Thyconvi : monographie de produit

1. Indications

THYCONVI (lévothyroxine sodique) est indiqué pour :

• Hypothyroïdie : en tant que traitement substitutif ou d’appoint chez les patients de tout âge atteints d’hypothyroïdie primaire (thyroïdienne), secondaire (hypophysaire) ou tertiaire (hypothalamique), quelle qu’en soit l’étiologie, et quel que soit leur état (y compris la grossesse), à l’exception de l’hypothyroïdie transitoire survenant pendant la phase de récupération d’une thyroïdite subaiguë;
• Suppression de la thyrotropine hypophysaire (hormone thyréostimulante, TSH) : en complément d’une intervention chirurgicale et d’une thérapie à l’iode radioactif dans la prise en charge du carcinome papillaire ou folliculaire bien différencié de la thyroïde, dépendant de la thyrotropine.

1.1. Pédiatrie

Enfants (< 18 ans, y compris les nouveau-nés) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de THYCONVI dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement de la dose – Posologie pour enfants).

1.2. Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : THYCONVI est approuvé pour l’emploi chez la population gériatrique. Toutefois, l’expérience suggère que l’emploi chez les personnes âgées est associé à des différences d’innocuité ou d’efficacité; on doit donc faire preuve de prudence pour déterminer la posologie (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement de la dose, 7.1.4 personnes âgées).

2. Contre-indications

THYCONVI (lévothyroxine sodique) est contre-indiqué chez :

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non-médicinaux ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Les patients atteints d’une thyrotoxicose subclinique (suppression de la sécrétion de thyréostimuline [TSH] et taux plasmatiques normaux de L-triiodothyronine/liothyronine [T₃] et de L-thyroxine/lévothyroxine [T₄]) ou manifeste non traitée, quelle qu’en soit la cause.
• Les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, une myocardite aiguë ou une pancardite aiguë.
• Les patients atteints d’insuffisance surrénalienne non corrigée/non traitée, car les hormones thyroïdiennes augmentent la demande tissulaire en hormones corticosurrénales et peuvent ainsi entraîner une crise surrénalienne aiguë en augmentant la clairance métabolique des glucocorticoïdes (voir 7 Mises en garde et précautions, Immunitaire, Syndrome immunopolyglandulaire).
• Les femmes enceintes traitées pour une hyperthyroïdie par des médicaments comme le méthimazole et le propylthiouracile. Le traitement d’association de l’hyperthyroïdie par la lévothyroxine et les agents antithyroïdiens n’est pas indiqué pendant la grossesse (voir 7.1.1 Grossesse).

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Les hormones thyroïdiennes, dont THYCONVI, qu’elles soient prises seules ou en association avec d’autres agents thérapeutiques, ne doivent pas être utilisées pour le traitement de l’obésité ni pour la perte de poids. Chez les patients euthyroïdiens, les doses situées dans l’éventail des besoins hormonaux quotidiens sont inefficaces pour la perte de poids. Des doses plus élevées peuvent causer des manifestations toxiques graves ou même potentiellement mortelles, surtout si elles sont administrées avec des amines sympathomimétiques comme celles qui sont employées pour leurs effets anorexigènes.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

La posologie et la fréquence d’administration de THYCONVI dépendent de l’indication et doivent dans tous les cas être adaptées à chaque patient en fonction de sa réponse au traitement et des résultats des analyses de laboratoire.

La dose initiale dépend de divers facteurs, notamment l’âge, le poids corporel, l’état cardiovasculaire, les affections médicales concomitantes (y compris la grossesse), les médicaments pris en même temps, la prise de nourriture pendant l’administration et la nature spécifique de l’affection traitée.

L’effet thérapeutique maximal peut ne pas être atteint avant 4 à 6 semaines.

L’adéquation du traitement est évaluée par un suivi périodique de la TSH et/ou de la T₄ ainsi que de l’état clinique (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, 4.4 Administration, 7 Mises en garde et précautions et 9 Interactions médicamenteuses).

À moins que la bioéquivalence n’ait été établie, les produits à base de lévothyroxine sodique provenant de différents fabricants ne doivent pas être utilisés de manière interchangeable, sauf si le changement de produit s’accompagne d’un nouveau contrôle du patient et d’un réajustement de la posologie, si nécessaire.

Pour convertir un dosage en mcg en mL, utilisez l’équation suivante et arrondissez au chiffre supérieur ou inférieur correspondant à la graduation la plus proche de la seringue (voir « Posologie et ajustement posologique ») :

Dose (mcg)

20 = Dose (mL)

Hypothyroïdie : Le but du traitement de l’hypothyroïdie primaire est d’atteindre et de maintenir un état euthyroïdien clinique et biochimique, en vue d’éliminer les signes et symptômes d’hypothyroïdie. La dose initiale de THYCONVI, la fréquence des ajustements de la dose et la pleine dose de remplacement optimale doivent être adaptées à chaque patient, en fonction des facteurs suivants : âge, poids, état cardiovasculaire, présence d’autres maladies, ainsi que gravité et durée des symptômes d’hypothyroïdie.

Chez les patients atteints d’hypothyroïdie secondaire ou tertiaire résultant respectivement d’une affection hypophysaire ou hypothalamique, il convient d’envisager la possibilité d’une insuffisance surrénale secondaire et, le cas échéant, de la traiter par des glucocorticoïdes avant d’instaurer le traitement par THYCONVI. Chez ces patients, l’adéquation du traitement par la lévothyroxine sodique doit être évaluée en mesurant la T₄ libre, qui doit être maintenue dans la moitié supérieure de la fourchette normale, en plus de l’évaluation clinique. La mesure de la TSH n’est pas un indicateur fiable de la réponse au traitement dans cette affection.

Suppression de la sécrétion de TSH dans les cas de cancer de la thyroïde : Le principe du traitement par suppression de la TSH repose sur l’hypothèse selon laquelle une réduction de la sécrétion de TSH pourrait freiner la croissance et l’activité du tissu thyroïdien anormal. L’apport d’hormones thyroïdiennes exogènes peut empêcher la reprise de la croissance tumorale et entraîner une régression des métastases issues d’un carcinome thyroïdien bien différencié (folliculaire et papillaire). La suppression de la TSH est utilisée comme traitement d’appoint dans ces cas après une intervention chirurgicale ou une thérapie à l’iode radioactif. Les carcinomes médullaires et anaplasiques de la thyroïde ne répondent pas au traitement de suppression de la TSH.

Aucune étude contrôlée n’a comparé les différents degrés de suppression de la TSH dans le traitement des maladies nodulaires thyroïdiennes bénignes ou malignes. De plus, l’efficacité de la suppression de la TSH dans les maladies nodulaires bénignes est controversée. La dose de THYCONVI utilisée pour la suppression de la TSH doit donc être individualisée en fonction de la nature de la maladie, du patient traité et de la réponse clinique souhaitée, en mettant en balance les bénéfices potentiels du traitement et les risques de thyrotoxicose iatrogène. En général, THYCONVI doit être administré à la dose la plus faible permettant d’obtenir la réponse clinique souhaitée.

Enfants – Hypothyroïdie congénitale ou acquise : La posologie de THYCONVI chez l’enfant varie en fonction de l’âge et du poids. On doit prescrire une dose de THYCONVI qui permette de maintenir les taux de T₄ ou de T₄ libre dans la moitié supérieure de la plage des valeurs normales et le taux plasmatique de TSH dans la plage des valeurs normales (voir 7.1.3 Enfants). La normalisation du taux de TSH peut prendre plus de temps que celle du taux de T₄ chez certains nourrissons. En général, malgré la taille corporelle réduite chez l’enfant, la dose (en fonction du poids) requise pour assurer un bon développement et une pleine croissance est plus élevée que chez l’adulte.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie chez l’adulte

Hypothyroïdie :

Adultes ≤ 50 ans, y compris les adolescents ayant achevé leur croissance et leur puberté : La dose de substitution complète habituelle de THYCONVI chez les jeunes adultes en bonne santé est d’environ 1,7 mcg/kg/jour, administrée une fois par jour (voir le tableau 1). Le traitement est généralement instauré à la dose de substitution totale prévue. Peu de patients nécessitent des doses supérieures à 200 mcg/jour. Une réponse insuffisante à des doses quotidiennes de 300 à 400 mcg/jour est rare et peut suggérer une malabsorption, une mauvaise observance du patient et/ou des interactions médicamenteuses.

Adultes > 50 ans : Chez les patients âgés, la dose de substitution complète peut être modifiée en raison d’une diminution du métabolisme de la T₄ et de l’absorption de la lévothyroxine sodique. Les patients âgés peuvent nécessiter une dose inférieure à 1 mcg/kg/jour. Pour la plupart des patients âgés de plus de 50 ans et pour les patients de moins de 50 ans présentant des antécédents ou une affection cardiaque sous-jacente, une dose initiale de 25 à 50 mcg/jour de THYCONVI est recommandée, avec des augmentations progressives de la dose toutes les six à huit semaines, selon les besoins (voir Tableau 1).

