Apo-Perindopril-Indapamide : monographie de produit

1 INDICATIONS

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE (périndopril erbumine / indapamide) à 2 mg / 0,625 mg est indiqué pour le traitement initial de l’hypertension essentielle légère à modérée.

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg et APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE (périndopril erbumine / indapamide) à 8 mg / 2,5 mg sont indiqués pour le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée chez les patients pour lesquels un traitement d’association convient.

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE (périndopril erbumine / indapamide) à 4 mg / 1,25 mg et APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE (périndopril erbumine / indapamide) à 8 mg / 2,5 mg ne sont pas indiqués comme traitement initial. Les patients à qui on a commencé à administrer le périndopril et l’indapamide simultanément peuvent développer une hypotension symptomatique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament – Traitement concomitant par un IECA et un diurétique).

La posologie de chaque médicament pris séparément doit être ajustée selon les besoins du patient. Si l’association à dose fixe correspond aux posologies ainsi déterminées, l’utilisation d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg ou d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg peut se révéler plus commode pour le patient. Si un ajustement posologique est nécessaire pendant le traitement d’entretien, il est recommandé d’administrer chaque médicament séparément (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’innocuité et l’efficacité de l’association périndopril erbumine / indapamide en présence d’insuffisance cardiaque congestive et d’hypertension rénovasculaire n’ont pas été établies. Leur utilisation n’est donc pas recommandée dans ces conditions.

1.1 Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de l’association périndopril erbumine / indapamide n’ont pas été établies chez l’enfant. On ne recommande donc pas l’utilisation de ces médicaments dans ce groupe d’âge.

1.2 Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que la réponse de la tension artérielle et le profil d’innocuité de l’association périndopril erbumine / indapamide aient été comparables chez les patients âgés de > 65 ans et les patients plus jeunes, on ne peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certains patients âgés.

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire

[DFG] = 30 à 59 mL/min/1,73 m²).

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation. Pour obtenir une liste complète, voir la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit;
• Chez les patients ayant une hypersensibilité à d’autres dérivés des sulfamides;
• Chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire/idiopathique ou des antécédents d’angio-œdème liés à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités);
• Chez les femmes enceintes, qui ont l’intention de le devenir ou qui sont aptes à procréer et qui n’utilisent pas de méthode contraceptive appropriée (voir 7.1.1 Femmes enceintes);
• Chez les femmes qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement);
• Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²);
• Chez les patients atteints d’hypokaliémie;
• Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave;
• Chez les patients atteints d’encéphalopathie hépatique;
• Association avec des médicaments antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointes (voir 9.4 Interactions médicament-médicament);
• Chez les patients présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit total en lactase car APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE contient du lactose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance);
• Association avec le sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’angio-œdème. Il faut attendre au moins 36 heures après la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan avant d’instaurer le traitement par APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE;
• Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) ou d’insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) et Fonction rénale, et 9.4 Interactions médicament- médicament, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) par les IECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).
• Chez les patients qui doivent subir des traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES);
• Chez les patients atteints de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Lorsqu’ils sont utilisés pendant la grossesse, les IECA peuvent causer des lésions au fœtus, et même entraîner sa mort.

• Lorsque la grossesse est détectée, le traitement par APO-PERINDOPRIL-

  INDAPAMIDE doit être interrompu dès que possible.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE (périndopril erbumine / indapamide) doit être personnalisée. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés et en cas d’insuffisance rénale.

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg et APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg ne sont pas destinés à être utilisés comme traitement initial, et la dose doit être déterminée au moyen d’un ajustement posologique de chaque composant.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Avant d’instaurer le traitement, il faut tenir compte du traitement antihypertenseur récent, du degré d’augmentation de la tension artérielle et de la restriction sodée. La posologie des autres antihypertenseurs utilisés avec APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE devra peut-être être ajustée. La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité du périndoprilate.

Enfants (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication de ce médicament chez les enfants.

4.4 Administration

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doit être pris une fois par jour, de préférence le matin, avant un repas (voir 9.5 Interactions médicament-aliment).

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 2 mg / 0,625 mg : 1 comprimé par jour en une seule dose. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée, on peut augmenter la dose à 2 comprimés APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 2 mg / 0,625 mg en une seule dose ou à 1 comprimé APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg.

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg ou APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg : une fois que la posologie de chaque composant a été bien ajustée selon les besoins du patient, APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg ou APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg (1 comprimé par jour) peut être utilisé si les doses ajustées et le schéma posologique peuvent être obtenus avec l’association à dose fixe (voir 1 INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Personnes âgées

Le traitement doit être instauré après avoir évalué la réponse de la tension artérielle et la fonction rénale.

Insuffisance rénale

L’utilisation d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFG = 30 à 59 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). On doit commencer le traitement par APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 2 mg / 0,625 mg ou APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg aux posologies individuelles adéquates de chaque composant de l’association administré séparément. La prudence est de mise, particulièrement chez les patients âgés, car la possibilité d’une plus grande sensibilité ne peut être écartée dans ce groupe d’âge.

Chez les patients dont le DFG est ≥ 60 mL/min/1,73 m², aucune modification posologique n’est nécessaire. Le suivi médical habituel comprendra une surveillance fréquente des taux de potassium et de créatinine.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une double dose; le patient doit continuer simplement avec la dose suivante au moment habituel.

5 SURDOSAGE

Les événements indésirables les plus probables en cas de surdose d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE sont une hypotension accompagnée de nausées, de vomissements, de crampes, d’étourdissements, de somnolence, de confusion mentale et d’une polyurie ou d’une oligurie susceptible d’évoluer vers l’anurie. Un déséquilibre hydroélectolytique peut également avoir lieu.

La première mesure à prendre consiste à éliminer rapidement de l’organisme la portion d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE ingérée au moyen d’un lavage gastrique ou de charbon activé. On doit ensuite rétablir l’équilibre hydroélectolytique.

En cas d’hypotension marquée, le patient doit être placé en position couchée, la tête plus basse que le reste du corps. Au besoin, on doit lui administrer une perfusion intraveineuse (i.v.) de chlorure de sodium à 0,9 % ou utiliser une autre méthode d’expansion du volume, quelle qu’elle soit.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, peut être éliminé par dialyse (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Formes pharmaceutiques

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 2 mg / 0,625 mg : comprimés blancs ou blanc cassé, biconvexes et en forme de capsule, portant l’inscription « A | A » d’un côté et l’inscription « P | I » de l’autre.

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg : comprimés blancs, biconvexes et en forme de capsule, portant l’inscription « 4 / 1.25 » d’un côté et « APO » de l’autre.

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg : comprimés blancs ou blanc cassé, ronds et biconvexes, portant l’inscription « APO » d’un côté et l’inscription « 8 / 2.5 » de l’autre.

Conditionnement

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE est offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés. APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg est également offert en bouteilles de 100 comprimés.

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg est également offert en bouteilles de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Angio-œdème de la tête et du cou

Des cas d’angio-œdème mettant la vie en danger ont été signalés lors de l’utilisation d’IECA. L’incidence globale de cet effet indésirable est d’environ 0,1 à 0,2 %. L’étiologie ne serait pas immunogène et pourrait être liée à une intensification de l’activité de la bradykinine. En général, l’angio-œdème est un œdème qui ne prend pas le godet et qui touche la muqueuse cutanée et le tissu sous-cutané.

Des cas d’angio-œdème touchant le visage, les extrémités, les lèvres, la langue, la glotte ou le larynx ont été signalés chez des patients traités par des IECA, y compris le périndopril. L’angio-œdème, lorsqu’il est associé à une atteinte laryngée, peut être mortel. Si un stridor laryngé ou un angio-œdème du visage, de la langue ou de la glotte survient, l’administration d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doit être interrompue immédiatement et le patient doit être traité de façon appropriée, conformément aux soins médicaux acceptés, et faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce que l’enflure ait disparu. Dans les cas où l’enflure est limitée au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement de lui-même, sans traitement, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes.

Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés, l’angio-œdème peut s’avérer mortel en raison de l’obstruction des voies respiratoires; on doit administrer rapidement un traitement approprié (y compris, sans s’y limiter, 0,3 à 0,5 mL d’une solution d’épinéphrine à 1:1 000 et de l’oxygène) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Le traitement de l’angio-œdème évolutif doit être agressif. Si le traitement médicamenteux ne permet pas d’obtenir une réponse rapide, on doit utiliser des méthodes mécaniques pour assurer la perméabilité des voies respiratoires avant qu’un œdème massif complique l’intubation orale ou nasale.

Les patients qui répondent au traitement médicamenteux doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en raison d’un possible phénomène de rebond. L’apparition d’un angio-œdème associé à l’utilisation d’IECA pourrait prendre des semaines, voire des mois.

Les patients peuvent présenter plusieurs épisodes d’angio-œdème espacés par de longs intervalles sans symptômes. L’angio-œdèmeangio-œdème peut s’accompagner ou non d’urticaire. On a observé que l’incidence d’angio-œdème associé aux IECA était plus élevée chez les personnes de race noire que chez les patients d’autres races.

Certains rapports indiquent que le passage à un autre IECA pourrait être suivi d’une récurrence de l’angio-œdème. Compte tenu de la gravité potentielle de cet événement rare, on ne doit pas administrer d’autres IECA aux patients qui ont des antécédents d’angio-œdème (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les patients ayant des antécédents d’angio-œdème non lié à un traitement par un IECA peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème lorsqu’ils reçoivent un IECA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-4 et d’inhibiteurs de l’endopeptidase neutre

Les patients qui prennent en concomitance un inhibiteur de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-4 (p. ex. sitagliptine, linagliptine, saxagliptine) ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent être exposés à un risque accru d’angio-œdème (p. ex. enflure des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire). La prudence est de mise lors de l’instauration d’un traitement par un IECA chez les patients prenant déjà un inhibiteur de mTOR, de la DPP-4 ou de l’endopeptidase neutre, ou vice versa (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Angio-œdème intestinal

Des cas d’angio-œdème intestinal ont été signalés chez des patients traités par des IECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (s’accompagnant ou non de nausées ou de vomissements). Dans certains cas, les patients n’avaient pas d’antécédents d’angio-œdème du visage et les taux d’estérase C-1 étaient normaux.

