Monographie de produit - Apo-Methimazole
MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE
| 1 INDICATIONS | 2022-04 |
| 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION | 2022-04 |
| 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS | 2022-04 |
| 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/Biliaire/Pancréatique | 2024-01 |
TABLE DES MATIÈRES
Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.
MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ...................... 2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................................... 5
1 INDICATIONS ...................................................................................................................... 5
1.1 Enfants ......................................................................................................................... 5
1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 5
2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 5
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ....................................... 5
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 6
4.1 Considérations posologiques ........................................................................................ 6
4.2 Dose recommandée et modification posologique ........................................................ 6
4.4 Administration .............................................................................................................. 7
4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 7
5 SURDOSAGE ....................................................................................................................... 7
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ................... 8
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................... 8
7.1 Populations particulières ............................................................................................ 11
7.1.1 Femmes enceintes…………………………………………………………………………………………………………………11
7.1.2 Allaitement…………………………………………………………………………………………………………………………….12 7.1.3 Enfants………………………………………………………………………………………………………………………………………12
7.1.4 Personnes âgées…………………………………………………………………………………………………12
8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................12
8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................... 12
8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ................................................................................................ 13
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ................................................ 13
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................................13
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................ 13
9.4 Interactions médicament-médicament ...................................................................... 13
9.5 Interactions médicament-aliment .............................................................................. 14
9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ............................................................... 14
9.7 Interactions médicament-épreuve de laboratoire ...................................................... 14
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................................................................14
10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 14
10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 15
10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 15
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ........................................................................15
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..........................................................15
PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ................................................................................16
13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES .................................................................................16
14 ESSAIS CLINIQUES ..............................................................................................................16
14.2 Études de biodisponibilité comparative ..................................................................... 16
15 MICROBIOLOGIE ................................................................................................................17
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................17
17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE .....................................................................17
RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT DESTINÉS AUX PATIENTS ..........................................18
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
APO-METHIMAZOLE (comprimés de méthimazole) est indiqué chez les adultes pour :
- le traitement médical de l’hyperthyroïdie (le traitement à long terme peut entraîner une rémission de la maladie);
- l’amélioration de l’hyperthyroïdie en préparation à une thyroïdectomie subtotale ou à un traitement par l’iode radioactif;
- être utilisé lorsque la thyroïdectomie est contre-indiquée ou n’est pas conseillée.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) : N’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer l’innocuité et l’efficacité du méthimazole au sein de cette population gériatrique (voir la section 4.2 Dose recommandée et modification posologique et la section 7.1.4 Personnes âgées).
2 CONTRE-INDICATIONS
APO-METHIMAZOLE (comprimés de méthimazole) est contre-indiqué chez :
- les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
- Les femmes qui allaitent, puisque le méthimazole est excrété dans le lait maternel;
- les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë après l’administration de méthimazole.
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »
Mises en garde et précautions importantes
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
- Le traitement par l’APO-METHIMAZOLE peut causer de l’hypothyroïdie, par conséquent des ajustements de doses sont nécessaires afin de maintenir un état euthyroïdien (voir la section Endocrinien/métabolisme, Hypothyroïdie). Un dosage excessif doit être évité car il pourrait entraîner une hypothyroïdie subclinique ou Clinique et une croissance du goitre (voir la section Respiratoire). Une surveillance périodique de la fonction thyroïdienne doit être effectuée avec des ajustements posologiques si nécessaire et avec une surveillance plus attentive chez les patients atteints de goitres volumineux (voir la section Surveillance et tests de laboratoire).
- L’administration concomitante d’APO-METHIMAZOLE et de la warfarine nécessite une surveillance intensive et fréquente, particulièrement lors de l’initiation, la discontinuation ou du changement de doses de méthimazole (voir la section Hématologique, Traitement anticoagulant et 9.4 interactions médicament-médicament).
- L’APO-METHIMAZOLE ne doit être administré durant la grossesse qu’après une évaluation au cas par cas du rapport risque/bénéfice et uniquement à la dose efficace la plus faible, sans ajout d’hormones thyroïdiennes. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors du traitement par comprimés de méthimazole (voir la section 7.1.1 Femmes enceintes).
4.2 Dose recommandée et modification posologique
Adultes (≥ 18 ans) : La posologie quotidienne de départ est de 15 mg pour une hyperthyroïdie légère, de 30 à 40 mg pour une hyperthyroïdie modérément grave et de 60 mg pour une hyperthyroïdie grave, en trois doses fractionnées, à des intervalles de huit heures. La posologie d’entretien est de 5 à 15 mg/jour.
