Apo-Paroxetine : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ......................................... 5

1 INDICATIONS ...................................................................................................................... 5

1.1 Enfants ............................................................................................................................ 5

1.2 Personnes âgées ............................................................................................................. 5

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 6

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ....................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques .......................................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et modification posologique ................................................... 7

4.4 Administration .............................................................................................................. 10

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 10

5 SURDOSAGE ...................................................................................................................... 10

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.. 11

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................... 12

7.1 Populations particulières .............................................................................................. 20

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................................ 20

7.1.2 Femmes qui allaitent .................................................................................................... 22

7.1.3 Enfants .......................................................................................................................... 22

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................... 22

8 EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 22

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................... 23

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ............................................ 24

8.2.1 Événements indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ................. 30

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés lors des essais cliniques ........................ 31

Troubles du système immunitaire : ........................................................................................ 32

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................... 34

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .............................. 34

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 35

9.1 Interactions médicamenteuses graves ......................................................................... 35

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................. 35

9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................... 36

9.4 Interactions médicament-médicament......................................................................... 36

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................................ 46

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ................................................................. 46

9.7 Interactions médicament-épreuve de laboratoire ........................................................ 47

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................. 47

10.1 Mode d’action ............................................................................................................... 47

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................................ 47

10.3 Pharmacocinétique ....................................................................................................... 47

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION ...................................................................... 50

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................................... 50

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 51

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................... 51

14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 52

14.1 Essais cliniques par indication ....................................................................................... 52

Trouble dépressif majeur 52

Trouble obsessionnel-compulsif 53 Trouble panique (avec ou sans agoraphobie) 53 Phobie sociale 53 Trouble anxieux généralisé (TAG) 54 État de stress post-traumatique (ESPT) 54

14.3 Études de biodisponibilité comparative ........................................................................ 55

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................... 56

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE............................................................................................ 57

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN ........................................................................ 60

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT DESTINÉS AUX PATIENTS ........................................... 61

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-PAROXETINE (chlorhydrate de paroxétine) est indiqué chez les adultes pour le traitement symptomatique des affections suivantes :

• trouble dépressif majeur (TDM);
• trouble obsessionnel-compulsif(TOC);
• trouble panique (avec ou sans agoraphobie);
• phobie sociale;
• trouble anxieux généralisé (TAG);
• état de stress post-traumatique (ESPT);

Prise d’APO-PAROXETINE à long terme

Des études cliniques ont montré que le traitement continu par la paroxétine chez les patients présentant un trouble dépressif modéré ou modérément grave, est efficace pendant au moins six mois (se reporter à 14.1 Méthodologie d’essai par indication, Trouble dépressif majeur).

L’efficacité à long terme de la paroxétine (c.-à-d. > 8 semaines pour l’anxiété généralisée, > 12 semaines pour les autres indications) n’a pas encore été établie dans des études contrôlées sur le TOC, le trouble panique, la phobie sociale, l’anxiété généralisée et l’état de stress post-traumatique. Ainsi, le professionnel de la santé qui décide d’utiliser APO-PAROXETINE pour ces indications sur de longues périodes doit réévaluer périodiquement l’utilité à long terme du médicament pour chacun des patients (se reporter à 4.1 Considérations posologiques).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour utilisation chez les enfants (se reporter à7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, GÉNÉRALITÉS, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, y compris l’automutilation; 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants)

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les études cliniques indiquent qu’il existe des différences relatives au profil pharmacocinétique de la paroxétine entre les patients âgés et les adultes plus jeunes, et que ces différences pourraient modifier les profils d’innocuité ou d’efficacité. On trouvera une brève discussion dans les sections appropriées (se reporter à 7.1.4 Personnes âgées;10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-PAROXETINE (chlorhydrate de paroxétine) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité : chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, se reporter à 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : en association avec un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) ou dans les 2 semaines suivant l’arrêt ou le début du traitement par un IMAO (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité

  sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques; 9.1 Interactions médicamenteuses graves et 9.4 Interactions médicament-médicament).

• Thioridazine : en association avec la thioridazine ou dans les 2 semaines suivant la fin d’un traitement par la thioridazine (se reporter à 9.1 Interactions médicamenteuses graves;9.4 Interactions médicament-médicament).
• Pimozide : en association avec le pimozide ou dans les 2 semaines suivant la fin du traitement par le pimozide (se reporter à 9.1 Interactions médicamenteuses graves; 9.4 Interactions médicament-médicament).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Risque accru d’automutilation, de faire du mal à autrui., de pensées et de comportements suicidaires avec la prise d’antidépresseurs. Surveiller de près tous les patients traités par des antidépresseurs pour déceler une aggravation clinique et l’émergence de pensées et de comportements suicidaires ou de type agitation (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, dont l’automutilation).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Généralités

• APO-PAROXETINE ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.
• La paroxétine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les bienfaits l’emportent sur les risques, en particulier au cours du troisième trimestre, car il y a des répercussions sur la santé néonatale (se reporter à 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7.1.1 Femmes enceintes).

• En raison du risque de toxicité sérotoninergique qui met la vie en danger :

  • L’utilisation concomitante d’IMAO est contre-indiquée.
  • Il faut des périodes de sevrage si on passe de la paroxétine à des IMAO.

  • L’utilisation avec d’autres agents sérotoninergiques n’est pas recommandée (se reporter

    à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

  • Il est recommandé de réduire progressivement la dose quand on passe d’un antidépresseur à un autre, y compris la paroxétine.

• Posologie :

  • Des doses réduites peuvent être nécessaires chez les personnes âgées et chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale.
  • Toutes les modifications posologiques doivent être graduelles, y compris l’arrêt du traitement.
  • Surveiller la présentation de symptômes d’abandon lors de la diminution ou de l’arrêt du traitement.
• Réévaluer périodiquement la nécessité d’un traitement continu.

Surveiller pour déceler l’agitation et les tendances suicidaires

Une surveillance clinique rigoureuse des idées suicidaires ou d’autres indicateurs de risque de comportement suicidaire est recommandée chez les patients de tout âge, en particulier lors de l’instauration du traitement ou lors de toute modification de la dose ou du schéma posologique. Cela comprend la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, dont l’automutilation).

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Dépression

• Posologie habituelle chez l’adulte : La dose initiale d’APO-PAROXETINE est de 20 mg/jour;

  dans la plupart des cas, il s’agira également de la posologie optimale. L’effet thérapeutique pourrait n’apparaître qu’après 3 ou 4 semaines de traitement.

• Fourchette posologique : Chez les patients qui ne répondent pas adéquatement à une dose de 20 mg/jour, on pourra envisager d’augmenter graduellement la posologie jusqu’à 40 mg/jour. La dose quotidienne maximale recommandée est de 50 mg.

Trouble obsessionnel-compulsif

• Posologie habituelle chez l’adulte : On devrait commencer à administrer l’APO-PAROXETINE

  à raison de 20 mg/jour. La posologie d’APO-PAROXETINE recommandée dans le traitement du TOC est de 40 mg/jour.

• Fourchette posologique : En cas de réponse insuffisante à 40 mg/jour, on pourra envisager d’augmenter graduellement la posologie. La dose quotidienne maximale recommandée est de 60 mg.

Trouble panique

• Posologie habituelle chez l’adulte : La dose initiale recommandée d’APO-PAROXETINE dans le traitement du trouble panique est de 10 mg/jour. La posologie recommandée d’APO-PAROXETINE contre le trouble panique est de 40 mg par jour.
• Fourchette posologique : En cas de réponse insuffisante à 40 mg/jour, on pourra envisager d’augmenter graduellement la posologie. La dose quotidienne maximale recommandée est de 60 mg.

Phobie sociale

• Posologie habituelle chez l’adulte : La dose initiale recommandée est de 20 mg/jour. On n’a démontré aucune relation entre la dose et l’effet entre 20 et 60 mg/jour.
• Fourchette posologique : En cas de réponse insuffisante à 20 mg/jour, chez certains patients, on pourra augmenter la posologie par paliers de 10 mg, jusqu’à un maximum de 50 mg/jour.

Anxiété généralisée

• Posologie habituelle chez l’adulte : La dose initiale recommandée est de 20 mg/jour.
• Fourchette posologique : En cas de réponse insuffisante à 20 mg/jour, chez certains patients, on pourra augmenter la posologie par paliers de 10 mg, jusqu’à un maximum de 50 mg/jour.

État de stress post-traumatique

• Posologie habituelle chez l’adulte : La dose initiale recommandée est de 20 mg/jour.
• Fourchette posologique : En cas de réponse insuffisante à 20 mg/jour, chez certains patients, on pourra augmenter la posologie par paliers de 10 mg, jusqu’à un maximum de 50 mg/jour.

Ajustements de la dose

D’après les paramètres pharmacocinétiques, l’état d’équilibre de la concentration plasmatique de paroxétine est atteint en 7 à 14 jours. L’ajustement posologique doit donc s’effectuer à intervalles d’une ou deux semaines, par paliers de 10 mg, ou selon le jugement du clinicien.

Dose d’entretien

Lors d’un traitement à long terme, quelle qu’en soit l’indication, on doit s’en tenir à la dose efficace la plus faible possible.

Les données disponibles ne permettent pas d’établir combien de temps un patient devrait être traité à l’APO-PAROXETINE. On convient généralement que les épisodes dépressifs aigus devraient être traités pendant au moins plusieurs mois. On ignore si la posologie d’antidépresseur permettant d’obtenir une rémission est identique à celle permettant de maintenir l’euthymie à long terme.

Une évaluation systématique de l’efficacité du chlorhydrate de paroxétine a démontré que l’efficacité du médicament persistait au moins 6 mois à des doses moyennes d’environ 30 mg (se reporter à 14.1 Essais cliniques par indication, Trouble dépressif majeur).

Arrêt du traitement

Des symptômes associés à l’arrêt de la paroxétine ont été signalés dans les essais cliniques et en pharmacovigilance. Il faut surveiller l’apparition de ces symptômes et d’autres symptômes à l’arrêt du traitement, peu importe l’indication pour laquelle APO-PAROXETINE est prescrit (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt du traitement par APO-PAROXETINE et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables suivant l’arrêt du traitement [ou la réduction de la dose).

On recommande, dans la mesure du possible, de réduire la posologie graduellement plutôt que brusquement. En cas de symptômes intolérables suivant la diminution de la dose ou l’arrêt du traitement, il faut rajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient (se reporter à 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Toute indication

• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants. (Se reporter

  à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, y compris l’automutilation).

• Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’administration d’APO-PAROXETINE à des personnes âgées est associée à une augmentation de la concentration plasmatique du médicament et à la prolongation de la demi-vie d’élimination par rapport aux adultes plus jeunes (se reporter à 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour chez les patients âgés ou affaiblis. La posologie peut, au besoin, être augmentée jusqu’à un maximum de 40 mg/jour.
• Insuffisance rénale/hépatique : Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration d’APO-PAROXETINE à des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour en présence de dysfonctionnement hépatique ou rénal cliniquement significatif. On ne devrait pas dépasser la posologie maximale de 40 mg (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

• Femmes enceintes : Des études épidémiologiques sur l’issue de la grossesse après prise d’antidépresseurs durant le premier trimestre ont signalé un risque accru de malformations congénitales, notamment de malformations cardiovasculaires (p. ex. : communication interventriculaire ou interauriculaire), sous paroxétine. Si une patiente sous APO-PAROXETINE devient enceinte, on doit l’informer des estimations de risque actuelles pour le fœtus (se reporter à 7.1 Populations particulières) et envisager de passer à d’autres options thérapeutiques. Chez une patiente donnée, il ne faut poursuivre le traitement par APO-PAROXETINE que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques potentiels. Chez les femmes qui souhaitent devenir enceinte, ou qui en sont au premier trimestre d’une grossesse, la prise de paroxétine ne doit être envisagée qu’après avoir évalué les autres options thérapeutiques (se reporter à 7.1 Populations particulières).

  Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés, exposés vers la fin du troisième trimestre à la paroxétine, à des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou à d’autres antidépresseurs plus récents, ont connu des complications demandant une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et une alimentation par sonde (se reporter à 7.1.1 Populations particulières). Le professionnel de la santé qui traite une femme enceinte par APO-PAROXETINE au troisième trimestre doit prendre attentivement en considération les risques et les avantages possibles de ce traitement. Le professionnel de la santé pourrait envisager de réduire graduellement la posologie d’APO-PAROXETINE au cours du troisième trimestre.

4.4 Administration

APO-PAROXETINE doit être administré une fois par jour, le matin, avec ou sans nourriture. Le comprimé doit être avalé entier, et non mâché.

4.5 Dose oubliée

Si on omet de prendre une dose d’APO-PAROXETINE à l’heure habituelle, elle doit être prise dès que possible, à moins qu’on ne soit trop proche de l’heure de la prochaine dose. La dose oubliée doit être omise s’il est presque temps de prendre la prochaine dose prévue. Il faut éviter de prendre deux doses au même moment.

5 SURDOSAGE

La surdose la plus importante connue de paroxétine à laquelle un patient ait survécu était de 2 000 mg. La plus faible dose de paroxétine associée à un décès était d’environ 400 mg.

Symptômes

Parmi les réactions indésirables les plus fréquentes par suite d’une surdose de paroxétine seule, notons : somnolence, nausées, tremblements, étourdissements, vomissements, diarrhée, agitation, agressivité, anxiété, confusion, céphalées, fatigue, insomnie, tachycardie, hyperhidrose, mydriase, convulsions, paresthésie, syndrome sérotoninergique, fièvre, changements de tension artérielle, contractions involontaires des muscles et perte de conscience. Il faut souligner que, dans certains cas, les patients pouvaient avoir consommé de l’alcool en plus de la surdose de paroxétine. On peut observer certains de ces symptômes lors de l’usage clinique.

Des cas de coma ou de changements à l’ECG ont également été signalés.

Traitement

Le professionnel de la santé doit envisager de communiquer avec un centre antipoison pour obtenir d’autres renseignements sur le traitement de toute surdose.

On ne connaît aucun antidote spécifique. Le traitement devrait comporter les mesures générales employées dans les cas de surdose avec n’importe quel antidépresseur : Établir et maintenir des voies aériennes libres, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates.

Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. En raison du grand volume de distribution de la paroxétine, il est peu probable que la diurèse forcée, la dialyse, l’hémoperfusion et l’exsanguinotransfusion soient bénéfiques.

On recommande un traitement de soutien, sous surveillance étroite, avec vérification fréquente des signes vitaux. On recommande d’effectuer un ECG et de surveiller la fonction cardiaque en présence de toute anomalie. Le traitement doit s’ajuster au contexte clinique, ou suivre les recommandations du centre antipoison, là où la ressource est offerte.

Lors de la prise en charge du surdosage, considérer la possibilité que plusieurs médicaments différents aient été ingérés.

Mise en garde particulière : ingestion excessive (volontaire ou non) d’antidépresseur tricyclique par un patient actuellement ou récemment sous APO-PAROXETINE. Dans ce contexte, l’accumulation de la molécule mère et des dérivés actifs de l’antidépresseur tricyclique augmente le risque de manifestations cliniques importantes, et exige de surveiller étroitement le patient plus longtemps.

Pour la prise en charge d’une surdose médicamenteuse présumée, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations et composition

APO-PAROXETINE à 10 mg : Chaque comprimé jaune vif, ovale, biconvexe, pelliculé, avec « APO » gravé d’un côté et « 10 » de l’autre, contient du chlorhydrate de paroxétine équivalant à 10 mg de paroxétine. Offert en flacons de PEHD de 30, 100 et 250 comprimés.

APO-PAROXETINE à 20 mg : Chaque comprimé rose, ovale, biconvexe, pelliculé, avec « APO » gravé d’un côté et « 20 » de l’autre, avec une rainure, contient du chlorhydrate de paroxétine équivalant à 20 mg de paroxétine. Offert en flacons de PEHD de 100 et 500 comprimés, et en plaquettes alvéolées de 30 et 60 comprimés.

APO-PAROXETINE à 30 mg : Chaque comprimé bleu, ovale, biconvexe, pelliculé, avec « APO » gravé d’un côté et « 30 » de l’autre contient du chlorhydrate de paroxétine équivalant à 30 mg de paroxétine. Offert en flacons en polyéthylène à haute densité (PEHD) de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

• Arrêt du traitement par APO-PAROXETINE

Symptômes liés à l’arrêt du traitement : Il NE faut PAS interrompre brusquement un traitement par APO-PAROXETINE, en raison du risque de symptômes associés à l’arrêt du médicament. Une fois la décision médicale prise de mettre fin au traitement par un ISRS ou un autre antidépresseur plus récent, on recommande de réduire graduellement la dose, et non de cesser brusquement le traitement.

À l’arrêt du traitement, quelle qu’ait été l’indication du traitement par APO-PAROXETINE, il faut surveiller l’apparition de symptômes associés à l’arrêt du traitement (p. ex. : étourdissements, troubles du sommeil (y compris les rêves anormaux), troubles sensoriels (dont paresthésies, sensations de décharge électrique, acouphènes), agitation, anxiété, céphalées, tremblements, confusion, diarrhée, nausées, vomissements et sudation, ou d’autres symptômes à portée clinique potentielle (se reporter à 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables liées à l’arrêt du traitement [ou à une réduction de posologie]). On recommande, dans la mesure du possible, de réduire la posologie graduellement plutôt que brusquement. En cas de symptômes intolérables par suite de diminution de la dose ou d’arrêt du traitement, il faut rajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient (se reporter à 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Risque de baisse d’efficacité du tamoxifène lorsqu’administré en association avec un ISRS, dont APO-PAROXETINE

Le tamoxifène, un agent antitumoral, est un promédicament nécessitant une activation métabolique par le CYP2D6. L’inhibition du CYP2D6 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’un métabolite primaire actif du tamoxifène (l’endoxifène). La prise prolongée d’inhibiteurs du CYP2D6 (dont certains ISRS) en concomitance avec le tamoxifène peut provoquer une diminution persistante de la concentration d’endoxifène (se reporter à 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tamoxifène). Certaines études ont démontré que l’efficacité du tamoxifène (telle qu’évaluée par le taux de rechute ou de mortalité par cancer du sein) pouvait être abaissée lorsque le médicament est prescrit en association avec la paroxétine, en raison d’inhibition irréversible du CYP2D6 par la paroxétine. Le risque pourrait augmenter avec la durée de l’association médicamenteuse. Lors de prise de tamoxifène dans le traitement du cancer du sein, le prescripteur devrait envisager de prescrire un antidépresseur inhibant le moins possible CYP2D6.

• Maladies concomitantes

On dispose de peu d’expérience clinique sur l’administration de la paroxétine à des patients atteints de certaines maladies systémiques concomitantes. La prudence s’impose lors de l’utilisation d’APO-PAROXETINE en présence de maladies ou d’affections pouvant perturber le métabolisme ou la réponse hémodynamique.

• Cancérogénicité et mutagenèse

Se reporter à 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE pour obtenir les données chez l’animal.

Appareil cardiovasculaire

L’APO-PAROXETINE n’a pas été étudiée (ni utilisée à fréquence appréciable) chez des patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde ou atteints d’une maladie cardiaque instable. En présence de maladie cardiaque, les précautions d’usage s’imposent.

• Allongement de l’intervalle QT

Des cas de prolongation de l’intervalle QT (avec ou sans tachycardie ventriculaire) ont été signalés lors de l’utilisation de la paroxétine après son arrivée sur le marché, bien que le lien de causalité avec la paroxétine n’ait pas été établi.

APO-PAROXETINE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, les patients prenant un antiarythmique ou d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT ou ceux atteints d’une maladie cardiaque préexistante pertinente (se reporter à 2 CONTRE-INDICATIONS, 9.1 Interactions médicamenteuses graves et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Dépendance/tolérance

On n’a pas étudié systématiquement, ni chez l’animal ni chez l’humain, le potentiel d’abus, de tolérance ou de dépendance physique lié à l’APO-PAROXETINE. Les professionnels de la santé doivent évaluer soigneusement les antécédents de toxicomanie des patients et, le cas échéant, surveiller les signes de mauvaise utilisation ou de surutilisation de l’APO-PAROXETINE.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Bien que, dans les études contrôlées par placebo sur des sujets normaux, la paroxétine n’ait causé ni sédation ni atteinte psychomotrice, les patients doivent être informés qu’il faut éviter la conduite automobile et l’utilisation de machines dangereuses avant qu’ils ne soient raisonnablement certains qu’APO-PAROXETINE ne les perturbe pas.

Endocrinologie et métabolisme

• Augmentation du taux sérique de cholestérol

  Plusieurs études du domaine public ont révélé une augmentation du taux de cholestérol LDL d’environ 10 % chez des volontaires et des patients prenant de la paroxétine pendant 8 à 12 semaines. Cette augmentation disparaissait généralement à la fin du traitement. De plus, lors d’études cliniques contrôlées par placebo, les patients dont les taux de lipides étaient mesurés avant et pendant le traitement présentaient une augmentation moyenne du taux sérique de cholestérol total d’environ 1,5 mg/dl sous paroxétine (n = 653), comparativement à une baisse moyenne d’environ 5,0 mg/dl sous placebo (n = 379). Des augmentations de 45 mg/dl ou plus (par rapport aux valeurs de départ) ont été déclarées chez 6,6 % des patients sous paroxétine comparativement à 2,6 % des patients sous placebo (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire, Augmentation du taux sérique de cholestérol).

  Il faut tenir compte de ces données dans le traitement de patients présentant des facteurs de risque cardiaque sous-jacents.

Hématologie

• Saignements anormaux

  Les ISRS et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN), dont l’APO-PAROXETINE, peuvent augmenter le risque de saignements en perturbant l’agrégation plaquettaire. L’usage concomitant d’acide acétylsalicylique (AAS), d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut accroître le risque. Des études de cas et des études épidémiologiques (études cas-témoins et de cohorte) ont montré un lien entre l’utilisation de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux ou gynécologiques. Divers événements hémorragiques, depuis les ecchymoses, les hématomes, les épistaxis et les pétéchies jusqu’aux hémorragies potentiellement mortelles, ont été associés au traitement par les ISRS et les IRSN. Des cas de saignement gastro-intestinal et gynécologique ont également été signalés après un traitement par la paroxétine. Les ISRS/IRSN, y compris l’APO-PAROXETINE, peuvent augmenter le risque d’hémorragie post-partum (7.1.1 Femmes enceintes, Complications suivant une exposition aux ISRS en fin de troisième trimestre).

  Il faut prévenir les patients du risque de saignement associé à l’utilisation concomitante d’APO-PAROXETINE et d’AINS, d’AAS ou de tout autre médicament touchant la coagulation (se reporter à 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire). La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou d’affections prédisposantes (p. ex. thrombocytopénie ou troubles de la coagulation).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

• Insuffisance hépatique

  Les études pharmacocinétiques sur la paroxétine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique à portée clinique portent à croire qu’on peut s’attendre à une prolongation de la demi-vie d’élimination et à une augmentation du taux plasmatique du médicament chez ces patients. Il faut donc user de prudence avec APO-PAROXETINE dans ce contexte et utiliser une posologie réduite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique cliniquement significative (se reporter à 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Populations particulières et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique).

Système immunitaire

• Hypersensibilité

  Le revêtement du comprimé à 10 mg contient un colorant azo (laque d’aluminium jaune FD&C n^o 6) qui peut causer des réactions allergiques.