L’angio-œdème a été diagnostiqué au moyen d’examens, notamment par tomodensitométrie ou échographie abdominale, ou encore lors d’une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement par l’IECA. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel chez les patients sous IECA présentant des douleurs à l’abdomen.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé Les sulfamides ou les dérivés des sulfamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique entraînant un épanchement choroïdien s’accompagnant d’une anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une baisse de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire aiguë survenant habituellement quelques heures à quelques semaines suivant l’instauration du traitement. S’il n’est pas traité, un glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vue. Le premier traitement est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide pourrait être nécessaire si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque d’apparition d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent comprendre des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

Le périndopril peut causer une hypotension symptomatique. Lors d’essais contrôlés par placebo menés aux États-Unis, le périndopril a été associé à la survenue d’une hypotension chez 0,3 % des patients atteints d’hypertension non compliquée. Des symptômes liés à une hypotension orthostatique ont par ailleurs été signalés chez 0,8 % des patients. L’hypotension est plus probable après l’administration de la première ou de la deuxième dose, ou lors de l’augmentation de celle-ci, de même que chez les patients présentant une déplétion volémique causée par un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, une diarrhée, des vomissements ou une insuffisance rénale. La déplétion volémique ou sodique doit être corrigée avant l’instauration du traitement par le périndopril (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Chez les patients qui présentent une cardiopathie ischémique, une maladie vasculaire cérébrale ou une insuffisance cardiaque congestive grave, avec ou sans insuffisance rénale associée, l’administration d’IECA peut provoquer une chute excessive de la tension artérielle qui pourrait entraîner une syncope, un infarctus du myocarde, des déficits neurologiques, une oligurie ou une azotémie évolutive et, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë ou la mort (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

En raison du risque de chute de la tension artérielle chez les patients, on doit entreprendre le traitement par APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE sous surveillance médicale très étroite, et les patients doivent être suivis de près pendant les 2 premières semaines du traitement.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé enposition couchée et, au besoin, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction hypotensive transitoire n’est pas une contre-indication à l’administration d’autres doses, généralement sans difficulté, une fois que la tension artérielle a augmenté grâce à l’expansion du volume. En cas de réapparition de l’hypotension, le traitement par APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doit être interrompu.

Sténose aortique ou de la valvule mitrale/cardiomyopathique hypertrophique À l’instar d’autres IECA, APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une sténose de la valvule mitrale et une obstruction à l’éjection du ventricule gauche, comme une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique. Certaines données théoriques laissent supposer que les patients atteints de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement par des vasodilatateurs, y compris des IECA, étant donné que chez ces patients, la diminution de la postcharge est moins prononcée. Les vasodilatateurs peuvent avoir tendance à faire chuter la tension diastolique et donc la pression coronarienne, sans entraîner de réduction concomitante de la demande en oxygène du myocarde qui accompagne normalement la vasodilatation.

Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données probantes montrent que l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), comme le composant énalapril erbumine d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE, ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), en concomitance avec de l’aliskirène, augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) ou d’insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’IECA, y compris le composant périndopril erbumine d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE, avec d’autres agents bloquant le SRA, comme les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients puisque ce traitement a été associé à une incidence accrue d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Aldostéronisme primaire

Les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux antihypertenseurs agissant par inhibition du SRA. L’administration d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le périndopril peut avoir une influence minime ou modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Si les patients présentent des étourdissements, des céphalées, de la fatigue, de l’épuisement ou des nausées, leur capacité à réagir pourrait être altérée. Il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l’administration d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE, surtout au début de traitement.

Hématologie

Neutropénie / agranulocytose / thrombopénie / anémie

Des cas de neutropénie / agranulocytose, de thrombopénie et d’anémie ont été signalés chez des patients traités par des IECA. La neutropénie survient rarement chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent aucun autre facteur de complication. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de collagénose vasculaire, comme un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie, et ceux traités par plusieurs médicaments connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (immunosuppresseurs, allopurinol ou procaïnamide), ou chez les patients présentant une combinaison de tous ces facteurs de complication, surtout en cas d’insuffisance rénale préexistante.

Certains de ces patients ont présenté des infections graves qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à une antibiothérapie intensive. Une surveillance périodique du nombre de globules blancs est conseillée lors de l’utilisation du périndopril chez ces patients, et ceux-ci doivent être avisés de signaler tout signe d’infection (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire, Surveillance hématologique et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Dans de rares cas, l’administration d’IECA a été associée à un syndrome débutant par un ictère cholestatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. On ne comprend pas le mécanisme à l’origine de ce syndrome. Les patients traités par des IECA qui présentent un ictère ou une augmentation marquée des taux d’enzymes hépatiques doivent interrompre ce traitement et faire l’objet d’un suivi médical approprié.

Système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes au cours de l’hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients sous dialyse réalisée au moyen d’un dispositif muni de membranes à haute perméabilité (p. ex. polyacrylonitrile [PAN]) et traités de façon concomitante par un IECA. La dialyse doit être interrompue dès l’apparition des symptômes suivants : nausées, crampes abdominales, sensations de brûlure, angio-œdème, essoufflement et hypotension grave. Les antihistaminiques ne permettent pas de soulager les symptômes. Chez ces patients, on doit envisager d’utiliser un autre type de membrane pour la dialyse ou une autre classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, les patients recevant des IECA lors d’une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes mettant leur vie en danger. Ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement par l’IECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une désensibilisation

On a signalé des cas isolés de réactions anaphylactoïdes soutenues mettant la vie en danger chez des patients traités par des IECA au cours d’une désensibilisation au venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitées quand l’administration de l’IECA était interrompue temporairement pendant au moins 24 heures, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Réactions nitritoïdes – Or

De rares cas de réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été signalés chez des patients traités au moyen d’or pour injection (aurothiomalate de sodium) et ayant reçu un IECA en concomitance, y compris l’association périndopril erbumine / indapamide (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Métabolisme

Les diurétiques qui s’apparentent à l’indapamide sur le plan pharmacologique diminuent l’excrétion du calcium. Toutefois, après un traitement de 6 à 8 semaines par l’indapamide à la dose de 1,25 mg et dans les études à long terme menées auprès de patients hypertendus à qui on a administré des doses plus élevées, les concentrations sériques de calcium n’avaient augmenté que légèrement avec l’indapamide.

Un traitement prolongé par des médicaments qui s’apparentent pharmacologiquement à l’indapamide peut, dans de rares cas, être associé à une hypercalcémie et à une hypophosphatémie secondaire à des modifications physiologiques de la glande parathyroïde. Cependant, on n’a pas observé les complications courantes de l’hyperparathyroïdie, comme une lithiase rénale, une résorption osseuse et un ulcère gastroduodénal. Le traitement doit être interrompu avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne. À l’instar des thiazides, l’indapamide peut abaisser les taux sériques d’iode protidique sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien. L’effet antihypertenseur du médicament peut être plus accentué chez le patient ayant subi une sympathectomie.

Autres paramètres métaboliques

Les taux d’urée sanguine, d’acide urique dans le sang et de glycémie doivent être mesurés au cours du traitement. Une hyperuricémie peut survenir pendant l’administration d’indapamide. De rares cas de goutte ont été signalés. Les taux d’acide urique dans le sang doivent être surveillés, en particulier chez les patients ayant des antécédents de goutte, qui doivent continuer à recevoir un traitement approprié.

Surveillance et essais de laboratoire

Surveillance hématologique

Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence et une surveillance périodique du nombre de globules blancs est conseillée chez les patients atteints de collagénose vasculaire, comme un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie, et ceux traités par plusieurs médicaments connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (immunosuppresseurs, allopurinol ou procaïnamide), ou chez les patients présentant une combinaison de tous ces facteurs de complication, surtout en cas d’insuffisance rénale préexistante (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Neutropénie / agranulocytose / thrombopénie / anémie et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Surveillance de la fonction rénale

La surveillance périodique des taux de potassium et de créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez les patients atteints d’insuffisance rénale

(DFG de 30 à 59 mL/min/1,73 m²). Les patients hypertendus qui présentent une sténose de l’artère rénale doivent faire l’objet d’une surveillance particulièrement étroite. Chez ces patients, la fonction rénale doit faire l’objet d’une surveillance au cours des premières semaines de traitement.

Surveillance du potassium

Si l’on juge approprié une utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium, de succédanés du sel contenant du potassium, de médicaments associés à des augmentations du taux de potassium sérique, ou d’autres inhibiteurs du SRAA, il est recommandé de surveiller régulièrement les taux de potassium sérique et d’urée.

Surveillance du sodium

Les taux de sodium doivent être vérifiés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut entraîner une réduction des taux de sodium, laquelle peut avoir des conséquences graves. La réduction des taux de sodium pouvant être asymptomatique au départ, une surveillance régulière est donc essentielle. Cette surveillance doit être plus fréquente chez les personnes âgées et les patients atteints de cirrhose (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 5 SURDOSAGE).

Contrôles antidopage

Les athlètes doivent noter que ce produit contient de l’indapamide pouvant induire une réaction positive aux tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

Considérations périopératoires

Les IECA peuvent intensifier les effets hypotenseurs des anesthésiques et des analgésiques. Chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale importante ou au cours d’une anesthésie avec des agents qui provoquent de l’hypotension, le périndopril peut bloquer la formation d’angiotensine II qui sinon, pourrait avoir lieu suite à la libération compensatrice de rénine. Le traitement doit être interrompu 1 journée avant l’intervention chirurgicale. Si on estime que l’hypotension résulte de ce mécanisme, on peut la corriger par une expansion du volume (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), on pourrait s’attendre à des modifications de la fonction rénale chez les personnes prédisposées.

L’utilisation d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doit comprendre une évaluation appropriée de la fonction rénale.

L’utilisation d’un IECA, y compris le composant périndopril erbumine d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE, ou d’un ARA en concomitance avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) par les IECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²), APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE est contre-indiqué, à toutes les doses (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFG = 30 à 59 mL/min/1,73 m²), APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) et la dose initiale d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 2 mg / 0,625 mg et d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine, puis selon la réponse du patient au traitement. La surveillance périodique des taux de potassium et de créatininefait partie de la pratique médicale normale chez ces patients.

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose unilatérale de l’artère rénale dans le cas d’un rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des médicaments qui inhibent ce système a été associé à l’apparition d’une oligurie ou d’une azotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients prédisposés, l’utilisation concomitante d’un diurétique peut accroître davantage le risque.

Patients hypertendus présentant une sténose de l’artère rénale

Dans les essais cliniques menés auprès de patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, des augmentations des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique ont été observées chez 20 % des patients. L’expérience acquise avec les IECA donne à penser que ces augmentations sont habituellement réversibles à l’arrêt du traitement. Chez ces patients, la fonction rénale doit faire l’objet d’une surveillance au cours des premières semaines de traitement. On doit éviter d’utiliser des IECA chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale confirmée ou soupçonnée.

L’administration d’un IECA chez un patient atteint d’une sténose bilatérale de l’artère rénale ou d’une sténose de l’artère rénale irriguant un rein unique peut provoquer une insuffisance rénale aiguë. L’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peut aussi entraîner une diminution de la fonction rénale chez les patients ayant subi une greffe de rein qui présentent une sténose de l’artère irriguant ce dernier. On croit que la sténose de l’artère rénale réduit la pression dans l’artériole afférente du glomérule, et que la pression hydrostatique transglomérulaire est dès lors maintenue par la constriction de l’artériole efférente induite l’angiotensine II. La prise d’un IECA entraîne la dilatation de l’artériole efférente et une diminution de la filtration glomérulaire, d’où le risque d’insuffisance rénale. Elle peut aussi précipiter l’occlusion thrombotique d’une artère rénale déjà sténosée.

Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante ont présenté des augmentations, généralement minimes et transitoires, des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique. Ces augmentions sont plus susceptibles de survenir chez les patients traités par un diurétique en concomitance et chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de périndopril, du diurétique ou des deux et, dans certains cas, d’arrêter l’un ou l’autre des médicaments ou encore les deux. L’évaluation des patients hypertendus doit toujours inclure une évaluation de la fonction rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). En cas de détérioration de la fonction rénale après un traitement par un IECA, il est probable qu’un autre IECA précipite un tel effet. Chez ces patients, il serait donc préférable d’opter pour une autre classe d’antihypertenseurs. Les patients présentant une maladie unilatérale de l’artère rénale posent un problème particulier, car la détérioration de la fonction rénale peut ne pas être décelée par la mesure du taux d’urée sanguine et de créatinine sérique.

Protéinurie

Certains IECA ont été associés à la survenue (allant jusqu’à 0,7 %) d’une protéinurie (< 1 g/24 h) ou à une détérioration de la fonction rénale chez des patients qui présentaient une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : âge avancé, néphropathie préexistante, traitement concomitant par des diurétiques d’épargne potassique ou par d’autres diurétiques à dose élevée, réserve cardiaque limitée ou prise d’un anti-inflammatoire non stéroïdien. Le périndoprilate, la forme active du périndopril, peut être éliminé par dialyse (clairance = 70 mL/min).

Déséquilibre hydroélectrolytique

Les modifications électrolytiques observées avec l’indapamide peuvent être graves. La dose maximale recommandée de 2,5 mg/jour ne doit pas être dépassée.

Une hypokaliémie peut survenir et entraîner une faiblesse, des crampes et des dysrythmies cardiaques. L’hypokaliémie se révèle particulièrement dangereuse chez les patients sous digitaliques, puisqu’elle peut précipiter des arythmies cardiaques graves dangereuses ou mortelles. L’hypokaliémie survient fréquemment avec les diurétiques. Une surveillance des électrolytes est particulièrement essentielle chez les patients qui pourraient être exposés à un risque accru d’hypokaliémie, comme les patients qui présentent des arythmies cardiaques ou qui reçoivent des glucosides cardiotoniques en concomitance.

Les sujets qui présentent un intervalle QT long sont également à risque, que l’origine en soit congénitale ou iatrogène. L’hypokaliémie, comme la bradycardie, est un facteur qui favorise la survenue de troubles du rythme graves, en particulier des torsades de pointe, qui peuvent être mortels.

L’hypokaliémie peut causer des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés, principalement chez des patients qui présentaient une hypokaliémie grave. Une hypokaliémie associée à un faible taux de magnésium sérique peut être réfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soit corrigé.

Les patients atteints d’insuffisance rénale qui reçoivent APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doivent. être suivis de près L’administration d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doit être interrompue si l’azotémie et l’oligurie s’intensifient pendant le traitement.

On doit suivre de près les patients sous indapamide afin de déceler tout signe et symptôme de déséquilibre électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et hypochlorémie), et assurer une surveillance étroite des taux d’électrolytes sériques. L’hypokaliémie est plus fréquente en cas de prise concomitante d’un stéroïde ou d’hormone adrénocorticotrope (ACTH), et d’un apport inadéquat en électrolytes. Le taux de potassium sérique doit être mesuré à intervalles réguliers. La première mesure du taux de potassium plasmatique doit avoir lieu au cours de la première semaine qui suit le début du traitement. Des suppléments de potassium doivent être administrés, si la situation l’exige.

Les signes d’un déséquilibre électrolytique sont les suivants : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, instabilité pyschomotrice, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, troubles gastro-intestinaux, comme des nausées et des vomissements, tachycardie et modifications de l’ECG.

Équilibre potassique

Hypokaliémie

Lors d’essais cliniques portant sur l’association périndopril / indapamide, des cas d’hypokaliémie (taux de potassium sérique < 3,4 mmol/L) apparemment liée à la dose sont survenus. Des suppléments de potassium doivent être administrés.

Hyperkaliémie

Dans le cadre d’essais cliniques portant sur l’association périndopril / indapamide, des cas d’hyperkaliémie (taux de potassium sérique > 5,5 mmol/L) sont survenus chez environ 1 % des patients hypertendus. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales malgré la poursuite du traitement. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie peuvent inclure l’insuffisance rénale, la détérioration de la fonction rénale, le diabète, l’âge avancé, les événements intercurrents, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique, ainsi que l’utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique (p. ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments de potassium, de succédanés du sel contenant du potassium ou de tout médicament associé à des augmentations du taux de potassium sérique (p. ex. aliskirène, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], héparine, cyclosporine, tacrolimus, triméthoprime et y compris en association à dose fixe avec le sulfaméthoxazole, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine), qui doivent être utilisés avec prudence, voire ne pas être utilisés, avec l’association périndopril / indapamide. L’utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques d’épargne potassique ou de succédanés du sel contenant du potassium peut entraîner une augmentation significative du taux de potassium sérique, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, voire mortelles (voir 9.4 interactions médicament-médicament).

Équilibre magnésique

Hypomagnésémie

Il a été démontré que les diurétiques thiazidiques et les diurétiques apparentés, l’indapamide, augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsque des patients atteints de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel sont traités par des IECA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Le traitement par des diurétiques peut être un facteur contributif. Une détérioration de la fonction rénale peut survenir à la suite de changements mineurs du taux de créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose unilatérale de l’artère rénale.

Appareil respiratoire

Toux

On a signalé une toux sèche, irritante et persistante qui ne disparaît habituellement qu’après l’interruption du traitement par le périndopril ou la diminution de la dose. Cette possibilité doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de la toux.

La toux, qui est souvent aggravée en position couchée ou pendant la nuit, est plus fréquente chez les femmes (2/3 des cas signalés). Les patients qui toussent peuvent présenter une réactivité bronchique accrue comparativement à ceux qui ne toussent pas. La fréquence plus élevée de cet effet secondaire observée chez les non-fumeurs pourrait s’expliquer par la tolérance supérieure des fumeurs à la toux.

La toux est probablement due à une stimulation du réflexe tussigène pulmonaire par les kinines (bradykinine) ou les prostaglandines, qui s’accumulent du fait de l’inhibition de l’ECA. Dès que la toux devient intolérable, on peut tenter de faire passer le patient à un autre IECA; la toux peut réapparaître, mais ce n’est pas toujours le cas. Dans les cas graves, il peut être nécessaire de passer à une autre classe de médicaments.

Sensibilité/résistance

En raison de la présence de lactose, les patients ayant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose et de déficit total en lactase ne doivent pas prendre APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été signalés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir 8 EFFETS INDESIRABLES). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-ci. Si une nouvelle administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

Peau

Réactions dermatologiques

Des réactions dermatologiques caractérisées par des éruptions prurigineuses et maculopapuleuses, et parfois une photosensibilité, ont été signalées à la suite de l’administration d’IECA. Des réactions cutanées rares et parfois graves (éruptions lichénoïdes, psoriasis, éruptions s’apparentant au pemphigus, rosacée, syndrome de Stevens-Johnson, etc.) sont survenues.

Les patients ayant présenté une réaction cutanée à un IECA ne présenteront pas nécessairement de réaction lorsqu’ils passent à un autre médicament de la même classe, bien que certains rapports fassent état de réactions croisées. Des réactions dermatologiques indésirables graves, dont certaines se sont accompagnées de manifestations systémiques, ont été signalées dans de rares cas lors de l’utilisation de l’indapamide. Dans la majorité des cas, ces affections ont disparu dans les 14 jours qui ont suivi l’arrêt du traitement avec l’indapamide (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Lupus érythémateux

Certains rapports font état que les dérivés des sulfamides exacerbent ou activent le lupus érythémateux disséminé. On doit garder en tête ces possibles effets lors de l’utilisation de l’indapamide, bien qu’aucun cas n’ait été signalé à ce jour.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les IECA, lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes, peuvent causer une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales. Lorsque la grossesse est détectée, le traitement par APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doit être interrompu dès que possible (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation des IECA pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse a été associée à des affections fœtales et néonatales, notamment à des cas d’hypotension artérielle, d’hypoplasie crânienne néonatale, d’anurie, d’insuffisance rénale réversible ou irréversible, et de mort.

Des cas d’oligoamnios ont aussi été signalés; ces cas, résultant probablement d’une diminution de la fonction rénale chez le fœtus, ont été associés à des contractures des membres, à des déformations craniofaciales et à une hypoplasie pulmonaire.

Des cas de prématurité et de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurelles, de même que des malformations neurologiques, ont été aussi signalés après une exposition au cours du premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons qui ont été exposés in utero aux IECA doivent être suivis de près afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. Le recours à une exsanguinotransfusion ou à la dialyse peut s’avérer nécessaire pour neutraliser l’hypotension ou compenser l’insuffisance rénale. Cependant, l’expérience limitée de ces interventions n’a pas été associée à des bienfaits cliniques significatifs. Le périndoprilate, la forme active du périndopril, peut être éliminé par hémodialyse (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers – Insuffisance rénale).

Données chez l’animal : Voir PARTIE II – RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES – 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Études de tératogénicité .

7.1.2 Allaitement

On a signalé la présence de concentrations d’IECA dans le lait maternel humain. L’administration d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE est donc contre-indiquée pendant l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de l’association périndopril erbumine / indapamide n’ont pas été établies chez l’enfant. On ne recommande donc pas l’utilisation de ces médicaments dans ce groupe d’âge.

7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans))

Bien que la réponse de la tension artérielle et le profil dd’innocuité de l’association périndopril erbumine / indapamide aient été comparables chez les patients âgés de > 65 ans et les patients plus jeunes, on ne peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certains patients âgés.

7.1.5 Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l’insuline, la maîtrise de la glycémie doit faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le premier mois de traitement par l’IECA.

7.1.6 Patients atteints d’insuffisance hépatique

Une hépatite (hépatocellulaire ou cholestatique), une augmentation des taux d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique sont survenues pendant un traitement par des IECA chez des patients présentant ou non des anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, les modifications ont été réversibles à l’arrêt du traitement.

On a également signalé une augmentation des taux d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique lors de l’utilisation de périndopril (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Lorsqu’un patient traité par APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE présente des symptômes inexpliqués, surtout pendant les premières semaines ou les premiers mois de traitement, il est recommandé de procéder à une série complète de tests de la fonction hépatique et à tout autre examen jugé nécessaire. Le cas échéant, l’arrêt du traitement par APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doit être envisagé.

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE doit être administré avec une prudence chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, on devrait procéder à un bilan initial de la fonction hépatique avant l’administration du médicament et surveiller de près la réponse au traitement et les effets métaboliques.

L’utilisation d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, puisque les diurétiques peuvent induire une alcalose métabolique en cas de déplétion potassique qui pourrait précipiter des épisodes d’encéphalopathie hépatique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) susceptible d’évoluer vers un coma hépatique.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans les essais contrôlés, l’incidence globale des événements indésirables (EI) signalés avec l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et à 4 mg / 1,25 mg et le placebo était comparable. L’incidence globale des EI signalés avec l’association périndopril erbumine/indapamide à 8 mg / 2,5 mg était comparable à celle observée avec l’association périndopril erbumine/indapamide à 4 mg / 1,25 mg. Les EI étaient généralement légers et transitoires, et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables cliniques du médicament qui ont été le plus souvent signalés étaient les suivants :

• Patients traités par l’association périndopril erbumine/indapamide à 2 mg / 0,625 mg :

  toux (3,7 %), céphalées (1,8 %), asthénie (1,3 %), étourdissements (0,9 %) et nausées/vomissements (0,8 %).

