Vaseretic (Organon Canada) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .............................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................. 5

4.4 Administration .................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée ....................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE............. 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 7

7.1 Populations particulières .................................................................................. 13

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 13

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 14

7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 14

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 14

8.1 Aperçu des effets indésirables .......................................................................... 14 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ...................................... 14

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ........ 15

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................................... 16

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ..................................... 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 18

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................. 18

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses...................................................... 18

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................ 18

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................... 25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................... 25

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................. 25

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 25

10.1 Mode d’action ................................................................................................... 25

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 26

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 27

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 28

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 28

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 29

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 29

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 30

14.1 Essais cliniques par indication .......................................................................... 30

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 31

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 42

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

VASERETIC® (énalapril et hydrochlorothiazide) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui l’association médicamenteuse énalapril-hydrochlorothiazide est jugée appropriée.

En administrant VASERETIC®, il faut tenir compte des risques d’angiœdème (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

VASERETIC® n’est pas indiqué pour amorcer un traitement.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de VASERETIC® dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2 CONTRE-INDICATIONS

VASERETIC® est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit ou à un ingrédient de sa formulation. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE;
• chez les patients qui ont des antécédents d’angiœdème associé à un traitement antérieur avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA);
• chez les patients qui sont atteints d’un angiœdème héréditaire ou idiopathique;
• chez les patients qui font de l’anurie ou qui présentent une hypersensibilité à d’autres dérivés des sulfamides, en raison du composant hydrochlorothiazide;
• en association avec un médicament contenant de l’aliskirène chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min/1,73 m²), en raison du composant énalapril (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et 9.4 Interactions médicament-médicament). Cette contre-indication s’applique à tous les inhibiteurs de l’ECA, y compris VASERETIC®;

• en association avec un inhibiteur de la néprilysine (p. ex., le sacubitril). Ne pas administrer

  VASERETIC® dans les 36 heures suivant le passage au sacubitril/valsartan ou l’abandon de ce traitement d’association, qui contient un inhibiteur de la néprilysine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 9.4 Interactions médicament-médicament). 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Administrés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

  (ECA) peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Le traitement avec VASERETIC® devrait être interrompu le plus tôt possible après le diagnostic de grossesse.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie doit être ajustée en fonction des besoins de chaque patient.
• Les associations à teneurs fixes ne sont pas recommandées pour amorcer un traitement.
• Les patients hémodialysés doivent faire l’objet d’une attention spéciale.
• Il n’est pas conseillé de fractionner les comprimés VASERETIC® à 10 mg/25 mg

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La posologie de chaque médicament pris séparément devrait être ajustée selon les besoins du patient. Si la teneur des principes actifs de l’association médicamenteuse correspond à la dose optimale déterminée par ajustement individuel, l’administration de VASERETIC® pourra se révéler plus commode pour la conduite du traitement. Si un ajustement posologique s’avère nécessaire au cours du traitement d’entretien, il est recommandé d’administrer les deux médicaments séparément.

Une fois établie la posologie des deux composants tel qu’il est précisé ci-dessous, VASERETIC® peut être substitué à ces deux médicaments dans les cas où l’association à teneurs fixes correspond à la dose et au schéma posologique déterminés pour chaque composant.

Les patients ne requièrent habituellement pas de doses quotidiennes d’hydrochlorothiazide supérieures à 50 mg, en particulier lorsque le médicament est administré conjointement avec des antihypertenseurs. Par conséquent, comme le comprimé VASERETIC® contient 25 mg d’hydrochlorothiazide (en association avec 10 mg d’énalapril), la posologie quotidienne totale de ce médicament ne devrait pas dépasser deux comprimés VASERETIC® à 10 mg/25 mg. Si l’hypertension n’est pas maîtrisée de façon adéquate, on peut envisager d’administrer des doses additionnelles d’énalapril ou d’autres antihypertenseurs non diurétiques.

Pour le traitement à l’énalapril seul, la dose d’attaque recommandée chez les patients qui ne prennent pas de diurétiques est de 5 mg, une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. La posologie habituelle varie de 10 à 40 mg par jour, administrés en une seule fois ou fractionnés en deux doses. Chez certains patients qui reçoivent une seule dose par jour, l’effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Dans ce cas, on doit envisager d’augmenter la posologie ou de passer à une administration biquotidienne. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée au moyen de l’énalapril seul, on peut ajouter un diurétique au traitement.

Chez les patients qui prennent déjà un diurétique, l’administration de la dose initiale d’énalapril peut déclencher une hypotension symptomatique. La prise du diurétique devrait, si possible, être interrompue deux à trois jours avant d’entreprendre le traitement à l’énalapril afin de réduire les risques d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). S’il est impossible de maîtriser l’hypertension au moyen de l’énalapril seul, on peut reprendre le traitement aux diurétiques.

Si la prise de diurétiques ne peut être interrompue, on doit alors administrer une dose initiale de 2,5 mg d’énalapril afin de déceler toute manifestation d’hypotension excessive.

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les personnes âgées, la dose d’attaque de l’énalapril devrait être de 2,5 mg, car certains de ces patients peuvent réagir plus fortement au traitement que des patients plus jeunes.

Ajustement de la posologie dans l’insuffisance rénale : Chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine > 30 mL/min), on doit procéder à l’ajustement posologique habituel des deux composants pris séparément. Dans les cas d’insuffisance rénale légère, la dose initiale recommandée d’énalapril administré seul est de 5 mg; elle est de 2,5 mg chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée.

