Apo-Losartan/HCTZ : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction respiratoire 2023-02

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LSA SANTÉ ................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ....................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ........................................................................................................ 4 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................. 5 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ..................................................................................... 5 4.2 Posologie recommandée et modification posologique............................................. 5 4.4 Administration ........................................................................................................... 7 4.5 Dose oubliée .............................................................................................................. 7 5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 7 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT ................................................................................................... 8 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 8

7.1 Populations particulières ......................................................................................... 13

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................... 13 7.1.2 Femmes qui allaitent .......................................................................................... 14 7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 14 7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................. 14 8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 14 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................... 15 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ............. 17 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives .................................................................................. 17 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ....................... 18 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 19

9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................... 19 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................... 20 9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................... 31 9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ........................................................... 32 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................. 32 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 32

10.1 Mode d’action.......................................................................................................... 32 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................... 33 10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................. 34 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................ 36 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................... 36

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 37

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.................................................................... 37 14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 38

14.1 Essais cliniques par indication ................................................................................. 38 14.2 Études de biodisponibilité comparative .................................................................. 40 15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 41 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 42 17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................... 53

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 54

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Hypertension :

APO-LOSARTAN/HCTZ (comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui cette association médicamenteuse est appropriée.

APO-LOSARTAN/HCTZ n’est pas indiqué comme traitement initial de l’hypertension essentielle, sauf chez les patients qui présentent une hypertension essentielle grave (tension artérielle diastolique [TAD] en position assise ≥ 110 mm Hg) pour qui les bienfaits d’une réduction rapide de la tension artérielle surpassent le risque associé à l’instauration d’un traitement d’association (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’innocuité et à l’efficacité du produit n’a été observée entre les personnes âgées et les patients plus jeunes; cependant, on ne peut pas écarter la possibilité d’une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité au produit ou à l’un des ingrédients de la préparation. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• En raison du composant hydrochlorothiazide, APO-LOSARTAN/HCTZ est également contre-indiqué chez les patients qui font de l’anurie ou qui présentent une hypersensibilité à d’autres dérivés des sulfamides.
• Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min/1,73 m²), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont APO-LOSARTAN/HCTZ, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Rénal, et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskirène).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Administrés pendant la grossesse, les antagonistes des récepteurs (AT1) de l’angiotensine (ARA) peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. En cas de grossesse, cesser l’administration d’APO-LOSARTAN/HCTZ dès que possible (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient.
• L’association à dose fixe n’est pas destinée au traitement initial, sauf en cas d’hypertension grave.
• La dose d’APO-LOSARTAN/HCTZ doit être déterminée au moyen d’un ajustement posologique de chaque composant.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Hypertension : Une fois établie la posologie optimale des deux composants comme il est précisé ci-dessous, on peut leur substituer soit un comprimé APO-LOSARTAN/HCTZ à 50 mg/12,5 mg, soit un comprimé APO-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/12,5 mg, soit un comprimé APO-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/25 mg, une fois par jour, dans les cas où les doses de l’association à dose fixe correspondent à la dose déterminée pour chaque composant. La dose maximale est d’un comprimé APO-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/25 mg, une fois par jour.

Hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg) : Lorsqu’on amorce un traitement contre l’hypertension grave, la dose initiale d’APO-LOSARTAN/HCTZ est d’un comprimé à 50 mg/12,5 mg, une fois par jour. Chez les patients qui ne répondent pas de manière adéquate au traitement par APO-LOSARTAN/HCTZ à 50 mg/12,5 mg après 2 à 4 semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 100 mg/25 mg, une fois par jour. La dose maximale est d’un comprimé APO-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/25 mg, une fois par jour.

Losartan en monothérapie : La posologie initiale habituelle du losartan est de 50 mg, une fois par jour.

La posologie devrait être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’effet antihypertenseur maximal est atteint 3 à 6 semaines après le début du traitement.

La posologie habituelle du losartan varie de 50 mg à 100 mg, une fois par jour. La dose uniquotidienne maximale ne devrait pas dépasser 100 mg, car on n’obtient aucun effet antihypertenseur additionnel avec des doses plus élevées.

L’effet antihypertenseur se maintient chez la plupart des patients traités par le losartan à raison d’une dose de 50 mg, une fois par jour. Chez certains patients qui reçoivent une dose par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Cette diminution peut être évaluée en mesurant la tension artérielle avant l’administration du médicament pour vérifier si des chiffres tensionnels satisfaisants se maintiennent durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager soit de diviser la dose uniquotidienne en deux doses, soit d’augmenter la dose. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon adéquate avec le losartan seul, on peut ajouter un diurétique (autre qu’un diurétique d’épargne potassique).

Chez les patients qui présentent une hypovolémie, il est recommandé d’utiliser une dose de départ de 25 mg, une fois par jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypotension et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement diurétique concomitant : Chez les patients qui reçoivent des diurétiques, le traitement par le losartan devrait être amorcé avec prudence, car ces patients peuvent présenter une hypovolémie et, par conséquent, être plus susceptibles de souffrir d’hypotension après l’amorce d’un traitement antihypertenseur additionnel. La prise du diurétique devrait, si cela est possible, être interrompue deux ou trois jours avant d’entreprendre un traitement par le losartan afin de réduire les risques d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypotension et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Diurétiques). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement diurétique, on doit alors administrer le losartan avec prudence et surveiller de près la tension artérielle. Par la suite, on peut adapter la dose selon la réponse de chaque patient.

Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale : En général, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale du losartan chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, y compris ceux qui sont soumis à une hémodialyse. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min, on peut suivre le schéma posologique habituel. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, il est préférable d’administrer un diurétique de l’anse plutôt qu’un diurétique thiazidique; par conséquent, APO-LOSARTAN/HCTZ n’est pas recommandé dans de tels cas.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Étant donné qu’il est nécessaire d’ajuster la posologie du losartan chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, et que les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher un coma hépatique, une association médicamenteuse à dose fixe telle qu’APO-LOSARTAN/HCTZ est déconseillée chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique, Patients atteints d’insuffisance hépatique).

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez la plupart des patients âgés. On recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

4.4 Administration

Le comprimé APO-LOSARTAN/HCTZ est destiné à l’administration par voie orale.

APO-LOSARTAN/HCTZ peut être administré avec ou sans aliments, mais le médicament devrait toujours être pris dans les mêmes conditions par rapport à la prise d’aliments.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une dose supplémentaire par la suite. Seule la dose habituelle doit être prise.

5 SURDOSAGE

Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement d’un surdosage d’APO-LOSARTAN/HCTZ. Le traitement est un traitement symptomatique et d’appoint.

Losartan : On possède peu de données en ce qui concerne le surdosage chez l’humain. La manifestation la plus probable en cas de surdosage serait une hypotension et une tachycardie.

En cas d’hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement d’appoint.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide : Les signes et les symptômes les plus fréquemment observés sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si on a aussi administré des digitaliques, l’hypokaliémie risque d’accentuer les arythmies cardiaques.

On n’a pas encore établi dans quelle proportion l’hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Chaque comprimé APO-LOSARTAN/HCTZ à 50 mg/12,5 mg est pelliculé, jaune ou jaune pâle, ovale, biconvexe, gravé « APO » d’un côté et « 50 12,5 » de l’autre, et contient 50 mg de losartan potassique et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide comme ingrédients actifs. Offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en flacons de 100 comprimés.

Chaque comprimé APO-LOSARTAN/HCTZ à 100mg/12,5 mg est pelliculé, blanc ou blanc cassé, ovale, biconvexe, gravé « APO » d’un côté et « 100 12,5 » de l’autre, et contient 100 mg de losartan potassique et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide comme ingrédients actifs. Offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en flacons de 100 comprimés.

Chaque comprimé APO-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/25 mg est pelliculé, jaune ou jaune pâle, ovale, biconvexe, gravé « APO » d’un côté et « 100 25 » de l’autre, et contient 100 mg de losartan potassique et 25 mg d’hydrochlorothiazide comme ingrédients actifs. Offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés APO-LOSARTAN/HCTZ à 50 mg/12,5 mg contiennent 4,24 mg (< 1 mmol) de potassium et les comprimés APO-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/12,5 mg et APO-LOSARTAN/HCTZ 100 mg/25 mg, 8,48 mg (< 1 mmol) de potassium sous forme de losartan potassique.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Cancérogénicité et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome

Un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC) de la peau] après un traitement par l’hydrochlorothiazide a été signalé dans certaines études épidémiologiques. Le risque peut être plus élevé en cas d’utilisation cumulative accrue (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes possibles à l’origine du CPAM (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité, Hydrochlorothiazide).

Les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide doivent être informés du risque potentiel de CPAM. On doit leur recommander d’examiner régulièrement leur peau pour repérer toute nouvelle lésion ou tout changement touchant les lésions existantes, et de signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Les patients doivent également limiter leur exposition au soleil, éviter l’utilisation d’équipement de bronzage intérieur et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de minimiser les risques de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide peut être envisagé chez les patients qui présentent un risque particulièrement élevé de CPAM (p. ex. peau claire, antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur concomitant) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Effets cardiovasculaires

Hypotension : Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration du losartan, dans certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, à cause d’un risque de chute de la tension artérielle, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (AVC).

Sténose valvulaire : Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement par des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la diminution de la postcharge est moins prononcée.

Double inhibition du système rénine-angiotensine : Il existe des données indiquant que l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels qu’APO-LOSARTAN/HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) en association avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). En conséquence, l’utilisation d’APO-LOSARTAN/HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est déconseillée chez ces patients. L’administration concomitante d’un ARA (notamment APO-LOSARTAN/HCTZ) avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est recommandée chez aucun type de patient, car on ne peut exclure la survenue d’effets indésirables.

Endocrinologie et métabolisme

Métabolisme : Chez certains patients, le traitement par des diurétiques thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou précipiter un accès de goutte.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer les concentrations d’iode protidique sans qu’il y ait de signe de dysfonctionnement thyroïdien.