• Patients traités par l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg :

  toux (3 %), céphalées (2,1 %), asthénie (1,6 %), nausées/vomissements (1,5 %) et étourdissements (1,2 %).

• Patients traités par l’association périndopril erbumine/indapamide à 8 mg / 2,5 mg lors des 2 essais à long terme (137 patients) : toux (3,9 %) et céphalées (1,7 %).

Les effets indésirables du médicament les plus graves ont été des cas isolés d’aggravation de l’insuffisance cardiaque due à une fibrillation auriculaire, d’hyperglycémie s’accompagnant d’insuffisance rénale, de perte de conscience, de colique néphrétique et d’ischémie cérébrale transitoire.

Événements indésirables signalés avec les IECA

Altérations du goût (dysgueusie)du goût (dysgueusie)

Des cas d’altération du goût ont été fréquemment signalés (prévalence pouvant atteindre 12,5 %) à la suite de l’administration de doses élevées d’IECA.

L’altération du goût associée aux IECA a été décrite comme une perte du goût ou une sensation métallique dans la bouche. Habituellement, la dysgueusie survient au cours des premières semaines du traitement et peut disparaître, dans la plupart des cas, en l’espace de 1 à 3 mois.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Il se peut que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne correspondent pas aux taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

L’innocuité de l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg a été évaluée chez 1 974 patients, dont 1 898 provenaient d’essais cliniques contrôlés. On a procédé à une évaluation de l’innocuité à long terme chez 745 patients; 659 ont été traités pendant 3 mois, 597 pendant 6 mois, et 385 pendant ≥ 1 an.

L’innocuité de l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg a été évaluée chez 1 029 patients dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. On a procédé à une évaluation de l’innocuité à long terme chez 492 patients; 444 ont été traités pendant 3 mois, 420 pendant 6 mois, et 245 pendant ≥ 1 an.

L’innocuité de l’association périndopril erbumine / indapamide à 8 mg / 2,5 mg a été évaluée chez 199 patients dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. On a procédé à une évaluation de l’innocuité à long terme chez 137 patients au cours de deux essais de 52 semaines, la durée d’exposition moyenne étant de 6,5 mois.

Association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg

L’abandon du traitement en raison d’effets indésirables du médicament a été nécessaire chez 2,3 % des patients traités par l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et chez 2,5 % des patients traités par l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg, par rapport à 1,5 % des patients ayant reçu le placebo. Les principales raisons de l’arrêt du traitement étaient la toux (0,5 % pour l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et 0,6 % pour l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg, les céphalées (0,4 % et 0,5 %) et les nausées/vomissements (0,4 % dans les deux cas).

Les EI signalés chez ≥ 1 % des patients hypertendus ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg ou de l’association périndopril erbumine / indapamide, dans les essais contrôlés et à court terme, sont énumérés par système ou appareil dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence était toujours faible, et ils correspondaient aux EI précédemment signalés avec le périndopril et l’indapamide utilisés séparément pour le traitement de l’hypertension.

Tableau 2. Effets indésirables liés au médicament signalés chez ≥ 1 % des patients (%)

Le profil d’innocuité de l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg était comparable chez les patients âgés de > 65 ans et les patients adultes plus jeunes, comme l’a démontré une étude spécifique contrôlée par placebo d’une durée de 3 mois menée auprès de 193 patients traités par l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et une analyse de sous-population ayant porté sur 618 patients âgés qui avaient reçu l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg dans le cadre de l’une ou l’autre des études à court terme. Ces résultats ont été confirmés dans le cadre d’une étude de suivi d’une durée de 1 an menée chez 253 patients âgés (215 ont été traités pendant 3 mois, 177 pendant 6 mois et 140 pendant ≥ 1 an).

Le profil d’innocuité de l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg était comparable chez les patients âgés de > 65 ans et les patients adultes plus jeunes, comme l’ont démontré une analyse de sous-population ayant porté sur 197 patients âgés qui avaient reçu l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg dans le cadre de l’une ou l’autre des études à court terme et une analyse de sous-population ayant porté sur 87 patients âgés ayant reçu l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg dans le cadre d’une étude d’une durée de 1 an.

Association périndopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg

Les EI signalés chez ≥ 1 % des patients hypertendus recevant l’association périndopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg correspondaient à ceux précédemment signalés avec l’association périndopril erbumine/indapamide à 4 mg / 1,25 mg ainsi qu’avec le périndopril et l’indapamide utilisés séparément pour le traitement de l’hypertension.

Dans une étude à long terme menée auprès de 492 patients (444 ont été traités pendant 3 mois, 420 pendant 6 mois et 245 pendant ≥ 1 an), les EI étaient similaires, de par leur nature et leur fréquence, à ceux qui figurent dans le tableau 2.

Le profil d’innocuité de l’association périndopril erbumine/indapamide à 8 mg / 2,5 mg était comparable chez les patients âgés de > 65 ans et les patients adultes plus jeunes, comme l’a démontré une analyse de sous-population ayant porté sur les patients âgés qui avaient reçu l’association périndopril erbumine / indapamide à 8 mg / 2,5 mg dans le cadre de l’étude à court terme et des 2 études à long terme.

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés lors des essais cliniques

Les EI signalés chez < 1,0 % des patients traités par l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg, l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg et l’association périndopril erbumine / indapamide à 8 mg / 2,5 mg dans les essais cliniques contrôlés comprennent les suivants :

Organisme entier : ballonnements, douleur à la poitrine, œdème, épistaxis, malaise, pâleur et bouffées vasomotrices, intoxication, pyrexie, tétanie, perte de poids;

Appareil cardiovasculaire : anomalies à l’ECG, angine de poitrine, troubles du rythme et de la fréquence cardiaques, hypertension, hypotension orthostatique, palpitations, phénomène de Raynaud, syncope et collapsus, tachycardie, insuffisance veineuse;

Peau : dermatite de contact, dermatomycose, eczéma, zona, infection locale de la peau/des tissus sous-cutanés, prurit, éruption cutanée;

Oreilles / nez / gorge : coryza, bouchon de cérumen, otite moyenne, laryngite, pharyngite, rhinite, sinusite, amygdalite, acouphènes, trachéite, infections des voies respiratoires supérieures;

Appareil gastro-intestinal : douleur abdominale, colite, constipation, diarrhée, reflux œsophagien, œsophagite, troubles digestifs fonctionnels, gastrite, gastro-duodénite, gastro-entérite infectieuse ou non infectieuse, infection intestinale, nausées, abcès périapical, troubles de la sécrétion salivaire, vomissements;

Appareil génito-urinaire : dysurie, énurésie, néoplasie génitale chez la femme, troubles péniens, polyurie, hyperplasie de la prostate, fréquence mictionnelle, infection des voies urinaires, cystite, urémie;

Hématologie : augmentation du taux de créatinine dans le sang;

Métabolisme et nutrition : goutte, troubles des systèmes hépatique et biliaire;

Appareil locomoteur : dorsalgie, cervicalgie, syndrome cervico-brachial, enthésopathie dans la région du coude, lésion, douleur aux membres, symptômes se rapportant aux membres, lumbago, troubles des muscles/des ligaments/du fascia, arthrose localisée, périarthrite/fibrosite de l’épaule, sciatique, entorse de la cheville/du genou/de la jambe;

Système nerveux : anxiété, dépression, somnolence, chute, migraine, nervosité, troubles du sommeil, vertige d’origine périphérique, altérations de l’odorat et du goût, perturbations de la sensibilité cutanée;

Ophtalmologie : conjonctivite, troubles visuels;

Appareil respiratoire : rhinite allergique, asthme, troubles du pharynx, insuffisance respiratoire;

Fonction sexuelle : frigidité, impuissance.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives

Résultats des essais cliniques

Électrolytes sériques

L’administration de périndopril inhibe l’axe rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) et tend à atténuer la perte de potassium causée par l’indapamide.

Lors d’études d’une durée de 12 semaines, des hypokaliémies ont été observées (taux de potassium < 3,4 mmol/L) chez 1,8 % des patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et 3,9 % des patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg (par rapport à 0,3 % des patients sous placebo). Ces pourcentages étaient significativement plus faibles sur le plan statistique que chez les patients ayant reçu l’indapamide en monothérapie à la dose thérapeutique habituelle de 1,25 mg. La réduction moyenne du taux de potassium était de 0,10 mmol/L chez les patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et de 0,20 mmol/L chez les patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg /1,25 mg (par rapport à 0,03 mmol/L chez les patients sous placebo).

Au cours des études de 52 semaines, la réduction moyenne maximale du taux de potassium a été de 0,16 mmol/L avec l’association périndopril erbumine / indapamide à 8 mg / 2,5 mg (par rapport à 0,11 mmol/L avec l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg et à 0,07 mmol/L avec l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg).

L’incidence des taux de potassium < 3,4 mmol/L durant un traitement à long terme n’était pas significativement différente de celle observée lors des études à court terme, et la probabilité que les taux de potassium chutent en dessous de ce seuil ne dépendait pas du degré d’exposition.

Sur les 137 patients ayant reçu l’association périndopril erbumine / indapamide à 8 mg / 2,5 mg lors des deux essais de 52 semaines, 9 (6,6 %) ont présenté une hypokaliémie apparue au cours du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une augmentation du taux de potassium > 5,5 mmol/L est survenue chez 0,8 % des patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et 1 % des patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg, à raison de 1 comprimé par jour (par rapport à 0,7 % des patients sous placebo) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des pourcentages similaires de variations du taux de potassium ont été observés chez les patients âgés.

Urée sanguine et créatinine sérique

Des augmentations des taux d’urée sanguine (> 10 mmol/L) ou de créatinine sérique (> 160 mcmol/L) ont été observées chez 3,5 % et 0,5 %, respectivement, des patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et chez 2,3 % et 0,3 %, respectivement, des patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg /1,25 mg (par rapport à 1,5 % et à 0,14 % des patients sous placebo). Les augmentations moyennes des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique étaient de 0,4 mmol/L et de 1,1 mcmol/L, respectivement, chez les patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg et de 0,5 mmol/L et de 2,1 mcmol/L, respectivement, chez les patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg (par rapport à 0,1 mmol/L et 0,9 mcmol/L sous placebo). Le taux de créatinine sérique était stable après 12 semaines de traitement chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Les augmentations moyennes des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique observées chez les patients traités par l’association périndopril erbumine / indapamide à 8 mg / 2,5 mg étaient plus marquées que celles observées avec l’association périndopril erbumine/ indapamide à 4 mg/1,25 mg.

