Enalapril/HCTZ : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

* Chaque comprimé renferme 10 mg de maléate d’énalapril présent sous forme de 8 mg d’énalapril sodique et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

** Il n’est pas conseillé de fractionner les comprimés ENALAPRIL/HCTZ à 10 mg/25 mg.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ENALAPRIL/HCTZ (énalapril et hydrochlorothiazide) est indiqué pour

• le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui cette association médicamenteuse est jugée appropriée.

En administrant ENALAPRIL/HCTZ, il faut tenir compte des risques d’œdème angioneurotique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

ENALAPRIL/HCTZ n’est pas indiqué pour amorcer un traitement. Les patients qui reçoivent simultanément des doses initiales d’énalapril et de diurétique risquent de présenter une hypotension symptomatique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La posologie de chaque médicament pris séparément devrait être ajustée selon les besoins du patient. Si la teneur des principes actifs de l’association médicamenteuse correspond à la dose optimale déterminée par ajustement individuel, l’administration d’ENALAPRIL/HCTZ pourra se révéler plus commode pour la conduite du traitement. Si un ajustement posologique s’avère nécessaire au cours du traitement d’entretien, il est recommandé d’administrer les deux médicaments séparément.

Personnes âgées (> 65 ans) : Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Enfants (< 18 ans) : L’administration d’ENALAPRIL/HCTZ aux patients de ce groupe d’âge n’est pas recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

ENALAPRIL/HCTZ est contre-indiqué :

• chez les personnes qui présentent une hypersensibilité à ce produit ou à l’un des ingrédients de ce produit. Pour connaître la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• chez les patients qui ont des antécédents d’œdème angioneurotique associé à un traitement antérieur avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA);
• chez les patients qui sont atteints d’un œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique.

En raison du composant hydrochlorothiazide, ce médicament est contre-indiqué :

• chez les patients qui font de l’anurie ou qui présentent une hypersensibilité à d’autres dérivés des sulfamides.

Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min/1,73 m²), l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris le composant énalapril d’ENALAPRIL/HCTZ, avec un médicament contenant de l’aliskiren est contre-indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Fonction rénale, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou de médicaments contenant de l’aliskiren).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• Administrés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Le traitement avec ENALAPRIL/HCTZ devrait être interrompu le plus tôt possible après le diagnostic de grossesse.

Généralités

Œdème angioneurotique : On a rapporté de rares cas d’œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx chez les patients traités au moyen d’ENALAPRIL/HCTZ. L’œdème angioneurotique peut survenir en tout temps au cours du traitement et menacer la vie.

Dans de très rares cas, on a signalé des décès causés par un œdème angioneurotique associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients chez qui l’œdème a atteint la langue, la glotte ou le larynx, et plus particulièrement ceux ayant des antécédents d’intervention chirurgicale des voies respiratoires, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies respiratoires. Cependant, lorsque l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx, risquant de causer une obstruction des voies respiratoires, il faut administrer rapidement un traitement approprié qui pourrait comprendre de l’épinéphrine par voie sous-cutanée (0,3 mL ou 0,5 mL en solution de 1:1 000) ou avoir recours à des mesures visant à dégager les voies respiratoires, si le cas l’exige.

Dès la survenue de l’œdème angioneurotique, on doit interrompre rapidement l’administration d’ENALAPRIL/HCTZ et surveiller le patient afin de s’assurer que les symptômes ont complètement disparu avant son départ. Lorsque l’œdème se limite à la langue sans entraîner de détresse respiratoire, il peut être nécessaire de prolonger la période d’observation, car cette réaction peut menacer la vie, et les traitements au moyen d’antihistaminiques et de corticostéroïdes pourraient s’avérer insuffisants.