On a démontré que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent causer une augmentation légère et intermittente du taux de calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie cachée. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut s’accompagner d’élévations des taux de cholestérol, de triglycérides et de glucose.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Comme les données pharmacocinétiques mettent en relief une élévation significative des concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif après l’administration comprimés de losartan potassique chez les patients atteints de cirrhose hépatique, il est recommandé d’administrer une dose plus faible aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou présentant des antécédents de cette maladie (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence aux patients dont la fonction hépatique est altérée ou à ceux qui souffrent d’une affection hépatique évolutive, car les moindres perturbations de l’équilibre des liquides et des électrolytes peuvent entraîner un coma hépatique.

Système immunitaire

Hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients ayant ou non des antécédents d’allergies ou d’asthme bronchique.

On a signalé la possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé chez des patients traités par l’hydrochlorothiazide.

Des réactions anaphylactiques et un œdème de Quincke (comportant un gonflement du larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une intubation ou à une trachéotomie) ont été rarement rapportés chez les patients traités par le losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème de Quincke avec des inhibiteurs de l’ECA. Des cas de vasculite, y compris un purpura de Schönlein-Henoch, ont rarement été rapportés.

Fonction visuelle

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique entraînant une myopie aiguë transitoire ou un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une baisse de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte de la vision permanente.

Le principal traitement consiste à cesser l’administration de l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome à angle fermé aigu pourraient être notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose de l’artère rénale sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des médicaments qui inhibent ce système a été associé à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

Augmentation du taux de potassium sérique : L’utilisation concomitante d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’utilisation d’ARA (y compris APO-LOSARTAN/HCTZ) ou d’IECA en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskirène).

Le traitement par le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence.

En raison du composant hydrochlorothiazide, APO-LOSARTAN/HCTZ n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

Azotémie : L’hydrochlorothiazide peut précipiter ou aggraver l’azotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Si une azotémie ou une oligurie surviennent et vont s’intensifiant au cours du traitement d’une maladie rénale évolutive grave, il faut interrompre l’administration du diurétique.

Fonction respiratoire

Détresse respiratoire aiguë : Des cas graves de détresse respiratoire aiguë, y compris de pneumonite et d’œdème pulmonaire, ont été très rarement signalés après la prise d’hydrochlorothiazide. Dans de tels cas, l’œdème pulmonaire apparaît généralement dans les minutes ou les heures qui suivent la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une fièvre, une détérioration de la fonction pulmonaire et une hypotension. Il faut interrompre le traitement par APO-LOSARTAN/HCTZ et administrer un traitement approprié si le patient présente une détresse respiratoire aiguë. APO-LOSARTAN/HCTZ ne doit pas être administré aux patients qui ont déjà présenté une détresse respiratoire aiguë à la suite de la prise d’hydrochlorothiazide.

Affections de la peau

Photosensibilité : Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques. Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement par un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement doit être interrompu.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) comportent des risques de morbidité et de mortalité fœtales et néonatales lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. En cas de grossesse, on doit interrompre le plus tôt possible l’administration d’APO-LOSARTAN/HCTZ.

La prise d’ARA n’est pas recommandée durant la grossesse. Les données épidémiologiques portant sur le risque d’effets tératogènes après une exposition aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (une autre classe de médicaments agissant sur le système SRAA) au cours du premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes. Cependant, on ne peut exclure une légère augmentation du risque. Étant donné les preuves actuelles sur le risque associé aux ARA, cette classe thérapeutique pourrait comporter des risques similaires. Les patientes qui planifient une grossesse doivent prendre un traitement antihypertenseur de rechange, dont le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi. En cas de grossesse, le traitement par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II doit être interrompu sur-le-champ, et, le cas échéant, un traitement de rechange doit être instauré.

On sait que l’utilisation d’un ARA pendant les deuxième et troisième trimestres entraîne chez l’humain une toxicité fœtale (diminution de la fonction rénale du fœtus, oligoamnios, retard dans l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero à un ARA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée avec ces procédés n’a pas été associée à des bienfaits cliniques significatifs. Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et se retrouvent dans le cordon ombilical. L’utilisation systématique de diurétiques chez des femmes enceintes d’autre part en bonne santé n’est pas recommandée, car elle expose la mère et le fœtus à des risques inutiles, dont une jaunisse chez le fœtus ou le nouveau-né, une thrombopénie et possiblement d’autres effets indésirables qui sont survenus chez les adultes. Les diurétiques ne préviennent pas l’apparition d’une toxémie durant la grossesse, et aucune donnée satisfaisante ne prouve qu’ils soient utiles dans le traitement de cette affection.

Données chez l’animal

Des études chez le rat ont mis en évidence des effets secondaires attribuables au losartan potassique chez le fœtus et le nouveau-né, par exemple une réduction du poids ainsi que des cas de mortalité et de toxicité rénale. On a décelé des concentrations importantes de losartan et de son métabolite actif dans le lait des rates. D’après les évaluations pharmacocinétiques, ces observations seraient reliées à une exposition au médicament à la fin de la gestation ou au cours de la période de lactation.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si le losartan et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel humain, mais des concentrations élevées de ces deux composants ont été retrouvées dans le lait maternel de rates en lactation. Les diurétiques thiazidiques passent dans le lait maternel humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu’il peut y avoir un risque pour le nourrisson, il faut cesser soit l’allaitement, soit la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide n’ayant pas fait l’objet d’études chez les enfants, l’administration du médicament à ce groupe d’âge n’est pas recommandée.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’innocuité du produit n’a été mise en évidence entre les patients âgés et les patients plus jeunes; on recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide a été évaluée chez 2 498 patients présentant une hypertension essentielle. De ces patients, 1 088 ont été traités par comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide en monothérapie dans des études cliniques contrôlées. Dans des études cliniques ouvertes, 926 patients ont été traités par comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide pendant un an ou plus.