Lorsque l’état des patients atteints d’insuffisance rénale grave requiert l’administration concomitante d’un traitement diurétique, il est préférable d’ajouter à l’énalapril un diurétique de l’anse plutôt qu’un diurétique thiazidique. Par conséquent, VASERETIC® n’est pas recommandé pour le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

Arrêt du traitement

Dès la survenue de l’angiœdème, on doit interrompre rapidement l’administration de VASERETIC® et surveiller le patient afin de s’assurer que les symptômes ont complètement disparu avant son départ (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Si de l’hyperazotémie ou de l’oligurie surviennent au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave, il faut interrompre l’administration du diurétique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

Le traitement par VASERETIC doit être interrompu et remplacé par un traitement approprié si le patient présente un syndrome de détresse respiratoire aiguë (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire).

Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement doit être interrompu (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Photosensibilité).

4.4 Administration

VASERETIC® est destiné à la prise par voie orale. Il peut être pris avec ou sans nourriture. Il n’est pas conseillé de fractionner les comprimés de VASERETIC® à 10 mg/25 mg.

4.5 Dose oubliée

Il faut aviser les patients que s’ils oublient de prendre une dose de VASERETIC®, ils doivent attendre l’heure prévue de leur prochaine prise et ne pas doubler la dose suivante pour compenser la dose oubliée.

5 SURDOSAGE

Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement du surdosage avec VASERETIC®. Il s’agit d’instaurer un traitement d’appoint axé sur la suppression des symptômes. Par ailleurs, il faut interrompre l’administration de VASERETIC® et garder le patient sous étroite surveillance. Les mesures thérapeutiques recommandées consistent entre autres à provoquer des vomissements ou à effectuer un lavage gastrique, ou les deux. Il faut également traiter la déshydratation, le déséquilibre électrolytique et l’hypotension par des méthodes reconnues.

Énalapril : Les symptômes les plus fréquents rapportés à ce jour sont une hypotension marquée, survenant environ six heures après l’ingestion du médicament et coïncidant avec le blocage du système rénine-angiotensine, ainsi que de la stupeur. On a rapporté des concentrations sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois supérieures aux concentrations habituelles après l’ingestion de 300 mg et de 440 mg, respectivement, d’énalapril. L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

On recommande d’administrer un soluté physiologique par voie intraveineuse en cas de surdosage au maléate d’énalapril.

Hydrochlorothiazide : Les signes et les symptômes les plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également de la digoxine, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

* Chaque comprimé renferme 10 mg de maléate d’énalapril présent sous forme de 8 mg d’énalapril sodique et

25 mg d’hydrochlorothiazide.

** Il n’est pas conseillé de fractionner les comprimés VASERETIC® à 10 mg/25 mg.

Le comprimé VASERETIC® à 10 mg/25 mg est de couleur rouille, de forme ovale, estampillé MSD 720 d’un côté et avec une rainure de l’autre – 28 comprimés en plaquettes.

Composition

Chaque comprimé VASERETIC® renferme 10 mg de maléate d’énalapril présent sous forme de 8 mg d’énalapril sodique et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Angiœdème : On a rapporté de rares cas d’angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx chez les patients traités au moyen de VASERETIC®. L’angiœdème peut survenir en tout temps au cours du traitement et menacer la vie.

Dans de très rares cas, on a signalé des décès causés par un angiœdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients chez qui l’œdème a atteint la langue, la glotte ou le larynx, et plus particulièrement ceux ayant des antécédents d’intervention chirurgicale des voies respiratoires, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies respiratoires. Cependant, lorsque l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx, risquant de causer une obstruction des voies respiratoires, il faut administrer rapidement un traitement approprié qui pourrait comprendre de l’épinéphrine par voie sous-cutanée (0,3 mL ou 0,5 mL en solution de 1:1 000) ou avoir recours à des mesures visant à dégager les voies respiratoires, si le cas l’exige.

Lorsque l’œdème se limite à la langue sans entraîner de détresse respiratoire, il peut être nécessaire de prolonger la période d’observation, car cette réaction peut menacer la vie, et les traitements au moyen d’antihistaminiques et de corticostéroïdes pourraient s’avérer insuffisants.

Chez les patients qui ont présenté un angiœdème, l’administration d’autres doses du médicament est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

La fréquence de l’angiœdème au cours d’un traitement avec un inhibiteur de l’ECA semble être plus élevée chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Les patients qui ont des antécédents d’angiœdème sans relation avec un traitement aux inhibiteurs de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’angiœdème lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les patients qui reçoivent un traitement associant un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères, « mammalian target of rapamycin » en anglais) [p. ex., le temsirolimus, le sirolimus, l’évérolimus] peuvent présenter un risque accru d’angiœdème. La prudence est de mise lorsque ces médicaments sont pris en concomitance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les patients qui reçoivent un traitement associant un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la néprilysine peuvent présenter un risque accru d’angiœdème (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les patients qui reçoivent un traitement associant un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) [comme l’alogliptine, la linagliptine, la saxagliptine et la sitagliptine] peuvent présenter un risque accru d’angiœdème (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). La prudence est de mise lorsque ces médicaments sont pris en concomitance.