Chez les patients qui ont présenté un œdème angioneurotique, l’administration d’autres doses du médicament est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

La fréquence de l’œdème angioneurotique au cours d’un traitement avec un inhibiteur de l’ECA semble être plus élevée chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Les patients qui ont des antécédents d’œdème angioneurotique sans relation avec un traitement aux inhibiteurs de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’œdème angioneurotique lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les patients qui reçoivent un traitement associant un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères, « mammalian target of rapamycin » en anglais) [p. ex., le temsirolimus, le sirolimus, l’évérolimus] peuvent présenter un risque accru d’œdème angioneurotique. La prudence est de mise lorsque ces médicaments sont pris en concomitance (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réactions anaphylactoïdes dues à l’utilisation de membranes à haute perméabilité : Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients hémodialysés au moyen d’un dispositif muni de membranes à haute perméabilité (p. ex., polyacrylonitrile [PAN]) et traités conjointement avec un inhibiteur de l’ECA. La dialyse doit être interrompue dès l’apparition des symptômes suivants : nausées, crampes abdominales, brûlures, œdème angioneurotique, difficulté respiratoire et hypotension sévère. Les antihistaminiques ne sont d’aucun secours pour atténuer les symptômes. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type de membrane pour la dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une désensibilisation au venin d’hyménoptères : On a rapporté des cas isolés de réactions anaphylactoïdes soutenues menaçant le pronostic vital chez des patients traités avec des inhibiteurs de l’ECA au cours d’une désensibilisation au venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, de telles réactions ont pu être évitées grâce au retrait temporaire de l’inhibiteur de l’ECA pendant au moins 24 heures, mais elles sont réapparues lors d’une nouvelle exposition accidentelle.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une LDL-aphérèse : Dans de rares cas, les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA lors d’une LDL-aphérèse (méthode d’épuration sélective des lipoprotéines de basse densité) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes mettant leur vie en danger. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement avec l’inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Système cardiovasculaire

Hypotension : On a rapporté des cas d’hypotension symptomatique après l’administration d’énalapril, généralement à la suite de la première ou de la deuxième dose, ou après une augmentation de la dose. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Par conséquent, ENALAPRIL/HCTZ ne devrait pas être utilisé pour amorcer un traitement ni dans les cas où l’on doit modifier la posologie. Chez les patients qui souffrent d’une insuffisance cardiaque grave accompagnée ou non d’insuffisance rénale, on a observé une hypotension excessive pouvant donner lieu à une oligurie ou à une hyperazotémie évolutive, ou aux deux à la fois, et rarement à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. À cause d’un risque de chute de la tension artérielle chez ces patients, on doit entreprendre le traitement avec l’énalapril sous étroite surveillance médicale, de préférence en milieu hospitalier. On doit également suivre ces patients de près pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que l’on augmente la dose d’énalapril ou d’hydrochlorothiazide, ou des deux médicaments. Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Lorsque de l’hypotension se manifeste, il convient de placer le patient en position couchée et de lui administrer, au besoin, une solution physiologique salée en perfusion intraveineuse. La survenue d’une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la prise de nouvelles doses; le traitement peut être repris sans difficulté une fois que la tension artérielle a été normalisée par une augmentation de la volémie.

Sténose valvulaire : Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la diminution de la postcharge est moins prononcée.

Double inhibition du système rénine-angiotensine

Il existe des données indiquant que l’administration d’inhibiteurs de l’ECA, tel que le composant énalapril d’ENALAPRIL/HCTZ, ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) en association avec l’aliskiren augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). En conséquence, l’utilisation d’ENALAPRIL/HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS). De plus, l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris le composant énalapril d’ENALAPRIL/HCTZ, avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme les

ARA ou les médicaments contenant de l’aliskiren, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, car ce type de traitement a été associé à une hausse des cas d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Oreilles/nez/gorge

Toux : On a rapporté une toux sèche et persistante qui ne disparaît généralement qu’après le retrait d’ENALAPRIL/HCTZ ou la diminution de la dose.

On devrait tenir compte de cette manifestation dans le diagnostic différentiel de la toux.