Acide urique sanguin

Des augmentations du taux d’acide urique (> 600 mcmol/L) ont été observées chez 0,7 % des patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg/0,625 mg et 0,5 % des patients ayant reçu 1 comprimé par jour de l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg (par rapport à 0,1 % des patients sous placebo). Le taux d’acide urique est toutefois demeuré stable pendant les études à long terme ayant inclus des patients traités pendant ≤ 1 an.

Comme pour les patients ayant reçu l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg, des augmentations du taux d’acide urique ont été observées chez les patients traités par l’association périndopril erbumine / indapamide à 8 mg / 2,5 mg.

Calcium

Les diurétiques qui s’apparentent à l’indapamide sur le plan pharmacologique diminuent l’excrétion du calcium (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les concentrations sériques de calcium n’avaient augmenté que légèrement avec l’indapamide.

Hématologie

De faibles diminutions du taux d’hémoglobine (diminution moyenne d’environ 1 g/L) sont survenues chez des patients hypertendus traités par l’association périndopril erbumine / indapamide à 2 mg / 0,625 mg ou l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg (par rapport à 0,1 g/L chez les patients sous placebo), mais elles avaient rarement une importance clinique. Dans les essais cliniques, le traitement n’a pas affecté l’hématocrite, et aucun patient n’a interrompu son traitement en raison d’une anémie.

De faibles variations du taux d’hémoglobine sont survenues chez des patients hypertendus traités par l’association périndopril erbumine / indapamide à 8 mg / 2,5 mg, mais elles n’avaient pas de pertinence clinique. Dans les essais cliniques, le traitement n’a pratiquement pas affecté l’hématocrite.

Fonction hépatique

Des augmentations des taux d’enzymes hépatiques ont été signalées à de rares occasions (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.5 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Parmi les effets indésirables soupçonnés moins fréquents, les effets suivants ont été signalés :

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, agranulocytose, neutropénie, thrombopénie, anémie ayant été signalée lors de l’utilisation d’IECA dans des circonstances précises (patients ayant subi une greffe de rein, patients sous hémodialyse), éosinophilie

Troubles cardiaques : arythmie, y compris la bradycardie, la tachycardie ventriculaire, la fibrillation auriculaire, les torsades de pointes (potentiellement mortelles), angine de poitrine, infarctus du myocarde, palpitations

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes

Troubles endocriniens : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles de l’œil : cataracte, myopie aiguë, déficience visuelle, vision trouble, glaucome aigu à angle fermé, épanchement choroïdien

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite, douleur épigastrique, anorexie, constipation, sécheresse de la bouche, nausées, vomissements, douleur abdominale, altération du goût, dyspepsie, diarrhée

Troubles généraux et réactions au point d’administration : fièvre, transpiration, asthénie, douleur à la poitrine, malaise, œdème périphérique

Troubles hépatobiliaires : hépatite (cytolytique ou cholestatique); en cas d’insuffisance hépatique, possibilité d’apparition d’une encéphalopathie hépatique

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : chute

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Investigations : allongement de l’intervalle QT, augmentation de la glycémie, augmentation du taux d’acide urique dans le sang, augmentation des taux d’enzymes hépatiques, augmentation légère des taux d’urée et de créatinine plasmatique (réversible après l’arrêt du traitement)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : coma hyperosmolaire, alcalose métabolique, déshydratation, hypokaliémie, hyperkaliémie (généralement transitoire), hypercalcémie, hyponatrémie accompagnée d’hypovolémie responsable d’une déshydratation et d’une hypotension orthostatique, hypochlorémie, hypomagnésémie

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os : rhabdomyolyse, crampes, arthralgie, myalgie, spasmes musculaires, faiblesse musculaire

Troubles du système nerveux : paresthésie, névrite optique, accident vasculaire cérébral, céphalées, étourdissements, vertige, confusion, syncope, somnolence

Troubles mentaux : troubles de l’humeur, troubles du sommeil, dépression

Troubles rénaux et urinaires : néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, anurie/oligurie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : impuissance, dysfonction érectile

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchospasme, pneumonie à éosinophiles, toux sèche, dyspnée, rhinite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption cutanée, prurit, réactions d’hypersensibilité (principalement dermatologiques), syndrome de Stevens-Johnson, éruption bulleuse, éruption maculopapuleuse, photosensibilité, érythrodermie, purpura, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, angio-œdème, aggravation possible d’un lupus érythémateux disséminé aigu préexistant, pemphigoïde, pemphigus, aggravation du psoriasis

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique ou non, vasculite, phénomène de Raynaud, bouffées vasomotrices

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’utilisation concomitante de périndopril et d’indapamide dans APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 2 mg/0,625 mg, APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg ou APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg n’expose pas le patient à d’autres interactions que celles déjà connues pour être associées à chaque composant du médicament.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction avec le mode de vie n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 3. Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique.

9.5 Interactions médicament-aliment

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni la vitesse ni le degré d’absorption du périndopril, mais freine le degré de biotransformation du périndopril en périndoprilate, entraînant une diminution de la biodisponibilité de 35 %. Il est donc recommandé de prendre APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE avant un repas.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des produits/méthodes de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE (perindopril erbumine / indapamide) est une association composée de périndopril erbumine, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), et d’indapamide, un diurétique chlorosulphamoylé.

Dans APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 2 mg / 0,625 mg, le composant inhibiteur de l’ECA correspond à la moitié de la dose habituellement utilisée en monothérapie et le composant diurétique, au quart de la dose la plus élevée recommandée en monothérapie.

Dans APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg, le composant inhibiteur de l’ECA correspond à la dose habituellement utilisée en monothérapie et le composant diurétique, à la moitié de la dose la élevée recommandée en monothérapie.

Dans APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg, le composant inhibiteur de l’ECA et le composant diurétique correspondent tous deux aux doses les plus élevées recommandées en monothérapie.

Les propriétés pharmacologiques découlent de celles de chaque composant pris séparément et de celles dues à l’action synergique des deux produits combinés.

Perindopril erbumine / indapamide exerce un effet antihypertenseur dépendant de la dose sur la tension artérielle diastolique et systolique en position couchée ou debout chez les patients hypertendus, peu importe l’âge. Cet effet antihypertenseur dure 24 heures. La réduction de la tension artérielle (TA) est obtenue en < 1 mois sans tachyphylaxie; l’arrêt du traitement ne s’accompagne d’aucun effet de rebond. Lors des essais cliniques, l’administration concomitante de périndopril et d’indapamide a donné lieu à des effets antihypertenseurs synergiques comparativement à l’administration de chacun des produits en monothérapie.

Le périndopril est un IECA sans groupement mercapto utilisé dans le traitement de l’hypertension. Après administration orale, le périndopril est rapidement hydrolysé en périndoprilate, son principal métabolite actif.

L’ECA catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II. L’angiotensine II stimule aussi la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. L’inhibition de l’activité de l’ECA entraîne une diminution des taux d’angiotensine II, entraînant ainsi une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d’aldostérone. Cette diminution de la sécrétion d’aldostérone peut entraîner une légère augmentation du taux de potassium sérique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Une diminution des taux d’angiotensine II et l’absence de rétroaction négative sur la sécrétion de rénine par les reins qui l’accompagne entraînent une augmentation de l’activité rénine plasmatique.

L’administration de périndopril peut interférer avec la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodépresseur. On ignore si cet effet contribue à l’activité thérapeutique du périndopril.

Le mécanisme par lequel le périndopril abaisse la TA semble résulter principalement de la suppression de l’activité du SRAA.

L’indapamide est un dérivé des sulfamides à noyau indole, apparenté pharmacologiquement au groupement thiazidique des diurétiques. L’indapamide inhibe la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l’excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, celle du potassium et du magnésium, d’où l’augmentation du débit urinère et l’effet antihypertenseur.

10.2 Pharmacodynamie

Chez la plupart des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée, l’administration quotidienne de 4 à 8 mg de périndopril entraîne une diminution de la TA en position couchée et debout et a un effet minime voire nul sur la fréquence cardiaque. L’effet antihypertenseur se manifeste dans l’heure qui suit l’administration, et l’effet maximal est généralement atteint en 4 à 6 heures. Aux doses recommandées administrées 1 fois par jour, les effets antihypertenseurs persistent plus de 24 heures. Les réductions de TA observées à la concentration plasmatique minimale correspondaient à 75 à 100 % de l’effet observé à la Périndopril erbumine

Indapamide

concentration maximale. Lorsqu’on comparait l’administration une fois par jour et l’administration deux fois par jour, le schéma posologique biquotidien était légèrement supérieur, mais seulement d’environ 0,5 à 1,0 mm Hg. Le retrait soudain du périndopril n’a pas été associé à une augmentation rapide de la TA.

Lors d’études menées chez des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée, la réduction de la TA s’est accompagnée d’une diminution de la résistance vasculaire périphérique sans modification du débit de filtration glomérulaire. L’administration concomitante de périndopril et d’un diurétique de type thiazidique donne lieu à des effets antihypertenseurs additifs. Des études non contrôlées menées chez des patients diabétiques insulinodépendants ont révélé que l’utilisation à long terme du périndopril n’a eu aucun effet sur l’excrétion urinaire des protéines.

10.3 Pharmacocinétique

L’administration concomitante de périndopril et d’indapamide chez des volontaires en bonne santé et des patients hypertendus n’a pas modifié leurs propriétés pharmacocinétiques, comparativement à leur administration séparée. Les biodisponibilités du périndopril et de l’indapamide après l’administration d’une dose unique de l’association périndopril erbumine / indapamide à 4 mg / 1,25 mg en comprimés d’une association à dose fixe ou de l’administration concomitante de comprimés de périndopril erbumine à 4 mg et de comprimés d’indapamide à 1,25 mg étaient comparables à jeun.

Après une administration répétée à des patients âgés (69 à 97 ans) et à des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale, l’aire sous la courbe (ASC) de l’indapamide et du périndoprilate a augmenté chez les insuffisants rénaux, tandis que la concentration maximale (C_max) et l’ASC de l’indapamide n’ont augmenté qu’avec l’âge (d’un facteur 1,5 à 2). Le rapport des ASC entre l’indapamide et le périndoprilate n’a pas été significativement affecté par l’âge ni par une clairance de la créatinine > 30 mL/min.

Absorption

Après administration orale, le périndopril est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 heure environ, avec une biodisponibilitéde 24 %.

Après absorption, le périndopril est converti en périndoprilate, son métabolite actif, avec une biodisponibilité moyenne est de 25 %. La concentration plasmatique maximale du périndoprilate est atteinte en 4 heures environ après l’administration orale de périndopril erbumine.

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni la vitesse ni le degré d’absorption du périndopril, mais freine le degré de biotransformation du périndopril en périndoprilate, entraînant une diminution de la biodisponibilité de 35 %. Il est donc recommandé de prendre le périndopril erbumine avant un repas.

Distribution

La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est faible (de 10 à 35 %) et dépendante de la concentration en raison de la liaison saturable du périndoprilate avec l’ECA circulante. Le volume de distribution est d’environ 0,5 L/kg pour le périndoprilate non lié.