Personnes âgées (> 65 ans) : Les études cliniques évaluant le méthimazole ne regroupaient pas suffisamment de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer si leur réponse au médicament diffère de celle des sujets plus jeunes.
En général, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on détermine la dose pour un patient âgé, compte tenu de la fréquence plus élevée de baisse de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants (voir la section 7.1.3 Enfants).
Insuffisance hépatique : La dose doit être maintenue aussi faible que possible et les patients doivent être suivis de près étant donné que la clairance plasmatique du méthimazole est réduite (voir la section Surveillance et tests de laboratoire).
Insuffisance rénale : La dose doit être maintenue aussi faible que possible et un ajustement posologique individuel prudent est recommandé sous surveillance étroite, car il n’existe pas de données sur le comportement pharmacocinétique du méthimazole chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
4.4 Administration
- L’APO-METHIMAZOLE est administré par voie orale.
- APO-METHIMAZOLE est généralement administré en trois doses égales par jour, à des intervalles d’environ huit heures.
4.5 Dose oubliée
Si un patient oublie une dose, il doit communiquer avec son professionnel de la santé. Le patient ne doit pas doubler la dose suivante pour compenser une dose oubliée. Il doit prendre la prochaine dose à l’heure prévue.
5 SURDOSAGE
Symptômes : Les symptômes d’un surdosage au méthimazole peuvent comprendre des nausées, des vomissements, une détresse épigastrique, des céphalées, de la fièvre, des douleurs articulaires, un prurit et un œdème. Une anémie aplasique (pancytopénie) ou une agranulocytose peuvent apparaître en quelques heures ou quelques jours. Parmi les événements moins fréquents, citons l’hépatite, le syndrome néphrotique, la dermatite exfoliative, les neuropathies et la stimulation ou la dépression du système nerveux central (SNC). Bien qu’elle n’ait pas été bien étudiée, l’agranulocytose induite par le méthimazole est généralement associée à des doses de 40 mg ou plus chez les patients âgés de plus de 40 ans.
Une surdose peut également entraîner une hypothyroïdie avec des symptômes correspondants d’une diminution du métabolisme et, par l’effet de rétroaction, une activation de l’antéhypophyse avec une croissance subséquente de goitre. Ceci peut être évité en diminuant la dose dès l’obtention d’un état métabolique euthyroïdien.
Il n’existe aucune donnée sur la dose létale médiane (DL50) du médicament ni sur la concentration du méthimazole dans les liquides biologiques associée à une toxicité ou la mort.
Traitement : Lors de la prise en charge d’un surdosage, il faut envisager la possibilité d’une surdose de plusieurs médicaments, d’interactions entre les médicaments et de cinétiques inhabituelles des médicaments chez le patient.
La fonction de la moelle osseuse du patient doit être surveillée.
En cas de surdose soupçonnée, il faut surveiller étroitement les patients afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et instaurer un traitement symptomatique approprié au besoin.
Les bienfaits d’une diurèse forcée, d’une dialyse péritonéale, d’une hémodialyse ou d’une hémoperfusion sur charbon pour traiter une surdose de méthimazole n’ont pas été établis.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE
Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
Voie d’administration | Forme posologiques/concentration/ composition | Ingrédients non médicinaux |
| Orale | Comprimé à 5 mg | Crospovidone, lactose anhydre et stéarate de magnésium |
APO-METHIMAZOLE en comprimés à 5 mg : Chaque comprimés blanc, rond, plat, à bord biseauté, portant l’inscription « APO » d’un côté et « ME » sur « 5 » de l’autre contient 5 mg de méthimazole. Offert en bouteilles de 100 comprimés.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».
Généralités
Les patients qui reçoivent du méthimazole doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Les médecins doivent encourager leurs patients à signaler tout signe de maladie ou tout symptôme clinique inhabituel, en particulier le mal de gorge, les éruptions cutanées, la fièvre, les céphalées ou le malaise général. Dans de tels cas, des numérations leucocytaires et différentielles doivent être faites afin de déceler une agranulocytose. Il faut faire particulièrement attention aux patients qui reçoivent d’autres médicaments connus pour causer une agranulocytose.
En cas d’arthralgie, le traitement doit être interrompu immédiatement, car ce symptôme indique une polyarthrite migratrice transitoire appelée « syndrome d’arthrite antithyroïdienne ».