Système endocrinien/métabolisme

Métabolisme : Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques peuvent produire de l’hyperuricémie ou déclencher une crise de goutte.

Les thiazidiques peuvent diminuer le taux d’iode lié aux protéines sériques sans manifestations de troubles thyroïdiens.

Des augmentations de l’excrétion de magnésium pouvant conduire à une hypomagnésiémie ont été rapportées avec l’administration de diurétiques thiazidiques.

Les thiazidiques peuvent abaisser l’excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent entraîner une élévation légère et intermittente de la calcémie en l’absence de toute anomalie avérée du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la manifestation d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Il faut interrompre l’administration des thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction des parathyroïdes.

Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement aux diurétiques thiazidiques.

Fonction hématologique

Neutropénie/agranulocytose : Des cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire ont été signalés après l’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. On a rapporté plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie dans lesquels on ne peut exclure une relation de cause à effet avec l’énalapril. L’expérience actuelle avec le médicament montre cependant que de tels cas sont rares. Il faut envisager une numération des leucocytes de façon périodique, notamment chez les patients souffrant d’une maladie du collagène avec atteinte vasculaire ou d’une maladie rénale.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Une hépatite, un ictère (hépatocellulaire ou cholestatique, ou les deux à la fois), une augmentation des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sérique, ou les deux à la fois, se sont produits durant un traitement avec l’énalapril chez des patients atteints ou non de troubles hépatiques préexistants (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans la plupart des cas, un retour aux valeurs normales a suivi l’interruption du traitement.

Si, au cours d’un traitement avec ENALAPRIL/HCTZ, le patient éprouve un symptôme inexpliqué (voir RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR), notamment durant les premières semaines ou les premiers mois, il est recommandé d’effectuer des épreuves complètes de la fonction hépatique ainsi que tout autre examen jugé nécessaire. Au besoin, on doit interrompre l’administration d’ENALAPRIL/HCTZ.

Aucune étude appropriée n’a été menée chez des patients atteints d’une cirrhose ou de toute autre affection hépatique. ENALAPRIL/HCTZ devrait donc être administré avec de grandes précautions aux patients atteints de troubles hépatiques préexistants. Dans de tels cas, on devrait procéder à une évaluation complète de la fonction hépatique avant d’entreprendre l’administration du médicament et observer attentivement la réponse au traitement et les effets métaboliques.

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec précaution aux patients dont la fonction hépatique est altérée ou à ceux qui souffrent d’affection hépatique évolutive, car les moindres perturbations de l’équilibre des liquides et des électrolytes peuvent entraîner un coma hépatique.

Réactions nitritoïdes – Or : De rares cas de réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été rapportés chez des patients traités au moyen d’or pour injection (aurothiomalate de sodium) ayant reçu un inhibiteur de l’ECA en concomitance, y compris l’énalapril (dont ENALAPRIL/HCTZ) [voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES].

Troubles ophtalmiques

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire d’apparition subite se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vision. Le principal traitement consiste à cesser l’administration de l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermé pourraient être notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines.

Considérations périopératoires

Chirurgie/anesthésie : Chez les patients qui doivent subir une intervention chirurgicale importante ou au cours d’une anesthésie avec des agents qui provoquent de l’hypotension, l’énalapril bloque la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si l’on estime que l’hypotension résulte de ce mécanisme, on peut la corriger par une expansion du volume.

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la sensibilité à la tubocurarine.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA, y compris le composant énalapril d’ENALAPRIL/HCTZ, ou d’ARA en association avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) [voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou de médicaments contenant de l’aliskiren].

Le traitement avec ENALAPRIL/HCTZ devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas convenir au traitement des patients atteints d’insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est égale ou inférieure à 30 mL/min (insuffisance rénale modérée ou grave).

Hyperazotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Si de l’hyperazotémie ou de l’oligurie surviennent au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave, il faut interrompre l’administration de ce diurétique.

Hyperkaliémie : Au cours d’études cliniques portant sur l’énalapril, on a observé des taux élevés de potassium sérique (supérieurs à 5,7 mEq/L) chez environ 1 % des patients hypertendus. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales malgré la poursuite du traitement. L’interruption du traitement à cause d’une hyperkaliémie ne s’est avérée nécessaire que chez 0,28 % des patients hypertendus. Les facteurs susceptibles d’entraîner une hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, le diabète et l’administration simultanée de diurétiques d’épargne potassique (p. ex., la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride), de suppléments potassiques ou de succédanés du sel qui contiennent du potassium. Les suppléments potassiques, les diurétiques d’épargne potassique ou les succédanés du sel qui contiennent du potassium ne devraient être administrés qu’en cas d’hypokaliémie avérée et, de plus, avec prudence et en effectuant des mesures répétées du taux de potassium sérique, car ils peuvent provoquer une augmentation importante de cette valeur, particulièrement chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. L’hyperkaliémie peut causer des arythmies graves, voire mortelles. Si l’administration concomitante de ces produits et d’ENALAPRIL/HCTZ est jugée appropriée, la prudence et la réalisation de mesures répétées du taux de potassium sérique s’imposent (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents qui augmentent le taux de potassium sérique).

Sensibilité/résistance

Réactions d’hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a également signalé des risques d’exacerbation ou d’apparition d’un lupus érythémateux disséminé chez des patients traités à l’hydrochlorothiazide.

Populations particulières

Femmes enceintes : Les inhibiteurs de l’ECA, lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes, peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales ou néonatales. Le traitement avec ENALAPRIL/HCTZ devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des effets défavorables chez le fœtus et le nouveau-né comprenant une hypotension, une hypoplasie crânienne, une anurie, une insuffisance rénale réversible ou permanente et même la mort. Des cas d’oligohydramnios ont aussi été rapportés; ces cas, probablement secondaires à une diminution de la fonction rénale chez le fœtus, ont été associés à des contractures des membres, à des déformations cranio-faciales et à une hypoplasie pulmonaire.

Des cas de prématurité et de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurelles, de même que des malformations neurologiques, ont été aussi signalés après une exposition au cours du premier trimestre de la grossesse.

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée de ces procédés n’a pas été associée à des bienfaits cliniques significatifs.

Chez le nouveau-né, l’énalapril a été éliminé de la circulation au moyen d’une dialyse péritonéale, ce qui a donné certains résultats sur le plan clinique; l’énalapril pourrait être, en principe, également éliminé par exsanguinotransfusion, bien que ce procédé n’ait pas encore été expérimenté.

Données chez l’animal

Des études menées chez des lapins ont révélé l’effet toxique de l’énalapril pour le fœtus et pour la mère chez quelques-uns des animaux, à des doses de 1 mg/kg/jour ou plus. Cet effet toxique a pu être évité par l’apport complémentaire d’une solution salée à des doses du médicament de 3 et de 10 mg/kg/jour, mais non à la dose de 30 mg/kg/jour (50 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). L’énalapril ne s’est pas révélé tératogène chez le lapin.

On n’a pas observé de toxicité embryonnaire ni d’effet tératogène chez des rates traitées à des doses d’énalapril atteignant 200 mg/kg/jour (333 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). La toxicité embryonnaire qui s’est traduite par une réduction du poids fœtal moyen est survenue chez des rates à qui l’on avait administré 1 200 mg/kg/jour d’énalapril, mais ne s’est pas manifestée lorsque les animaux ont reçu une solution salée complémentaire. Le médicament traverse la barrière placentaire chez les rats et les hamsters.