Adultes > 50 ans atteints d’une cardiopathie : La dose initiale recommandée de THYCONVI chez les patients de plus de 50 ans atteints d’une cardiopathie est comprise entre 12,5 et 25 mcg/jour, avec des augmentations progressives de la dose à intervalles de quatre à six semaines (voir tableau 1). En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes cardiaques, il convient d’évaluer la cardiopathie et de réduire la dose de lévothyroxine sodique. Dans de rares cas, une aggravation de l’angine de poitrine ou d’autres signes d’ischémie cardiaque peuvent empêcher d’atteindre un taux de TSH dans la fourchette normale.

Grossesse : Les patientes présentant une hypothyroïdie préexistante et sous traitement par THYCONVI pendant la grossesse peuvent nécessiter une augmentation de la posologie (voir 7.1.1 Grossesse). Mesurer la TSH sérique et la T₄ libre dès la confirmation de la grossesse et, au minimum, au cours de chaque trimestre de grossesse. Chez les patientes atteintes d’hypothyroïdie primaire, maintenir la TSH sérique dans la fourchette de référence spécifique au trimestre. Chez les patientes dont la TSH sérique est supérieure à la fourchette normale spécifique au trimestre, augmenter la dose de THYCONVI de 12,5 à 25 mcg/jour (voir Tableau 1) et mesurer la TSH toutes les 4 semaines jusqu’à ce qu’une dose stable de THYCONVI soit atteinte et que la TSH sérique se situe dans la fourchette normale spécifique au trimestre. Réduire la posologie de THYCONVI aux niveaux d’avant la grossesse immédiatement après l’accouchement et mesurer les taux sériques de TSH 4 à 8 semaines après l’accouchement afin de s’assurer que la dose de THYCONVI est appropriée.

En cas d’hypothyroïdie d’apparition récente pendant la grossesse, l’objectif est de normaliser la fonction thyroïdienne aussi rapidement que possible. Contrôler la TSH sérique toutes les 4 semaines et ajuster la posologie de THYCONVI jusqu’à ce que la TSH sérique se situe dans la fourchette normale spécifique au trimestre concerné (voir 7.1.1 Grossesse).

Hypothyroïdie subclinique : Le traitement de l’hypothyroïdie subclinique peut nécessiter des doses de substitution inférieures à la norme, par exemple 1,0 mcg/kg/jour (voir tableau 1). Les patients chez lesquels le traitement n’est pas instauré doivent faire l’objet d’un suivi annuel afin de surveiller l’évolution de leur état clinique, de leur TSH et de leurs anticorps thyroïdiens.

Hypothyroïdie sévère ou de longue date : Commencer le traitement par une faible dose de lévothyroxine, de 12,5 à 25 mcg/jour, puis l’augmenter progressivement en fonction de la réponse du patient et de la surveillance, en particulier pour gérer les risques cardiaques chez les personnes âgées ou fragilisées (voir tableau 1).

Suppression de la TSH dans le cancer de la thyroïde :

Dans le cas d’un cancer de la thyroïde bien différencié, la TSH est généralement supprimée à un niveau inférieur à 0,1 mU/L, ce qui nécessite des doses de THYCONVI supérieures à 2 mcg/kg/jour (voir tableau 1). Cependant, chez les patients présentant des tumeurs à haut risque, le niveau cible de suppression de la TSH peut être plus bas.

Tableau 1. Posologie et mode d’administration de la lévothyroxine chez les adultes et les adolescents ayant terminé leur croissance et leur puberté

Posologie chez l’enfant

Hypothyroïdie congénitale ou acquise :

Hypothyroïdie congénitale ou acquise : La dose initiale de THYCONVI varie avec l’âge et le poids corporel, et doit être ajustée pour maintenir des taux plasmatiques de T₄ total ou T₄ libre dans la moitié supérieure de la gamme normale (voir Tableau 2). La dose recommandée par poids corporel décroît avec l’âge. À moins de problèmes cliniques prépondérants, on instaure généralement le traitement avec la pleine dose de remplacement (voir Tableau 1). Chez les nourrissons et les nouveau-nés dont les taux plasmatiques de T₄ sont très faibles (< 5 mcg/dL) ou indécelables, la dose initiale doit se situer dans la moitié supérieure de la gamme posologique (p. ex., 50 mcg par jour). On doit envisager une dose initiale plus faible (p. ex., 25 mcg par jour) pour les nouveau-nés présentant un risque d’insuffisance cardiaque et augmenter la dose à quelques jours d’intervalle jusqu’à ce que la dose d’entretien soit établie. Chez les enfants atteints d’insuffisance cardiaque préexistante, on doit initier le traitement aux doses plus faibles et l’augmenter avec prudence. Chez les enfants atteints d’hypothyroïdie grave de longue date ou d’insuffisance cardiaque préexistante, on doit instaurer le traitement par THYCONVI progressivement, à une dose initiale de 25 mcg pendant deux semaines, que l’on augmentera par la suite par paliers de 25 mcg à intervalles de 2 à 4 semaines, jusqu’à ce que la dose désirée soit établie, en se fondant sur les taux plasmatiques de T₄ et de TSH. Chez les enfants présentant un risque d’hyperactivité, commencer par un quart de la dose de remplacement complète recommandée, puis augmenter chaque semaine de la même dose jusqu’à atteindre la dose de remplacement complète recommandée (voir 7.1.3 Enfants).

Tableau 1. Posologie et mode d’administration de la lévothyroxine chez l’enfant

Tableau 2. Recommandations posologiques pour l’hypothyroïdie chez l’enfant

Conversion de la posologie recommandée en microgrammes en millilitres

Une fois la posologie recommandée de THYCONVI déterminée en microgrammes (voir les tableaux 1, 2 et 3), convertissez la posologie requise en microgrammes en millilitres à l’aide de l’équation suivante :

Dose (mcg)

20 = Dose (mL)

Une fois la dose en microgrammes convertie en millilitres, arrondissez-la à la graduation de la seringue la plus proche. Le tableau 4 présente des exemples de volumes de dosage en millilitres correspondant à des doses équivalentes en microgrammes.

Tableau 4. Exemples de volumes de dosage (mL) pour des doses équivalentes (mcg)

Suivi des taux de TSH et/ou de thyroxine (T₄)

Hypothyroïdie primaire chez l’adulte : Des bilans cliniques et biologiques doivent être effectués toutes les 6 à 8 semaines (toutes les 2 à 3 semaines chez les patients présentant une hypothyroïdie sévère), et la posologie ajustée par paliers de 12,5 à 25 mcg jusqu’à ce que la concentration sérique de TSH se normalise et que les signes et symptômes disparaissent. Une fois le traitement substitutif optimal atteint, des bilans cliniques et biologiques doivent être effectués au moins une fois par an ou dès qu’un changement de l’état du patient le justifie.

Il est recommandé de procéder à des contrôles plus fréquents en cas de doute quant à l’observance du traitement ou si les résultats des analyses de laboratoire s’avèrent anormaux. Il est également conseillé de procéder à un contrôle du patient environ 2 à 4 semaines après toute modification de la posologie de THYCONVI.

Enfants : Chez les patients atteints d’hypothyroïdie congénitale, évaluer l’adéquation du traitement substitutif en mesurant à la fois la TSH sérique et la T₄ totale ou libre. Surveiller la TSH et la T₄ totale ou libre chez les enfants comme suit :

• 2 et 4 semaines après le début du traitement, jusqu’à la normalisation complète de la TSH,
• 2 semaines après tout changement de posologie
• tous les 1 à 2 mois pendant la première année de vie,
• tous les 2 à 3 mois entre 1 et 3 ans,
• tous les 3 à 12 mois par la suite, jusqu’à la fin de la croissance

Bien que l’objectif général du traitement soit de ramener le taux sérique de TSH à la normale, il peut arriver que la TSH ne revienne pas à la normale chez certains patients en raison d’une hypothyroïdie in utero entraînant une réinitialisation de la boucle de rétroaction hypophyso-thyroïdienne. Si le taux sérique de T₄ n’atteint pas la moitié supérieure de la fourchette normale dans les 2 semaines suivant le début du traitement par THYCONVI et/ou si le taux sérique de TSH ne descend pas en dessous de 20 mUI par litre dans les 4 semaines, cela peut indiquer que l’enfant ne reçoit pas un traitement adéquat. Évaluez l’observance, la dose de médicament administrée et le mode d’administration avant d’augmenter la dose de THYCONVI.