Surveillance et essais de laboratoire

• Augmentation du taux sérique de cholestérol

  Dans les essais cliniques contrôlés par placebo chez les patients dont les taux de lipides étaient mesurés avant et pendant le traitement, la fréquence d’une augmentation d’au moins 45 mg/dl (par rapport aux valeurs de départ) était de 6,6 % chez les patients sous paroxétine comparativement à 2,6 % chez les patients sous placebo (se reporter à 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : Données hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives, Perturbation d’épreuves de laboratoire – Cholestérol et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinologie et métabolisme).

  Il faut tenir compte de ces données dans le traitement de patients présentant des facteurs de risque cardiaque sous-jacents.

Appareil locomoteur

• Risque de fracture osseuse

  Des études épidémiologiques ont révélé un risque accru de fractures avec certains antidépresseurs, dont les ISRS. Le risque semble plus élevé au début du traitement, mais une augmentation significative du risque a également été observée à des stades ultérieurs du traitement. Il faut songer au risque de fracture lorsque l’on soigne des patients qui prennent de l’APO-PAROXETINE. En cas d’âge avancé ou en présence de facteurs de risque importants de fracture, il faut aviser les patients que certains événements indésirables peuvent accroître le risque de chutes (p. ex. étourdissements, hypotension orthostatique), surtout en début de traitement, mais aussi lors d’arrêt du médicament. Les données préliminaires d’études observationnelles montrent une association entre les ISRS et une faible densité osseuse chez les patients âgés des deux sexes. Jusqu’à plus ample informé, on ne peut exclure un effet sur la densité osseuse du traitement à long terme par les ISRS, dont l’APO-PAROXETINE, ce qui pourrait augmenter le risque de fracture, en présence d’ostéoporose ou de tout autre facteur qui augmente le risque de fracture osseuse.

Fonction neurologique

• Épilepsie :

  Comme tous les antidépresseurs, APO-PAROXETINE doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’épilepsie.

• Crises convulsives

  Dans les essais cliniques, la fréquence globale des convulsions était de 0,15 % chez les patients sous paroxétine. Toutefois, les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs étaient exclus des essais. Il faut user de prudence avec la paroxétine en présence de tels antécédents. Il faut mettre fin au traitement si des convulsions surviennent.

• Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques

  À de rares occasions, on a signalé une toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, en association avec la paroxétine, en particulier lors d’une utilisation combinée avec d’autres médicaments sérotoninergiques (se reporter à 9.4 Interactions médicament-médicament).

  La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsqu’on observe l’un des signes suivants après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique :

  • clonus spontané;
  • clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse;
  • tremblements et hyperréflexie;
  • hypertonie, température corporelle > 38 °C, clonus oculaire ou clonus provoqué.

Dans de rares cas, un syndrome malin des neuroleptiques a également été signalé avec la paroxétine, en particulier lors de l’utilisation concomitante avec des neuroleptiques/antipsychotiques. Les manifestations cliniques du syndrome malin des neuroleptiques se chevauchent souvent avec celles de la toxicité sérotoninergique et peuvent inclure l’hyperthermie, l’hypertonie, des changements de l’état mental et l’instabilité autonome. Contrairement à la toxicité sérotoninergique, les patients atteints d’un syndrome malin des neuroleptiques peuvent présenter une rigidité musculaire « en tuyau de plomb » de même qu’une hyporéflexie.

L’utilisation concomitante de l’APO-PAROXETINE avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, y compris le linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), est contre-indiquée (se reporter à 2 CONTRE-INDICATIONS). On doit utiliser l’APO-PAROXETINE avec prudence chez les patients qui prennent d’autres médicaments sérotoninergiques, des antipsychotiques ou des neuroleptiques. Si le traitement concomitant par l’APO-PAROXETINE et d’autres médicaments sérotoninergiques ou antipsychotiques/neuroleptiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer le patient de près, particulièrement au moment de l’amorce du traitement et d’augmentations de la dose (se reporter à 9.4 Interactions médicament-médicament). La toxicité sérotoninergique et le syndrome malin des neuroleptiques peuvent entraîner des affections potentiellement mortelles. Si on soupçonne la présence d’un syndrome malin des neuroleptiques, il faut songer à arrêter le traitement par APO-PAROXETINE.

Ophtalmologie

• Glaucome à angle fermé

  Comme d’autres antidépresseurs, APO-PAROXETINE peut causer une mydriase, laquelle peut entraîner une crise aiguë par fermeture de l’angle chez les patients présentant une étroitesse constitutionnelle de l’angle cornéen. On doit faire preuve de prudence lorsque l’APO-PAROXETINE est prescrit à des patients qui présentent des angles étroits non traités. Le glaucome à angle ouvert n’est pas un facteur de risque de glaucome à angle fermé. Le professionnel de la santé doit conseiller au patient d’obtenir immédiatement de l’aide médicale en cas de douleurs oculaires, de changements visuels, d’enflure ou de rougeurs intraoculaires ou périoculaires.

Psychiatrie

• Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, y compris l’automutilation

  Enfants : Données d’essais cliniques contrôlés par placebo

  • Selon de récentes analyses de bases de données issues d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur l’innocuité des ISRS et d’autres nouveaux antidépresseurs, l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, dont un risque accru d’idées et de comportements suicidaires comparativement au placebo.
  • Les faibles effectifs des bases de données, de même que la variabilité des taux obtenus avec le placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les profils d’innocuité relatifs de ces médicaments.

Adultes, enfants et adolescents : Données supplémentaires

• Il existe des rapports d’essais cliniques et de pharmacovigilance sur les ISRS et d’autres antidépresseurs plus récents signalant chez les enfants et les adultes des événements indésirables graves de type agitation couplés à des actes d’automutilation ou à des comportements agressifs à l’égard d’autrui. Les événements indésirables de type agitation comprennent l’akathisie, l’agitation, la désinhibition, la labilité émotionnelle, l’hostilité, l’agressivité et la dépersonnalisation. Dans certains cas, ces événements sont survenus dans les semaines suivant le début du traitement.

Il est conseillé de suivre rigoureusement l’état clinique du patient, peu importe son âge, afin de déceler les idées suicidaires ou tout autre indice d’un risque de comportement suicidaire. Il faut notamment être à l’affût de toute modification comportementale et émotionnelle.

Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur les antidépresseurs et menés chez des adultes âgés de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, a révélé que l’utilisation d’antidépresseurs est associée à un risque accru de comportement suicidaire comparativement au placebo.

• Risque de suicide

  Le risque de tentative de suicide est inhérent à la dépression et peut persister jusqu’à la rémission. Les patients atteints de dépression, qu’ils prennent ou non des antidépresseurs, peuvent présenter une aggravation de leurs symptômes dépressifs ou encore voir apparaître des idées ou des comportements suicidaires. Néanmoins, il faut surveiller de près les patients à risque suicidaire élevé tout au long du traitement et envisager une éventuelle hospitalisation. Les professionnels de la santé doivent encourager les patients de tout âge, leur famille et leurs aidants à être à l’affût de toute sensation ou pensée de détresse, nouvelle ou aggravée, qui survient en tout temps, surtout lors de l’instauration du traitement ou de toute modification de dose ou de schéma posologique. Pour diminuer le risque de surdose, il faut prescrire la plus petite quantité d’APO-PAROXETINE correspondant à un traitement adéquat.

  En raison de l’association bien établie entre la dépression et d’autres troubles mentaux, les précautions observées en cas de dépression devraient également être observées en présence d’autres problèmes psychiatriques (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, dont l’automutilation).

• Déclenchement d’accès maniaques ou hypomaniaques

  Lors d’essais cliniques dont l’échantillon comportait surtout des patients atteints de dépression unipolaire, environ 1 % des sujets sous paroxétine ont présenté des réactions maniaques. Dans le sous-groupe des patients bipolaires, la fréquence de manie était de 2 %. Comme tous les médicaments efficaces contre la dépression, APO-PAROXETINE doit être utilisé avec prudence en présence d’antécédents maniaques.

  Un épisode dépressif majeur peut constituer la première manifestation d’un trouble bipolaire. La prise d’antidépresseurs seuls peut exposer un patient atteint d’un trouble bipolaire à un risque accru d’épisode maniaque. La décision d’entreprendre un traitement symptomatique de la dépression ne doit donc être prise qu’après une évaluation adéquate des patients pour déterminer s’ils risquent de présenter un trouble bipolaire.

• Thérapie électroconvulsive (TEC)

  L’efficacité et l’innocuité de l’association APO-PAROXETINE et de TEC n’ont pas été étudiées.

Fonction rénale

• Hyponatrémie

  Plusieurs cas isolés d’hyponatrémie ont été signalés. L’hyponatrémie semblait être réversible une fois le traitement par la paroxétine arrêté. Il s’agissait généralement de patients âgés, mais parfois de patients sous diurétiques ou en hypovolémie pour d’autres raisons.

• Insuffisance rénale

  Étant donné que la paroxétine subit une importante biotransformation hépatique, peu de médicament est excrété sous forme inchangée dans l’urine. Toutefois, des études pharmacocinétiques sur dose unique en présence d’insuffisance rénale cliniquement importante donnent à penser que le taux sérique de paroxétine est élevé dans ce contexte. Il faut donc user de prudence avec la APO-PAROXETINE et utiliser une posologie restreinte à la partie inférieure de sa fourchette chez les patients atteints d’insuffisance rénale importante sur le plan clinique (se reporter à 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

  Certaines études cliniques ont démontré que les ISRS (dont la paroxétine) peuvent toucher la qualité des spermatozoïdes. Cet effet semble réversible après l’arrêt du traitement. Des changements dans la qualité des spermatozoïdes peuvent influencer la fertilité chez certains hommes (se reporter à 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie de la reproduction et du développement).

• Fonction

  Les ISRS peuvent causer des symptômes de dysfonction sexuelle (se reporter à 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Dysfonction sexuelle chez l’homme et la femme avec les ISRS). Les patients doivent être informés que des cas de dysfonction sexuelle de longue durée ont été signalés, cas où les symptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par l’ISRS.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Risque de malformations cardiovasculaires après exposition à des ISRS au premier trimestre

Des études épidémiologiques sur l’issue de la grossesse après prise d’antidépresseurs durant le premier trimestre ont signalé un risque accru de malformations congénitales, notamment de malformations cardiovasculaires (p. ex. : communication interventriculaire ou interauriculaire), sous paroxétine. Les données donnent à penser que le risque de malformation cardiovasculaire chez le nouveau-né est d’environ 1/50 (2 %) lorsque la mère a été exposée à la paroxétine pendant la grossesse alors que, dans la population de nourrissons en général, ce risque est évalué à 1/100 (1 %). De manière générale, la gravité des communications anormales varie des formes asymptomatiques à résolution spontanée aux formes symptomatiques nécessitant une correction chirurgicale. Les données sur la gravité des communications anormales signalées dans les études ne sont pas disponibles.

Pendant le traitement par APO-PAROXETINE : enceinte ou souhaitant le devenir;

Les patientes qui deviennent enceintes sous APO-PAROXETINE, de même que celles qui désirent le devenir, doivent être avisées du risque accru (estimation actuelle) qu’APO-PAROXETINE pose au fœtus, comparativement à d’autres antidépresseurs. L’examen de bases de données supplémentaires et la mise à jour des analyses pourraient modifier l’estimation actuelle du risque. On doit envisager de passer à d’autres options thérapeutiques, dont un autre antidépresseur ou un traitement non pharmacologique tel qu’une thérapie cognitivo-comportementale).

Chez une patiente donnée, il ne faut poursuivre le traitement par APO-PAROXETINE que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques potentiels.

À cause du risque de symptômes liés à l’arrêt du traitement, on recommande, si on décide d’arrête le traitement par APO-PAROXETINE, de diminuer graduellement la dose plutôt que d’interrompre brusquement le traitement (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt du traitement par APO-PAROXETINE; 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables suivant l’arrêt du traitement [ou la réduction de la dose] et 4.1 Considérations posologiques).