Femmes qui allaitent : L’énalapril et les diurétiques thiazidiques sont retrouvés dans le lait maternel humain. L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA (ENALAPRIL/HCTZ) n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

Enfants : ENALAPRIL/HCTZ n’ayant pas fait l’objet d’études chez les enfants, l’administration du médicament à ce groupe d’âge n’est pas recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Dans des études cliniques contrôlées menées auprès de 1 580 patients hypertendus dont plus de 300 ont été traités pendant un an ou davantage, les effets indésirables les plus sévères ont été les suivants : œdème angioneurotique (0,3 %), syncope (1,3 %) et insuffisance rénale (0,1 %).

Au cours d’études contrôlées, les effets indésirables les plus fréquents sur le plan clinique ont été des étourdissements (8,6 %), des céphalées (5,5 %), de la fatigue (3,9 %) et de la toux (3,5 %).

Les effets indésirables qui sont survenus au cours de ces études sont les mêmes que ceux qui ont été précédemment rapportés avec l’énalapril ou l’hydrochlorothiazide lorsque ces deux médicaments ont été utilisés séparément pour le traitement de l’hypertension.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des patients traités avec ENALAPRIL/HCTZ dans le cadre d’études contrôlées sont présentés ci-dessous.

Tableau 1 – Hypertension

* Absence de données

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %) – Hypertension

Système cardiovasculaire : hypotension, infarctus du myocarde, tachycardie

Appareil digestif : dysphagie, dyspepsie, constipation, flatulences, sécheresse de la bouche

Audition : acouphène

Fonction hématologique : anémie

Hypersensibilité : œdème angioneurotique

Fonction métabolique et nutritionnelle : goutte

Appareil musculosquelettique : dorsalgie, arthralgie

Système nerveux/troubles psychiatriques : insomnie, nervosité, somnolence, vertiges

Appareil respiratoire : dyspnée

Peau : prurit, hyperhidrose, diaphorèse

Sens : altération du goût

Appareil génito-urinaire : insuffisance rénale, oligurie, protéinurie, diminution de la libido, infection des voies urinaires

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Hyperkaliémie : (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Créatinine, azote uréique sanguin : Lors d’études cliniques contrôlées, on a noté une légère augmentation du taux d’azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, réversible à l’arrêt du traitement, chez environ 0,6 % des patients atteints d’hypertension essentielle et traités avec ENALAPRIL/HCTZ.

Au cours d’un traitement à l’énalapril seul, on a rapporté une augmentation de la créatinine sérique et de l’azote uréique sanguin chez près de 20 % des patients atteints d’hypertension rénovasculaire et chez environ 0,2 % des patients souffrant d’hypertension essentielle.

Hémoglobine et hématocrite : On a observé fréquemment une diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite (baisse moyenne d’environ 0,34 g/100 mL et 1,0 vol./100 mL, respectivement) chez des patients hypertendus traités avec l’énalapril, mais ces baisses étaient rarement significatives sur le plan clinique. Dans les études cliniques, moins de 0,1 % des patients ont dû interrompre le traitement à cause d’une anémie.

Autres : On a noté, dans certains cas, une augmentation des enzymes hépatiques ou des taux de bilirubine sérique, ou des deux constantes à la fois (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Effets indésirables rapportés au cours d’études non contrôlées ou après la commercialisation du médicament

VASOTEC^®

D’autres effets indésirables graves survenus après la commercialisation du produit et des effets indésirables survenus chez 0,5 % à 1,0 % des patients lors d’études cliniques sont présentés ci-dessous en ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie :

Organisme entier

Réactions anaphylactoïdes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Système cardiovasculaire

Arrêt cardiaque; infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, probablement secondaires à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS); embolie et infarctus pulmonaires; œdème pulmonaire; angine de poitrine; arythmie notamment tachycardie et bradycardie auriculaires; fibrillation auriculaire; palpitations, phénomène de Raynaud.