Réactions anaphylactoïdes dues à l’utilisation de membranes à haute perméabilité : Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients hémodialysés au moyen d’un dispositif muni de membranes à haute perméabilité (p. ex., polyacrylonitrile [PAN]) et traités conjointement avec un inhibiteur de l’ECA. La dialyse doit être interrompue dès l’apparition des symptômes suivants : nausées, crampes abdominales, brûlures, angiœdème, difficulté respiratoire et hypotension sévère. Les antihistaminiques ne sont d’aucun secours pour atténuer les symptômes. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type de membrane pour la dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une désensibilisation au venin d’hyménoptères : On a rapporté des cas isolés de réactions anaphylactoïdes soutenues menaçant le pronostic vital chez des patients traités avec des inhibiteurs de l’ECA au cours d’une désensibilisation au venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, de telles réactions ont pu être évitées grâce au retrait temporaire de l’inhibiteur de l’ECA pendant au moins 24 heures, mais elles sont réapparues lors d’une nouvelle exposition accidentelle.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une LDL-aphérèse : Dans de rares cas, les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA lors d’une LDL-aphérèse (méthode d’épuration sélective des lipoprotéines de basse densité) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes mettant leur vie en danger. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement avec l’inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Cancérogenèse et mutagenèse

Un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC) de la peau] suite à un traitement avec l’hydrochlorothiazide a été rapporté dans certaines études épidémiologiques. Le risque pourrait être supérieur après une utilisation cumulée prolongée (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes possibles à l’origine du CPAM (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide doivent être informés du risque potentiel de CPAM. Ils doivent être avisés d’inspecter leur peau régulièrement pour l’apparition de toute nouvelle lésion ou tout changement à des lésions existantes et de signaler rapidement toutes lésions suspectes. Les patients doivent également limiter leur exposition au soleil, éviter l’utilisation d’équipement de bronzage intérieur et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex., un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de minimiser les risques de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide peut être envisagé chez les patients qui présentent un risque particulièrement élevé de CPAM (p. ex., peau claire, antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur concomitant) [voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché].

Cardiovasculaire

Hypotension : Les patients chez qui un traitement par l’énalapril et un diurétique sont instaurés simultanément peuvent présenter une hypotension symptomatique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

On a rapporté des cas d’hypotension symptomatique après l’administration d’énalapril, généralement à la suite de la première ou de la deuxième dose, ou après une augmentation de la dose. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Par conséquent, VASERETIC® ne devrait pas être utilisé pour amorcer un traitement ni dans les cas où l’on doit modifier la posologie. Chez les patients qui souffrent d’une insuffisance cardiaque grave accompagnée ou non d’insuffisance rénale, on a observé une hypotension excessive pouvant donner lieu à une oligurie ou à une hyperazotémie évolutive, ou aux deux à la fois, et rarement à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. À cause d’un risque de chute de la tension artérielle chez ces patients, on doit entreprendre le traitement avec l’énalapril sous étroite surveillance médicale, de préférence en milieu hospitalier. On doit également suivre ces patients de près pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que l’on augmente la dose d’énalapril ou d’hydrochlorothiazide, ou des deux médicaments. Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Lorsque de l’hypotension se manifeste, il convient de placer le patient en position couchée et de lui administrer, au besoin, une solution physiologique salée en perfusion intraveineuse. La survenue d’une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la prise de nouvelles doses; le traitement peut être repris sans difficulté une fois que la tension artérielle a été normalisée par une augmentation de la volémie.

Sténose valvulaire : Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la diminution de la postcharge est moins prononcée.

Double inhibition du système rénine-angiotensine : Il existe des données indiquant que l’administration d’inhibiteurs de l’ECA, tel que le composant énalapril de VASERETIC®, ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) en association avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). En conséquence, l’utilisation de VASERETIC® en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). De plus, l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris le composant énalapril de VASERETIC®, avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, car ce type de traitement a été associé à une hausse des cas d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

À l’occasion, des étourdissements et de la fatigue peuvent survenir et plus particulièrement lors de l’instauration du traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES); par conséquent, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Considérations péri-opératoires

Chirurgie/anesthésie : Chez les patients qui doivent subir une intervention chirurgicale importante ou au cours d’une anesthésie avec des agents qui provoquent de l’hypotension, l’énalapril bloque la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si l’on estime que l’hypotension résulte de ce mécanisme, on peut la corriger par une expansion du volume.

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la sensibilité à la tubocurarine.

Endocrinien/métabolisme

Une évaluation initiale et périodique du taux sérique d’électrolytes s’impose à intervalles appropriés pour déceler d’éventuels déséquilibres.

Métabolisme : Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques peuvent produire de l’hyperuricémie ou déclencher une crise de goutte.

Les thiazidiques peuvent diminuer le taux d’iode lié aux protéines sériques sans manifestations de troubles thyroïdiens.

Des augmentations de l’excrétion de magnésium pouvant conduire à une hypomagnésiémie ont été rapportées avec l’administration de diurétiques thiazidiques.

Les thiazidiques peuvent abaisser l’excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent entraîner une élévation légère et intermittente de la calcémie en l’absence de toute anomalie avérée du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la manifestation d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Il faut interrompre l’administration des thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction des parathyroïdes.

Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement aux diurétiques thiazidiques.

Hématologique

Neutropénie/agranulocytose : Des cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire ont été signalés après l’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. On a rapporté plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie dans lesquels on ne peut exclure une relation de cause à effet avec l’énalapril. L’expérience actuelle avec le médicament montre cependant que de tels cas sont rares. Il faut envisager une numération des leucocytes de façon périodique, notamment chez les patients souffrant d’une maladie du collagène avec atteinte vasculaire ou d’une maladie rénale.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Une hépatite, un ictère (hépatocellulaire ou cholestatique, ou les deux à la fois), une augmentation des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sérique, ou les deux à la fois, se sont produits durant un traitement avec l’énalapril chez des patients atteints ou non de troubles hépatiques préexistants (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Dans la plupart des cas, un retour aux valeurs normales a suivi l’interruption du traitement.

Si, au cours d’un traitement avec VASERETIC®, le patient éprouve un symptôme inexpliqué (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT), notamment durant les premières semaines ou les premiers mois, il est recommandé d’effectuer des épreuves complètes de la fonction hépatique ainsi que tout autre examen jugé nécessaire. Au besoin, on doit interrompre l’administration de VASERETIC®.