Cancérogénicité et mutagenèse
Les données chez l’animal ont montré des cas d’hyperplasie thyroïdienne, d’adénome thyroïdien et de carcinome (voir 16 TOXICOLOGIE, Cancérogénicité).
Cardiovasculaire
Vascularite
De très rares cas de vasculite ont été observés chez des patients recevant un traitement par le méthimazole. Les cas de vasculite comprennent la vasculite cutanée leucocytoclastique, la glomérulonéphrite et la vasculite systémique (mortelle). De nombreux cas ont été associés à une vasculite avec présence d’anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). La détection précoce de la vasculite est importante afin de prévenir les lésions aux organes à long terme ou le décès. Il convient d’aviser les patients de signaler rapidement les symptômes pouvant être associés à une vasculite, notamment les suivants : éruption cutanée, hématurie ou diminution du débit urinaire, dyspnée ou hémoptysie. Si l’on soupçonne une vasculite, il faut cesser le traitement par le méthimazole et prendre les mesures qui s’imposent.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les patients doivent être avertis de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines lorsqu’ils sont sous traitement par l’APO-METHIMAZOLE. Des effets indésirables de vertiges et de somnolence ont été rapportés lors du traitement par l’APO-METHIMAZOLE (voir la section 8.1 Aperçu des effets indésirables)
Endocrinien/métabolisme
Hypothyroïdie
APO-METHIMAZOLE (comprimés de méthimazole) peut causer une hypothyroïdie nécessitant une surveillance régulière des taux de TSH et de T4 libres avec des ajustements posologiques pour maintenir un état euthyroïdien. Un surdosage peut entraîner une hypothyroïdie subclinique ou clinique et la croissance du goitre, en raison de l’augmentation du taux de TSH (voir la section Respiratoire).
Lactose
Les comprimés APO-METHIMAZOLE contiennent du lactose anhydre. Les patients présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce produit.
Hématologique
Agranulocytose
L’agranulocytose est potentiellement l’effet secondaire le plus grave du traitement par le méthimazole. On doit aviser les patients de signaler à leur médecin tout symptôme d’agranulocytose comme de la fièvre ou un mal de gorge. Des cas de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie aplasique (pancytopénie) pourraient également survenir. On doit interrompre le traitement en présence d’agranulocytose ou d’anémie aplasique (pancytopénie). La fonction de la moelle osseuse du patient doit être surveillée. Voir Surveillance et épreuves de laboratoire.
Traitement anticoagulant
Le traitement des patients par le méthimazole et la warfarine nécessite une surveillance énergique et fréquente, en particulier lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par le méthimazole, ou lors de la modification des doses de méthimazole, car des altérations de la fonction thyroïdienne influent sur la réponse à l’anticoagulant. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.
Hépatique/biliaire/pancréatique
L’hépatotoxicité est un effet indésirable rare chez les patients traités par le méthimazole. Des cas d’hépatotoxicité (y compris une insuffisance hépatique aiguë) associée à APO-METHIMAZOLE ont été signalés; toutefois, le risque d’hépatotoxicité semble être moindre avec le méthimazole qu’avec le propylthiouracile, en particulier chez les enfants. On a signalé de rares cas d’hépatite fulminante, de nécrose hépatique, d’encéphalopathie, de décès et d’ictère cholostatique. On doit aviser les patients de signaler les symptômes d’insuffisance hépatique comme la jaunisse, l’anorexie, le prurit ou une douleur au quadrant supérieur droit. La présence de ces symptômes devrait faire l’objet de tests de la fonction hépatique et entraîner l’arrêt du traitement par le méthimazole. Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de signes cliniquement significatifs de résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, y compris des valeurs de transaminases hépatiques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale. Voir Surveillance et épreuves de laboratoire.
Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients recevant du méthimazole. En cas de pancréatite aiguë, le traitement par APO-METHIMAZOLE doit être interrompu immédiatement. Il ne faut pas instaurer de traitement chez les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë attribuée au méthimazole. Une nouvelle exposition peut entraîner une récurrence de la pancréatite aiguë avec un délai d’apparition plus court. Voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit.
Surveillance et épreuves de laboratoire
La fonction hépatique du patient, les taux de transaminases hépatiques et la formule sanguine doivent être surveillés de près. Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie et Hépatique/Biliaire/Pancréatique. Étant donné que le méthimazole peut causer une hypoprothrombinémie et un saignement, il faut également surveiller le temps de prothrombine/rapport international normalisé (RIN) durant le traitement par le méthimazole, en particulier avant une intervention chirurgicale.