Appareil digestif

Iléus, pancréatite, insuffisance hépatique, hépatite (jaunisse hépatocellulaire ou cholestatique), anomalies de la fonction hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), méléna, anorexie, dyspepsie, constipation, glossite, stomatite, sécheresse de la bouche.

Fonction hématologique

Rares cas de neutropénie, thrombopénie, anémie hémolytique et aplasie médullaire.

Appareil musculosquelettique

Crampes musculaires.

Système nerveux/troubles psychiatriques

Vertiges, dépression, confusion, ataxie, somnolence, insomnie, nervosité, neuropathie périphérique (p. ex., paresthésie, dysesthésie), rêves bizarres.

Appareil respiratoire

Bronchospasme, rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, asthme, infection des voies respiratoires supérieures, infiltrats pulmonaires, pneumonite à éosinophiles.

Peau

Dermatite exfoliative, épidermolyse bulleuse toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus, zona, érythème polymorphe, urticaire, prurit, alopécie, bouffées vasomotrices, diaphorèse, photosensibilité.

Sens

Vision brouillée, altération du goût, anosmie, acouphène, conjonctivite, sécheresse des yeux, larmoiement, hypoacousie.

Appareil génito-urinaire

Insuffisance rénale, oligurie, dysfonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), douleur au flanc, gynécomastie, impuissance.

On a rapporté un groupe de symptômes pouvant comprendre l’ensemble ou certaines des caractéristiques suivantes : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, présence d’anticorps antinucléaires, élévation de la vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie ou leucocytose. Des éruptions cutanées, une photosensibilité ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent se présenter. Ces symptômes peuvent disparaître avec l’interruption du traitement. Des cas d’œdème angioneurotique intestinal ont été rapportés très rarement avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, y compris l’énalapril.

Analyses de laboratoire : Hyponatrémie

ENALAPRIL/HCTZ (effets rapportés après la commercialisation du produit seulement)

Arthralgie

Asthénie

Constipation

Diminution de la libido

Sécheresse buccale

Dyspepsie

Flatulences

Goutte

Hypotension

Syndrome d’antidiurèse inappropriée

Tachycardie

Acouphène

Vertiges

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

• L’utilisation concomitante de lithium et d’ENALAPRIL/HCTZ n’est pas recommandée.

Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans le tableau ci-dessous sont présentés en fonction des cas rapportés ou des études liés aux interactions médicamenteuses, ou des interactions possibles en raison de l’ampleur et de la gravité de l’interaction prévue (c.-à-d. les interactions qui sont contre-indiquées).

C = étude de cas; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; ÉC = étude clinique; T = théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

1. 1. La posologie doit être ajustée en fonction des besoins de chaque patient.
2. 2. Les associations à teneurs fixes ne sont pas recommandées pour amorcer un traitement.
3. 3. La dose d’ENALAPRIL/HCTZ devrait être établie en ajustant séparément la posologie des deux composants du médicament.
4. 4. Les patients hémodialysés doivent faire l’objet d’une attention spéciale.
5. 5. Il n’est pas conseillé de fractionner les comprimés ENALAPRIL/HCTZ à 10 mg/25 mg.

Dose recommandée et ajustement de la posologie

Une fois établie la posologie des deux composants tel qu’il est précisé ci-dessous, ENALAPRIL/HCTZ peut être substitué à ces deux médicaments dans les cas où l’association à teneurs fixes correspond à la dose et au schéma posologique déterminés pour chaque composant (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les patients ne requièrent habituellement pas de doses quotidiennes d’hydrochlorothiazide supérieures à 50 mg, en particulier lorsque le médicament est administré conjointement avec des antihypertenseurs. Par conséquent, comme le comprimé ENALAPRIL/HCTZ contient 25 mg d’hydrochlorothiazide (en association avec 10 mg d’énalapril), la posologie quotidienne totale de ce médicament ne devrait pas dépasser deux comprimés ENALAPRIL/HCTZ à 10 mg/25 mg. Si l’hypertension n’est pas maîtrisée de façon adéquate, on peut envisager d’administrer des doses additionnelles d’énalapril ou d’autres antihypertenseurs non diurétiques.