Aucune étude appropriée n’a été menée chez des patients atteints d’une cirrhose ou de toute autre affection hépatique. VASERETIC® devrait donc être administré avec de grandes précautions aux patients atteints de troubles hépatiques préexistants. Dans de tels cas, on devrait procéder à une évaluation complète de la fonction hépatique avant d’entreprendre l’administration du médicament et observer attentivement la réponse au traitement et les effets métaboliques.

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec précaution aux patients dont la fonction hépatique est altérée ou à ceux qui souffrent d’affection hépatique évolutive, car les moindres perturbations de l’équilibre des liquides et des électrolytes peuvent entraîner un coma hépatique.

Réactions nitritoïdes – Or : De rares cas de réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été rapportés chez des patients traités au moyen d’or pour injection (aurothiomalate de sodium) ayant reçu un inhibiteur de l’ECA en concomitance, y compris l’énalapril (dont VASERETIC®) [voir 9.4 Interactions médicament-médicament].

Ophtalmologique

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un épanchement choroïdien, une myopie aiguë transitoire et/ou un glaucome secondaire aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle, une vision brouillée ou une douleur oculaire d’apparition subite se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vision. Le principal traitement consiste à cesser l’administration de l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermé pourraient être notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines.

Oreille/nez/gorge

Toux : On a rapporté une toux sèche et persistante qui ne disparaît généralement qu’après le retrait de VASERETIC® ou la diminution de la dose.

On devrait tenir compte de cette manifestation dans le diagnostic différentiel de la toux.

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Rénal

Insuffisance rénale : L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA, y compris le composant énalapril de VASERETIC®, ou d’ARA en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) [voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament]. Le traitement avec VASERETIC® devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas convenir au traitement des patients atteints d’insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est égale ou inférieure à 30 mL/min (insuffisance rénale modérée ou grave).

Hyperazotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Hyperkaliémie : Au cours d’études cliniques portant sur l’énalapril, on a observé des taux élevés de potassium sérique (supérieurs à 5,7 mEq/L) chez environ 1 % des patients hypertendus. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales malgré la poursuite du traitement. L’interruption du traitement à cause d’une hyperkaliémie ne s’est avérée nécessaire que chez 0,28 % des patients hypertendus. Les facteurs susceptibles d’entraîner une hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, le diabète et l’administration simultanée de diurétiques d’épargne potassique (p. ex., la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride), de suppléments potassiques, de succédanés du sel qui contiennent du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique (p. ex., des produits qui contiennent du triméthoprime). Les suppléments potassiques, les diurétiques d’épargne potassique, les succédanés du sel qui contiennent du potassium ou les autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique ne devraient être administrés qu’en cas d’hypokaliémie avérée et, de plus, avec prudence et en effectuant des mesures répétées du taux de potassium sérique, car ils peuvent provoquer une augmentation importante de cette valeur, particulièrement chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. L’hyperkaliémie peut causer des arythmies graves, voire mortelles. Si l’administration concomitante de ces produits et de VASERETIC® est jugée appropriée, la prudence et la réalisation de mesures répétées du taux de potassium sérique s’imposent (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Respiratoire

De très rares cas sévères de syndrome de détresse respiratoire aiguë, notamment de pneumonite et d’œdème pulmonaire ont été signalés après la prise d’hydrochlorothiazide (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Un œdème pulmonaire se manifeste généralement dans les minutes ou les heures suivant la prise de l’hydrochlorothiazide. À l’apparition, les symptômes comprennent une dyspnée, une fièvre, une détérioration de la fonction pulmonaire et une hypotension. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré chez des patients ayant déjà présenté un syndrome de détresse respiratoire aiguë survenu à la suite de la prise d’hydrochlorothiazide.

Sensibilité/résistance

Réactions d’hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a également signalé des risques d’exacerbation ou d’apparition d’un lupus érythémateux disséminé chez des patients traités à l’hydrochlorothiazide.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les inhibiteurs de l’ECA, lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes, peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales ou néonatales.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des effets défavorables chez le fœtus et le nouveau-né comprenant une hypotension, une hypoplasie crânienne, une anurie, une insuffisance rénale réversible ou permanente et même la mort. Des cas d’oligohydramnios ont aussi été rapportés; ces cas, probablement secondaires à une diminution de la fonction rénale chez le fœtus, ont été associés à des contractures des membres, à des déformations cranio-faciales et à une hypoplasie pulmonaire.

Des cas de prématurité et de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurelles, de même que des malformations neurologiques, ont été aussi signalés après une exposition au cours du premier trimestre de la grossesse.

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée de ces procédés n’a pas été associée à des bienfaits cliniques significatifs.

Chez le nouveau-né, l’énalapril a été éliminé de la circulation au moyen d’une dialyse péritonéale, ce qui a donné certains résultats sur le plan clinique; l’énalapril pourrait être, en principe, également éliminé par exsanguinotransfusion, bien que ce procédé n’ait pas encore été expérimenté. 7.1.2 Allaitement

L’énalapril et les diurétiques thiazidiques sont retrouvés dans le lait maternel humain. L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA (VASERETIC®) n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans des études cliniques contrôlées menées auprès de 1 580 patients hypertendus dont plus de 300 ont été traités pendant un an ou davantage, les effets indésirables les plus sévères ont été les suivants : angiœdème (0,3 %), syncope (1,3 %) et insuffisance rénale (0,1 %).

Au cours d’études contrôlées, les effets indésirables les plus fréquents sur le plan clinique ont été des étourdissements (8,6 %), des céphalées (5,5 %), de la fatigue (3,9 %) et de la toux (3,5 %).