Hypothyroïdie secondaire et tertiaire : La TSH sérique ne constitue pas un indicateur fiable de l’adéquation de la dose de THYCONVI chez les patients atteints d’hypothyroïdie secondaire ou tertiaire et ne doit pas être utilisée pour surveiller le traitement. Il convient d’utiliser le taux sérique de T₄ libre pour évaluer l’adéquation du traitement chez cette population de patients. Ajuster la posologie de THYCONVI conformément aux instructions ci-dessus jusqu’à ce que le patient présente un état clinique euthyroïdien et que le taux sérique de T₄ libre soit rétabli dans le tiers supérieur de la fourchette normale.

4.4 Administration

• Administrer THYCONVI en une seule dose, de préférence à jeun, 30 minutes à une heure avant le petit-déjeuner. Étant donné que les aliments et les boissons peuvent modifier considérablement l’absorption de la lévothyroxine sodique, il convient de conseiller aux patients de prendre leur lévothyroxine sodique à la même heure chaque jour et de respecter une routine constante en ce qui concerne la prise par rapport aux repas.
• Administrer THYCONVI au moins 4 heures avant ou après la prise de médicaments reconnu pour interférer avec l’absorption de THYCONVI (voir 9 Interactions médicamenteuses).
• Évaluer le besoin d’ajustements de la dose lors de l’administration régulière dans l’heure qui suit ou qui précède de certains aliments pouvant affecter l’absorption de THYCONVI (voir 9 Interactions médicamenteuses et 10 Pharmacologie clinique).
• Administrez THYCONVI par voie orale à l’aide de la seringue orale fournie. Une cuillère à café ou à soupe domestique n’est pas un instrument de mesure adéquat.

4.5 Dose oubliée

Si une dose prévue est oubliée, le patient doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Toutefois, si c’est presque l’heure de la prochaine dose, on doit sauter la dose oubliée et reprendre le schéma posologique habituel. On ne doit pas prendre deux doses à la fois. Si le patient a oublié plus de 2 doses, il doit consulter son professionnel de la santé.

5. Surdose

Signes et symptômes : Des doses excessives de lévothyroxine sodique provoquent un état hypermétabolique indiscernable d’une thyrotoxicose d’origine endogène. Les signes et symptômes de thyrotoxicose incluent notamment : goitre exophtalmique, perte pondérale, augmentation de l’appétit, palpitations, nervosité, diarrhée, crampes abdominales, sudation, tachycardie, accélération du pouls et hausse de la tension artérielle, arythmies cardiaques, angine de poitrine, tremblements, insomnie, intolérance à la chaleur, fièvre et irrégularités menstruelles. La confusion et la désorientation sont d’autres symptômes possibles. Des cas d’embolie cérébrale, de choc, de coma et de mortalité ont été signalés. L’ingestion de 18 mg de lévothyroxine a causé des convulsions chez un enfant. Le surdosage de lévothyroxine sodique peut causer de l’hyperthyroïdie et pourrait provoquer l’apparition de symptômes de psychose aiguë, surtout chez les patients exposés à un risque de troubles psychotiques. Les symptômes ne sont pas toujours évidents ou peuvent ne se manifester que plusieurs jours après l’ingestion de lévothyroxine sodique.

Traitement du surdosage : Il faut réduire la dose de THYCONVI ou arrêter temporairement le traitement en présence de signes ou de symptômes de surdosage. En cas de surdosage massif aigu de lévothyroxine sodique on doit immédiatement instaurer un traitement symptomatique et des soins de soutien. Le traitement vise à réduire l’absorption gastro-intestinale du médicament et à neutraliser les effets centraux et périphériques, surtout ceux liés à l’augmentation de l’activité sympathique. On doit immédiatement vider l’estomac par vomissement ou lavage gastrique en l’absence de contre-indications (p. ex., coma, convulsions ou perte du réflexe pharyngé). On s’est aussi servi de cholestyramine et de charbon activé pour diminuer l’absorption de la lévothyroxine sodique. Les bêta-bloquants, en particulier le propranolol, sont utiles pour neutraliser de nombreux effets de l’augmentation de l’activité sympathique centrale et périphérique, surtout lorsque leur usage n’est pas contre-indiqué. On doit fournir un soutien respiratoire au besoin, et prendre les mesures nécessaires pour traiter l’insuffisance cardiaque et l’arythmie, la fièvre, l’hypoglycémie et les pertes liquidiennes, le cas échéant. On peut administrer de fortes doses d’antithyroïdiens (p. ex., méthimazole, carbimazole ou propylthiouracile) suivies, de une à deux heures plus tard, de fortes doses d’iode pour inhiber la synthèse et la libération d’hormones thyroïdiennes. Des glucosides cardiotoniques peuvent être utilisés en cas d’insuffisance cardiaque congestive. L’administration de glucocorticoïdes permet d’inhiber la conversion de la T₄ en T₃. On doit envisager une plasmaphérèse, une hémoperfusion sur charbon et une transfusion d’échange seulement lorsque l’état clinique du patient continue de se détériorer malgré le traitement classique. Comme la T₄ se lie fortement aux protéines, la dialyse ne permet d’éliminer qu’une faible quantité de médicament.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 5 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

La solution orale THYCONVI est un liquide limpide et incolore. La solution est fournie dans des bouteilles en verre, munies d’un bouchon à l’épreuve des enfants et inviolable.

THYCONVI ne contient ni lactose, ni sucre, ni gluten, ni colorants, ni excipients masquant le goût.

THYCONVI est disponible dans les conditionnements suivants :

• Boîte contenant deux bouteilles en verre de 75 mL
• Boîte contenant une bouteille en verre de 100 mL
• Boîte contenant deux bouteilles en verre de 100 mL

7. Mises en garde et précautions

Veuillez voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

La lévothyroxine sodique possède un faible indice thérapeutique. Peu importe dans quels cas on l’utilise, il faut ajuster la dose avec soin pour éviter les conséquences d’une surdose ou d’une sous-dose. Ces conséquences peuvent comprendre des effets sur la croissance et le développement, la fonction cardiovasculaire, le métabolisme osseux, la fonction reproductive, la fonction cognitive, l’état émotionnel, la fonction gastro-intestinale et le métabolisme du glucose et des lipides. Comme de nombreux médicaments interagissent avec la lévothyroxine sodique, il faut procéder à des ajustements de la dose ou surveiller les paramètres cliniques ou les résultats de laboratoire afin de maintenir la réponse thérapeutique (voir 9 Interactions médicamenteuses).

La biodisponibilité de la lévothyroxine peut varier dans une certaine mesure d’une marque de commerce à une autre. Une fois l’état du patient stabilisé avec une marque donnée de lévothyroxine sodique, il faut faire preuve de prudence si l’on décide de changer de marque. Si un changement vers un autre produit de lévothyroxine s’avère nécessaire, on doit assurer une surveillance clinique et biologique étroite pendant la période de transition en raison du risque potentiel de déséquilibre. Chez certains patients, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.

Il a été démontré que les différences entre les préparations de lévothyroxine, malgré une teneur identique en ingrédient actif, peuvent entraîner des différences d’absorption fractionnaire gastro- intestinale. Ces différences n’apparaissent pas nécessairement au dosage plasmatique de la triiodothyronine (T₃) et de la thyroxine (T₄) totales. Il est donc recommandé de procéder à l’ajustement de la dose de la nouvelle préparation de lévothyroxine chez les patients qui passent d’une préparation de lévothyroxine à une autre, jusqu’à ce que la fonction thyroïdienne désirée soit atteinte. Pour obtenir un ajustement précis de la dose de lévothyroxine, il est préférable de recourir à une méthode de dosage ultrasensible de la TSH.

De rares cas de convulsions associés à l’instauration d’un traitement par la lévothyroxine sodique ont été signalés, et pourraient être liés à l’effet de l’hormone thyroïdienne sur le seuil convulsif.

Cancérogenèse et génotoxicité

Bien qu’aucune étude animale n’ait été menée pour déterminer le potentiel la génotoxicité ou le potentiel cancérigène des hormones thyroïdiennes, la T₄ synthétique est identique à celle produite par la thyroïde humaine. On a signalé, sans toutefois le confirmer, un lien entre la thyroïdothérapie prolongée et le cancer du sein, et les patientes qui prennent de la lévothyroxine sodique pour des indications établies ne devraient pas interrompre leur traitement.