Instauration d’un traitement par la paroxétine : Chez les patientes qui en sont au premier trimestre d’un grossesse ou qui souhaitent devenir enceinte, on ne doit songer à instaurer un traitement par l’APO-PAROXETINE qu’après avoir évalué d’autres options thérapeutiques.

Complications suivant une exposition aux ISRS en fin de troisième trimestre

Des rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés exposés à la paroxétine, à un ISRS ou à d’autres antidépresseurs plus récents à la fin du troisième trimestre avaient développé des complications exigeant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par gavage. Ces complications peuvent se produire immédiatement après l’accouchement. Les données cliniques signalées faisaient état d’insuffisance respiratoire, de cyanose, d’apnée, de convulsions, d’instabilité de la température, de difficultés à nourrir l’enfant, de vomissements, d’hypoglycémie, d’hypotonie, d’hypertonie, de surréflectivité, de tremblements, d’agitation, d’irritabilité et de pleurs continuels. Ces caractéristiques sont compatibles avec un effet toxique direct des ISRS (ou d’autres antidépresseurs plus récents), ou encore à un syndrome lié à l’arrêt du traitement. Il est à noter que, dans certains cas, l’ensemble des manifestations cliniques s’apparentait au syndrome sérotoninergique (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Des cas de naissance prématurée ont été signalés après la mise en marché du produit chez des femmes enceintes exposées à la paroxétine ou à d’autres ISRS. On n’a pu établir de relation causale entre la paroxétine et ces événements.

Les données observationnelles ont révélé un risque accru (moins de deux fois plus élevé) d’hémorragie post-partum par suite d’une exposition à un ISRS/IRSN dans le mois précédant la naissance (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).

Lorsqu’il traite une femme enceinte par APO-PAROXETINE pendant le troisième trimestre de la grossesse, le professionnel de la santé doit prendre attentivement en considération les risques et les avantages de ce traitement (se reporter à 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

Risque d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN) et d’exposition aux ISRS (y compris la paroxétine)

Des études épidémiologiques sur l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN) ont démontré que la prise d’ISRS (dont la paroxétine) pendant la grossesse (particulièrement en fin de grossesse) était associée à un risque accru d’HPPN. L’HPPN, dont la fréquence est de 1 à 2 naissances vivantes sur 1000 dans la population générale, est associée à une morbidité et une mortalité néonatales importantes. Une étude cas-témoin rétrospective menée chez 377 femmes dont le nouveau-né souffrait d’HPPN et 836 femmes dont le nouveau-né était en santé a permis d’établir que le risque d’apparition de l’HPPN était environ 6 fois plus grand chez les nouveau-nés exposés aux ISRS après la 20^e semaine de grossesse que chez ceux qui n’avaient pas été exposés à un antidépresseur pendant la grossesse (risque relatif approché [RRA] : 6,1; IC à 95 % : 2,2; 16,8). Une analyse des données du Registre médical suédois des naissances, portant sur 831 324 nourrissons nés entre 1997 et 2005, a révélé que le risque d’HPPN était environ 2 fois plus élevé lorsque la mère signalait la prise d’ISRS pendant le premier trimestre de la grossesse (risque relatif : 2,4; IC à 95 % : 1,2 à 4,3) et environ 4 fois plus élevé lorsque la mère signalait la prise d’ISRS au premier trimestre et la prise plus tard pendant la grossesse d’ISRS prescrits avant la grossesse (risque relatif : 3,6; IC à 95 % : 1,2 à 8,3).

7.1.2 Femmes qui allaitent

La concentration de paroxétine dans le lait maternel est semblable à celle qu’on constante dans le plasma de la mère. Les femmes sous paroxétine ne doivent pas allaiter, sauf si le professionnel de la santé traitant juge l’allaitement nécessaire, auquel cas le nourrisson devra être surveillé de près.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour utilisation chez les enfants (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, y compris l’automutilation). Se reporter à 1.1 Enfants et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Enfants.

Les études cliniques contrôlées sur la dépression n’ayant pas démontré l’efficacité de la paroxétine chez les enfants de moins de 18 ans, elles ne permettent pas de recommander l’utilisation du médicament dans ce contexte. De plus, on a signalé une fréquence accrue d’événements indésirables liés à des changements comportementaux et émotionnels (dont l’automutilation) chez les patients sous paroxétine comparativement à ceux sous placebo, dans des essais cliniques contrôlés sur la dépression, le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) et la phobie sociale (se reporter à 8.2.1 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’administration de paroxétine à des personnes âgées est associée à une augmentation de la concentration plasmatique du médicament et à la prolongation de la demi-vie d’élimination comparativement à des adultes plus jeunes (se reporter à 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Chez les personnes âgées, la dose initiale et la posologie d’entretien devraient être maintenues à la plus faible dose quotidienne cliniquement efficace (se reporter à 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’évaluation d’environ 800 sujets âgés (≥ 65 ans) traités par paroxétine (de 10 à 40 mg par jour) dans des essais cliniques ayant précédé la mise en marché du médicament n’a révélé aucun profil particulier d’effets indésirables comparativement aux sujets plus jeunes. On ne peut toutefois éliminer la possibilité de différences d’innocuité ou d’efficacité liées à l’âge, en cas d’utilisation prolongée, particulièrement en présence d’autres maladies généralisées ou de la prise d’autres médicaments.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Effets indésirables fréquemment observés

Les effets indésirables le plus fréquemment observés sous paroxétine lors des essais cliniques, et à fréquence moins marquée sous placebo, sont les suivants : nausées, somnolence, sudation, tremblements, asthénie, étourdissements, sécheresse de la bouche, insomnie, constipation, diarrhée, diminution de l’appétit et dysfonctionnement sexuel chez l’homme (se reporter au Tableau 2 et au Tableau 3).

Événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement

Parmi les plus de 4 000 patients sous paroxétine dans l’ensemble des essais cliniques sur la dépression réalisés dans le monde, 21 % ont abandonné le traitement par suite de réactions indésirables. Dans les études sur le trouble obsessionnel-compulsif, le trouble panique, la phobie sociale, l’anxiété généralisée et l’état de stress post-traumatique, le taux d’abandon par suite d’effets indésirables sous paroxétine a été respectivement de 11,8 % (64/542), de 9,4 % (44/469), de 16,1 % (84/522), de 10,7 % (79/735) et de 11,7 % (79/676). Les réactions ayant le plus fréquemment motivé l’arrêt du traitement (≥ 1 % des patients) comprennent : asthénie, céphalée, nausées, somnolence, insomnie, agitation, tremblements, étourdissements, constipation, impuissance, éjaculation anormale, transpiration et diarrhée.

Effets indésirables par suite de l’arrêt du traitement (ou réduction de posologie) :

• Essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été signalés à une fréquence d’au moins 2 % sous paroxétine, soit au moins 2 fois plus souvent que sous placebo : rêves anormaux (2,3 % p/r à 0,5 %), paresthésies (2,0 % p/r à 0,4 %) et étourdissements (7,1 % p/r à 1,5 %).

Dans la plupart des cas, ces effets étaient légers ou modérés, transitoires, et ne nécessitaient aucune intervention médicale. Ils ont été observés lors d’essais cliniques sur l’anxiété généralisée et l’état de stress post-traumatique, avec une diminution graduelle de la posologie de la façon suivante : baisse de la dose quotidienne par paliers de 10 mg chaque semaine, jusqu’à ce que la dose atteigne 20 mg par jour. Une fois la posologie de 20 mg/jour atteinte, les patients la conservaient 1 semaine puis cessaient le traitement.

• Pharmacovigilance

Des signalements spontanés de réactions indésirables liées à l’arrêt (brusque, surtout) de la paroxétine ont fait état des réactions suivantes : étourdissements, perturbations sensorielles (dont paresthésies, sensations de décharge électrique et acouphènes), agitation / instabilité psychomotrice, anxiété, nausées, tremblements, confusion, diarrhée, vomissements, sudation, céphalées et troubles du sommeil (rêves anormaux). Ces symptômes sont généralement légers ou modérés, mais ils sont parfois graves chez certains patients. Ils surviennent généralement dans les jours qui suivent l’arrêt du traitement, mais on a signalé de très rares cas de symptômes analogues lors de l’oubli d’une dose. Les symptômes, généralement transitoires, disparaissent pour la plupart dans les 2 semaines, bien que les symptômes puissent se prolonger chez certains patients (2 à 3 mois et plus). On a également signalé des symptômes liés à l’arrêt du traitement avec d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine.

Lors d’arrêt du traitement, il faut surveiller l’apparition de symptômes, quels qu’ils soient, indépendamment de l’indication du traitement par APO-PAROXETINE au départ. En cas de symptômes intolérables après une baisse de la posologie ou l’arrêt du traitement, il faut réajuster la posologie en fonction de la réponse clinique du patient (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Il se peut que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne correspondent pas aux taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Fréquence lors des essais cliniques contrôlés

Lors des essais cliniques, des doses multiples de paroxétine ont été administrées dans 4 126 cas de dépression, 542 cas de TOC, 469 cas de trouble panique, 522 cas de phobie sociale, 735 cas d’anxiété généralisée et 676 cas d’état de stress post-traumatique. Les réactions indésirables associées à la paroxétine ont été notées par les investigateurs à partir d’une terminologie de leur choix.

Par conséquent, il est impossible de fournir une estimation significative de la proportion de sujets qui présentent ces effets indésirables sans les regrouper au préalable les types d’expériences néfastes semblables en un nombre réduit de catégories normalisées.

Le Tableau 2 énumère les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % dans les essais de courte durée (6 semaines), à diverses posologies (de 20 à 50 mg/jour), contrôlés par placebo et portant sur la dépression. De plus, 460 patients ont pris part à une étude contrôlée par placebo à posologie fixe.

Le Tableau 3 présente les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 2 % chez les patients sous paroxétine, dans divers essais contrôlés par placebo : essais de 12 semaines sur le TOC (doses entre 20 et 60 mg par jour); essais de 10 à 12 semaines sur le trouble panique (doses de 10 à 60 mg par jour); essais de 12 semaines sur la phobie sociale (doses de 20 à 50 mg par jour); essais de 8 semaines sur l’anxiété généralisée (doses de 10 à 50 mg/jour); essais de 12 semaines sur l’état de stress post-traumatique (doses de 20 à 50 mg par jour).

En prescrivant ce médicament, le médecin doit savoir que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés pour prévoir l’incidence des effets secondaires dans la pratique courante alors que les caractéristiques des patients et d’autres facteurs diffèrent de ceux qui étaient présents lors des essais cliniques. De même, les fréquences mentionnées ne peuvent être comparées aux valeurs obtenues dans d’autres essais cliniques où les traitements, les usages et les investigateurs n’étaient pas les mêmes. Les fréquences indiquées fournissent néanmoins au professionnel de la santé des renseignements de base pour évaluer l’apport relatif des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l’incidence des effets secondaires dans la population étudiée. Les effet indésirables signalés ont été classés selon une terminologie fondée sur le dictionnaire COSTART (essais sur la dépression) et sur l’ADECS, dictionnaire COSTART modifié (essais sur le TOC et le trouble panique).

Tableau 2 Essais cliniques contrôlés par placebo à court terme sur la dépression (posologie variable) – effets indésirables survenus pendant le traitement1

¹ Comprend les effets indésirables signalés par ≥ 1 % des patients sous paroxétine. * Pourcentage corrigé en fonction du sexe; placebo : hommes, n = 206, femmes, n = 215; paroxétine : hommes, n = 201 femmes, n = 220

+ Surtout retard d’éjaculation. Lors d’un essai à dose fixe sur la paroxétine, la fréquence des troubles d’éjaculation chez l’homme sous 20 mg/jour de paroxétine était de 6,5 % (3/46) p/r à 0 % (0/23) sous placebo.

² Surtout sensation de boule dans la gorge et de serrement à la gorge. ³ Surtout symptômes de rhume ou d’infection des voies respiratoires supérieures. ⁴ Comprend anorgasmie, troubles de l’érection, retard d’éjaculation ou d’orgasme, dysfonctionnement sexuel et impuissance.