Les effets indésirables qui sont survenus au cours de ces études sont les mêmes que ceux qui ont été précédemment rapportés avec l’énalapril ou l’hydrochlorothiazide lorsque ces deux médicaments ont été utilisés séparément pour le traitement de l’hypertension.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des patients traités avec VASERETIC® dans le cadre d’études contrôlées sont présentés ci-dessous.

Tableau 2 – Hypertension

Pourcentage de patients dans les études contrôlées VASERETIC®

(n = 1 580)

Fréquence (%)

Placebo (n = 230) Fréquence (%) Organisme entier

Fatigue 3,9 2,6 Troubles orthostatiques 2,3 0,0 Asthénie 2,4 0,9

Affections cardiovasculaires

Douleur thoracique 1,1 * Syncope 1,3 * Hypotension orthostatique 1,5 * Palpitations 1,0 *

Affections de la peau

Éruptions cutanées 1,3 *

Affections gastro-intestinales

Diarrhée 2,1 1,7 Nausées 2,5 1,7 Vomissements 1,6 * Douleur abdominale 1,1 *

Affections musculosquelettiques

Crampes musculaires 2,7 0,9

Affections du système nerveux/psychiatriques

Céphalées 5,5 9,1 Étourdissements 8,6 4,3 Paresthésie 1,1 *

Affections respiratoires

Toux 3,5 0,9

Affections génito-urinaires

Impuissance 2,2 0,5 * Absence de données

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Affections cardiovasculaires : hypotension, infarctus du myocarde, tachycardie Affections gastro-intestinales : dysphagie, dyspepsie, constipation, flatulences, sécheresse de la bouche Troubles de l’audition : acouphène

Affections hématologiques : anémie

Réactions d’hypersensibilité : angiœdème

Troubles du métabolisme et de la nutrition : goutte

Affections musculosquelettiques : dorsalgie, arthralgie

Affections du système nerveux/psychiatriques : insomnie, nervosité, somnolence, vertiges Affections respiratoires : dyspnée

Affections de la peau : prurit, hyperhidrose, diaphorèse

Organes des sens : altération du goût

Affections génito-urinaires : insuffisance rénale, oligurie, protéinurie, diminution de la libido, infection des voies urinaires

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Résultats anormaux observés dans les études cliniques

Hyperkaliémie : (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal)

Créatinine, azote uréique sanguin : Lors d’études cliniques contrôlées, on a noté une légère augmentation du taux d’azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, réversible à l’arrêt du traitement, chez environ 0,6 % des patients atteints d’hypertension essentielle et traités avec VASERETIC®.

Au cours d’un traitement à l’énalapril seul, on a rapporté une augmentation de la créatinine sérique et de l’azote uréique sanguin chez près de 20 % des patients atteints d’hypertension rénovasculaire et chez environ 0,2 % des patients souffrant d’hypertension essentielle.

Hémoglobine et hématocrite : On a observé fréquemment une diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite (baisse moyenne d’environ 0,34 g/100 mL et 1,0 vol./100 mL, respectivement) chez des patients hypertendus traités avec l’énalapril, mais ces baisses étaient rarement significatives sur le plan clinique. Dans les études cliniques, moins de 0,1 % des patients ont dû interrompre le traitement à cause d’une anémie.

Autres : On a noté, dans certains cas, une augmentation des enzymes hépatiques ou des taux de bilirubine sérique, ou des deux constantes à la fois (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Effets indésirables rapportés au cours d’études non contrôlées ou après la commercialisation du médicament :

D’autres effets indésirables graves survenus après la commercialisation du produit et des effets indésirables survenus chez 0,5 % à 1,0 % des patients lors d’études cliniques sont présentés ci-dessous en ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie :

Organisme entier

Réactions anaphylactoïdes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités), asthénie.

Affections cardiovasculaires

Arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, probablement secondaires à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire), embolie et infarctus pulmonaires, œdème pulmonaire, angine de poitrine, arythmie notamment tachycardie et bradycardie auriculaires, fibrillation auriculaire, hypotension, palpitations, phénomène de Raynaud.

Affections gastro-intestinales

Iléus, pancréatite, insuffisance hépatique, hépatite (jaunisse hépatocellulaire ou cholestatique), anomalies de la fonction hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique), méléna, anorexie, dyspepsie, constipation, flatulences, glossite, stomatite, sécheresse de la bouche.

Affections endocriniennes

Syndrome d’antidiurèse inappropriée

Affections hématologiques

Rares cas de neutropénie, thrombopénie, anémie hémolytique et aplasie médullaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Goutte

Affections musculosquelettiques

Crampes musculaires, arthralgie.

Cancer de la peau autre que le mélanome

Certaines études pharmacoépidémiologiques donnent à penser que le risque de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau est plus élevé avec une utilisation croissante d’hydrochlorothiazide. Une revue systématique et une méta-analyse menées par Santé Canada suggèrent, avec une incertitude importante, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 112 à 133 cas supplémentaires) de CSC par 1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de trois études d’observation);
• 31 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 24 à 37 cas supplémentaires) de CBC par 1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de deux études d’observation).

Affections du système nerveux/psychiatriques

Vertiges, dépression, confusion, ataxie, somnolence, insomnie, nervosité, neuropathie périphérique (p. ex., paresthésie, dysesthésie), rêves bizarres.

Affections respiratoires

Bronchospasme, rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, asthme, infection des voies respiratoires supérieures, infiltrats pulmonaires, pneumonite à éosinophiles, syndrome de détresse respiratoire, pneumonite et œdème pulmonaire. Les cas de syndrome de détresse respiratoire signalés sont très rares.

Affections de la peau

Dermatite exfoliative, épidermolyse bulleuse toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus, zona, érythème polymorphe, urticaire, prurit, alopécie, bouffées vasomotrices, diaphorèse, photosensibilité.