Appareil cardiovasculaire

Il faut employer THYCONVI avec prudence chez les patients présentant un trouble cardiovasculaire, notamment angine, coronaropathie et hypertension, et chez les personnes âgées qui sont plus susceptibles de présenter une maladie cardiaque occulte. Chez ces patients, le traitement par la lévothyroxine sodique doit être amorcé à des doses plus faibles que celles recommandées chez les patients plus jeunes ou exempts de maladies cardiaques (voir 7.1.4 personnes âgées et 4 Posologie et administration). En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes cardiaques, il faut réduire la dose de lévothyroxine sodique ou cesser le traitement pendant une semaine, puis le reprendre à une plus faible dose. Une dose excessive de lévothyroxine sodique peut entraîner des effets cardiovasculaires indésirables, comme une accélération de la fréquence cardiaque, un épaississement de la paroi du cœur et une augmentation de la contractilité cardiaque, et provoquer une angine ou des arythmies.

Les patients atteints d’une maladie coronarienne qui suivent un traitement à base de lévothyroxine sodique doivent être étroitement surveillés pendant les interventions chirurgicales, car le risque de précipiter des arythmies cardiaques peut être plus élevé chez les patients traités à la lévothyroxine. L’administration concomitante d’hormones thyroïdiennes et d’agents sympathomimétiques à des patients atteints d’une maladie coronarienne peut augmenter le risque d’insuffisance coronarienne.

Conduite et utilisation de machines

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Système endocrinien et métabolisme

Les hormones thyroïdiennes, qu’elles soient prises seules ou en association avec d’autres agents thérapeutiques, ne doivent pas être utilisées pour le traitement de l’obésité ni pour la perte de poids. Chez les patients euthyroïdiens, les doses situées dans l’éventail des besoins hormonaux quotidiens sont inefficaces pour la perte de poids. Des doses plus élevées peuvent causer des manifestations toxiques graves ou même potentiellement mortelles, surtout si elles sont administrées avec des amines sympathomimétiques comme celles qui sont employées pour leurs effets anorexigènes.

Il faut surveiller la fonction thyroïdienne chez les patients qui prennent la lévothyroxine sodique et de l’orlistat en concomitance (voir 9 Interactions médicamenteuses) car une hypothyroïdie et (ou) une réduction de la maîtrise de l’hypothyroïdie peut s’ensuivre. Cela pourrait s’expliquer par une diminution de l’absorption des sels d’iode et (ou) de la lévothyroxine.

Effets sur la densité minérale osseuse

Chez les femmes, un traitement de longue durée par la lévothyroxine a été associé à une résorption osseuse accrue et, de ce fait, à une perte de densité minérale osseuse, en particulier chez les femmes ménopausées recevant de fortes doses de lévothyroxine sodique dans le cadre d’une hormonothérapie substitutive ou chez les femmes recevant de la lévothyroxine sodique dans le cadre d’un traitement suppressif. Une résorption osseuse accrue peut faire augmenter les taux plasmatiques et l’excrétion urinaire de calcium et de phosphore et causer une élévation des taux de phosphatases alcalines osseuses et une suppression de la sécrétion de parathormone. Par conséquent, il est recommandé de prescrire THYCONVI à la dose minimale nécessaire pour obtenir la réponse clinique et biochimique désirée chez les patients.

Goitre diffus non toxique ou maladie thyroïdienne nodulaire

En présence d’un goitre diffus non toxique ou d’une maladie thyroïdienne nodulaire, en particulier chez les personnes âgées ou les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente, la lévothyroxine est contre-indiquée si la sécrétion de TSH est déjà supprimée, car elle risque de provoquer une thyrotoxicose manifeste (voir 2 Contre-indications).

Carences en hormones hypothalamiques/hypophysaires

Chez les patients atteints d’hypothyroïdie secondaire ou tertiaire, il faut envisager la possibilité d’une carence en d’autres hormones hypothalamiques/hypophysaires et, le cas échéant, traiter l’insuffisance surrénalienne en administrant un traitement substitutif avant d’entamer le traitement par la lévothyroxine afin d’éviter une insuffisance surrénale aiguë (voir 2 Contre-indications).

Autonomie thyroïdienne

THYCONVI doit être administré avec prudence chez les patients chez lesquels on soupçonne une autonomie thyroïdienne, étant donné que les effets de l’administration d’hormones exogènes s’ajouteront à la production endogène d’hormones thyroïdiennes.

Coma myxœdémateux

Le coma myxœdémateux représente l’expression extrême d’une hypothyroïdie grave et est considéré comme une urgence médicale caractérisée par une mauvaise circulation et un hypométabolisme, qui peut rendre imprévisible l’absorption de la lévothyroxine sodique dans le tractus gastro-intestinal. Il n’est donc pas recommandé de traiter cette affection par des préparations d’hormones thyroïdiennes administrées par voie orale, comme la lévothyroxine sodique. Il faut utiliser des préparations d’hormones thyroïdiennes destinées à l’administration par voie intraveineuse.

Appareil digestif

L’absorption de thyroxine est réduite chez les patients atteints de syndromes de malabsorption. Il est conseillé de traiter la malabsorption pour assurer l’efficacité du traitement par la thyroxine par une dose régulière de thyroxine.

Système hématopoïétique

La T₄ augmente la réponse à l’anticoagulothérapie. Il faut surveiller de près le temps de prothrombine chez les patients prenant THYCONVI et des anticoagulants oraux, et ajuster en conséquence la posologie de ces derniers.

Système immunitaire

Syndrome polyglandulaire auto-immun : Parfois, une thyroïdite auto-immune chronique peut survenir en association avec d’autres troubles auto-immuns comme l’insuffisance surrénale, l’anémie pernicieuse, et le diabète sucré insulino- dépendant. L’emploi de la lévothyroxine sodique chez les patients atteints en plus de diabète sucré, de diabète insipide ou d’insuffisance corticosurrénalienne peut aggraver les symptômes de ces maladies.

Il peut alors être nécessaire d’adapter en conséquence les diverses mesures thérapeutiques visant à corriger ces problèmes endocriniens concomitants. Le traitement du coma myxœdémateux peut exiger l’administration simultanée de glucocorticoïdes (voir 4 Posologie et administration)

Ce produit contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique. Des réactions d’hypersensibilité, généralement de type retardé, peuvent survenir.

Surveillance et examens de laboratoire

Pendant le traitement par THYCONVI, l’état thyroïdien des patients doit être vérifié périodiquement par des épreuves de laboratoire et une évaluation clinique adéquates. Le choix des épreuves appropriées pour diagnostiquer et traiter les troubles thyroïdiens dépend de variables telles que les signes et symptômes initiaux, la grossesse et les médicaments pris de façon concomitante. Il est recommandé de mesurer les taux de T₄ libre et de TSH, à l’aide d’une méthode de dosage ultrasensible de la TSH, pour confirmer un diagnostic de maladie thyroïdienne. La plage des valeurs normales de ces paramètres est fonction de l’âge chez les nouveau-nés et les jeunes enfants.

Le taux de TSH seul ou initialement peut servir au dépistage de la maladie thyroïdienne et à la surveillance du traitement de l’hypothyroïdie primaire, puisqu’il existe une corrélation linéaire inverse entre les taux plasmatiques de TSH et de T₄ libre. La mesure des taux plasmatiques de T₄ et de T₃ totales, de la fixation de la T₃ sur résine et des taux de T₃ libre peut aussi être utile. Les anticorps microsomaux antithyroïdiens sont un indicateur de maladie thyroïdienne auto-immune. La présence d’anticorps microsomaux positifs chez un patient euthyroïdien est un important facteur de risque d’hypothyroïdie. Un taux élevé de TSH plasmatique en présence d’un taux de T₄ normal peut être un indice d’hypothyroïdie subclinique. La résistance intracellulaire à l’hormone thyroïdienne est fort rare; elle est mise en évidence par des signes et symptômes cliniques d’hypothyroïdie en présence de taux plasmatiques élevés de T₄.

En cas d’hypothyroïdie d’origine hypophysaire ou hypothalamique, il faut évaluer si le traitement par la lévothyroxine sodique est adéquat en mesurant le taux de T₄ libre, qui doit demeurer dans la moitié supérieure de la plage des valeurs normales. La mesure du taux de TSH n’est pas un indicateur fiable de réponse au traitement pour cette affection.

En cas d’hypothyroïdie congénitale ou infantile acquise, il faut vérifier si le traitement par la lévothyroxine sodique est adéquat en mesurant le taux plasmatique de T₄ totale ou de T₄ libre; la valeur de ces paramètres doit être maintenue dans la moitié supérieure de la plage des valeurs normales. En cas d’hypothyroïdie congénitale, la normalisation du taux plasmatique de TSH peut prendre de 2 à 3 mois de plus que celle du taux plasmatique de T₄, ou même plus. Dans des cas exceptionnels, le taux plasmatique de TSH reste relativement élevé malgré une euthyroïdie clinique et des taux de T₄ ou de T₄ libre normaux pour l’âge du patient (voir 7.1.3 Enfants).