Les effets indésirables suivants, susceptibles d’entraîner de graves conséquences, ont rarement été signalés avec comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide dans les études cliniques contrôlées : syncope, hypotension.

Dans les études cliniques contrôlées, 2,4 % des patients traités par comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide et 2,1 % des sujets qui ont reçu le placebo ont dû cesser le traitement en raison d’effets indésirables sur le plan clinique.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

Dans les études cliniques contrôlées menées à double insu, les effets indésirables qui sont survenus chez ≥ 1 % des patients traités par l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants :

Tableau 2 – Effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients traités par l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide

Dans les études cliniques contrôlées portant sur l’hypertension essentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable attribuable au médicament noté dans plus de 1 % des cas qui a été signalé à une fréquence plus grande chez les patients traités par l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide (3,3 %) que chez les patients ayant reçu un placebo (2,1 %).

Hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg) : Le profil d’effets indésirables signalés chez les patients atteints d’hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg) ayant reçu l’association losartan-hydrochlorothiazide comme traitement initial était semblable à celui chez les patients traités par le losartan en monothérapie, au moment de la première dose et après 4 et 6 semaines de traitement. De plus, les taux d’effets indésirables relatifs à l’hypotension, à la syncope, aux étourdissements et à l’augmentation de la créatinine sérique (tous des signes ou symptômes d’hypoperfusion) n’étaient pas différents entre les groupes de traitement.

Patients hypertendus présentant des antécédents de toux : Dans une étude contrôlée de huit semaines regroupant des patients hypertendus qui avaient été traités au moyen d’un inhibiteur de l’ECA et qui avaient présenté de la toux, la fréquence de cet effet secondaire chez les patients traités par le losartan potassique a été semblable à celle observée chez les sujets qui avaient reçu de l’hydrochlorothiazide, et significativement plus faible que celle signalée chez les patients qui avaient repris un inhibiteur de l’ECA. En outre, les résultats d’une analyse globale de plusieurs études cliniques menées à double insu auprès de 4 131 patients ont révélé que la fréquence de la toux signalée spontanément par les patients traités par le losartan potassique seul (n = 2 085; 3,1 %) ou le losartan potassique plus de l’hydrochlorothiazide (n = 858; 2,6 %) a été semblable à celle des patients recevant un placebo (n = 535; 2,6 %) ou de l’hydrochlorothiazide seul (n = 271; 4,1 %), alors que la fréquence observée chez les patients qui ont pris un inhibiteur de l’ECA (n = 239) a été de 8,8 %.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Dans les études cliniques contrôlées menées à double insu, portant sur le losartan potassique en monothérapie, les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence inférieure à 1 %, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants :

Cardiovasculaire : troubles orthostatiques

Oreille/nez/gorge : acouphène, épistaxis

Gastro-intestinal : constipation

Troubles généraux : malaise

Neurologique : somnolence, vertiges

Peau : éruptions cutanées

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Résultats des essais cliniques

Tests de la fonction hépatique : Dans de rares cas, des élévations des taux d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique ont été signalées.

Hyperkaliémie : Dans les études cliniques contrôlées menées avec le losartan en monothérapie et comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide, un taux de potassium sérique supérieur à 5,5 mEq/L a été observé chez 1,5 % et 0,7 % des patients, respectivement, mais aucun de ces patients n’a dû interrompre le traitement à cause d’une hyperkaliémie.

Créatinine sérique, urée sanguine (USa) : On a constaté une légère augmentation des taux d’urée sanguine (1,0 %) et de créatinine sérique (1,0 %) chez des patients atteints d’hypertension essentielle et traités par comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide. Des augmentations plus marquées ont été également signalées, dans la plupart des cas chez des patients souffrant d’une sténose bilatérale de l’artère rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On a observé une faible augmentation des taux d’urée sanguine ou de créatinine sérique chez moins de 0,1 % des patients atteints d’hypertension essentielle et traités par le losartan potassique seul. Dans les études cliniques, aucun patient n’a dû interrompre la monothérapie par le losartan potassique en raison d’une élévation des taux d’urée sanguine ou de créatinine sérique.

Aucun autre effet indésirable n’a été signalé avec comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide qui n’ait pas déjà été signalé avec le losartan ou l’hydrochlorothiazide administrés séparément.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide après la commercialisation du produit, ou avec chacun des composants du produit pendant les études cliniques ou après leur commercialisation :

Affections hématologiques et du système lymphatique : Thrombopénie, anémie, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, agranulocytose.

Troubles cardiaques : Palpitations, tachycardie.

Troubles de l’œil : Xanthopsie, vision brouillée temporaire.

Troubles gastro-intestinaux : Dyspepsie, douleur abdominale, irritation gastrique, crampes, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, pancréatite, sialoadénite.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Douleur thoracique, œdème/enflure, malaise, fièvre, faiblesse.