Organes des sens

Vision brouillée, altération du goût, anosmie, acouphène, conjonctivite, sécheresse des yeux, larmoiement, hypoacousie.

Affections génito-urinaires

Insuffisance rénale, oligurie, dysfonction rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), douleur au flanc, gynécomastie, impuissance, diminution de la libido.

On a rapporté un groupe de symptômes pouvant comprendre l’ensemble ou certaines des caractéristiques suivantes : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, présence d’anticorps antinucléaires, élévation de la vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie ou leucocytose. Des éruptions cutanées, une photosensibilité ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent se présenter. Ces symptômes peuvent disparaître avec l’interruption du traitement. Des cas d’angiœdème intestinal ont été rapportés très rarement avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, y compris l’énalapril.

Résultats anormaux aux analyses de laboratoire

Hyponatrémie.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• L’utilisation concomitante de lithium et de VASERETIC® n’est pas recommandée.
• L’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversation de l’angiotensine (IECA), tel que le composant énalapril de VASERETIC®, en association avec l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (DFG < 60 mL/min/1,73 m²).
• VASERETIC® est contre-indiqué en association avec un inhibiteur de la néprilysine (p. ex., le sacubitril). Ne pas administrer VASERETIC® dans les 36 heures suivant le passage au sacubitril/valsartan ou l’abandon de ce traitement d’association, qui contient un inhibiteur de la néprilysine.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Voir le tableau 3 à la section 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

C = étude de cas; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; ÉC = étude clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

VASERETIC® réunit l’activité d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), l’énalapril, et celle d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.

Énalapril : L’enzyme de conversion de l’angiotensine est une dipeptidyl-carboxypeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance ayant un effet vasopresseur, l’angiotensine II. Après son absorption, l’énalapril, un promédicament, est hydrolysé en énalaprilate, un métabolite actif qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui donne lieu à une stimulation de l’activité rénine plasmatique (en raison d’un blocage du rétrocontrôle négatif exercé sur la libération de rénine) et à une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Bien que faible, cette diminution d’aldostérone entraîne une légère augmentation du taux de potassium sérique. Cependant, chez les patients traités avec l’énalapril et un diurétique thiazidique, le taux de potassium sérique demeure essentiellement inchangé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’ECA est identique à la kininase II. Par conséquent, l’énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodilatateur. Toutefois, on ignore encore l’importance de cette action sur les effets du traitement avec l’énalapril.

Quoique le mécanisme par lequel l’énalapril abaisse la tension artérielle semble reposer essentiellement sur la suppression de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril réduit également la tension artérielle chez les patients atteints d’une hypertension à rénine basse.

Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui modifie les mécanismes de réabsorption des électrolytes au niveau des tubules rénaux. Il augmente l’excrétion de sodium et de chlorure en quantités à peu près égales. La natriurèse peut s’accompagner d’une déplétion en potassium et en bicarbonate. Bien que ce composé soit essentiellement un salurétique, des études in vitro ont démontré qu’il exerce un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique, et cet effet pourrait être spécifique aux tubules rénaux. Il ne semble pas que sa concentration dans les érythrocytes et dans le cerveau soit suffisante pour influer sur l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

10.2 Pharmacodynamie

Énalapril

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne une baisse de la tension artérielle mesurée en positions debout et couchée. On n’a pas observé d’augmentation rapide de la tension artérielle lorsqu’on a interrompu brusquement le traitement avec l’énalapril. Chez la plupart des patients étudiés, après l’administration orale d’une dose unique d’énalapril, l’effet antihypertensif commence à se faire sentir en une heure et la réduction maximale de la tension artérielle s’observe entre la 4^e et la 6^e heure. Il a été démontré qu’après l’administration des doses recommandées, l’effet antihypertensif persistait pendant au moins 24 heures. Chez certains patients, cet effet peut décroître vers la fin de l’intervalle entre les doses (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Dans certains cas, plusieurs semaines de traitement sont nécessaires pour obtenir une réduction optimale de la tension artérielle.

L’étude des effets hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertension essentielle a montré que la réduction de la tension artérielle s’accompagnait d’une réduction des résistances vasculaires périphériques et d’une augmentation du débit cardiaque, avec peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. À la suite de l’administration d’énalapril, on a observé une augmentation du flux sanguin rénal; le débit de filtration glomérulaire est généralement demeuré inchangé.

Administré à des hypertendus qui présentent des taux lipidiques normaux, l’énalapril n’a exercé aucun effet sur les fractions lipidiques plasmatiques.

Des études menées chez des chiens indiquent que l’énalapril franchit difficilement la barrière hémato-encéphalique, en admettant qu’il la traverse vraiment; l’énalaprilate ne pénètre pas dans le cerveau.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être utilisé seul ou associé à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’affecte pas la tension artérielle normale.

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste dans les 2 heures qui suivent son administration par voie orale et atteint son maximum en 4 heures environ. L’activité diurétique se maintient durant 6 à 12 heures.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 4 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’énalaprilate chez des volontaires en bonne santé ayant reçu une dose de 10 mg d’énalapril par voie orale

* Demi-vie effective après l’administration de doses multiples

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’hydrochlorothiazide chez des volontaires en bonne santé ayant reçu une dose de 25 mg d’hydrochlorothiazide par voie orale

Énalapril

Absorption

Administré par voie orale, l’énalapril est rapidement absorbé et le pic de concentration sérique de l’énalapril est obtenu en moins d’une heure. L’élimination urinaire de l’énalapril a montré que son taux d’absorption est d’environ 60 %.