⁵ Comprend des difficultés mictionnelles, miction par à-coups ou intermittente. ⁶ Comprend l’anorgasmie et la difficulté à atteindre l’orgasme.

Tableau 3 Essais cliniques contrôlés par placebo sur : trouble obsessionnel-compulsif, trouble panique, phobie sociale, anxiété généralisée et état de stress post-traumatique – effets indésirables survenus pendant le traitement¹

Appareil

locomoteur Myalgie 3,1 % 3,8 % 2,3 % 3,4 % 4,0 % 2,7 % 2,9 % 2,6 % 1,8 % 1,8 %

Système

nerveux Somnolence 24,4 % 7,2 % 18,8 % 10,8 % 21,6 % 5,3 % 15,4 % 4,5 % 16,0 % 4,6 %

Insomnie 23,8 % 13,2 % 17,9 % 10,2 % 20,9 % 15,9 % 10,7 % 7,9 % 11,8 % 11,3 %

Étourdissemen

ts 12,4 % 6,0 % 14,1 % 9,9 % 11,3 % 7,1 % 6,1 % 4,5 % 6,1 % 4,6 %

Tremblements 10,5 % 1,1 % 8,5 % 1,2 % 8,7 % 1,2 % 4,6 % 0,8 % 4,3 % 1,4 % Nervosité 8,5 % 8,3 % 7,9 % 8,3 % 7,5 % 6,5 % 3,9 % 2,8 % 3,0 % 4,4 %

Diminution de

la libido 7,2 % 3,8 % 8,5 % 1,2 % 11,5 % 0,9 % 9,4 % 1,5 % 5,2 % 1,8 %

1. 1. Effets indésirables signalés par ≥ 2 % des patients sous paroxétine pour TOC, trouble panique, phobie sociale, anxiété généralisée ou état de stress post-traumatique, sauf les effets suivants, survenus aussi ou plus souvent sous placebo que sous paroxétine : [TOC] : dépression, paresthésie et trouble respiratoire. (trouble panique) syndrome grippal, dépression, paresthésies et troubles respiratoires; (phobie sociale) dépression et troubles respiratoires; (anxiété généralisée) sans objet; (état de stress post-traumatique) dépression, troubles respiratoires.
2. 2.

   Fréquence corrigée pour tenir compte du sexe.

   TOC : Placebo : hommes, n = 158; femmes, n = 107 Paroxétine : hommes, n = 330; femmes, n = 212

   TROUBLE PANIQUE : Placebo : hommes, n = 111; femmes, n = 213 Paroxétine : hommes, n = 166; femmes, n = 303

   PHOBIE SOCIALE : Placebo : hommes, n = 180; femmes, n = 159 (TROUBLE D’ANXIÉTÉ SOCIALE) paroxétine : hommes, n = 228; femmes, n = 197

   ANXIÉTÉ GÉNÉRALISÉE : Placebo : hommes, n = 197; femmes, n = 332 Paroxétine : hommes, n = 283; femmes, n = 452

   ÉTAT DE STRESS Placebo : hommes, n = 190; femmes, n = 314 POST-TRAUMATIQUE : Paroxétine : hommes, n = 238; femmes, n = 438

3. 3. Comprend l’anorgasmie et la difficulté à atteindre l’orgasme.

Dysfonction sexuelle chez l’homme et la femme avec les ISRS

Bien souvent, les perturbations de la libido, de la performance et de la satisfaction sexuelles résultent d’un trouble psychiatrique, mais elles peuvent également résulter du traitement pharmacologique. En particulier, des données donnent à penser que les ISRS peuvent provoquer de telles expériences sexuelles négatives. De plus, des symptômes de dysfonction sexuelle prolongés ayant persisté malgré l’arrêt des ISRS ont été signalés.

Toutefois, il est difficile d’obtenir des estimations fiables de l’incidence et de la gravité de ces malencontreux épisodes de désir sexuel, de performances et de satisfaction sexuelles en partie en raison de la réticence des patients et des professionnels de la santé à en parler. Par conséquent, l’estimation de la fréquence des réactions indésirables sexuelles fournies dans la monographie du produit est probablement inférieure à la fréquence réelle.

• Incidence des réactions indésirables sexuelles dans les données regroupées

On résume au Tableau 4 ci-dessous la fourchette de fréquence des effets sexuels secondaires signalés chez les deux sexes pendant les essais cliniques contrôlés par placebo sur le trouble dépressif majeur, le TOC, le trouble panique, la phobie sociale, l’anxiété généralisée et l’état de stress post-traumatique, regroupant plus de 3 200 patients.

Tableau 4 Fréquence des effets sexuels indésirables dans des essais cliniques contrôlés

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur le dysfonctionnement sexuel sous paroxétine.

Plusieurs cas de priapisme ont été associés à la paroxétine. Les patients dont l’évolution est connue se sont rétablis sans séquelles.

Même s’il est difficile d’évaluer précisément le risque de dysfonction sexuelle associé à l’emploi des ISRS, les professionnels de la santé devraient régulièrement interroger leurs patients sur la manifestation de tels effets indésirables.

8.2.1 Événements indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Lors d’essais cliniques pédiatriques (7 à 18 ans) contrôlés par placebo et portant sur la dépression, le TOC et la phobie sociale (633 patients sous paroxétine; 542 sous placebo), les événements indésirables suivants ont été signalées chez ≥ 2 % des patients sous paroxétine, et ≥ 2 fois plus souvent chez les patients pédiatriques traités par placebo : labilité émotionnelle (dont automutilation, idées suicidaires, tentative de suicide, pleurs et fluctuations de l’humeur), hostilité (surtout agression, comportement d’opposition et colère), baisse de l’appétit, tremblements, sudation, hyperkinésie et agitation (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, y compris l’automutilation).

Lors d’essais cliniques pédiatriques sur la dépression, le TOC et la phobie sociale comportant une phase de baisse progressive de la posologie (307 patients âgés de 7 à 18 ans sous paroxétine; 291 sous placebo), les effets suivants, liés à l’arrêt du traitement, sont survenus chez ≥ 2 % des patients sous paroxétine, et ≥ 2 fois plus souvent que chez les patients sous placebo : labilité émotionnelle (dont idées suicidaires, tentative de suicide, changements d’humeur et pleurs faciles), nervosité, étourdissements, nausées et douleur abdominale (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt du traitement par APO-PAROXETINE).

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés lors des essais cliniques

Autres effets indésirables signalées lors des essais cliniques sur la paroxétine

Les listes suivantes utilisent une terminologie basée sur le dictionnaire COSTART (ou sur une modification du COSTART) pour classer les effets indésirables signalées. Chaque fréquence indiquée représente donc la proportion des 4 126, des 542, des 469, des 522, des 735 et des 676 patients sous paroxétine dans les essais cliniques sur la dépression, le TOC, le trouble panique, la phobie sociale, l’anxiété généralisée et l’état de stress post-traumatique, respectivement, ayant présenté une réaction donnée au moins une fois durant le traitement. De plus, les réactions sont classées par appareil ou par système, et par ordre décroissant de fréquence, à partir des définitions suivantes : les réactions indésirables fréquentes sont survenues ≥ 1 fois chez ≥ 1/100 patients; les réactions indésirables peu fréquentes sont survenues chez < 1/100, mais ≥ 1/1 000 patients; les réactions indésirables rares sont survenues chez < 1/1 000 patients.

Tous les effets indésirables sont inclus, sauf ceux qui figurent déjà au Tableau 2 et au Tableau 3, ceux signalés en termes trop généraux pour être utiles et ceux dont le lien causal avec le médicament était trop peu probable. Il faut souligner que ces réactions, apparues sous paroxétine, pourraient ne pas avoir été causées par le médicament.

Organisme entier

• Fréquents : Malaise, douleur.
• Peu fréquents : réaction allergique, frissons, œdème facial, infection, candidose, cervicalgie, surdose.
• Rare : anomalies aux épreuves de laboratoire, abcès, syndrome adrénergique, cellulite, frissons et fièvre, kyste, hernie, surdose intentionnelle, rigidité de la nuque, douleur pelvienne, péritonite, douleur rétrosternale, septicémie, ulcère.

Appareil cardiovasculaire

• Fréquents : hypertension, syncope, tachycardie.
• Peu fréquents : bradycardie, anomalies de la conduction, anomalies à l’ECG, hypotension, migraine, extrasystole ventriculaire (ESV).
• Rare : angine de poitrine, arythmies, arythmie auriculaire, fibrillation auriculaire, bloc de branche, trouble cardiaque, ischémie cérébrale, AVC, trouble vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque congestive, extrasystoles, baisse de débit cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, pâleur, phlébite, embolie pulmonaire, extrasystoles supraventriculaires, thrombose, varice, trouble vasculaire, céphalée vasculaire.

Peau et annexes cutanées

• Fréquents : Prurit
• Peu fréquents : acné, alopécie, peau sèche, ecchymoses, eczéma, furonculose, herpès, urticaire.
• Rare : œdème de Quincke, dermite de contact, érythème noueux, dermite exfoliative, zona, éruption maculopapuleuse, photosensibilité, changement de couleur de la peau, ulcère cutané, hypertrophie cutanée, sudation réduite.

• Très rares : réactions cutanées graves (notamment érythème polymorphe, syndrome de

  Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).

Système endocrinien

• Rares : diabète, fertilité réduite chez la femme, goitre, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, thyroïdite.

Appareil gastro-intestinal

• Fréquents : Nausées et vomissements.
• Peu fréquents : bruxisme, troubles buccaux, dysphagie, éructation, gastro-entérite, grippe gastro-intestinale, glossite, sialorrhée, anomalies du bilan hépatique, ulcère buccal, vomissements et diarrhée, hémorragie rectale.

• Rare : stomatite aphteuse, diarrhée sanglante, boulimie, cardiospasme, colite, duodénite,

  œsophagite, fécalome, incontinence fécale, gastrite, gingivite, hématémèse, hépatite, iléite, iléus, jaunisse, méléna, ulcère peptique, hypertrophie des glandes salivaires, sialadénite, ulcère gastrique, stomatite, œdème de la langue, caries.

Sang et lymphe

• Peu fréquents : anémie, leucopénie, adénopathie, purpura, anomalie du décompte leucocytaire.
• Rare : saignement anormal, surtout de la peau et des muqueuses, allongement du temps de saignement, éosinophilie, anémie ferriprive, leucocytose, lymphœdème, lymphocytose, anémie microcytaire, monocytose, anémie normocytaire, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire :

• Très rares : Réactions allergiques graves (y compris réactions anaphylactoïdes et angioedème).

Métabolisme et nutrition

• Fréquents : gain de poids, perte de poids, augmentation des taux de cholestérol.
• Peu fréquents : œdème, hyperglycémie, œdème périphérique, soif.
• Rare : augmentation de la phosphatase alcaline, de la bilirubine, cachexie, déshydratation, goutte, hypocalcémie, hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie (surtout en gériatrie) résultant parfois d’un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, augmentation de l’azote non protéique, obésité, sérum glutamo-oxalacétique transaminase (SGOT) augmenté, transaminase glutamique pyruvique sérique (TGPS) augmenté.

Appareil locomoteur

• Peu fréquents : arthralgie, arthrite, fracture traumatique.
• Rare : arthrose, trouble osseux, bursite, trouble du cartilage, myosite, ostéoporose, tétanie.