Une surveillance périodique de la fonction thyroïdienne est nécessaire. Un résultat de laboratoire indiquant un taux élevé de TSH justifie une diminution de la dose de méthimazole. Une fois les signes cliniques d’hyperthyroïdie disparus, une hausse des taux sériques de TSH indique qu’une dose d’entretien plus faible de méthimazole devrait être utilisée. Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients qui ont un goitre volumineux accompagné d’une constriction de la trachée due au risque de croissance du goitre.
Santé reproductive : Potentiel des femmes et hommes
Voir 7.1.1 Femmes enceintes.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée concernant l’effet de méthimazole sur la fertilité.
Risque tératogène
Le méthimazole peut nuire au foetus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte. Des malformations congénitales ont été rapportées lors de l’administration du méthimazole chez la femme enceinte, particulièrement lors du premier trimestre de grossesse et à des doses élevées. Si l’APO-METHIMAZOLE est utilisé durant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant son traitement par l’APO-METHIMAZOLE, la patiente doit être avertie du danger potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces durant le traitement au méthimazole (voir 7.1.1 Femmes enceintes).
Respiratoire
Le traitement des patients atteints de goitre intrathoracique exige de la prudence et doit faire l’objet d’une surveillance puisque le goitre intrathoracique peut s’agrandir et provoquer une obstruction de la trachée. La croissance du goitre due à l’augmentation des taux de TSH peut indiquer un surdosage.
Peau
Le traitement par APO-METHIMAZOLE doit être cessé en présence de dermatite exfoliative.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Femmes enceintes : L’hyperthyroïdie chez les femmes enceintes doit être traitée adéquatement afin de prévenir de graves complications maternelles et fœtales.
Le méthimazole peut se révéler nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Le méthimazole traverse facilement les membranes du placenta et peut entraîner un goitre et une hypothyroïdie chez le fœtus en développement.
Selon des données d’études épidémiologiques menées chez les humains et des déclarations spontanées, on soupçonne que le méthimazole entraîne des malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse, surtout durant le premier trimestre de grossesse et à des doses élevées. Les malformations signalées comprennent les suivantes : aplasie cutanée congénitale, malformations craniofaciales (atrésie choanale; dysmorphie faciale), omphalocèle, atrésie œsophagienne, anomalie du canal omphalo-mésentérique, communication interventriculaire.
Le méthimazole ne doit être administré pendant la grossesse qu’après une évaluation rigoureuse des bienfaits et des risques pour la patiente. De plus, il faut uniquement utiliser la dose efficace la plus faible, sans administration additionnelle d’hormones thyroïdiennes. Si le méthimazole est utilisé durant la grossesse, ou si une grossesse survient en cours de traitement, la patiente doit être informée des risques d’APO-METHIMAZOLE pour le fœtus. Une surveillance étroite de la mère, du fœtus et du nouveau-né est recommandée; la dose de méthimazole doit être ajustée au besoin.
Femmes aptes à procréer : Les femmes aptes à procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par le méthimazole.
7.1.2 Allaitement
Le méthimazole est excrété dans le lait maternel et son utilisation est contre-indiquée chez lesfemmes qui allaitent (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).
7.1.3 Enfants
Enfants (< 18 ans) : N’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.
7.1.4 Personnes âgées
Personnes âgées (≥ 65 ans): Les études cliniques évaluant la méthimazole ne regroupaient pas suffisamment de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer si leur réponse au médicament diffère de celle des sujets plus jeunes.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables graves (qui surviennent moins fréquemment que les effets indésirables mineurs moins graves) comprennent les suivants : inhibition de la myélopoïèse (agranulocytose, granulocytopénie et thrombopénie), anémie aplasique, fièvre médicamenteuse, syndrome de type lupus, syndrome insulinique auto-immun (pouvant entraîner un coma hypoglycémique), hépatite (la jaunisse peut persister pendant plusieurs semaines après l’arrêt du traitement), périartérite et hypoprothrombinémie. La néphrite survient très rarement. De rares cas d’ictère cholostatique, d’hépatite fulminante, de nécrose hépatique, d’encéphalopathie et de décès ont été signalés. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
Les effets indésirables moins graves comprenaient les suivants : éruptions cutanées, urticaire, nausées, vomissements, détresse épigastrique, arthralgie, paresthésie, perte de goût, alopécie, myalgie, céphalées, prurit, somnolence, névrite, œdème, vertiges, pigmentation de la peau, jaunisse, sialadénopathie, anorexie, douleur au quadrant supérieur droit et lymphadénopathie.