L’absorption de l’énalapril n’est pas modifiée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

Métabolisme

Après son absorption, l’énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine lui-même peu absorbé. Le pic de concentration sérique de l’énalaprilate apparaît 3 à 4 heures après l’administration orale d’énalapril. À l’exception de sa conversion en énalaprilate, l’énalapril ne subit aucun autre métabolisme significatif.

Élimination

L’énalapril est excrété essentiellement par le rein. Environ 94 % de la dose administrée est récupérée dans l’urine et dans les fèces sous forme d’énalaprilate ou d’énalapril. Les principaux composants retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, représentant environ 40 % de la dose administrée, et l’énalapril sous forme intacte.

Le profil de concentrations sériques de l’énalaprilate présente une phase finale prolongée qui reflète probablement sa liaison à l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Après l’administration de doses multiples d’énalapril, la demi-vie effective de l’énalaprilate est de 11 heures.

Hydrochlorothiazide

Absorption

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité après l’administration par voie orale est d’environ 65 % à 75 %. Le pic de concentration de l’hydrochlorothiazide a été atteint environ deux heures après l’administration. Distribution

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais ne passe pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel. Le volume de distribution apparent de l’hydrochlorothiazide est de 0,83 L/kg.

Métabolisme

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Élimination

L’hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par le rein. Sa demi-vie plasmatique se situe entre 5,6 et 14,8 heures tandis que les concentrations plasmatiques peuvent être décelées pendant un minimum de 24 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée inchangée en moins de 24 heures.

Énalapril – Hydrochlorothiazide

L’administration simultanée d’énalapril et d’hydrochlorothiazide n’a que peu ou pas d’effet sur la biodisponibilité de l’un et de l’autre médicament. Le comprimé VASERETIC® a la même biodisponibilité que les deux principes actifs administrés simultanément.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants : L’efficacité et le profil d’innocuité de ce médicament n’ont pas été établis chez les enfants.

Origine ethnique : L’effet antihypertensif des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est généralement plus faible chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Insuffisance rénale : Le métabolisme et l’excrétion de l’énalapril et de l’énalaprilate chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sont comparables à ceux observés chez les patients dont la fonction rénale est normale, tant que le débit de filtration glomérulaire se situe au-dessus de 30 mL/min (0,50 mL/s). Lorsque la fonction rénale correspond à des valeurs inférieures ou égales à 30 mL/min (≤ 0,50 mL/s), les concentrations maximale et minimale d’énalaprilate augmentent, le temps nécessaire pour atteindre le pic sérique est plus long et l’état d’équilibre peut être retardé. À ce niveau d’insuffisance rénale, la demi-vie effective de l’énalaprilate après l’administration de doses multiples d’énalapril est prolongée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L’énalaprilate est dialysable à un taux de 62 mL/min (1,03 mL/s).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C), à l’abri de l’humidité.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction particulière de manipulation n’est nécessaire pour ce médicament.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Maléate d’énalapril Énalapril sodique Hydrochlorothiazide

Nom chimique :

L-proline-1-[N-[1-(éthoxycarbonyl)-3-

phénylpropyl]-L-alanyl]-, (S)-, (Z)-2-

butènedioate (1:1)

L-proline-1-[N-[1-

(éthoxycarbonyl)-3-

phénylpropyl]-L-alanyl]-, (S),

sodique (1:1)

Dioxyde de 6-chloro-3,4- dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-7-sulfon-amide 1,1

Formule moléculaire :

C20H28N2O5.C4H4O4 C20H27N2NaO5 C7H8ClN3O4S2

Masse moléculaire :

492,53 398,43 297,74

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Le maléate d’énalapril se présente sous

forme de poudre cristalline, blanche ou

blanc cassé et possède un point de fusion

qui se situe environ à 143 °C ou 144 °C. Il

est modérément soluble dans l’eau (pH de

3,4), soluble dans l’éthanol et très soluble

dans le méthanol et le diméthylformamide.

Les valeurs de pKa¹ et de pKa² de la

molécule de base sont respectivement de

3,0 et de 5,4.

L’hydrochlorothiazide est une substance cristalline blanche ou blanchâtre, peu soluble dans l’eau, mais qui se dissout facilement dans une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium.

NH

H

O

O

H3C

H CH3

N

O H O- Na+

O

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Hypertension

Tableau 6 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour l’hypertension

HCTZ = hydrochlorothiazide

Tableau 7 – Résultats de l’étude 2951 auprès de patients hypertendus

*^,+ Variation significativement plus importante que celle observée avec l’HCTZ et l’énalapril, respectivement (p < 0,01)

Tableau 8 – Résultats de l’étude 16 auprès de patients hypertendus

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Maléate d’énalapril

Tableau 9 – Mode d’action

Tableau 10 – Effets sur la tension artérielle

Tableau 11 – Autres effets

Maléate d’énalapril et hydrochlorothiazide

Chez des rats spontanément hypertendus, non anesthésiés (7 à 8 animaux par groupe), l’administration orale d’énalapril seul à la dose de 3,0 mg/kg, 2 fois par jour, durant 3 jours consécutifs, a réduit de 10 à 15 mmHg la tension artérielle moyenne. Une baisse plus importante de la tension artérielle moyenne de l’ordre de 20, 41 et 34 mmHg (par rapport aux valeurs initiales du jour 1) a été observée au cours d’une expérience similaire de 3 jours avec l’administration conjointe d’énalapril et d’hydrochlorothiazide à des doses orales de 3 mg/kg/jour et de 50 mg/kg/jour, respectivement.

On a constaté une réponse antihypertensive d’intensité similaire chez des chiens hypertendus atteints de périnéphrite chronique lorsqu’on a administré simultanément une dose orale de 10 mg/kg d’énalapril et une dose orale de 15 mg/kg d’hydrochlorothiazide.