Système nerveux

• Fréquents : stimulation du système nerveux central (SNC), difficultés de concentration, dépression, labilité émotionnelle, vertige.
• Peu fréquents : akinésie, abus d’alcool, amnésie, ataxie, convulsions, dépersonnalisation, hallucinations, hyperkinésie, hypertonie, mauvaise coordination, manque d’émotions, réaction maniaque, réaction paranoïde, troubles de la pensée, hypoesthésie.
• Rare : anomalies à l’EEG, démarche anormale, réaction antisociale, œdème cérébral, choréo-athétose, paresthésie péribuccale, confusion, délire, idées délirantes, diplopie, toxicomanie, dysarthrie, dyskinésie, dystonie, euphorie, fasciculations, convulsions généralisées, hostilité, hyperalgésie, hypokinésie, hystérie, augmentation de la libido, réactions maniaco-dépressives, méningite, myélite, névralgie, neuropathie, nystagmus, psychose, dépression psychotique, augmentation des réflexes, stupeur, torticolis, syndrome de sevrage.

Appareil respiratoire

• Fréquents : aggravation de la toux, rhinite.
• Peu fréquents : asthme, bronchite, dyspnée, épistaxis, hyperventilation, pneumonie, grippe, sinusite.
• Rare : hoquet, fibrose pulmonaire, expectorations accrues, stridor, trouble trachéal, changement de la voix.

Organes des sens.

• Peu fréquents : troubles de l’accommodation, conjonctivite, otalgie, douleur oculaire, mydriase, otite moyenne, acouphènes.
• Rare : amblyopie, cataracte précisée, œdème conjonctival, lésion cornéenne, ulcère cornéen, exophtalmie, hémorragie oculaire, glaucome aigu, hyperacousie, otite externe, photophobie, hémorragie rétinienne, agueusie, anisocorie, surdité, kératoconjonctivite.

Appareil génito-urinaire

• Peu fréquents : avortement*, aménorrhée*, mastodynie*, cystite, algoménorrhée*, dysurie, ménorragie*, nycturie, polyurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, infection des voies urinaires, miction impérieuse, vaginite*.
• Rare : atrophie mammaire*, trouble cervical*, affection endométriale*, lactation chez la femme*, hématurie, calculs rénaux, anomalies du bilan rénal, douleur rénale, mastite*, néphrite, oligurie, salpingite*, arrêt de la spermatogenèse*, urétrite, cylindres urinaires, anomalie urinaire, néoplasme utérin*, candidose vaginale*.

*Fréquence corrigée en fonction du sexe.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives

Perturbation d’épreuves de laboratoire – Cholestérol

On a signalé une augmentation cliniquement et statistiquement significative du taux de cholestérol lors des études sur la paroxétine (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinologie et métabolisme).

De plus, lors d’études cliniques contrôlées par placebo, les patients dont les taux de lipides étaient mesurés avant et pendant le traitement présentaient une augmentation moyenne du taux sérique de cholestérol total d’environ 1,5 mg/dl sous paroxétine (n = 653), comparativement à une baisse moyenne d’environ 5,0 mg/dl sous placebo (n = 379). La fréquence des augmentations d’au moins 45 mg/dl (par rapport aux valeurs de départ) était de 6,6 % sous paroxétine par rapport à 2,6 % sous placebo.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Parmi d’autres effets indésirables, non énumérés plus haut, signalés depuis la mise en marché, notons : pancréatite aiguë, réactions hépatiques, telles que l’augmentation des enzymes hépatiques et l’hépatite, parfois accompagnées d’ictère ou d’insuffisance hépatique (très rarement mortelle), syndrome de Guillain-Barré, priapisme, thrombocytopénie, hypertension accrue, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, symptômes évoquant l’hyperprolactinémie et la galactorrhée, troubles menstruels (notamment ménorragie, métrorragie, et aménorrhée), vision trouble, symptômes extrapyramidaux, dont akathisie (agitation physique et psychomotrice, dont impossibilité de rester immobile [assis ou debout], généralement associée à une détresse subjective), bradykinésie, rigidité pallidale, dystonie, hypertonie, crise oculogyre (associée à la coadministration de pimozide), tremblements et trismus, dysonirie (dont des cauchemars), syndrome des jambes sans repos, réactions évoquant le syndrome malin des neuroleptiques et syndrome sérotoninergique (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques), hypertension pulmonaire persistante (se reporter aussi à 7.1.1 Femmes enceintes, Risque d’HPPN et d’exposition à des ISRS). On a signalé un cas d’augmentation du taux de phénytoïne après 4 semaines de coadministration de paroxétine et de phénytoïne.

On a également signalé un cas d’hypotension grave après ajout de paroxétine chez un patient prenant du métoprolol à long terme. On n’a pu établir de relation causale entre la paroxétine et ces événements.

Des signalements spontanés ont fait état de réactions indésirables liées à l’arrêt de la paroxétine et d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, particulièrement lors d’arrêt brusque (se reporter à 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt du traitement par APO-PAROXETINE et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables liées à l’arrêt du traitement [ou à une réduction de posologie]).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’APO-PAROXETINE est contre-indiqué avec :

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : La coadministration d’APO-PAROXETINE et d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase (dont le linézolide, antibiotique et inhibiteur réversible non sélectif de la MAO, et le bleu de méthylène [chlorure de méthylthioninium]) est contre-indiquée, en raison du risque de réactions graves évoquant le syndrome sérotoninergique ou le syndrome malin des neuroleptiques.

• Thioridazine : L’administration de thioridazine entraîne une prolongation de

  l’intervalle QTc qui est associée à des arythmies ventriculaires graves, comme des arythmies de type torsade de pointes et des morts subites. Cet effet semble lié à la dose, et il a été démontré que la paroxétine augmentait les taux plasmatiques de la thioridazine.

• Pimozide : Il a été démontré que la paroxétine augmente les taux plasmatiques de pimozide. Cette augmentation peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et causer des arythmies graves, dont des torsades de pointes.

Se reporter à 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Comme d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, la paroxétine inhibe l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6), responsable de la biotransformation de la débrisoquine et de la spartéine. Environ 5 à 10 % des personnes de race blanche sont des métaboliseurs lents de la débrisoquine et de la spartéine. À l’équilibre, la C_min (éq.) médiane de la paroxétine (20 mg/jour) chez les métaboliseurs lents (n = 8) atteignait environ le triple de la valeur mesurée chez les métaboliseurs rapides (n = 9). La portée clinique du phénomène n’est pas établie, mais l’inhibition de CYP2D6 par la paroxétine pourrait faire augmenter la concentration plasmatique des médicaments métabolisés par cette isoenzyme qui seraient administrés en concomitance. Il faut envisager de réduire la posologie des médicaments dont la biotransformation dépend de CYP2D6, ou celle de la paroxétine, ou surveiller les concentrations plasmatiques, surtout lorsque la paroxétine est administrée conjointement avec des médicaments à index thérapeutique étroit.

L’administration de paroxétine avec d’autres médicaments a été associée à une augmentation de concentration de procyclidine (anticholinergique), de certains

neuroleptiques/antipsychotiques (p. ex. : perphénazine, rispéridone), d’antidépresseurs tricycliques (p. ex. : désipramine), d’atomoxétine, d’antiarythmiques de classe 1c (p. ex. : propafénone) et de théophylline.

La coadministration de phénobarbital ou de phénytoïne et de paroxétine a été associée à une baisse du taux de paroxétine. La prise conjointe de cimétidine augmente la concentration de paroxétine.

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool : La prise concomitante de paroxétine et d’alcool n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée. On doit conseiller aux patients d’éviter l’alcool durant leur traitement par APO-PAROXETINE.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études de cas ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament possibles ou établies

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; E = essai épidémiologique; T = théorique.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les aliments et les antiacides n’affectent ni l’absorption ni la pharmacocinétique de la paroxétine.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis : Comme avec les autres ISRS, des interactions pharmacodynamiques peuvent survenir entre la paroxétine et le millepertuis, une herbe médicinale. Ces interactions peuvent faire accroître les effets indésirables.

9.7 Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La paroxétine est un inhibiteur sélectif puissant du recaptage de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, ou 5-HT) (ISRS). Son action sur les neurones cérébraux serait responsable de ses propriétés antidépressives et anxiolytiques dans le traitement de la dépression, du trouble obsessionnel-compulsif (TOC), du trouble panique, de la phobie sociale, de l’anxiété généralisée et de l’état de stress post-traumatique (ESPT).

La paroxétine est un dérivé de la phénylpipéridine, non apparentée chimiquement aux antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques. Lors d’études de liaison aux récepteurs, la paroxétine ne manifestait aucune affinité significative pour les récepteurs adrénergiques (α₁, α₂, β), dopaminergiques, sérotoninergiques (5-HT₁, 5-HT₂) ou histaminergiques de la membrane cérébrale de rat. On observait une faible affinité pour les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine. Les principaux dérivés de la paroxétine n’exercent pratiquement aucune inhibition du recaptage de la 5-HT.

10.2 Pharmacodynamie

L’administration de paroxétine (dose unique de 30 mg) à des volontaires sains non déprimés n’affectait pas la fonction psychomotrice, telle que mesurée par : tâches psychomotrices (p. ex. : code Morse), manipulations motrices, évaluation de perception subjective et évaluation globale de l’éveil.

La paroxétine (≤ 40 mg/jour) administrée à des volontaires sains ne provoquait aucune modification cliniquement significative de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque et de l’ECG.

10.3 Pharmacocinétique

Au-delà de 20 mg/jour, aucune relation dose-effet évidente sur la dépression n’a été démontrée. Les études à doses fixes comparant la paroxétine à un placebo dans le traitement de la dépression, du trouble panique, de l’anxiété généralisée et de l’état de stress post-traumatique ont révélé une relation dose-effet pour certaines réactions indésirables.

Absorption

La paroxétine est bien absorbée après administration par voie orale. Chez des volontaires sains, l’absorption d’une dose orale unique de 30 mg était essentiellement inchangée avec ou sans nourriture.

Le taux d’absorption et la demi-vie d’élimination terminale semblent indépendants de la dose. L’état d’équilibre de la concentration plasmatique de paroxétine est généralement atteint en 7 à

14 jours. Aucune corrélation n’a été établie entre le taux plasmatique de paroxétine et son efficacité thérapeutique, ou la fréquence des réactions indésirables.

Chez de jeunes volontaires en santé sous paroxétine à 20 mg/jour pendant 15 jours, le pic moyen de concentration plasmatique était d’environ 41 ng/ml à l’équilibre (se reporter au Tableau 6). Le pic plasmatique est généralement atteint en 3 à 7 heures.

Distribution

La distribution tissulaire de la paroxétine étant très importante, on estime que moins de 1 % du médicament total reste dans la circulation générale.

Aux concentrations thérapeutiques, la paroxétine est liée aux protéines plasmatiques à 95 % environ.

Biotransformation

L’élimination de la paroxétine s’effectue par biotransformation en deux phases : effet de premier passage hépatique, puis voies métaboliques générales. L’effet de premier passage est considérable, mais il serait en partie saturable, ce qui explique l’augmentation de la biodisponibilité après des doses multiples. La paroxétine subit une biotransformation partielle par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P₄₅₀ (CYP2D6). La saturation de cette enzyme, à posologie clinique, serait responsable de la non-linéarité de la pharmacocinétique du médicament, en relation avec la dose et la durée du traitement. Le rôle de cette enzyme dans la biotransformation de la paroxétine évoque la possibilité d’interactions médicamenteuses (se reporter à 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). La dose administrée serait en bonne partie oxydée en un dérivé catéchol intermédiaire, qui est ensuite transformé (par méthylation et conjugaison) en dérivés sulfate et glucuroconjugués fortement polarisés. Les dérivés glucuroconjugués et sulfoconjugués de la paroxétine sont environ > 10 000 et 3 000 fois moins puissants, respectivement, que la molécule mère comme inhibiteurs du recaptage de la 5-HT dans les synaptosomes de cerveau de rat.

Élimination

Après administration d’une dose unique ou de doses multiples de 20 à 50 mg de paroxétine, la demi-vie d’élimination moyenne chez le sujet en santé serait d’environ 24 heures, bien qu’on ait signalé des variations de 3 et 65 heures.