La biotine sérique peut interférer avec les dosages immunologiques de la fonction thyroïdienne à base d’interaction biotine / streptavidine, entraînant des résultats d’épreuves faussement réduits ou faussement élevés (voir 9.7 Interaction médicament-examens de laboratoire). Le risque d’interférence augmente avec les doses plus élevées de biotine. Lorsque possible, on recommande aux patients de s’abstenir de prendre des suppléments de biotine pendant au moins 2 jours avant le prélèvement d’échantillons.

Lors de l’interprétation des résultats des épreuves de laboratoire, on doit tenir compte de la possibilité d’interférence par la biotine, surtout en l’absence de concordance avec la présentation clinique observée.

Fonction psychiatrique

Lorsqu’on prescrit un traitement par THYCONVI chez un patient exposé à un risque de troubles psychotiques, il est recommandé de commencer par une faible dose de THYCONVI et de l’augmenter graduellement en début de traitement. La surveillance du patient est de mise. Si des signes de troubles psychotiques apparaissent, un ajustement de la dose de lévothyroxine doit être envisagé.

Appareil génito-urinaire

Fertilité

L’emploi de la lévothyroxine sodique est aussi injustifié pour le traitement de la stérilité chez l’homme ou la femme, à moins que l’hypothyroïdie ne soit en cause.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches chez la population concernée n’est pas connu. Toute grossesse comporte un risque de fond de malformations congénitales, de perte fœtale ou d’autres issues défavorables. Aucune étude n’a démontré que la lévothyroxine sodique augmentait le risque d’anomalies fœtales lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

Les hormones thyroïdiennes traversent la barrière placentaire jusqu’à un certain point. En effet, il a été démontré que les taux de T₄ dans le sang du cordon de fœtus athyroïdiens étaient d’environ le tiers des taux maternels. Néanmoins, le passage de T₄ de la mère au fœtus peut ne pas prévenir l’hypothyroïdie in utero.

Durant la grossesse, l’hypothyroïdie accroît le taux de complications, notamment d’avortements spontanés, de prééclampsie, de mortinatalité et d’accouchements prématurés. L’hypothyroïdie maternelle peut nuire au développement fœtal et infantile. À la lumière des connaissances actuelles, il faut continuer d’administrer THYCONVI pendant la grossesse, et traiter l’hypothyroïdie diagnostiquée chez une femme enceinte. Des études ont montré que durant la grossesse, le taux de T₄ peut diminuer et le taux de TSH peut augmenter pour atteindre des valeurs en dehors des plages des valeurs normales. Par conséquent, il est recommandé de suivre les valeurs de référence de la TSH particulières au trimestre (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique). Pendant le post-partum, les taux redeviennent semblables aux valeurs antérieures à la conception. Des hausses du taux de TSH peuvent survenir dès la 4^e semaine de gestation.

Le traitement d’association de l’hyperthyroïdie par la lévothyroxine et des antithyroïdiens est contre- indiqué pendant la grossesse. Une telle association exigerait de plus fortes doses d’antithyroïdiens, comme la méthimazole et le propylthiouracile, qui sont reconnus pour passer le placenta et provoquer une hypothyroïdie chez le nourrisson.

Chez les femmes enceintes qui prennent THYCONVI, le taux de TSH doit être mesuré environ toutes les 4 semaines durant la première moitié de la grossesse, et au moins une fois entre la 26^e et la 32^e semaine de grossesse, car il est souvent nécessaire d’ajuster la dose de lévothyroxine.

Un taux élevé de TSH doit être corrigé par une augmentation de la dose de lévothyroxine sodique. Après la grossesse, la dose peut être ramenée à la dose optimale prescrite avant la conception. Le taux plasmatique de TSH doit être vérifié environ six semaines après l’accouchement.

7.1.2. Allaitement

Le lait maternel contient des quantités infimes d’hormones thyroïdiennes. Bien qu’il convienne de faire preuve de prudence lors de l’administration de THYCONVI à une patiente allaitante, des doses de substitution adéquates de lévothyroxine sodique sont généralement nécessaires pour maintenir une lactation normale.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants (de tous âges, y compris les nouveau-nés) : On doit surveiller les paramètres hémodynamiques lorsqu’un traitement par la lévothyroxine est initié chez des nouveau-nés prématurés de faible poids car il pourrait s’ensuivre un collapsus circulatoire en raison de l’immaturité de la fonction surrénale.

THYCONVI contient du glycérol qui peut provoquer une irritation gastro-intestinale pouvant entraîner des vomissements et/ou une diarrhée osmotique. Les patients âgés de moins de 3 mois peuvent être sujets à de graves complications hydriques et électrolytiques dues à une irritation gastro-intestinale induite par le glycérol. Surveillez étroitement les patients âgés de moins de 3 mois recevant THYCONVI afin de détecter tout signe ou symptôme d’irritation gastro-intestinale.

Hypothyroïdie congénitale

Les nourrissons atteints d’hypothyroïdie congénitale sont plus susceptibles de présenter d’autres anomalies congénitales, les malformations cardiovasculaires (sténose pulmonaire, communication interauriculaire et communication interventriculaire) étant l’anomalie concomitante la plus fréquente.

Un rétablissement rapide du taux plasmatique normal de la T₄ est essentiel pour prévenir les effets nocifs d’une insuffisance thyroïdienne néonatale sur l’intelligence, la croissance globale et le développement. Dès que le diagnostic est posé, il faut instaurer immédiatement le traitement qui sera, en général, poursuivi toute la vie durant. L’objectif du traitement est de maintenir les taux plasmatiques de T₄ totale ou de T₄ libre dans la moitié supérieure de la plage des valeurs normales et le taux plasmatique de TSH dans la plage des valeurs normales.

L’utilisation prolongée de doses importantes chez les nourrissons peut être associée à des problèmes tempéramentaux, qui semblent être passagers.

Il faut surveiller de près les résultats des épreuves de la fonction thyroïdienne (taux plasmatiques de T₄ totale ou de T₄ libre et de TSH) pour vérifier si le traitement par la lévothyroxine sodique est adéquat. La normalisation du taux plasmatique de T₄ est habituellement suivie d’une baisse rapide du taux de TSH. La normalisation du taux de TSH peut toutefois prendre de 2 à 3 mois de plus que celle du taux de T₄, ou même plus. L’augmentation relative du taux plasmatique de TSH est plus marquée dans les premiers mois de la vie, mais peut persister dans une certaine mesure toute la vie durant. Dans des cas exceptionnels, le taux de TSH reste relativement élevé malgré une euthyroïdie clinique et des taux de T₄ totale ou de T₄ libre normaux pour l’âge du patient. Une augmentation de la dose de lévothyroxine sodique pour abaisser le taux de TSH jusqu’à des valeurs normales peut constituer un traitement excessif, ce qui entraînerait des taux plasmatiques élevés de T₄ et les caractéristiques cliniques de l’hyperthyroïdie, notamment irritabilité, augmentation de l’appétit avec diarrhée et insomnie. La synostose crânienne prématurée représente un autre risque d’un traitement excessif prolongé chez les nourrissons.

Hypothyroïdie acquise

La croissance des enfants traités peut reprendre à un rythme plus rapide que normalement (période de rattrapage temporaire). Dans certains cas, ce rattrapage peut suffire pour normaliser la croissance. Toutefois, une hypothyroïdie grave et prolongée peut résulter en une insuffisance staturale à l’âge adulte. Une hormonothérapie substitutive excessive peut accélérer la maturation osseuse, entraînant un avancement disproportionné de l’âge squelettique et une insuffisance staturale à l’âge adulte.

Si une hypothyroïdie transitoire est soupçonnée, il est possible de vérifier si elle est permanente lorsque l’enfant atteint l’âge de 3 ans en interrompant le traitement par la lévothyroxine pendant 30 jours et en mesurant les taux plasmatiques de T₄ et de TSH. Un faible taux de T₄ et un taux élevé de TSH confirment qu’il s’agit d’hypothyroïdie permanente et qu’il faut reprendre le traitement. Si les taux de T₄ et de TSH demeurent dans la plage des valeurs normales, un diagnostic présumé d’hypothyroïdie transitoire peut être posé. Dans ce cas, une surveillance clinique continue et des réévaluations périodiques de la fonction thyroïdienne sont nécessaires.

Puisque l’état de certains enfants gravement atteints peut évoluer vers l’hypothyroïdie clinique si le traitement est interrompu pendant 30 jours, une autre démarche possible consiste à réduire de moitié la dose de THYCONVI pendant la période d’essai de 30 jours. Si, après 30 jours, le taux plasmatique de TSH est supérieur à 20 mU/L, le diagnostic d’hypothyroïdie permanente est confirmé et le traitement par la pleine dose de remplacement doit être repris. Toutefois, si le taux plasmatique de TSH ne dépasse pas 20 mU/L, le traitement par THYCONVI doit être interrompu pendant 30 jours de plus et les mesures du taux plasmatique de T₄ et de TSH doivent ensuite être répétées.