8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives
Conclusions de l’essai clinique
Il faut noter qu’environ 10 % des patients dont l’hyperthyroïdie n’est pas traitée ont une leucopénie (nombre de leucocytes inférieur à 4 000/mm3), souvent associée à une granulopénie relative.
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché
Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation du méthimazole.
Pancréatite aiguë (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Hépatique/Biliaire/Pancréatique).
Vascularite (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).
Des cas d’anomalies congénitales ont été signalés chez des nouveau-nés dont les mères ont été traitées par le méthimazole pendant la grossesse : aplasie cutanée congénitale, malformations craniofaciales (atrésie choanale; dysmorphie faciale), omphalocèle, atrésie œsophagienne, anomalie du canal omphalo-mésentérique, communication interventriculaire (voir la section 7.1.1 Femmes enceintes).
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
APO-METHIMAZOLE peut interagir avec les anticoagulants et le traitement des patients par le méthimazole et la warfarine nécessite une surveillance énergique et fréquente (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Traitement anticoagulant).
9.4 Interactions médicament-médicament
Des hausses et des baisses de l’activité anticoagulante induite par la warfarine ont été signalées chez les patients qui prenaient du méthimazole. Chez les patients atteints d’hyperthyroïdie, le métabolisme des facteurs de coagulation de la vitamine K augmente, entraînant une plus grande sensibilité aux anticoagulants oraux. Les antithyroïdiens, en réduisant l’hyperthyroïdie, diminuent le métabolisme des facteurs de coagulation et, de ce fait, réduisent les effets des anticoagulants oraux. D’autre part, les patients qui suivent un traitement anticoagulant et qui sont euthyroïdiens en raison des antithyroïdiens peuvent présenter une hypoprothrombinémie marquée s’ils cessent de prendre les antithyroïdiens et qu’ils redeviennent thyréotoxiques. Le traitement des patients par le méthimazole et la warfarine nécessite une surveillance énergique et fréquente, en particulier lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par le méthimazole, ou lors de la modification des doses de méthimazole, car des altérations de la fonction thyroïdienne influent sur la réponse à l’anticoagulant.
Étant donné que le méthimazole est utilisé dans le traitement de l’hyperthyroïdie, une fois qu’un patient devient euthyroïdien, les interactions médicament-médicament suivantes doivent être prises en considération :
- Bêtabloquants : L’hyperthyroïdie peut causer une augmentation de la clairance des bêtabloquants avec un ratio d’extraction élevé. Une réduction de la dose de bêtabloquants peut être nécessaire lorsqu’un patient atteint d’hyperthyroïdie devient euthyroïdien.
- Glucosides digitaliques : Les taux sériques de digitaline peuvent augmenter lorsque les patients atteints d’hyperthyroïdie qui reçoivent un traitement stable par des glucosides digitaliques deviennent euthyroïdiens; une réduction de la dose de glucoses digitaliques peut donc être nécessaire.
- Théophylline : La clairance de la théophylline peut diminuer lorsque les patients atteints d’hyperthyroïdie qui reçoivent un traitement stable par la théophylline deviennent euthyroïdiens; une réduction de la dose de théophylline peut donc être nécessaire.
9.5 Interactions médicament-aliment
Les interactions avec les aliments n’ont pas été étudiées.
9.6 Interactions médicament-herbe médicinale
Les interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été étudiées.
9.7 Interactions médicament-épreuve de laboratoire
Les effets du médicament sur les épreuves de laboratoire n’ont pas été étudiés.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Le méthimazole inhibe la synthèse des hormones thyroïdiennes et est donc efficace dans le traitement de l’hyperthyroïdie. Le médicament n’entraîne pas l’inactivation de la thyroxine ni de la triiodothyronine qui sont stockées dans la glande thyroïde ou qui circulent dans le sang, et n’interfère pas avec l’efficacité des hormones thyroïdiennes administrées par voie orale ou par injection.
Les actions et l’utilisation du méthimazole sont semblables à celles du propylthiouracile. Sur la base de son poids, le médicament est au moins dix fois plus puissant que le propylthiouracile. Cependant, l’action du méthimazole peut être moins constante.