Métabolisme

Après administration orale, le périndopril est fortement métabolisé, 4 à 12 % de la dose seulement se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine. Six métabolites ont été identifiés : le périndoprilate, la forme active, et 5 autres métabolites qui ne possèdent pas d’activité thérapeutique appréciable. Il s’agit du glucuronide de périndopril, du glucuronide de périndoprilate, d’un lactame de périndopril et de 2 lactames de périndoprilate. Les 2 principaux métabolites circulants du périndopril sont le périndoprilate et le glucuronide de périndoprilate.

Deux voies différentes de formation du périndoprilate ont été identifiées et quantifiées : l’hydrolyse présystémique (effet de premier passage) et systémique du périndopril. Le périndopril est en effet sensible à l’effet de premier passage présystémique, responsable de 63 % de la formation du périndoprilate. Les 37 % restants sont attribuables à l’hydrolyse systémique du périndopril en périndoprilate.

Excrétion

L’élimination du périndoprilate et des autres métabolites se fait principalement par voie rénale. La clairance systémique du périndopril (367 mL/min) peut être divisée comme suit : 39 % menant à la formation de périndoprilate et 61 % attribué à l’excrétion rénale ou à d’autres biotransformations. La demi-vie plasmatique terminale du périndopril est très courte (1,2 h), ce qui fait que l’administration de 1 dose orale par jour n’entraîne pas d’accumulation. La demi-vie plasmatique terminale du périndoprilate non lié est d’environ 17 heures, ce qui fait que l’état d’équilibre est atteint en 3 jours.

Absorption

L’indapamide est absorbé rapidement et complètement après une administration orale.

Distribution

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. L’indapamide est distribué dans les érythrocytes auxquels il se lie, comme aux protéines plasmatiques, dans une proportion de 79 %. Compte tenu de sa grande liposolubilité, il est absorbé par la paroi vasculaire des muscles lisses des vaisseaux.

Métabolisme

L’indapamide est métabolisé à un degré élevé, environ 5 % de la dose totale se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine dans les 48 heures suivant l’administration.

Excrétion

Soixante-dix pour cent d’une dose orale unique d’indapamide est éliminée par les reins et 23 % est excrétée dans les fèces. La diminution des concentrations plasmatiques d’indapamide est biphasique, la demi-vie d’élimination étant comprise entre 14 et 25 heures.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants (< 18 ans) : l’innocuité et l’efficacité de l’association périndopril erbumine / indapamide n’ont pas été établies chez l’enfant Par conséquent, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge.

• Personnes âgées (> 65 ans) : dans une étude pharmacocinétique portant sur l’administration d’une dose unique, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de périndoprilate étaient significativement plus élevées chez les volontaires en bonne santé et âgés (32,5 ng/mL) que chez les volontaires plus jeunes (13,5 ng/mL) en raison d’une biodisponibilité plus élevée et d’une clairance rénale réduite dans le groupe des personnes âgées.

  Les propriétés pharmacocinétiques du périndopril ont été évaluées à la suite de l’administration d’une dose unique et de doses multiples dans le cadre d’une étude menée auprès de patients hypertendus âgés (de 72 à 91 ans). La C_max et l’ASC se sont révélées environ 2 fois plus élevées chez ces patients que chez les sujets plus jeunes et en bonne santé. Les concentrations plus élevées de périndoprilate observées chez ces patients se traduisaient par une inhibition plus marquée de l’ECA (voir 7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans) et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Personnes âgées).

• Sexe : lefficacité de l’association périndopril erbumine / indapamide n’était pas influencée par le sexe.

• Polymorphisme génétique : les différences pharmacocinétiques dues au

  polymorphisme génétique n’ont pas été étudiées.

• Origine ethnique : les effets hypotenseurs des IECA sont généralement plus faibles chez les personnes de race noire que chez les patients d’autres races.

• Insuffisance hépatique : la biodisponibilité du périndoprilate était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de ce métabolite étaient environ 50 % plus élevée que celles observées chez les sujets en bonne santé ou chez les patients hypertendus dont la fonction hépatique était normale.

  APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

• Insuffisance rénale : chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’ASC du périndoprilate augmente avec la diminution de la fonction rénale. À un DFG allant de 30 à 80 mL/min/1,73 m², l’ASC est environ 2 fois plus grande qu’à 100 mL/min/1,73 m². Quand le DFG chute à < 30 mL/min/1,73 m², l’ASC augmente de façon plus marquée.

  APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

  APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFG allant de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). On doit commencer le traitement par APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 2 mg / 0,625 mg et APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg aux posologies individuelles adéquates de chaque composant de l’association administré séparément. La prudence est de mise, particulièrement chez les patients âgés, car on ne peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

  Chez les patients dont le DFG est ≥ 60 mL/min/1,73 m², aucune modification posologique n’est nécessaire (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Le suivi médical habituel comprendra une surveillance fréquente des taux de potassium et de créatinine.

  Le périndopril et son métabolite actif, le périndoprilate sont dialysables. Chez un nombre limité de patients ayant fait l’objet d’études, la clairance par hémodialyse du périndopril variait de 41,7 à 76,7 mL/min (moyenne de 52,0 mL/min). La clairance par hémodialyse du périndoprilate variait de 37,4 à 91,0 mL/min (moyenne de 67,2 mL/min) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Insuffisance cardiaque : les patients atteints d’insuffisance cardiaque présentent une diminution de la clairance du périndoprilate, ce qui peut entraîner une augmentation de l’ASC, dans un intervalle posologique, pouvant atteindre 40 %. Par conséquent, la dose initiale de périndopril doit être réduite.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver le produit entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Périndopril erbumine Indapamide

Nom propre : Périndopril (DCI)

Périndopril erbumine (USAN) Périndopril tert-butylamine (Ph. Eur.)

Indapamide

Nom chimique : 2-Méthylpropan-2-

amine(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(éthoxycarbonyl)butyl] amino] propanoyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylate

4-Chloro-N-[(2RS)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-3-sulfamoylbenzamide

Formule moléculaire : C₂₃H₄₃N₃O₅ C₁₆H₁₆ClN₃O₃S Masse moléculaire : 441,60 g/mol 365,83 g/mol Formule développée :

Propriétés

physicochimiques :

Poudre cristalline blanche ou presque blanche, légèrement hygroscopique, très soluble dans l’eau et l’alcool, et peu soluble dans le dichlorométhane.

La valeur du pKa de la fonction acide est de 3,5 et celle de la fonction amine, de 5,8.

Le coefficient de partage entre l’eau et l’octanol (à un pH de 7,4) est égal à -0,8.

L’indapamide est une poudre blanche ou presque blanche, soluble dans le méthanol, l’éthanol, l’acide acétique et l’acétate d’éthyle, très légèrement soluble dans l’éther, le chloroforme et le benzène, et pratiquement insoluble dans l’eau.

pKa : Non significatif pour l’indapamide, car le produit est insoluble dans l’eau. Coefficient de partage : Log P = 2,957

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

L’efficacité de de l’association périndopril erbumine à 2 mg/ indapamide à 0,625 mg dans le traitement de l’hypertension légère à modérée a été établie dans le cadre de 3 études pivots à court terme (3 mois), menées à double insu et contrôlées par placebo (CL3-05590-018 et CL3-05590-007/3 mois) ou par comparateur actif (aténolol) (CL3-05590-009).

Tableau 4. Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pivots portant sur l’hypertension légère à modérée

Pér : périndopril; ind : indapamide; LL : libération lente

Association PÉRINDOPRIL ERBUMINE/ INDAPAMIDE à 4 mg/1,25 mg

L’efficacité de l’association périndopril erbumine à 4 mg/indapamide à 1,25 mg dans le traitement de l’hypertension légère à modérée a été établie dansle cadre de 4 études pivots à court terme, à double insu et contrôlées par placebo (CL3-05590-007/3 mois) ou par comparateur actif (CL3-05590-003, CL3- 05590-004/2 mois et CL3-05590-008).

Tableau 5. Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pivots portant sur l’hypertension légère à modérée

Pér : périndopril; ind : indapamide; HCT : hydrochlorothiazide; LL : libération lente; sem. : semaine

Association PÉRINDOPRIL ERBUMINE/ INDAPAMIDE à 8 mg / 2,5 mg

L’efficacité de de l’association périndopril erbumine à 8 mg/indapamide à 2,5 mg dans le traitement de l’hypertension légère à modérée a été établie dans le cadre de 2 études pivots à long terme, à double insu et contrôlées par comparateur actif (CL3-05590-011 et CL3-05590-005).

Tableau 6. Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pivots portant sur l’hypertension légère à modérée

Pér : périndopril erbumine; ind : indapamide; éna : énalapril; HVG : hypertrophie ventriculaire gauche

Association PÉRINDOPRIL ERBUMINE/ INDAPAMIDE à 2 mg/0,625 mg

Résultats relatifs à l’efficacité

Tableau 7. Résultats relatifs à l’efficacité des études cliniques pivots contrôlées par placebo chez les patients atteints d’hypertension légère à modérée

En mm Hg; pér : périndopril; ind : indapamide; TAD : tension artérielle diastolique; TAS : tension artérielle systolique.

* TAS en position couchée < 140 mm Hg et TAD en position couchée < 90 mm Hg ou diminution ≥ 20 mm Hg de la TAS en position couchée ou diminution ≥ 10 mm Hg de la TAD en position couchée

** (diminution ≥ 10 mm Hg de la TAD en position couchée ou TAD en position couchée ≤ 90 mm Hg en présence d’hypertension systolo-diastolique) et (diminution ≥ 20 mm Hg de la TAS en position couchée ou TAS en position couchée ≤ 150 mm Hg en présence d’hypertension diastolique isolée)

Tableau 8. Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude clinique pivot contrôlée par comparateur actif chez les patients atteints d’hypertension légère à modérée

En mm Hg; pér : périndopril; ind : indapamide; TAD : tension artérielle diastolique; TAS : tension artérielle systolique.

* TAD en position couchée ≤ 90 mm Hg ou diminution ≥ 10 mm Hg de la TAS en position couchée ** Valeur p liée à l’équivalence entre l’association pér à 2 mg/ind à 0,625 mg et l’aténolol à 50 mg; procédure de tests bilatéraux

Association PÉRINDOPRIL ERBUMINE/ INDAPAMIDE à 4 mg / 1,25 mg

Résultats relatifs à l’efficacité

Pér : périndopril; ind : indapamide; TAD : tension artérielle diastolique; TAS : tension artérielle systolique.

* (diminution ≥ 10 mm Hg de la TAS en position couchée ou TAS en position couchée ≤ 90 mm Hg en présence d’hypertension systolo-diastolique) et (diminution ≥ 20 mm Hg de la TAS en position couchée ou TAS en position couchée ≤ 150 mm Hg en présence d’hypertension diastolique isolée)

Tableau 10. Résultats relatifs à l’efficacité des études cliniques pivots contrôlées chez les patients atteints d’hypertension légère à modérée

Pér : périndopril; ind : indapamide; cap : captopril; éna : énalapril; HCT : hydrochlorothiazide; TAD : tension artérielle diastolique; TAS : tension artérielle systolique.