Dans une étude portant sur la fonction rénale effectuée chez des chiens conscients (6 chiens par groupe), l’association d’énalapril à la dose de 3 mg/kg et d’hydrochlorothiazide à des doses de 0,1, 0,3 et 1,0 mg/kg, administrées par voie orale pendant 3 jours, n’a entraîné aucun effet synergique des deux composants sur l’excrétion urinaire du sodium.

Lorsqu’on a administré des doses orales d’hydrochlorothiazide à raison de 10 mg/kg en association avec des doses successives d’énalapril de 3, 10 et 30 mg/kg, seule l’association de 10 mg/kg d’hydrochlorothiazide et de 10 ou 30 mg/kg d’énalapril pendant 3 jours a produit des augmentations de l’excrétion de sodium supérieures à la somme des effets de l’hydrochlorothiazide et de l’énalapril. On a observé une baisse du taux de potassium plasmatique à des doses orales de 3 et de 10 mg/kg, mais non à la dose de 30 mg/kg.

L’administration concomitante, par voie orale, de 30 mg/kg d’énalapril et de 10 mg/kg d’hydrochlorothiazide a multiplié par 16 l’activité rénine plasmatique.

Toxicologie générale :

Tableau 12 – Maléate d’énalapril – Toxicité aiguë – Valeurs de la DL₅₀

Voie

d’administration Espèce Sexe MSDRL^a NMB/RL^b

Orale souris mâle

femelle

2 g/kg 2 g/kg

3,5 g/kg

3,5 g/kg rat mâle

femelle

2 g/kg 2 g/kg

3,5 g/kg

3,0 g/kg

Intraveineuse souris mâle

femelle

—

750 mg/kg

900 mg/kg 900 mg/kg rat mâle

femelle

—

—

950 mg/kg 850 mg/kg

Sous-cutanée souris mâle

femelle

—

—

1 150 mg/kg 1 500 mg/kg rat mâle

femelle

—

—

1 750 mg/kg 1 400 mg/kg ^a Laboratoires de recherche de Merck Sharp & Dohme, West Point, Pennsylvanie, É.-U. ^b Nippon Merck-Banyu Co., Menuma, Japon

Signes de toxicité : ptosis, diminution de l’activité, bradypnée et perte de la capacité de se redresser, ataxie, dyspnée et convulsions cloniques.

Tableau 13 – Toxicité subaiguë et toxicité chronique

Tableau 14 – Études sur la tératogenèse

Tableau 15 – Études sur la reproduction et le développement postnatal

Mutagénicité : On n’a observé aucun effet mutagène attribuable à l’énalapril au cours d’une série de tests comprenant l’épreuve d’Ames, une épreuve de mutagénicité microbienne avec ou sans activation métabolique, l’épreuve sur la réparation de l’ADN (Rec-Assay), le test d’échange des chromatides sœurs effectué sur des cultures de cellules de hamster chinois (jusqu’à 20 mg/mL) et le test du micronucléus réalisé avec des souris.

Recherche in vitro d’aberrations chromosomiques : l’énalapril a entraîné des modifications de la structure des chromosomes à 10 et 20 mg/mL, mais non à 5 mg/mL.

Cancérogénicité : Aucun effet cancérigène n’a été mis en évidence après l’administration d’énalapril à des rats (Charles River CD-1) pendant 106 semaines, à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (150 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain).

On a également administré l’énalapril pendant 94 semaines à des souris mâles et femelles (Charles River CD-1), à des doses atteignant 90 et 180 mg/kg/jour, respectivement (150 et 300 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain); aucun effet cancérigène n’a pu être observé. Données chez l’animal

Des études menées chez des lapins ont révélé l’effet toxique de l’énalapril pour le fœtus et pour la mère chez quelques-uns des animaux, à des doses de 1 mg/kg/jour ou plus. Cet effet toxique a pu être évité par l’apport complémentaire d’une solution salée à des doses du médicament de 3 et de 10 mg/kg/jour, mais non à la dose de 30 mg/kg/jour (50 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). L’énalapril ne s’est pas révélé tératogène chez le lapin.

On n’a pas observé de toxicité embryonnaire ni d’effet tératogène chez des rates traitées à des doses d’énalapril atteignant 200 mg/kg/jour (333 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). La toxicité embryonnaire qui s’est traduite par une réduction du poids fœtal moyen est survenue chez des rates à qui l’on avait administré 1 200 mg/kg/jour d’énalapril, mais ne s’est pas manifestée lorsque les animaux ont reçu une solution salée complémentaire. Le médicament traverse la barrière placentaire chez les rats et les hamsters.

Hydrochlorothiazide

Les données expérimentales disponibles ont révélé des résultats inconsistants quant à l’activité carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez le rat et la souris, y compris des données contradictoires sur la survenue d’adénomes hépatiques observés chez la souris mâle, à la dose la plus élevée et de phéochromocytomes surrénaux observés dans une étude chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions claires quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Le potentiel mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo se sont avérées négatives. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidine induits par les UVA in vitro ainsi que dans la peau de souris suite à un traitement oral. Par conséquent, même si aucun potentiel mutagène pertinent n’a été relevé in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

Maléate d’énalapril – Hydrochlorothiazide

Une dose orale d’énalapril (14-211 mg/kg) administrée une heure avant le traitement a entraîné une baisse de la DL50 de l’hydrochlorothiazide de 479-551 mg/kg à 390-353 mg/kg. Il s’agissait d’une faible modification, à des doses non significatives sur le plan clinique. L’administration préalable de 900 mg/kg d’hydrochlorothiazide par voie orale chez les souris n’a eu aucun effet sur la toxicité aiguë de l’énalapril administré par voie orale.