Foie et voies biliaires : Hépatite, ictère (ictère cholostatique intrahépatique).

Troubles du système immunitaire : Des réactions anaphylactiques et un œdème de Quincke (comportant un gonflement du larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une intervention thérapeutique) ont été rapportés, quoique rarement, chez des patients traités au moyen du losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème de Quincke relié à la prise d’inhibiteurs de l’ECA.

Investigations : Troubles de la fonction hépatique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique, y compris hyponatrémie et hypokaliémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Dorsalgie, crampes musculaires, spasmes musculaires, myalgie, arthralgie.

Cancer de la peau autre que le mélanome :

Selon certaines études épidémiologiques, le risque de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau serait plus élevé en cas d’utilisation accrue d’hydrochlorothiazide. Les résultats d’une méta-analyse et d’un examen systématique menés par Santé Canada semblent indiquer, avec un important degré d’incertitude, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 112 à 133 cas supplémentaires) de CSC par 1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de trois études d’observation);
• 31 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 24 à 37 cas supplémentaires) de CBC par 1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de deux études d’observation).

Troubles du système nerveux : Dysgueusie, céphalées, migraine, paresthésie.

Troubles mentaux : Insomnie, agitation.

Troubles rénaux et urinaires : Glycosurie, dysfonction rénale, néphrite interstitielle, insuffisance rénale.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : Dysérection/impuissance.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Les effets suivants, toux, congestion nasale, pharyngite, trouble des sinus, infection des voies respiratoires supérieures, détresse respiratoire, y compris pneumonite, œdème pulmonaire) et syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, ont été signalés, quoique rarement, après la commercialisation du produit 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction respiratoire.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Éruption cutanée, prurit, purpura (y compris syndrome de Schönlein-Henoch), nécrolyse épidermique toxique, urticaire, érythrodermie, photosensibilité, lupus érythémateux cutané.

Troubles vasculaires : Troubles orthostatiques reliés à la dose, angéite nécrosante (vasculite) (vasculite cutanée).

Des cas de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients qui avaient reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min/1,73 m²), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont APO-LOSARTAN/HCTZ, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Rénal).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse contient une substance qui inhibe le cytochrome P450 et qui peut entraîner une réduction des concentrations du métabolite actif du losartan et ainsi réduire l’effet thérapeutique comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide. Il faut éviter de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement par comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

APO-LOSARTAN/HCTZ réunit l’activité d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le losartan potassique, et celle d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide.

Losartan : Le losartan potassique s’oppose aux effets de l’angiotensine II en bloquant les récepteurs de type 1 (AT₁) de l’angiotensine.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine. Elle produit une vasoconstriction et stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Le losartan et son métabolite actif, E-3174, bloquent l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II et la libération d’aldostérone régie par cette hormone en inhibant de façon sélective la fixation de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁ présents dans de nombreux tissus, y compris le muscle lisse vasculaire. Un autre récepteur de l’angiotensine II, le sous-type AT₂, a été mis en évidence, mais, selon les connaissances actuelles, ne semble pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire. Tant le losartan que son métabolite actif sont dépourvus d’activité agoniste au site du récepteur AT₁, et ils possèdent une affinité beaucoup plus grande (environ 1 000 fois) pour le récepteur AT₁ que pour le récepteur AT₂. Les résultats d’études in vitro portant sur la liaison aux récepteurs indiquent que le losartan lui-même exerce un antagonisme compétitif réversible au site du récepteur AT₁, alors que le métabolite actif, qui est 10 à 40 fois plus puissant que le losartan, exerce un effet antagoniste non compétitif et réversible au site du récepteur AT₁.

Ni le losartan ni son métabolite actif n’inhibent l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), également connue sous le nom de kininase II, l’enzyme responsable de la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et de la dégradation de la bradykinine. Ils ne se lient pas non plus à d’autres récepteurs hormonaux ou aux canaux ioniques, ni ne bloquent ces structures qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui interfère avec le mécanisme de réabsorption des électrolytes dans les tubules rénaux. Il augmente l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités à peu près équivalentes. La natriurèse peut être accompagnée d’une certaine perte de potassium et de bicarbonate. Bien que l’hydrochlorothiazide soit principalement un agent salidiurétique, des études in vitro ont montré qu’il exerce une action inhibitrice sur l’anhydrase carbonique, action qui semble relativement spécifique au mécanisme tubulaire rénal. Il ne semble pas que sa concentration dans les érythrocytes et dans le cerveau soit suffisante pour influer sur l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être utilisé seul ou en appoint à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’a aucun effet sur la tension artérielle normale.

10.2 Pharmacodynamie

Losartan : Le losartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II. À une dose de 100 mg, l’inhibition maximale est d’environ 85 % et l’effet inhibiteur persiste pendant 24 heures à un taux de 25 % à 40 %. La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne une hausse de l’activité rénine plasmatique (2 à 3 fois les valeurs de départ) et une hausse consécutive de la concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus.

Après administration orale d’une dose unique de losartan, la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte en 6 heures environ chez les patients hypertendus.

Dans les études cliniques contrôlées, on n’a constaté aucune modification significative de la fréquence cardiaque chez les patients traités par le losartan.