7.1.4. Personnes âgées

En raison de la prévalence accrue de maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées, le traitement par la lévothyroxine ne doit pas être amorcé avec la pleine dose de remplacement chez cette population (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Une arythmie auriculaire peut survenir chez les patients âgés. La fibrillation auriculaire est l’arythmie la plus fréquemment observée chez les patients surtraités par la lévothyroxine.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

La description des effets indésirables dans cette section est basée sur l’expérience clinique acquise avec SYNTHROID.

Des doses inadéquates de lévothyroxine sodique peuvent provoquer ou empêcher la résolution des symptômes de l’hypothyroïdie. Les effets indésirables associés à la lévothyroxine sodique sont principalement ceux de la thyrotoxicose due à un surdosage thérapeutique (voir 7 Mises en garde et précautions et 5 Surdose). Tous les effets indésirables énumérés ci-dessous n’ont pas été observés avec l’utilisation de la lévothyroxine sodique, et certains sont survenus avec d’autres formulations de lévothyroxine sodique.

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

L’intensité et l’importance clinique relative des effets notés ci-dessous sont probablement spécifiques aux patients et peuvent varier selon des facteurs comme l’âge, le sexe, la race, les maladies intercurrentes, la dose de l’un ou l’autre des agents de même que les médicaments concomitants et le moment de leur administration. Tout agent qui modifie la synthèse, la sécrétion, la distribution, l’effet sur les tissus cibles, le métabolisme ou l’élimination de l’hormone thyroïdienne peut faire varier la dose thérapeutique optimale de la lévothyroxine sodique.

9.3. Interactions médicament-comportement

L’interaction entre la lévothyroxine sodique et les comportements à risque individuels (par exemple, le tabagisme, la consommation de cannabis et/ou d’alcool) n’est pas disponible.

9.4. Interactions médicament-médicament

De nombreux médicaments modifient le comportement pharmacocinétique et le métabolisme de l’hormone thyroïdienne (p. ex., absorption, synthèse, sécrétion, catabolisme, taux de liaison aux protéines et réponse des tissus cibles) et, de ce fait, la réponse thérapeutique à la lévothyroxine sodique. De plus, les hormones thyroïdiennes et l’état thyroïdien peuvent exercer divers effets sur le comportement pharmacocinétique et l’action d’autres médicaments. Une liste d’interactions médicament-axe thyroïdien est présentée au Tableau .

La liste d’interactions médicament-axe thyroïdien énumérées au Tableau n’est pas exhaustive en raison de l’arrivée de nouveaux médicaments interagissant avec l’axe thyroïdien ou de la découverte d’interactions inconnues auparavant. Le prescripteur doit en tenir compte et consulter des sources de référence appropriées (p. ex., notices de conditionnement de médicaments nouvellement approuvés, littérature médicale) pour obtenir des renseignements supplémentaires sur d’éventuelles interactions médicamenteuses avec la lévothyroxine.

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont fondés sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 6 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles (Interactions entre les médicaments et l’axe thyroïdien)

9.5. Interactions médicament-aliment

La consommation de certains aliments peut nuire à l’absorption de la lévothyroxine et nécessiter des ajustements de la dose. La farine de soya (contenue dans les préparations pour nourrissons), les graines de coton, les noix (noix de Grenoble), le calcium, le jus d’orange enrichi de calcium et les fibres alimentaires peuvent se lier à la lévothyroxine sodique et réduire son absorption dans le tractus gastro-intestinal.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis peut accroître le métabolisme hépatique de la lévothyroxine et causer une hypothyroïdie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Il est connu que certains médicaments ou fractions modifient les taux plasmatiques de TSH, de T₄ et de T₃ et peuvent ainsi influer sur l’interprétation des épreuves de laboratoire de la fonction thyroïdienne (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Les changements au niveau des taux de globuline liant la thyroxine (TBG) doivent être pris en considération lorsqu’on interprète les valeurs de T₄ et T₃. Des médicaments comme les œstrogènes et les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes augmentent le taux de globuline liant la thyroxine (TBG) plasmatique. Le taux de TBG peut aussi augmenter pendant une grossesse et en présence d’une hépatite infectieuse ou d’une porphyrie intermittente aiguë. Une diminution du taux de TBG peut être observée dans les cas de néphrose, d’hypoprotéinémie grave, d’atteinte hépatique grave, d’acromégalie de même qu’après une androgénothérapie ou une corticothérapie. Des cas d’hyper- ou d’hypothyréoglobulinémie familiale ont aussi été décrits. L’incidence de carence en TBG est d’environ 1 sur 9000. Certains médicaments comme les salicylates inhibent la liaison de la T₄ aux protéines. Dans de tels cas, il faut mesurer le taux d’hormones non liées (libres) et (ou) l’indice de T₄ libre.

La biotine sérique peut interférer avec les dosages immunologiques de la fonction thyroïdienne à base d’interaction biotine / streptavidine, entraînant des résultats d’épreuves faussement réduits ou faussement élevés (voir 7 Mises en garde et précautions, surveillance et examens de laboratoire). Si disponibles, d’autres épreuves qui ne sont pas susceptibles à l’interférence par la biotine doivent être utilisées lorsque les patients prennent des produits qui contiennent de la biotine.

La persistance de signes cliniques et biochimiques d’hypothyroïdie en dépit de doses de remplacement suffisantes laisse croire à une mauvaise observance du traitement, une malabsorption, des interactions médicamenteuses ou encore une diminution de la puissance de la préparation en raison d’un mauvais entreposage.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

THYCONVI contient de la lévothyroxine sodique, qui est la forme synthétique de l’hormone thyroxine (T₄) produite par la glande thyroïde.

La synthèse et la sécrétion des principales hormones thyroïdiennes, la T₃ et la T₄, par une glande thyroïde fonctionnant normalement sont régulées par des mécanismes complexes de rétroaction de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien. La glande thyroïde est stimulée pour sécréter des hormones thyroïdiennes par l’action de la thyréostimuline (hormone thyréostimulante, TSH), qui est produite dans l’hypophyse antérieure. La sécrétion de TSH est à son tour contrôlée par l’hormone de libération de la thyréostimuline (TRH) produite dans l’hypothalamus, par les hormones thyroïdiennes circulantes et, éventuellement, par d’autres mécanismes. Les hormones thyroïdiennes circulant dans le sang agissent comme des inhibiteurs de rétroaction de la sécrétion de la TSH et de la TRH. Ainsi, lorsque les concentrations sériques de T₃ et de T₄ augmentent, la sécrétion de TSH et de TRH diminue. À l’inverse, lorsque les concentrations sériques d’hormones thyroïdiennes diminuent, la sécrétion de TSH et de TRH augmente. L’administration d’hormones thyroïdiennes exogènes à des individus euthyroïdiens entraîne une suppression de la sécrétion d’hormones thyroïdiennes endogènes.

Les mécanismes par lesquels les hormones thyroïdiennes exercent leurs actions physiologiques n’ont pas été complètement élucidés, mais on pense que leurs principaux effets s’exercent par le contrôle de la transcription de l’ADN et de la synthèse des protéines. La T₃ et la T₄ sont transportées dans les cellules par des mécanismes passifs et actifs. La T₃présente dans le cytoplasme cellulaire et la T₃ générée à partir de la T₄ à l’intérieur de la cellule diffusent dans le noyau et se lient aux protéines réceptrices thyroïdiennes, qui semblent être principalement fixées à l’ADN. La liaison aux récepteurs entraîne l’activation ou la répression de la transcription de l’ADN, modifiant ainsi les quantités d’ARNm et de protéines qui en résultent. Les variations des concentrations en protéines sont responsables des changements métaboliques observés dans les organes et les tissus.

Les effets physiologiques des hormones thyroïdiennes sont principalement produits par la T₃, dont une grande partie (environ 80 %) provient de la déiodation de la T₄ dans les tissus périphériques. Environ 70 à 90 % de la T₃ périphérique est produite par monodéiodation de la T₄ en position 5 (anneau externe). La monodéiodation périphérique de la T₄ en position 5 (anneau interne) entraîne la formation de triiodothyronine inverse (rT₃), qui est inactive sur le plan calorigénique.

10.2. Pharmacodynamique

Les hormones thyroïdiennes augmentent la consommation d’oxygène de la plupart des tissus de l’organisme et accélèrent le métabolisme de base ainsi que le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines. Elles exercent ainsi une influence profonde sur tous les systèmes organiques et jouent un rôle particulièrement important dans le développement du système nerveux central. Les hormones thyroïdiennes semblent également avoir des effets directs sur les tissus, tels qu’une augmentation de la contractilité myocardique et une diminution de la résistance vasculaire systémique.