Environ 64 % de la dose de paroxétine est éliminée dans l’urine par les reins, et environ 36 % par voie fécale. Moins de 2 % de la dose est excrétée sous forme de molécule mère.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées : Chez les sujets âgés, la concentration plasmatique à l’équilibre augmentait, et la demi-vie d’élimination s’allongeait, par rapport à celles des jeunes servant de témoins (Tableau 6). Chez les personnes âgées, la dose initiale et la posologie d’entretien devraient être maintenues à la plus faible posologie quotidienne cliniquement efficace possible (se reporter à 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
• Insuffisance hépatique : Une étude de pharmacocinétique à doses multiples sur la paroxétine en présence d’insuffisance hépatique grave indique que la clairance de la paroxétine est considérablement ralentie dans ce contexte (se reporter au Tableau 6). Comme l’élimination de la paroxétine repose sur une importante biotransformation hépatique, il faut user de prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (se reporter à 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).
• Insuffisance rénale : Lors d’une étude de pharmacocinétique à dose unique chez des patients atteints d’insuffisance rénale de légère à grave, le taux sérique de paroxétine avait tendance à augmenter en cas d’augmentation de l’insuffisance rénale (se reporter au Tableau 7). Aucune étude pharmacocinétique à doses multiples n’ayant été effectuée en présence de maladie rénale, il faut user de prudence avec la paroxétine en pareil contexte (se reporter à 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

Tableau 6 Pharmacocinétique de la paroxétine à l’équilibre à des doses de 20 mg/jour

(moyenne et fourchette)

* Élimination du galactose : 30-70 % de la normale.

Les paramètres pharmacocinétiques varient considérablement entre patients.

Tableau 7 Pharmacocinétique de la paroxétine après une seule dose de 30 mg chez des sujets normaux et des sujets à insuffisance rénale

^a Clairance de la créatinine = 13 à 27 mL/min

^b Clairance de la créatinine = 32 à 46 mL/min

^c Clairance de la créatinine = 100 à 46 mL/min

Abréviations :

C_max = concentration plasmatique maximale; T_max = délai d’atteinte de la C_max SSC₄ = surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps, entre 0 et l’infini

T_½ = demi-vie d’élimination terminale

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conservez le produit à la température ambiante (de 15 à 30 °C), à l’abri de l’humidité.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction particulière de manipulation n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate de paroxétine

Nom chimique : hémihydrate de chlorhydrate de (-)-trans-4R-(4’-fluorophényl)-3S-(3’,4’- méthylène-dioxyphénoxyméthyl)-pipéridine

soit avec

anhydre de chlorhydrate de (-)-trans-4R-(4’-fluorophényl)-3S-(3’,4’-méthylène-dioxyphénoxyméthyl)-pipéridine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉H₂₀NO₃HCl

374,8 g/mol (sous forme de sel de chlorhydrate)

329,4 g/mol (base libre)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : solide de blanc à blanc cassé

Point de fusion : 120-138 °C

pKa et pH : On ne peut mesurer directement le pKa de la paroxétine dans l’eau, par suite de la nature aliphatique du noyau pipéridine et de la faible solubilité de la paroxétine base.

Dans le diméthylsulfoxyde aqueux à 50 %, le pKa aqueux est de 9,90 par rapport à la valeur calculée de 9,84.

Le pH d’une solution saturée de chlorhydrate de paroxétine est de 5,7 et celui d’une solution contenant 2 mg/ml de chlorhydrate de paroxétine est de 6,3.

Coefficient de partage huile-eau :

Le coefficient de partage apparent du chlorhydrate de paroxétine dans un système octanol-eau (Poct-eau) est de 3,38 (log P = 0,53).

Le coefficient de partage de la paroxétine base entre l’octanol et l’eau, déterminé à l’aide d’une solution de chlorhydrate de paroxétine dans de l’octanol et d’une solution d’hydroxyde de sodium en phase aqueuse (1 M), est de 222 (log P = 2,35).

Le chlorhydrate de paroxétine est légèrement soluble dans l’eau (4,9 mg de base libre pure/ml).

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Trouble dépressif majeur

L’efficacité de la paroxétine dans le traitement de la dépression a été établie dans six essais cliniques contrôlés par placebo de 6 semaines, menés chez des patients atteints de dépression (18 à 73 ans).

Dans ces 6 études, la paroxétine s’est révélée significativement plus efficace que le placebo dans le traitement de la dépression selon les mesures suivantes : échelle de dépression de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale; HDRS), item Humeur dépressive sur l’échelle de Hamilton et gravité de la maladie sur l’échelle CGI (Impression clinique globale) (CGI-SI)

On a mené une étude chez des patients en consultation externe, atteints de trouble dépressif majeur récurrent, ayant répondu à la paroxétine (score total HDRS < 8) lors d’une première phase ouverte de 8 semaines; les patients ont ensuite été randomisés pour continuer sous paroxétine ou recevoir un placebo durant 1 an. Sous paroxétine, le pourcentage de patients ayant présenté une rechute partielle (15 %) était significativement plus faible que sous placebo (39 %)¹. Le pourcentage de patients ayant présenté une rechute complète² sous paroxétine

(12 %) était également significativement inférieur à celui des patients ayant reçu le placebo (28 %). L’efficacité était similaire chez les deux sexes.

¹La rechute partielle a été caractérisée par la nécessité d’ajouter un autre antidépresseur et de correspondre aux critères du DSM-IIIR d’épisode dépressif majeur.

²La rechute complète a été caractérisée par la nécessité d’ajouter un autre antidépresseur, de correspondre aux critères du DSM-IIIR d’épisode dépressif majeur avec aggravation des symptômes dépressifs depuis ≥ 1 semaine, augmentation de ≥ 2 points du score CGI-SI et score de gravité de la maladie ≥ 4 à l’échelle CGI-SI (au moins modérément malade).

Trouble obsessionnel-compulsif

Trois essais cliniques à double insu de 12 semaines, contrôlés par placebo, ont évalué l’efficacité de la paroxétine contre le trouble obsessionnel-compulsif : deux études à doses variables (20 à 60 mg/jour) et une étude à doses fixes (20, 40 et 60 mg/jour).

L’étude à dose fixe et l’une des études à doses variables ont permis de conclure à une différence statistiquement significative par rapport au placebo, en faveur de la paroxétine, en ce qui concerne les variations moyennes entre le début et la fin de l’étude des résultats obtenus à l’échelle de TOC Yale-Brown ou à l’échelle de TOC du National Institute of Mental Health. Dans l’étude à doses fixes, le pourcentage de patients obtenant une amélioration « marquée ou très marquée » à l’échelle CGI-SI à la fin de l’étude était de 15 % (13/88) sous placebo, de 20 % (17/85) sous paroxétine à 20 mg/jour, de 36 % (30/83) sous paroxétine à 40 mg/jour et de 37 % (31/83) sous paroxétine à 60 mg/jour. Dans les deux études à doses variables, le pourcentage de réponse (mêmes critères) était de 28 % (28/99) et de 25 % (19/75) sous placebo, alors qu’il atteignait 45 % (89/198) et 35 % (28/79) sous paroxétine, respectivement.

Trouble panique (avec ou sans agoraphobie)

Un essai à doses fixes et trois essais à doses variables, contrôlés par placebo, de 10 à 12 semaines, ont étudié l’efficacité de la paroxétine contre le trouble panique.

L’étude à doses fixes et deux des trois études à doses variables ont montré, par rapport au placebo, une différence en faveur de la paroxétine dans la fréquence des crises de panique. Dans l’étude à doses fixes, le pourcentage de patients sans aucune crise de panique à la fin de l’étude était de 44 % (29/66) sous placebo, de 56 % (33/59) sous paroxétine à 10 mg/jour, de 57 % (35/61) sous paroxétine à 20 mg/jour et de 76 % (47/62) sous paroxétine à 40 mg/jour.

Phobie sociale

Un essai clinique à doses fixes et deux essais à doses variables, contrôlés par placebo, de 12 semaines, ont évalué l’efficacité de la paroxétine contre la phobie sociale.

Elles ont permis de conclure à une différence statistiquement significative, par rapport au placebo, en faveur de la paroxétine, en ce qui concerne les variations moyennes entre le début et la fin de l’étude des résultats obtenus à l’échelle de phobie sociale de Liebowitz, et dans le pourcentage de répondeurs d’après l’échelle CGI-SI. Dans l’étude à doses fixes, le pourcentage de patients obtenant une amélioration « marquée ou très marquée » à l’échelle CGI-SI après 12 semaines était de 28,3 % (26/92) sous placebo, de 44,9 % (40/89) sous paroxétine à 20 mg/jour, de 46,6 % (41/88) sous paroxétine à 40 mg/jour et de 42,9 % (39/91) sous paroxétine à 60 mg/jour. Dans les deux études à doses variables (20 à 50 mg/jour), le pourcentage de répondeurs (même critère) était de 23,9 % (22/92) et de 32,4 % (47/145) sous placebo, alors que le taux de réponse obtenu sous paroxétine était de 54,9 % (50/91) et de 65,7 % (90/137), respectivement.

Trouble anxieux généralisé (TAG)

Deux essais multicentriques de 8 semaines, contrôlés par placebo, ont démontré l’efficacité de la paroxétine contre l’anxiété généralisée (DSM-IV). L’un portait sur des doses variables (20 à 50 mg/jour), l’autre sur des doses fixes (20 ou 40 mg/jour).

Dans les deux études, la paroxétine s’est avérée supérieure au placebo, de façon statistiquement significative, d’après le paramètre d’évaluation principal (score total à l’échelle d’anxiété de Hamilton [HAM-A]), et d’après plusieurs paramètres d’évaluation secondaires, dont le score aux items anxiété et tension de l’échelle HAM-A, le score de réponse au traitement à l’échelle CGI et le score à l’échelle d’invalidité de Sheehan (SDS). Dans une autre étude à doses variables de 8 semaines, on n’a observé aucune différence significative entre la paroxétine (20 à 50 mg/jour) et le placebo quant au paramètre d’efficacité principal. Toutefois, la paroxétine (20 à 50 mg/jour) était plus efficace que le placebo pour de nombreux paramètres d’évaluation secondaires.

État de stress post-traumatique (ESPT)

L’efficacité de la paroxétine contre l’état de stress post-traumatique (ESPT) a été démontrée dans deux études multicentriques, contrôlées par placebo, de 12 semaines (étude 1 et étude 2), menées chez des adultes correspondant aux critères du DSM-IV pour l’ESPT. Les outils d’évaluation de l’étude étaient i) échelle d’ESPT administrée par le clinicien (CAPS-2) et ii) la cote à l’item Amélioration globale de l’échelle d’impression clinique globale (CGI-I). L’échelle CAPS-2 est un instrument multiple mesurant les trois groupes de symptômes de l’ESPT : revivre l’événement / souvenirs envahissants, évitement/émoussement et activation neurovégétative.

L’étude 1, de 12 semaines, comparait une dose fixe de 20 ou de 40 mg/jour de paroxétine à un placebo.

L’étude 2, de 12 semaines, comparait des doses variables de paroxétine (20 à 50 mg une fois par jour) à un placebo.

Les deux paramètres d’efficacité principaux de ces études étaient i) changement du score total à l’échelle CAPS-2 (17 items) entre le début et la fin de l’étude et ii) proportion de répondeurs à l’échelle CGI-I (répondeurs = score de 1 [amélioration très marquée] ou de 2 [amélioration marquée]).

Dans l’étude 1, la paroxétine à 20 et à 40 mg s’est avérée significativement supérieures au placebo d’après le score total à l’échelle CAPS-2 et selon proportion de répondeurs à l’échelle CGI-I.

Dans l’étude 2, la paroxétine a été significativement supérieure au placebo d’après le score total à l’échelle CAPS-2 et selon la proportion de répondeurs à l’échelle CGI-I.