On n’a pas observé d’effet rebond lorsqu’on a interrompu brusquement le traitement par le losartan.

La réponse de la tension artérielle à la suite d’une monothérapie par le losartan est plus faible en moyenne chez les patients hypertendus de race noire que chez les autres patients hypertendus.

Hydrochlorothiazide : Après l’administration par voie orale, l’action diurétique s’est manifestée en l’espace de 2 heures et l’effet maximal, en l’espace de 4 heures environ. L’action diurétique dure entre 6 et 12 heures environ.

Losartan-hydrochlorothiazide : Il a été démontré que les composants comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide ont un effet antihypertenseur additif, se traduisant par une réduction plus marquée de la tension artérielle que lorsque ces deux produits sont administrés séparément.

L’effet antihypertenseur comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide se maintient pendant une période de 24 heures. Dans les études cliniques qui ont duré au moins un an, l’effet antihypertenseur du médicament a été maintenu avec un traitement prolongé. En dépit d’une réduction significative de la tension artérielle, l’administration comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide n’a entraîné aucun effet sur la fréquence cardiaque significatif sur le plan clinique.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

Losartan

Après une administration orale, le losartan est bien absorbé et sa biodisponibilité dans la circulation générale est d’environ 33 %. Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie orale est convertie sous forme de métabolite actif bien que, chez environ 1 % des sujets, cette conversion ne se soit pas effectuée de façon efficace.

La concentration maximale moyenne du losartan est atteinte en 1 heure environ et celle de son métabolite actif, en 3 à 4 heures approximativement. Les concentrations plasmatiques maximales du losartan et de son métabolite actif sont à peu près équivalentes, mais l’aire sous la courbe du métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité orale est d’environ 65 à 75 %. La concentration maximale d’hydrochlorothiazide a été atteinte environ 2 heures après l’administration.

Distribution :

Losartan

Le losartan et son métabolite actif se lient tous deux fortement aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine; les fractions plasmatiques libres sont de 1,3 % et 0,2 %, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations atteintes avec les doses recommandées. Selon des études menées chez le rat, le losartan ne traverse pratiquement pas, ou pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.

Le volume de distribution du losartan est d’environ 34 litres et celui de son métabolite actif, d’environ 12 litres.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais pas la barrière hémato-encéphalique. Il est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme :

Losartan

Le losartan est une substance active qui, administrée par voie orale, subit un métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome P450. Il est converti en partie en acide carboxylique (E-3174) qui est le métabolite actif en majorité responsable de l’antagonisme au niveau du récepteur de l’angiotensine II après l’administration orale du losartan.

Plusieurs métabolites du losartan ont été décelés dans le plasma et dans l’urine chez l’humain. En plus du métabolite actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174), il existe plusieurs métabolites inactifs. Des études in vitro indiquent que les isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P450 participent à la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Élimination :

Losartan

La demi-vie terminale du losartan lui-même est d’environ 2 heures et celle de son métabolite actif se situe entre 6 et 9 heures. La pharmacocinétique du losartan et celle de son métabolite actif sont linéaires pour des doses orales de losartan pouvant atteindre 200 mg et demeurent inchangées avec le temps. On n’observe pas d’accumulation du losartan ni de son métabolite dans le plasma à la suite de l’administration répétée de doses uniquotidiennes.

La clairance plasmatique totale du losartan est d’environ 600 mL/min, dont environ 75 mL/min correspondent à la clairance rénale. La clairance plasmatique totale du métabolite actif est d’environ 50 mL/min, dont environ 25 mL/min correspondent à la clairance rénale. L’élimination du losartan et de ses métabolites se fait en grande partie à la fois par la bile et par l’urine.

À la suite de l’administration orale d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et environ 60 % dans les fèces. À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 45 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 50 % dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins. Sa demi-vie plasmatique se situe entre 5,6 et 14,8 heures tandis que les concentrations plasmatiques peuvent être décelées pendant un minimum de 24 heures. Une fraction d’au moins 61 % de la dose administrée par voie orale est éliminée sous forme inchangée en l’espace de 24 heures.

Populations particulières et états pathologiques

• Patients présentant une cirrhose alcoolique légère ou modérée

À la suite de l’administration orale de losartan potassique chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère ou modérée, l’aire sous la courbe du losartan et celle de son métabolite actif E-3174 ont été respectivement 5 fois et 1,7 fois plus grandes que celles observées chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé. Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, la clairance plasmatique totale du losartan a été environ 50 % plus faible que chez les hommes jeunes en bonne santé, et la biodisponibilité du médicament après l’administration orale a été environ deux fois plus élevée.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C). Garder le flacon hermétiquement fermé, à l’abri de la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’exigences particulières à respecter en ce qui a trait à l’utilisation ou à la manipulation de ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique :

Nom propre : losartan potassique

Nom chimique : sel monopotassique de 2-butyl-4-chloro-1-[[2’-(1H-tétrazol-5-yl) [1,1’-biphényl]-4-yl]méthyl]-1H-imidazole -5-méthanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₂ClKN₆O 461,01 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le losartan potassique est une poudre cristalline fluide, blanche ou blanc cassé, très soluble dans l’eau, soluble dans l’alcool et légèrement soluble dans les solvants organiques courants (p. ex. : acétonitrile et méthyléthylcétone).