La lévothyroxine, à des doses adaptées à la réponse de chaque patient, est efficace en tant que traitement de substitution ou d’appoint dans l’hypothyroïdie de toute étiologie, à l’exception de l’hypothyroïdie transitoire survenant pendant la phase de récupération d’une thyroïdite subaiguë.

La lévothyroxine est également efficace pour supprimer la sécrétion hypophysaire de TSH dans le traitement ou la prévention de la thyroïdite de Hashimoto et en tant que traitement d’appoint dans la prise en charge du cancer thyroïdien bien différencié dépendant de la thyrotropine (voir 1 Indications, 7 Mises en garde et précautions et 4 Posologie et administration).

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

Peu d’études cliniques ont permis d’évaluer la cinétique de l’hormone thyroïdienne administrée par voie orale. Chez l’animal, les sites d’absorption les plus actifs semblent le jéjunum proximal et moyen. La T₄ n’est pas absorbée dans l’estomac et peu ou pas dans le duodénum. Il ne semble pas y avoir d’absorption de T₄ dans le côlon distal chez l’animal. Un certain nombre d’études effectuées chez l’humain ont confirmé l’importance d’un jéjunum et d’un iléon intacts pour l’absorption de la T₄ et font état d’une certaine absorption dans le duodénum. Des études basées sur diverses méthodes (excrétion de marqueur fécal de T₄ radio-iodée, équilibration et aire sous la courbe [ASC]) ont montré que le degré d’absorption de la dose administrée varie de 48 à 80 %. Le degré d’absorption augmente à jeun et diminue en présence de syndromes de malabsorption, comme la maladie cœliaque (c.-à-d., sprue, entéropathie au gluten). L’absorption peut aussi diminuer avec l’âge. Le degré d’absorption de la T₄ dépend de la composition du produit de même que de la nature du contenu intestinal, de la flore intestinale, y compris les protéines plasmatiques et les facteurs alimentaires solubles qui se lient à l’hormone thyroïdienne et en empêchent la diffusion. Une diminution de l’absorption peut résulter de l’administration de préparations pour nourrisson à base de soya, de sulfate ferreux, de sulfonate de polystyrène sodique, d’hydroxyde d’aluminium, de sucralfate ou de séquestrants des acides biliaires (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Appareil digestif et 9 Interactions médicamenteuses, 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, 9.4 Interactions médicament-médicament, 9.5 Interactions médicament-aliment).

Distribution :

La distribution des hormones thyroïdiennes dans les tissus et les liquides corporels humains n’a pas été complètement élucidée. Plus de 99 % des hormones circulantes sont liées aux protéines plasmatiques, y compris la TBG (thyroxine-binding globulin), la TBPA (thyroxine-binding prealbumin) et la TBA (albumine). La T₄ se lie plus complètement et plus fortement aux protéines plasmatiques que la T₃. Seule l’hormone thyroïdienne non liée est métaboliquement active. La plus grande affinité de la TBG et de la TBPA pour la T₄ explique en partie les taux plasmatiques plus élevés, la clairance métabolique plus lente et la demi-vie d’élimination plasmatique plus longue de cette hormone.

Certains médicaments et états physiologiques peuvent modifier la liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines plasmatiques et (ou) les concentrations de protéines plasmatiques disponibles pour se lier à l’hormone thyroïdienne. On doit tenir compte de ces effets dans l’interprétation des résultats des épreuves de la fonction thyroïdienne (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire et 9 Interactions médicamenteuses).

Métabolisme :

Le foie est le principal site de dégradation des deux hormones. La T₃ et la T₄ forment des produits de conjugaison avec l’acide glucuronique et l’acide sulfurique et sont excrétées dans la bile. Il y a une circulation entérohépatique des hormones thyroïdiennes, au fur et à mesure de leur libération par hydrolyse dans l’intestin et de leur réabsorption. Une portion du matériel conjugué atteint le côlon sous forme inchangée, y est hydrolysée, puis éliminée sous forme de substances libres dans les fèces. Chez l’humain, environ 20 à 40 % de la T₄ est éliminée dans les selles. Environ 70 % de la T₄ sécrétée quotidiennement est désiodée pour fournir des quantités égales de T₃ et de rT₃. La désiodation subséquente de la T₃ et de la rT₃ fournit diverses formes de diiodothyronine. On a aussi identifié un certain nombre d’autres métabolites mineurs de la T₄. Bien que certains de ces métabolites aient une activité biologique, leur contribution globale à l’effet thérapeutique de la T₄ est minime.

Élimination

Les hormones thyroïdiennes sont principalement éliminées par les reins. La T₄ est éliminée lentement de l’organisme (voir Tableau ), et a une demi-vie de 6 à 7 jours. La T₃ a une demi-vie de 1 à 2 jours.

Tableau 7 – Paramètres pharmacocinétiques des hormones thyroïdiennes chez les patients euthyroïdiens

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conservez la solution orale de THYCONVI à température ambiante (entre 15 et 25 °C). Conservez-la dans son emballage d’origine. Protégez-la de la lumière.

Une fois la bouteille ouverte, la solution orale peut être utilisée pendant 8 semaines. Passé ce délai, toute solution restante dans la bouteille doit être éliminée de manière appropriée, conformément aux directives locales.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

1. 12. Instructions particulières de manipulation du produit

Ne prenez pas THYCONVI après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Lévothyroxine sodique

Nom chimique : Propanoate de sodium (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophénoxy)-3,5-diiodophényle]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₅H₁₀I₄NNaO₄, x H₂O; 799 g/mol (substance anhydre)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La lévothyroxine sodique se présente sous la forme d’une poudre cristalline fine, légèrement hygroscopique, presque blanche ou légèrement brunâtre-jaune. La lévothyroxine sodique est très peu soluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’éthanol (96 %). Elle se dissout dans des solutions diluées d’hydroxydes alcalins.

Norme pharmaceutique : Ph. Eur.

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Tableau 8 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur l’hypothyroïdie

Il est largement reconnu que le principe actif de THYCONVI, la lévothyroxine sodique, est efficace dans le traitement substitutif ou d’appoint de l’hypothyroïdie, ainsi que dans la suppression de la TSH en complément d’une intervention chirurgicale et d’une thérapie à l’iode radioactif dans la prise en charge du carcinome papillaire ou folliculaire bien différencié de la thyroïde, dépendant de la thyrotropine.

L’efficacité et l’innocuité de THYCONVI ont été établies sur la base de l’ensemble des données issues de la revue de la littérature et de l’étude de bioéquivalence (voir 14.2. Études de biodisponibilité comparatives). Les études publiées présentées dans cette section confirment l’efficacité de la lévothyroxine sodique dans le traitement de l’hypothyroïdie. Les études cliniques contrôlées sont principalement : 1) des études qui ont examiné la réponse biochimique à la lévothyroxine sodique chez des patients atteints d’hypothyroïdie et la corrélation entre la dose clinique optimale et la pathologie de l’hypothyroïdie, 2) des études conventionnelles menées auprès de patients hypothyroïdiens non traités ou ayant changé de marque pour un autre médicament contenant le même principe actif, 3) des études analysant les caractéristiques dose-réponse chez des patients hypothyroïdiens traités par la lévothyroxine sodique ou recevant de la lévothyroxine sodique pour supprimer la TSH, 4) études démontrant l’efficacité du lévothyroxine sodique pour maintenir les taux de TSH et/ou de T₄ libre dans les limites normales cibles, et 5) étude évaluant l’efficacité des comprimés de LT₄ dans le traitement suppressif chez les patients atteints de la maladie de Graves, dont les résultats rapportés étaient cliniquement significatifs par rapport au groupe témoin, avec des valeurs p d’au moins <0,05. Dans tous les cas, des critères d’évaluation biochimiques objectifs (par exemple, TSH, T₄, T₄ libre, etc.) qui minimisent le risque d’influence du hasard ou de biais sur les résultats ont été utilisés pour évaluer l’efficacité de la lévothyroxine sodique en tant que traitement de substitution ou de suppression.

Les effets du formulaire restrictif LT₄ ont été évalués (Ain, 1996) auprès de 241 patients, qui ont été assignés soit à un formulaire restrictif (25, 50, 100, 125, 150 µg), soit à un formulaire non restrictif (25, 50, 75, 100, 112, 125, 150, 175, 200, 300 µg). Les résultats ont montré que les deux formulations maintenaient efficacement la T₄ libre et la TSH dans les limites normales.