La majorité (66 à 68 %) des personnes inscrites dans ces essais étaient des femmes. Les analyses de sous-groupe n’ont pas révélé de différence de résultat en fonction du sexe. Le nombre de patients de 65 ans ou plus et de race autre que blanche était insuffisant pour mener des analyses de sous-groupe en fonction de l’âge ou de la race, respectivement.

14.3 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, croisée, à deux traitements, à deux périodes et à dose unique (1 x 30 mg) portant sur APO-PAROXETINE en comprimés à 30 mg (Apotex Inc.) et PAXIL^® en comprimés à 30 mg (SmithKline Beecham Pharma Inc.) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 33 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés APO-PAROXETINE (chlorhydrate de saxagliptine) à 30 mg (Apotex Inc.)

² Comprimés PAXIL^® (paroxétine sous forme de chlorhydrate de paroxétine), 30 mg (SmithKline Beecham Pharma, Canada)

³ Valeurs exprimées sous forme de médiane (intervalle) seulement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, croisée, à deux traitements, à deux périodes et à dose unique (1 x 30 mg) portant sur APO-PAROXETINE en comprimés à 30 mg (Apotex Inc.) et PAXIL^® en comprimés à 30 mg (SmithKline Beecham Pharma Inc.) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé et nourris. Les données de biodisponibilité comparative chez 34 sujets qui étaient comprises dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés APO-PAROXETINE (chlorhydrate de saxagliptine) à 30 mg (Apotex Inc.) ² Comprimés PAXIL^® (paroxétine sous forme de chlorhydrate de paroxétine), 30 mg (SmithKline Beecham Pharma, Canada)

³ Valeurs exprimées sous forme de médiane (intervalle) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Pharmacologie animale

In vitro : La paroxétine inhibe fortement le recaptage de la 5-HT dans les synaptosomes hypothalamiques du rat (K_i = 1,1 nM), mais son effet sur le recaptage de la noradrénaline est peu marqué (K_i = 350 nM). Les dérivés prédominants de la paroxétine, un sulfate et un glucuroconjugué, sont essentiellement inactifs comme inhibiteurs du recaptage de la 5-HT. L’affinité de la paroxétine pour les récepteurs cholinergiques muscariniques est faible (K_i du déplacement du quinuclidinylbenzilate tritié : 89 nM). Les études chez l’animal ont objectivé une propriété anticholinergique faible.

On a démontré in vitro (technique de liaison par radioligands sur cerveau de rat) que la paroxétine, à concentrations < 1 μM, avait peu d’affinité pour les récepteurs adrénergiques α₁, α₂ et β, pour les récepteurs dopaminergiques D₂, pour les récepteurs 5-HT₁ analogues et 5-HT₂ et pour les récepteurs H₁ de l’histamine. Cette faible interaction in vitro avec les récepteurs postsynaptiques est corroborée par les études in vivo, qui démontrent une absence d’effet dépresseur et hypotenseur sur le SNC.

In vivo : Chez la souris, la paroxétine (DE₅₀ = 0,4 mg/kg par voie orale) potentialisait de façon importante et prolongée l’hypermotilité induite par le précurseur de la 5-HT, le 5‑hydroxytryptophane. De même, les effets anticonvulsivants de la 5-hydroxytryptophane dans un modèle d’électrochoc chez la souris ont été potentialisés par la paroxétine (DE₅₀= 0,4 mg/kg par voie orale). Chez le rat, la paroxétine (DE₅₀= 0,8 mg/kg par voie orale) a inhibé l’hypermotilité induite par la p-chloroamphétamine, un agent qui épuise les réserves neuronales de 5-HT. La paroxétine (1 mg/kg par voie i.p.) ne provoquait aucun changement d’amplitude et de fréquence de l’EEG chez le rat conscient porteur d’électrodes corticales.

Des mesures électrophysiologiques ont démontré que la paroxétine augmentait la vigilance chez l’animal. La paroxétine, à dose de 0,32 à 18 mg/kg (par voie orale) chez le rat, allongeait la période d’éveil et raccourcissait la durée du sommeil lent et du sommeil paradoxal d’une façon proportionnelle à la dose. Comme d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la 5-HT, la paroxétine, à dose de 5 mg/kg (par voie i.p.), produit des symptômes d’hyperstimulation des récepteurs 5-HT chez le rat préalablement traité par inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO), comme la tranylcypromine, la phénelzine ou le L-tryptophane, précurseur de la 5-HT.

Des études sur le comportement et sur l’EEG montrent que la paroxétine est légèrement stimulante, à dose supérieure à celle inhibant le recaptage de la 5-HT. Cet effet stimulant n’est pas du même type que celui de « l’amphétamine ». Chez les rats entraînés pour différencier d-amphétamine, 1 mg/kg par voie i.p., de la solution saline, aucune généralisation à l’amphétamine n’a été observée après l’administration de paroxétine (0,3, 1, 3 ou 10 mg/kg par voie i.p.). La paroxétine a provoqué des crises convulsives chez la souris à une dose létale de 300 mg/kg par voie orale À une dose de 50 mg/kg par voie orale, la paroxétine a réduit le seuil de crises convulsives provoquées par un choc électrique chez la souris.

Les études chez l’animal indiquent que la paroxétine est bien tolérée par l’appareil cardiovasculaire. On a comparé les effets cardiovasculaires de la paroxétine et de l’amitriptyline, chez le lapin conscient et le chat anesthésié; on a constaté qu’il fallait environ 2 à 4 fois plus de paroxétine (en mg/kg) que d’amitriptyline (médicaments administrés par voie i.v.) pour modifier de manière importante la tension artérielle, la fréquence cardiaque et les paramètres de l’ECG. De même, chez le chien anesthésié par pentobarbital, l’imipramine, l’amitriptyline et la clomipramine (administrées par voie i.v. à raison de 10 mg/kg) provoquaient un bloc auriculo-ventriculaire et des arythmies ventriculaires graves, alors qu’une dose équivalente de paroxétine ne produisait qu’un léger allongement de l’intervalle PQ. De plus, alors que de faibles doses (0,3 à 1 mg/kg) d’antidépresseurs tricycliques provoquaient une tachycardie marquée, la paroxétine n’avait aucun effet sur la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg.

Les études menées sur le rat spontanément hypertendu montrent que, par rapport aux antidépresseurs inhibant le recaptage de la noradrénaline, la paroxétine (5 mg/kg par voie i.v.) inhibe beaucoup moins les effets antihypertenseurs de la guanéthidine.

La pénétration de la 5-HT dans les plaquettes et dans les neurones centraux repose sur le même mécanisme de captage et de transport actif, situé dans la membrane cellulaire. Par conséquent, comme les autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la 5-HT, la paroxétine provoque une déplétion de la 5‑HT plaquettaire. On a signalé ce phénomène après administration quotidienne répétée de paroxétine à des doses de 0,1, de 1 et de 10 mg/kg (voie i.p.) chez la souris et le rat, à des doses de 1 à 7,5 mg/kg (voie orale) chez le singe et à des doses de 10 à 50 mg (voie orale) chez des volontaires humains en santé. De même, on a observé une déplétion de 5-HT dans le sang complet de patients déprimés sous paroxétine.

Toxicologie générale

Des études de toxicité générale ont été réalisées chez le singe rhésus et le rat, espèces où la paroxétine suit la même voie métabolique que chez l’humain.

• Toxicité aiguë : Par rapport à la dose clinique, la DL50 à court terme de la paroxétine est très élevée chez le rat et la souris (environ 350 mg/kg).
• Toxicité à long terme : Chez le singe rhésus et le rat, la dose sans effet toxique est, respectivement, 4 à 10 fois supérieure et 6 à 15 fois supérieure à la fourchette posologique clinique recommandée. À dose plus élevée (40 mg/kg pendant 3 mois; 25 mg/kg pendant 12 mois), on observait une lipidose dans plusieurs tissus du rat (poumons, ganglions mésentériques, épididyme, rétine [rétine : microscopie électronique seulement]). La paroxétine étant une amine lipophile dotée de parties hydrophobe et hydrophile, elle pourrait s’accumuler dans les lysosomes et entraver le catabolisme lipidique, ce qui provoquerait une accumulation de lipides dans les lysosomes. Il faut toutefois souligner que cette légère lipidose n’a été observée chez le rat qu’à des doses et à des concentrations plasmatiques bien supérieures à celles observées chez l’humain. Une étude clinique évaluant la présence de corps d’inclusions lamellaires dans les leucocytes circulants, sous paroxétine à long terme, on n’a décelé aucune différence entre le placebo et le médicament.

Cancérogénicité

On n’a objectivé aucun pouvoir cancérogène chez des rats (1, 5 et 20 mg/kg par jour) et des souris (1, 5 et 25 mg/kg par jour) traités à vie. On observait une augmentation des hépatomes malins, non reliée à la dose, chez les souris mâles sous 1 et 5 mg/kg/jour; l’augmentation devenait statistiquement significative à 5 mg/kg/jour. Aucune augmentation des hépatomes n’était constatée à 25 mg/kg/jour, ni chez les femelles quelle que soit la dose; la fréquence des hépatomes demeurait dans les limites observées chez les témoins historiques.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

On sait que la 5-hydroxytryptamine et les modulateurs de cette amine perturbent la reproduction chez l’animal et produisent une toxicité franche à dose élevée. On a démontré qu’à raison de 15 et de 50 mg/kg, la paroxétine (sous forme de sel de chlorhydrate) perturbait la reproduction chez le rat.

Chez le rat mâle, la paroxétine à 50 mg/kg/jour à long terme était associée à des réactions granulomateuses de l’épididyme, accompagnées d’atrophie et de dégénérescence des tubes séminifères. Bien qu’on n’ait observé aucun effet biologiquement significatif sur la fécondité des rates, on signalait une baisse légère du décompte de corps jaunes et une augmentation légère des pertes avant implantation sous 50 mg/kg, dose associée à une toxicité maternelle marquée.

Des études de reproduction ont été menées sur le rat et le lapin, à des doses respectivement 42 et 5 fois supérieures à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain (60 mg), en mg/kg (ou 8,3 fois [rats] et 1,7 fois [lapins] supérieures à la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/m²). Ces études n’ont révélé ni effet tératogène ni toxicité sélective envers les embryons.

Toxicologie particulière

• Immunotoxicité

Selon des études spécifiques, la paroxétine ne semble pas posséder de pouvoir immunotoxique.

Des échantillons de sérum ont été prélevés de patients déprimés et recevant la paroxétine à 30 mg/jour durant 6 à 12 mois, de groupes de rats d’une étude de toxicité à doses multiples recevant la paroxétine à 1, 5 et 25 mg/kg/jour durant 52 semaines, de cobayes sous paroxétine topique (avec pansement occlusif) et de lapins blancs de Nouvelle-Zélande (NZW) sensibilisés au médicament par injections parentérales ( i.m. et s.c.) de paroxétine dans un adjuvant de Freund. Des échantillons de sérum de lapins NZW, préalablement sensibilisés par injections i.m. et s.c. d’émulsions d’adjuvant de Freund contenant de la paroxétine chimiquement conjuguée avec une gammaglobuline bovine (GGB), servaient de témoin positif.

Le taux d’anticorps sérique, évalué par titrage immunoenzymatique (ELISA) ou par dosage radio-immunologique (DRI), n’a révélé aucun anticorps anti-paroxétine dans les échantillons de sérum, qu’ils proviennent des patients, des rats de l’étude de toxicité, des cobayes sous paroxétine topique ou des lapins sous injections parentérales de paroxétine. Toutefois, on a détecté des anticorps anti-paroxétine dans le sérum des lapins sensibilisés par émulsion d’adjuvant de Freund contenant de la paroxétine couplée avec la GGB, ce qui démontrait l’efficacité du système radio-immunologique à déceler les anticorps dirigés contre la paroxétine.

De plus, la paroxétine en application cutanée ne provoquait aucune allergie de contact chez le cobaye.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. PAXIL^® (en comprimés à 10 mg, 20 mg et 30 mg), contrôle de la présentation 263621, monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc., le 22 septembre 2022.