10.2 Pharmacodynamie
Le méthimazole inhibe l’incorporation de l’iode dans la tyrosine de façon proportionnelle à la dose, ce qui entraîne une néosynthèse des hormones thyroïdiennes. Cette propriété permet le traitement symptomatique de l’hyperthyroïdie, quelle qu’en soit la cause. Le fait que le méthimazole puisse influer davantage sur « l’évolution naturelle » du type d’hyperthyroïdie induite par le système immunitaire (maladie de Graves), c’est-à-dire qu’il pourrait inhiber le processus immunopathogénétique sous-jacent, ne peut pas être établi avec certitude à l’heure actuelle. La libération d’hormones thyroïdiennes synthétisées antérieurement à partir de la glande thyroïde n’est pas affectée. Cela explique pourquoi la longueur de la période de latence jusqu’à la normalisation des concentrations sériques de thyroxine et de triiodothyronine, et donc jusqu’à l’atteinte d’une amélioration clinique, diffère dans certains cas. L’hyperthyroïdie due à la libération d’hormones après la destruction des cellules thyroïdiennes (p. ex. après un traitement par l’iode radioactif ou lors d’une thyroïdite) n’est également pas affectée.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption : Le méthimazole est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal.
Métabolisme : Le méthimazole est rapidement métabolisé dans le foie et requiert de fréquentes administrations.
Élimination : Le méthimazole est excrété dans l’urine.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Conserver à la température ambiante (entre 15 oC et 30 oC), dans des contenants bien fermés et résistants à la lumière.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Aucune requise.
PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES
13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre/dénomination commune : Méthimazole
Nom(s) chimique(s): 1 2H-Imidazole-2-thione, 1,3-dihydro-1-méthyl;
- 2) 1-Méthylimidazole-2-thiol Formule développée :
Formule moléculaire : C4H6N2S
Masse moléculaire : 114,17 g/mol
Propriétés physicochimiques :
Description : Poudre de couleur blanche à légèrement crème. Solubilité : Le produit est très soluble dans l’eau, l’alcool et le chloroforme;
il est légèrement soluble dans l’éther, l’éther de pétrole et le benzène.
pH : 7,8 (solution à 1 % dans l’eau à 25 °C)
pKa : 11,9
Point de fusion : entre 143 °C et 146 °C
14 ESSAIS CLINIQUES
14.2 Études de biodisponibilité comparative
Une étude de biodisponibilité comparative croisée, à répartition aléatoire et à dose unique (2 x 5 mg), portant sur APO-METHIMAZOLE (Apotex Inc.) et TAPAZOLE (Laboratoires Paladin), a été menée chez des adultes masculins en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 27 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :
RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE
| Méthimazole | |||||||||
| (2 x 5 mg) | |||||||||
| Moyenne géométrique | |||||||||
| Moyenne arithmétique (CV %) | |||||||||
| Paramètre | Substance à l’étude1 | Substance de référence2 | Rapport des moyennes géométriques (%) | Intervalle de confiance à 90 % | |||||
ASCT (ng·h/mL) | 1 465,89 1 496,5 (21,4) | 1 489,58 1 511,9 (18,3) | 98,4 | 95,6-101,3 | |||||
ASCI (ng·h/mL) | 1 511,57 1 543,7 (21,6) | 1 532,35 1 555,8 (18,6) | 98,6 | 95,9-101,5 | |||||
| Cmax (ng/mL) | 202,17 210,4 (29,9) | 197,56 204,3 (27,6) | 102,3 | 92,8-112,9 | |||||
| Tmax3 (h) | 0,67 (0,25-1,50) | 0,50 (0,33-2,00) | |||||||
| T½4 (h) | 6,81 (12,7) | 6,87 (14,9) | |||||||
1 APO-METHIMAZOLE (méthimazole) en comprimés à 5 mg (Apotex Inc.) 2 TAPAZOLE (méthimazole) en comprimés à 5 mg (Laboratoires Paladin, Canada) 3 Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement
4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Cancérogénicité :
Des cas d’hyperplasie thyroïdienne et de formation d’adénomes et de carcinomes thyroïdiens ont été observés chez les rats traités par le méthimazole pendant 2 ans. Ces résultats sont observés lors d’une suppression continue de la fonction thyroïdienne à l’aide de doses suffisantes de différents antithyroïdiens. Des adénomes pituitaires ont également été observés (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse).
17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE
- 1. TAPAZOLEMD (comprimés de méthimazole à 5 mg et 10 mg). numéro de contrôle de la présentation 270311, Monographie de produit, Laboratoires Paladin. (13 avril 2023)