Dans l’étude Carswell (2012), 31 enfants et adolescents (âgés de 3 à 18 ans) atteints d’hypothyroïdie primaire sévère, y compris d’hypothyroïdie congénitale (HC) et de thyroïdite auto-immune, ont reçu soit de la l-thyroxine de marque, soit de la l-thyroxine générique. L’étude visait à maintenir la T₄ libre dans la moitié supérieure de la fourchette normale et à normaliser la TSH après 8 semaines. Les résultats ont montré que les deux traitements permettaient de maintenir efficacement la T₄ libre et la TSH dans les limites normales. L’étude souligne l’importance d’un ajustement précis de la LT₄ dans la prise en charge de l’HC grave.

Dans Fish (1987), une étude portant sur 19 patients atteints d’hypothyroïdie primaire a évalué la posologie reformulée du LT₄ (à partir de 1982). Les résultats ont montré que la dose moyenne de remplacement du LT₄ était de 112 mcg/jour, soit nettement inférieure à la dose précédente de 169 mcg/jour. De plus, les taux sériques de TSH se sont normalisés lorsque les concentrations sériques de T₃ étaient similaires à celles des témoins sains, mais lorsque les taux sériques de T₄ étaient significativement supérieurs à ceux des témoins (p < 0,001). Ces résultats suggèrent la possibilité que chez l’homme, la T₃ sérique puisse jouer un rôle plus important que la T₄ sérique dans la régulation de la concentration sérique de TSH.

Hoang (1982) a étudié 70 adultes (âgés de 18 à 65 ans) atteints d’hypothyroïdie primaire. Les participants, qui recevaient une dose stable de L-thyroxine depuis au moins six mois, ont reçu chaque traitement pendant 16 semaines, dans le cadre d’un essai croisé. L’objectif thérapeutique était d’atteindre des taux de TSH compris entre 0,27 et 4,20 mU/L et des taux de T₄ libre compris entre 0,89 et 1,76 ng/dL. Les résultats ont montré que le traitement permettait d’atteindre efficacement ces taux hormonaux cibles.

Hoermann (2002) a évalué le traitement à la T₄ chez 346 patients (âgés de 18 à 70 ans) atteints de la maladie de Graves après 12 à 15 mois de traitement antithyroïdien. Les patients éligibles (n = 225) ont été randomisés pour recevoir de la T₄ (n = 114) ou aucun traitement (n = 111) pendant deux ans. Les doses de T₄ ont été ajustées (25 à 200 mcg/jour) afin d’obtenir et de maintenir une suppression de la TSH (< 0,3 mIU/L), tout en maintenant la T₄ libre dans la fourchette normale. Après un an, une suppression significative de la TSH a été obtenue dans le groupe T₄. Ce groupe a ensuite été randomisé en deux sous-groupes, l’un poursuivant le traitement par T₄ pendant une année supplémentaire, l’autre arrêtant le traitement. Au cours de la deuxième année, dans le sous-groupe ayant arrêté la T₄, la TSH s’est normalisée chez 95 % des patients, tandis que le sous-groupe sous traitement a présenté une légère augmentation du taux de TSH (0,6 mU/L). Cela indique que le traitement par T₄ est efficace dans la thérapie de suppression chez les patients atteints de la maladie de Graves, et ces résultats étaient cliniquement significatifs par rapport au groupe témoin avec des valeurs p d’au moins <0,05, et que la dose doit être individualisée en fonction du niveau de TSH du patient.

Kowalska (2011) a évalué le traitement à la T₄ chez 13 femmes (51,8 ± 14,1 ans) atteintes d’hypothyroïdie subclinique (TSH > 5 mIU/L) par rapport à 14 témoins en bonne santé. Le groupe SH a commencé le traitement avec 25 mcg/jour de T₄, ajusté à une dose moyenne de 66,18 ± 24,9 mcg/jour pour atteindre l’euthyroïdie. Après le traitement, les taux de TSH et de T₄ libre se sont normalisés, avec une réduction significative de la TSH observée après 26 semaines. Le traitement par T₄ a efficacement maintenu la T₄ libre dans la fourchette normale.

Les études sur l’impact du traitement substitutif à la thyroxine sur la densité minérale osseuse (DMO) ont donné des résultats contradictoires, ce qui a conduit à recommander une réduction des doses. Une étude à long terme menée auprès d’un large groupe de patients ayant subi une thyroïdectomie (durée moyenne du traitement : 7,9 ans [intervalle : 1 à 19 ans] et dose moyenne : 191 [écart-type : 50] mcg/jour) n’a révélé aucune diminution de la DMO par rapport aux témoins, malgré des taux sériques de thyroxine plus élevés et des taux de thyréostimuline plus faibles. La DMO n’était pas corrélée à la dose, à la durée du traitement, à la dose cumulative ou aux tests de la fonction thyroïdienne. Une autre étude portant sur 17 femmes ménopausées présentant une hypothyroïdie subclinique et n’ayant jamais souffert de maladie thyroïdienne a comparé le traitement par lévothyroxine sodique à l’absence de traitement. Le groupe traité était légèrement plus âgé (68 ± 7 ans contre 60 ± 5 ans, p < 0,02). La dose moyenne nécessaire pour normaliser la TSH sérique était de 0,072 ± 0,027 mg. La DMO initiale n’était pas significativement différente entre les groupes (voir 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Effets sur la densité minérale osseuse).

Une étude rétrospective portant sur 12 femmes enceintes atteintes d’hypothyroïdie primaire a évalué les besoins en thyroxine avant, pendant et après la grossesse. Toutes les patientes ont présenté une augmentation des taux sériques de thyréostimuline pendant la grossesse, ce qui a nécessité une augmentation des doses de thyroxine chez 9 patientes sur 12. Cela suggère que la grossesse augmente souvent les besoins en thyroxine chez les femmes atteintes d’hypothyroïdie primaire (voir 2 Contre-indications, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.1 Grossesse).

La réponse longitudinale a été évaluée chez 43 nourrissons atteints d’hypothyroïdie primaire congénitale au cours de la première année de traitement par lévothyroxine sodique. Le diagnostic a été confirmé à l’âge de 4 semaines chez 38 nourrissons et entre 40 et 80 jours chez les autres. Le traitement par lévothyroxine sodique (10-14 mcg/kg/jour) a été instauré immédiatement, normalisant les taux sériques de thyroxine totale et libre en une semaine. Les nourrissons atteints de dyshormonogenèse ont montré une réponse plus sensible au traitement que ceux atteints de dysgénésie thyroïdienne, sur la base de la dose de lévothyroxine et de la suppression de la TSH. L’administration précoce et adéquate de lévothyroxine s’est avérée être un traitement sûr et efficace pour atteindre l’euthyroïdie chez ces nourrissons (voir 4 Posologie et administration, Enfants – Hypothyroïdie congénitale ou acquise, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.3 Enfants).

14.2. Études de biodisponibilité comparatives

Une étude comparative de la biodisponibilité, randomisée, à deux traitements, deux séquences et deux périodes, de type croisé, portant sur une dose orale unique (600 mcg), a été menée entre la solution orale THYCONVI 20 mcg/mL (BioSyent Pharma Inc.) et les comprimés SYNTHROID^MD 300 mcg (AbbVie Inc., États-Unis) chez des sujets sains, hommes et femmes, à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité issues des 42 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

Tableau 9. Tableau récapitulatif des études de biodisponibilité comparatives

¹ THYCONVI (lévothyroxine sodique) solution orale, 20 mcg/mL (BioSyent Pharma Inc.) ² SYNTHROID^MD (lévothyroxine sodique) comprimés, 300 mcg (AbbVie Inc., USA)

³ N=40

⁴ Exprimé uniquement sous forme de médiane (intervalle)

En raison de la longue demi-vie d’élimination de la lévothyroxine, l’ASC_I et la T_½ n’ont pas pu être calculées avec précision à partir des données obtenues dans cette étude

15. Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Les études de toxicité disponibles sur le profil de toxicité général de la lévothyroxine sodique n’ont pas mis en évidence d’effets cliniquement significatifs.

Génotoxicité, cancérogénicité, et toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude toxicologique n’a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique ou cancérigène de la lévothyroxine sodique. Les études limitées sur la toxicité pour la reproduction et le développement n’ont pas révélé d’effets cliniquement significatifs.

1. 17. Monographies de référence
2. 1.

   Comprimés oraux SYNTHROID^MD, 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg, 88 mcg, 100 mcg, 112 mcg, 125 mcg,

   137 mcg, 150 mcg, 175 mcg, 200 mcg and 300 mcg, Numéro de contrôle : 275351, monographie de produit, BGP Pharma ULC. (2024-10-08)

3. 2.

   Comprimés oraux EUTHYROX^MD, 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg, 88 mcg, 100 mcg, 112 mcg, 125 mcg,

   137 mcg, 150 mcg, 175 mcg, 200 mcg and 300 mcg, Numéro de contrôle : 287630, monographie de produit, EMD Serono, A Division of EMD Inc., Canada. (2024-10-21)