L’oxydation du groupe 5-hydroxy-méthyl du noyau imidazole produit le métabolite actif du losartan.

Nom propre : hydrochlorothiazide

Nom chimique : dioxyde de 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₇H₈CIN₃O₄S₂ 297,74 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche ou blanchâtre, légèrement soluble dans l’eau, mais très soluble dans une solution d’hydroxyde de sodium.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Hypertension

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des adultes atteints d’hypertension grave dans les études cliniques à double insu

L’innocuité et l’efficacité comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide dans le traitement initial de l’hypertension grave (TAD moyenne en position assise au départ ≥ 110 mm Hg, confirmée à deux moments différents) ont été démontrées dans le cadre d’une étude multicentrique de 6 semaines, menée à double insu et avec répartition aléatoire auprès de 585 patients atteints d’hypertension grave. Le paramètre principal de l’étude était l’atteinte des valeurs cibles de la tension artérielle diastolique (TAD) [TAD en position assise < 90 mm Hg lors de l’effet minimal] à la semaine 4 chez les patients traités au moyen de l’association losartan-hydrochlorothiazide à 50 mg/12,5 mg, comparativement aux patients traités au moyen du losartan à 50 mg dont la dose était augmentée à 100 mg, au besoin, afin d’atteindre les valeurs cibles de la TAD. Le paramètre secondaire était l’atteinte des valeurs cibles de la TAD à la semaine 6 chez les patients traités au moyen de l’association losartan-hydrochlorothiazide à 50 mg/12,5 mg dont la dose était augmentée à 100 mg/25 mg, au besoin, comparativement aux patients traités au moyen du losartan à 50 mg (chez qui la dose était augmentée à 100 mg, puis à 150 mg). Dans le cadre d’une analyse a posteriori, les résultats obtenus dans les deux groupes de traitement chez les patients ayant atteint les valeurs cibles de la tension artérielle systolique (TAS) [TAS en position assise < 140 mm Hg lors de l’effet minimal] ont été comparés aux semaines 4 et 6.

Tableau 5 – Résultats relatifs à l’efficacité de l’association losartan-hydrochlorothiazide par rapport au losartan dans une étude multicentrique menée à double insu chez des patients atteints d’hypertension grave

Après 4 semaines de traitement, un nombre plus élevé de patients traités au moyen de l’association losartan-hydrochlorothiazide à 50 mg/12,5 mg ont atteint les valeurs cibles de la TAD, comparativement aux patients ayant reçu le losartan à 50 mg ou à 100 mg en monothérapie (17,6 % p/r à 9,4 %, respectivement; p = 0,007). De même, après 6 semaines de traitement, un nombre plus élevé de patients ayant reçu le traitement d’association ont atteint les valeurs cibles de la TAD, comparativement aux patients ayant reçu la monothérapie (29,8 % p/r à 12,5 %, respectivement; p < 0,001). De plus, un nombre plus élevé de patients ont atteint les valeurs cibles de la TAS avec le traitement d’association, comparativement aux patients ayant reçu la monothérapie, à chacune des mesures dans le temps (semaine 4 : 24,5 % p/r à 11,9 %, respectivement, p < 0,001; semaine 6 : 36,9 % p/r à 14,1 %, respectivement, p < 0,001). L’innocuité et le profil de tolérabilité de l’association losartan-hydrochlorothiazide chez les patients atteints d’hypertension grave étaient comparables à ceux du losartan en monothérapie, au moment de la première dose et après 4 et 6 semaines de traitement.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative croisée, randomisée, à double insu, à dose unique portant sur APO-LOSARTAN/HCTZ en comprimés à 100 mg/25 mg (APOTEX INC.) et HYZAAR^® DS en comprimés à 100 mg/25 mg (Merck Frosst Canada Ltd.) a été menée auprès de 24 sujets masculins asiatiques en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 23 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans les tableaux suivants :

Résumé des études de biodisponibilité comparative

Losartan

(1 x 100 mg de losartan potassique / 25 mg d’hydrochlorothiazide)

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% de CV) ¹ APO-LOSARTAN/HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) en comprimés à 100 mg/25 mg (APOTEX INC.).

² HYZAAR^® DS (losartan potassique et hydrochlorothiazide) en comprimés à 100 mg/25 mg (Merck Frosst Canada Ltd.).

³ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.

⁴ Exprimée sous forme de moyenne seulement (CV %).

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est requis pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

La DL₅₀ orale du losartan potassique chez les souris mâles est de 2 248 mg/kg (6 744 mg/m²). Une mortalité importante a été observée chez les souris et les rats après l’administration par voie orale de 1 000 mg/kg (3 000 mg/m²) et de 2 000 mg/kg (11 800 mg/m²), respectivement (voir le tableau 6).

Tableau 6 – Toxicité aiguë Losartan

Toxicité chronique

La toxicité du losartan potassique a été évaluée dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à trois mois chez des singes et jusqu’à un an chez des rats et des chiens. La toxicité de l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide a été évaluée dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à six mois chez des rats et des chiens (voir tableau 7).