** ∆ TAD en position couchée ≥ 10 mm Hg ou TAD en position couchée ≤ 90 mmHg. ** Recherche d’équivalence du point de vue de la variation de la différence entre l’association pér à 4 mg/ind à 1,25 mg et les témoins actifs (intervalle de confiance à 90 %). † Recherche de supériorité de l’association pér à 4 mg/ind à 1,25 mg par rapport au pér à 4 mg; intervalle de confiance à 95 %, test t de Student (unilatéral).

†† Recherche d’équivalence entre l’association pér à 4 mg/ind à 1,25 mg et le pér à 8 mg; intervalle de confiance à 90 %, procédure de tests bilatéraux.

††† Recherche de supériorité de l’association pér à 4 mg/ind à 1,25 mg par rapport au pér à 4 mg; méthode exacte de Fischer (unilatérale).

Association PÉRINDOPRIL ERBUMINE/ INDAPAMIDE à 8 mg/2,5 mg

Résultats relatifs à l’efficacité

Tableau 11. Résultats relatifs à l’efficacité des études cliniques pivots chez les patients atteints d’hypertension légère à modérée

Pér : périndopril; ind : indapamide; TAD : tension artérielle diastolique; TAS : tension artérielle systolique.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude comparative de biodisponibilité randomisée, à dose unique et bidirectionnelle, croisée, des comprimés d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE 8 mg / 2,5 mg (APOTEX INC.) et des comprimés COVERSYL® PLUS HD 8 mg / 2,5 mg (Servier Canada Inc.) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé, et à jeun. Les résultats obtenus des 21 sujets qui ont complété l'étude sont résumés dans les tableaux suivants.

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude comparative de biodisponibilité randomisée, à dose unique et bidirectionnelle, croisée, des comprimés d’APO-PERINDOPRIL-INDAPAMIDE 4 mg / 1,25 mg (APOTEX INC.) et des comprimés COVERSYL^MD PLUS HD 4 mg / 1,25 mg (Servier Canada Inc.) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé, et à jeun. Les résultats obtenus des 17 sujets qui ont complété l'étude sont résumés dans les tableaux suivants.

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Périndopril erbumine

Toxicologie générale :

Études de toxicité aiguë

Des études portant sur la toxicité d’une dose unique administrée par voie orale ou intraveineuse (i.v.) ont été menées chez la souris et le rat. La toxicité aiguë était faible : la DL₅₀ orale était > 2 500 mg/kg chez la souris et > 3 000 mg/kg chez le rat. La DL₅₀ i.v. était de 323 mg/kg et de 423 mg/kg chez les rats mâles et femelles, alors qu’elle était de 704 mg/kg et de 679 mg/kg chez les souris mâles et femelles, respectivement.

Aucun cas de mortalité n’a été signalé lors des études menées par voie orale chez la souris et le rat. Les signes de toxicité observés chez les animaux traités par voie i.v. ont été des symptômes convulsifs et une dyspnée grave chez la souris, une activité accrue chez le rat, et la mort par arrêt respiratoire dans les minutes suivant l’injection.

Études de toxicité chronique

La toxicité chronique orale du périndopril a été déterminée chez le rat, le chien et le singe sur des périodes de 3 à 18 mois. Les doses les plus élevées utilisées étaient de 30, 25 et 16 mg/kg/jour chez le rat, le chien et le singe, respectivement. Le rein était l’organe le plus sensible au périndopril. À des doses élevées, le périndopril a induit des lésions de type néphrose osmotique et des dilatations tubulaires. La réversibilité des lésions rénales a été démontrée.

Études de cancérogénicité :

Au cours de 2 études, des souris B6C3F1 et le des rats Fischer 344 ont reçu du périndopril à 0,75, à 2,0 et à 7,5 mg/kg/jour par voie orale pendant 104 semaines. Aucun signe de cancérogénicité du périndopril n’a été observé.

Génotoxicité :

Les études portant sur le périndopril n’ont pas révélé de mutation génique (test d’AMES et test des cellules du lymphome chez les souris), de mutation chromosomique (test de clastogénicité in vivo et in vitro et test du micronoyau) dans les procaryotes et les eucaryotes, ni de changements primaires au niveau de l’ADN de la levure (test de conversion génique).

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Études de fertilité

Deux études ont porté sur l’administration de doses orales de 1 à 10 mg/kg/jour à des rats Wistar. Dans les 2 cas, le gain pondéral des animaux a été réduit. La fertilité des mâles avait diminué aux doses de 2 et de 4 mg/kg/jour dans 1 étude, mais aucun effet sur la fertilité des femelles ni sur le développement embryonnaire ou fœtal n’a été observé. Le taux de mortalité des ratons G₁ avait augmenté à la dose de 4 mg/kg/jour, et un retard de croissance et de développement physique a été observé. Ces changements n’ont pas affecté la capacité de reproduction de la génération G₁.

Études de tératogénicité

Chez la souris traitée par voie orale à des doses ≤ 20 mg/kg/jour, le périndopril n’a pas été embryotoxique ni tératogène.

Chez le rat traité par voie orale à des doses ≤ 16 mg/kg/jour, le développement intra-utérin des fœtus n’a pas été modifié, mais on a observé une plus forte incidence d’hydronéphrose, qui semblait liée à la dose, et un retard d’ossification uniquement dans le groupe traité à la dose élevée. Aucun signe de tératogénicité n’a été observé.

Chez le lapin traité par voie orale à des doses ≤ 5 mg/kg/jour (dans de l’eau additionnée de chlorure de sodium à 0,9 %), on n’a pas observé de toxicité maternelle ni d’embryotoxicité ou de tératogénicité sur les fœtus, à l’exception d’une légère augmentation des pertes après implantation des ovules fécondés à la dose élevée.

Chez le singe traité par voie orale à des doses ≤ 16 mg/kg/jour, la toxicité maternelle à la dose élevée a entraîné une réduction de la consommation d’eau durant la période de traitement. Cependant, aucun effet indésirable n’a été observé chez les fœtus.

Études périnatales et postnatales

Une première étude a été menée chez des rates Wistar gravides ayant reçu des doses orales de 0, 1, 2 et 3 mg/kg/jour de périndopril. À la dose élevée, il y a eu une diminution faible, mais significative, de la consommation de nourriture.

Une deuxième étude a été menée à des doses de 0, 1, 4 et 16 mg/kg. À partir de 4 mg/kg/jour, une toxicité maternelle a été observée à la fin de la gestation et a provoqué une réduction de la consommation de nourriture et du gain pondéral. À la dose élevée, une dystocie a causé la mort de 4 femelles durant la parturition. Le nombre de nouveau-nés était significativement plus faibles aux 3 doses, bien que le poids moyen des ratons G₁ soit demeuré inchangé. Durant la période de lactation, les doses de 4 et de 16 mg/kg/jour ont entraîné une réduction liée à la dose du gain pondéral chez les mères G₀ et les ratons G₁, ainsi qu’une augmentation de la mortalité postnatale. À la dose la plus élevée, il y a eu un retard du développement physique et comportemental chez les ratons G₁, une réduction de la fertilité chez les mères G₁, une polyurie chez les animaux G₁, et des lésions rénales chez les parents G₁. Aucun effet secondaire n’a été observé au sein de la génération G₂.

Une étude complémentaire a été menée dans les mêmes conditions chez des rates gravides soumises à une dose unique de 16 mg/kg/jour et à une diète enrichie en sodium (1,9 g/kg). La correction de l’apport alimentaire en sodium a diminué la toxicité générale du périndopril chez les mères et leur progéniture.

Indapamide

Toxicologie générale :

Études de toxicité aiguë

Des études portant sur la toxicité d’une dose unique administrée par voie orale ou i.v. ont été menées chez la souris, le rat et le cobaye. Par voie orale, la toxicité a été très faible (DL₅₀ > 3 000 mg/kg). Par voie i.v., la DL₅₀ a varié entre 272 mg/kg chez le cobaye et 635 mg/kg chez la souris. Les signes de toxicité étaient par une horripilation, une bradypnée, une hypotonie, une diminution de l’activité motrice, une hypersensibilité, une mydriase et une vasodilatation à des doses parentérales > 400 mg/kg. L’administration d’indapamide en concomitance avec de l’hydralazine, de la méthyldopa ou du propranolol n’a pas modifié la DL₅₀ orale des autres antihypertenseurs.

Études de toxicité chronique

Chez des rats traités 1 fois par jour pendant 4 semaines à des doses de 50, 100 et 200 mg/kg, on a constaté une diminution du gain pondéral et de la consommation de nourriture aux doses de 100 et de 200 mg/kg. Une minéralisation dystrophique rénale, qui a été jugée attribuable à une augmentation du débit urinaire, a été détectée chez la totalité des femelles (5/5) du groupe traité à 200 mg/kg.

Chez des rats traités 1 fois par jour pendant 52 semaines à des doses de 0, 1, 10 ou 100 mg/kg, le taux de croissance des mâles traités a diminué de façon significative durant les 6 premières semaines, mais le poids des animaux en fin d’étude était comparable à celui des animaux témoins. Dans chaque groupe de traitement, 2 femelles qui présentaient des signes de minéralisation dystrophique rénale sont mortes.

Chez des chiens traités 1 fois par jour pendant 6 mois à des doses de 0, 2, 20 et 200 mg/kg, les résultats pertinents ont été la diminution de la consommation de nourriture, la réduction du gain pondéral chez les mâles traités à la dose élevée, la diminution de la tolérance au glucose et un effet salidiurétique marqué.

Chez des chiens traités 1 fois par jour pendant 56 semaines à 0, 1, 10 et 100 mg/kg (la dose la plus élevée ayant été ramenée à 50 mg/kg le jour 86), les résultats observés étaient une diurèse excessive chez tous les animaux traités et une diminution du gain pondéral. Dans le groupe traité à la dose élevée, il y a eu une diminution de la consommation de nourriture, des modifications de l’ECG (altération de la repolarisation ventriculaire) liées à une diminution du taux de potassium, un remplacement du muscle cardiaque par du tissu adipeux chez la moitié (4/8) des animaux et une hypertrophie apparente du cortex surrénalien chez 3 chiens sur 4.

Études de cancérogénicité :

L’indapamide a été ajouté à la ration alimentaire de rats et de souris Charles River CDI à des doses de 0, 10, 30 et 100 mg/kg/jour pendant respectivement 104 et 91 semaines. Ces 2 souches sont sensibles aux cancérogènes connus. On a observé, chez le rat, des modifications rénales d’origine médicamenteuse (néphrose tubulaire et minéralisation du parenchyme), et chez la souris, une augmentation de la vacuolisation cytoplasmique des hépatocytes. Dans les conditions de l’expérimentation, l’indapamide n’était pas tumorigène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Études de fertilité

Des tests ont été effectués sur 3 générations de rats Wistar (souche SPF). L’administration d’indapamide à des doses de 0; 0,5; 2,5 et 25 mg/kg, 1 fois par jour par voie orale pendant 70 jours, n’a pas eu d’effet sur les fonctions de reproduction. Le comportement et la capacité de reproduction de la descendance n’ont pas été modifiés, mais le taux de mortalité des nouveau-nés (générations F₂) a été affecté : 35 % à faible dose et 47 % à dose élevée, comparativement à 16 % chez les animaux témoins (la lactation insuffisante des mères pourrait en être la cause). Aucun effet indésirable sur les ratons de la génération F₃ n’a été observé.