Tableau 7 – Toxicité chronique

1. a) Administration orale (losartan)

1. b) Administration orale (losartan-hydrochlorothiazide)

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan. HCTZ = hydrochlorothiazide

1. c) Administration intraveineuse (losartan)

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan.

Cancérogénicité :

Losartan : Le losartan potassique ne s’est pas révélé carcinogène lorsqu’il a été administré aux posologies maximales tolérées chez des rats et des souris pendant 105 semaines (dose maximale de 270 mg/kg/jour) et 92 semaines (dose maximale de 200 mg/kg/jour), respectivement.

Hydrochlorothiazide : D’après les données expérimentales disponibles, les signes de l’activité cancérogène de l’hydrochlorothiazide se sont révélés incohérents chez les rats et les souris. En effet, on a observé des données probantes contradictoires liées à des cas d’adénome hépatique chez les souris mâles à la dose la plus élevée. De plus, des cas de phéochromocytome surrénalien ont été signalés lors d’une étude chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions claires quant à l’effet cancérogène de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Génotoxicité :

Losartan : On n’a observé aucun effet mutagène du losartan potassique au cours des épreuves de mutagenèse microbienne et de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79. En outre, on n’a pas observé de signes de génotoxicité directe dans les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro. De même, aucune aberration chromosomique n’est apparue dans les cellules de la moelle osseuse chez des souris mâles ou femelles après l’administration par voie orale de doses toxiques pouvant atteindre 1 500 mg/kg (4 500 mg/m²). Par ailleurs, on n’a pas observé de signes de génotoxicité du métabolite actif E-3174 dans les épreuves de mutagenèse microbienne, les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro.

Losartan-hydrochlorothiazide : On n’a observé aucun effet mutagène de l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide lors des épreuves d’Ames (mutagenèse microbienne) et de mutagenèse sur les cellules pulmonaires V-79 de hamsters chinois. Par ailleurs, aucun signe de génotoxicité directe n’a été mis en évidence dans les épreuves par élution alcaline in vitro sur les hépatocytes de rats et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro dans les cellules ovariennes de hamsters chinois à des concentrations non cytotoxiques.

Hydrochlorothiazide : Le potentiel mutagène a été évalué dans une série de tests in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné lieu à des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de dimères de pyrimidine induite par les rayons UVA in vitro et dans la peau des souris après un traitement oral. Par conséquent, même si aucun potentiel mutagène pertinent n’a été relevé in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Losartan : Dans les études, la fertilité et la capacité de reproduction n’ont pas été affectées chez les rats mâles et femelles qui ont reçu par voie orale des doses de losartan potassique pouvant atteindre environ 150 et 300 mg/kg/jour, respectivement.

Losartan-hydrochlorothiazide : L’administration conjointe de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide n’a eu aucun effet sur la capacité de reproduction et la fertilité des rats mâles qui avaient reçu des doses pouvant aller jusqu’à 135 mg/kg/jour de losartan et 33,75 mg/kg/jour d’hydrochlorothiazide. Ces posologies ont entraîné, pour le losartan, le métabolite actif E-3174 et l’hydrochlorothiazide, des concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) environ 260, 120 et 50 fois plus élevées, respectivement, que celles obtenues chez l’homme avec une association de 50 mg de losartan potassique et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Toutefois, chez les rates, l’administration conjointe de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide (10 mg/2,5 mg/kg/jour) a provoqué une diminution légère, mais significative sur le plan statistique, des indices de fécondité et de fertilité. Les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) obtenues avec ces posologies pour le losartan, le métabolite actif E-3174 et l’hydrochlorothiazide, ont été environ 15, 4 et 5 fois plus élevées, respectivement, que celles observées chez l’homme (voir ci-dessus).

Tératologie

Losartan : Dans les études chez les rats, le losartan potassique a entraîné des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né. Ces réactions sont, entre autres, une réduction du poids corporel, la mort et une toxicité rénale. Une analyse pharmacocinétique portant sur du plasma fœtal a mis en évidence des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif E-3174 (L-158,641) au 20^e jour de la gestation alors qu’elles étaient négligeables au 15^e jour de la gestation. En outre, des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif ont été décelées dans le lait maternel des rates. D’après ces observations, les effets du losartan potassique sur le fœtus et les ratons nouveau-nés seraient attribuables à une exposition au médicament à la fin de la gestation et pendant la lactation.

Losartan-hydrochlorothiazide : Aucun signe de tératogénicité n’a été mis en évidence chez les rats et les lapins traités avec l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide. Chez les rats, une toxicité fœtale qui s’est manifestée par une légère augmentation de côtes surnuméraires dans la génération F1 a été observée chez les femelles qui avaient été traitées avant et pendant la gestation. De même que dans les études portant sur le losartan seul, des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né, y compris une réduction du poids corporel et une toxicité rénale, sont survenues chez des rates gravides qui avaient reçu l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide durant la fin de la gestation ou la période de lactation, ou les deux.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. Monographie d’HYZAAR^® comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide, 50 mg/12,5 mg et à 100 mg/12,5 mg et HYZAAR^® DS comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide, 100 mg/25 mg numéro de contrôle de la présentation 265018, Organon Canada Inc., (02 novembre 2022)