Études de tératogénicité

Chez la souris et le rat, l’administration d’indapamide ne s’est accompagnée d’aucun effet tératogène apparent.

Chez le lapin domestique recevant 0, 1, 5, 10 et 50 mg/kg, 1 fois par jour par voie orale, on a noté une augmentation du taux de résorption à la dose de 50 mg/kg.

Chez le lapin blanc néo-zélandais recevant 0, 5, 30 et 180 mg/kg, 1 fois par jour par voie orale, il y a eu une diminution de la consommation de nourriture et du gain pondéral à la dose de 180 mg/kg pendant les 4 premiers jours de traitement. Deux femelles traitées à dose élevée ont perdu leur portée. Chez les autres animaux, le taux d’avortement et la taille des portées sont demeurés inchangés.

Association périndopril/indapamide

Les études de toxicologie menées sur l’association composée de périndopril erbumine (76 %) et d’indapamide (24 %) sont résumées ci-dessous.

Toxicologie générale :

Études de toxicité aiguë

* Dose maximale tolérée

Signes de toxicité :

Chez la souris, aucun cas de mortalité n’a été signalé durant les études portant sur l’administration orale et intraveineuse, et aucun signe de toxicité n’a été observé.

Après l’administration orale chez des rats, on a observé des signes de toxicité gastrique et la mort de 1 femelle (1/6). Après l’administration intraveineuse, la plupart des rats présentaient une diminution de l’activité motrice spontanée, des yeux à demi fermés, une position en chien de fusil, une tachypnée, une posture ventrale et une horripilation; des signes de toxicité gastrique ont été constatés à l’autopsie chez 2 mâles, et 1 mâle (1/6) traité à la dose de 336 mg/kg est décédé.

Chez le chien traité par voie orale à des doses croissantes, on a observé des effets neuromusculaires induits, une hypothermie, une tachycardie et une hypotension (les animaux ont été sacrifiés).

Études de toxicologie chronique

Études de cancérogénicité :

Le potentiel cancérogène du périndopril et de l’indapamide a été évalué dans le cadre d’études à long terme chez 2 espèces animales (la souris et le rat). Étant donné que les résultats de ces études ont été négatifs, aucune nouvelle étude n’a été menée sur l’association de ces agents.

Études de mutagénicité :

Comme le périndopril et l’indapamide évalués séparément n’ont pas présenté de potentiel mutagène dans le cadre d’une série d’études de mutagénicité et d’aberration chromosomique, aucune nouvelle étude n’a été menée sur leur association.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Études de tératogénicité

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Périndopril erbumine

Études in vitro

Le périndopril était un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) tant dans le plasma que dans les tissus. Le périndoprilate, la forme diacide du périndopril, a démontré une plus forte inhibition de l’activité de l’ECA que le périndopril (IC₅₀ = 2 x 10^-9 M et 800 x 10^-9 M, respectivement). Le périndoprilate et le ramiprilate (diacide actif du ramipril) présentaient un potentiel inhibiteur similaire envers l’enzyme de conversion plasmatique chez le rat (IC₅₀ = 2 à 3 x 10^-9 M). L’activité de ces 2 diacides dépassait celle de l’énalaprilate ou du captopril (IC₅₀ de 1 à 6 x 10^-8 M).

Études in vivo

On a évalué in vivo l’inhibition de l’ECA dans le plasma après l’administration orale de périndopril à des rats normotendus (0,03 à 1 mg/kg) ou hypertendus (0,3 à 3 mg/kg), par la diminution de la réponse vasopressive à un apport intraveineux (i.v.) d’angiotensine I. Après une administration par voie orale à des chiens conscients, le périndopril a produit une réduction dépendante de la dose (34 % à 0,1 mg/kg; 60 % à 0,3 mg/kg et 92 % à 1 mg/kg) de la réponse vasopressive à l’angiotensine I (150 ng/kg par voie i.v.), mais n’a eu aucun effet sur la réponse à l’angiotensine II (100 ng/kg par voie i.v.). Chez les rats normotendus, l’inhibition maximale (90 %) de l’ECA plasmatique a été obtenue avec le périndopril (1, 4 ou 8 mg/kg par voie orale) 1 heure après l’administration avec retour aux taux normaux 24 heures plus tard. Après 4 semaines d’administration par voie orale (10 mg/kg) à des rats spontanément hypertendus sujets aux accidents vasculaires cérébraux, l’inhibition de l’ECA était principalement observée dans les reins (96 %), l’aorte (64 %), le cœur (52 %), les poumons (36 %) et le cerveau (26 %). Après une administration par voie orale à raison de 1 mg/kg à des rats spontanément hypertendus ayant fait l’objet d’une réplétion sodique, le périndopril a été plus puissant que l’énalapril (1 mg/kg) tant pour ce qui est de l’intensité (91 % d’inhibition comparativement à 64 %, 4 heures après l’administration) que de la durée d’action (68 % d’inhibition comparativement à 12 %, 12 heures après l’administration).

Chez l’humain, des doses uniques de périndopril (4 à 8 mg/jour) ont produit 80 % d’inhibition de l’activité de l’ECA plasmatique entre 2 et 8 heures après l’administration de la dose, avec 40 à 60 % d’inhibition demeurant 24 heures après l’administration de la dose. Des doses orales multiples de périndopril pendant 7 jours (4 à 8 mg/jour) ont confirmé l’effet d’inhibition sur l’ECA plasmatique et ont démontré que le périndopril produisait des diminutions correspondantes de l’angiotensine II avec des augmentations significatives de l’activité de la rénine plasmatique.

Indapamide

Action antihypertensive

Chez les animaux en bonne santé, l’indapamide n’a eu aucun effet antihypertenseur.

Chez les animaux hypertendus, des doses orales uniques de 1 à 10 mg/kg d’indapamide ont donné lieu à une activité antihypertensive qui s’est manifestée de la façon suivante : chez le rat rendu hypertendu par l’administration d’une solution saline d’acétate de désoxycorticostérone (DOCA) combinée à une néphrectomie unilatérale, une dose unique de 10 mg/kg d’indapamide a entraîné une chute maximale de la tension artérielle systolique (TAS) de 25 mm Hg après 24 heures, et l’effet antihypertenseur a persisté 72 heures durant. Des résultats similaires ont été observés en l’absence de néphrectomie. Des doses supérieures pouvant atteindre 100 mg/kg n’ont occasionné qu’une légère augmentation de l’activité antihypertensive, sauf que l’effet de celle-ci a subsisté > 4 jours.

Après l’administration répétée de doses orales d’indapamide (1 mg/kg) ou de trichlorméthiazide (3 mg/kg) pendant 14 jours à des rats soumis à une solution saline de DOCA et à une néphrectomie, la diminution moyenne de la TAS a été plus importante avec l’indapamide (33 mm Hg) qu’avec le trichlorméthiazide (23 mm Hg). Une semaine après le traitement par l’indapamide, la TA n’était que partiellement revenue à sa valeur initiale.

Chez le chien atteint d’hypertension rénale, l’administration de 5 mg/kg d’indapamide par voie orale a provoqué une réduction maximale (37 mm Hg) de la TAS après 48 heures, et l’effet antihypertenseur était toujours manifeste après 4 jours.

L’administration répétée de 0,5 mg/kg/jour d’indapamide par voie orale pendant 11 semaines a permis de prévenir l’hypertension chez des rats rendus hypertendus par une solution saline de DOCA et une néphrectomie unilatérale. L’effet était encore observable 5 semaines après l’arrêt du traitement.

L’indapamide (à raison de 10 mg/kg par voie orale) a réduit de façon marquée la réponse hypertensive déclenchée par la noradrénaline, la tyramine ou la stimulation du système sympathique chez des rats amyélinisés ou rendus hypertendus par l’administration d’une solution saline de DOCA.

L’indapamide (10^-5 et 10^-4 M) a diminué l’hyperréactivité vasculaire à l’épinéphrine, à la norépinéphrine et à l’angiotensine dans des préparations d’organes isolés. L’indapamide (10^-

⁶ g/mL) a inhibé la contractilité cellulaire des muscles lisses vasculaires.

Chez le chien atteint d’hypertension rénale, l’administration d’indapamide à la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse (i.v.) a entraîné une diminution de la TA. Le débit cardiaque a augmenté après 2 heures et a légèrement diminué sur une période de 24 heures.

Action sur les reins

L’activité diurétique a fait l’objet d’études chez le rat et le chien. Les paramètres ont connu des variations différentes suivant la dose : l’activité natriurétique et chlorurétique a été observée après administration orale ou i.v. de 0,1 à 0,3 mg/kg tandis que le débit urinaire a augmenté à la dose de 1 mg/kg par voie orale ou i.v., et une augmentation significative de l’excrétion urinaire de potassium a été signalée après l’administration de doses orales allant de 3 à 10 mg/kg.

L’indapamide n’a pas eu d’effet sur le débit de filtration glomérulaire ni sur l’hémodynamique rénale chez le chien, ce qui semble indiquer qu’il a agi directement sur les tubules rénaux. Des études sur la clairance de l’eau libre positive et négative semblaient indiquer que la diurèse pourrait résulter d’une inhibition de la réabsorption d’eau, de sodium et de chlorure dans la partie proximale du tube distal du néphron.

Association périndopril/indapamide

Effets antihypertenseurs de l’association périndopril / indapamide

Les effets antihypertenseurs de l’association composée de périndopril (76 %) et d’indapamide (24 %) ont fait l’objet d’études chez des rats normotendus (Wistar) et des rats atteints d’hypertension stable ou développant une hypertension stable, c’est-à-dire d’origine génétique (rats SHR) ou minéralocorticoïde (rats Dahl sensibles au sel [DS]). L’association a été administrée par voie orale à différentes doses (de 0,3 à 6 mg/kg/jour) pendant une période pouvant aller de 1 jour à 12 semaines. Les études ont démontré que :

• À la dose de 1 mg/kg/jour pendant 3 mois, l’association a produit un effet antihypertenseur significatif, entraînant une diminution moyenne de la tension artérielle systolique de 21 % (24 heures après l’administration de la dernière dose);

• Ces effets étaient liés à la dose, les diminutions moyennes atteignant 17 %, 28 % et

  47 % après 6 semaines de traitement à des doses de 0,3, de 1 et de 3 mg/kg/jour, respectivement;

• Chez les rats Dahl sensibles au sel, une dose de 6 mg/kg/jour a normalisé la TA (-

  31 %), alors que les doses correspondantes de périndopril et d’indapamide administrées séparément ont eu un effet minime sinon nul sur la TA.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE

1 Monographie de COVERSYL^MD PLUS LD, COVERSYL^MD PLUS, COVERSYL^MD PLUS HD, à

2 mg / 0,625 mg, à 4 mg / 1,25 mg et à 8 mg / 2,5 mg perindopril erbumine / indapamide. Servier Canada Inc. Numéro de contrôle de la présentation : 264225 (21 octobre 2022).