Pour le traitement à l’énalapril seul, la dose d’attaque recommandée chez les patients qui ne prennent pas de diurétiques est de 5 mg, une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. La posologie habituelle varie de 10 à 40 mg par jour, administrés en une seule fois ou fractionnés en deux doses. Chez certains patients qui reçoivent une seule dose par jour, l’effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Dans ce cas, on doit envisager d’augmenter la posologie ou de passer à une administration biquotidienne. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée au moyen de l’énalapril seul, on peut ajouter un diurétique au traitement.

Chez les patients qui prennent déjà un diurétique, l’administration de la dose initiale d’énalapril peut déclencher une hypotension symptomatique. La prise du diurétique devrait, si possible, être interrompue deux à trois jours avant d’entreprendre le traitement à l’énalapril afin de réduire les risques d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). S’il est impossible de maîtriser l’hypertension au moyen de l’énalapril seul, on peut reprendre le traitement aux diurétiques.

Si la prise de diurétiques ne peut être interrompue, on doit alors administrer une dose initiale de 2,5 mg d’énalapril afin de déceler toute manifestation d’hypotension excessive.

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les personnes âgées, la dose d’attaque de l’énalapril devrait être de 2,5 mg car certains de ces patients peuvent réagir plus fortement au traitement que des patients plus jeunes.

Ajustement de la posologie dans l’insuffisance rénale : Chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine > 30 mL/min), on doit procéder à l’ajustement posologique habituel des deux composants pris séparément. Dans les cas d’insuffisance rénale légère, la dose initiale recommandée d’énalapril administré seul est de 5 mg; elle est de 2,5 mg chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée.

Lorsque l’état des patients atteints d’insuffisance rénale grave requiert l’administration concomitante d’un traitement diurétique, il est préférable d’ajouter à l’énalapril un diurétique de l’anse plutôt qu’un diurétique thiazidique. Par conséquent, ENALAPRIL/HCTZ n’est pas recommandé pour le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions anaphylactoïdes dues à l’utilisation de membranes à haute perméabilité).

SURDOSAGE

Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement du surdosage avec ENALAPRIL/HCTZ. Il s’agit d’instaurer un traitement d’appoint axé sur la suppression des symptômes. Par ailleurs, il faut interrompre l’administration d’ENALAPRIL/HCTZ et garder le patient sous étroite surveillance. Les mesures thérapeutiques recommandées consistent entre autres à provoquer des vomissements ou à effectuer un lavage gastrique, ou les deux. Il faut également traiter la déshydratation, le déséquilibre électrolytique et l’hypotension par des méthodes reconnues.

L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions anaphylactoïdes dues à l’utilisation de membranes à haute perméabilité).

Énalapril : Les symptômes les plus fréquents rapportés à ce jour sont une hypotension marquée, survenant environ six heures après l’ingestion du médicament et coïncidant avec le blocage du système rénine-angiotensine, ainsi que de la stupeur. On a rapporté des concentrations sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois supérieures aux concentrations habituelles après l’ingestion de 300 mg et de 440 mg, respectivement, d’énalapril.

On recommande d’administrer un soluté physiologique par voie intraveineuse en cas de surdosage au maléate d’énalapril.

Hydrochlorothiazide : Les signes et les symptômes les plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également de la digoxine, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

ENALAPRIL/HCTZ réunit l’activité d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), l’énalapril, et celle d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.

Énalapril : L’enzyme de conversion de l’angiotensine est une dipeptidyl-carboxypeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance ayant un effet vasopresseur, l’angiotensine II. Après son absorption, l’énalapril, un promédicament, est hydrolysé en énalaprilate, un métabolite actif qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui donne lieu à une stimulation de l’activité rénine plasmatique (en raison d’un blocage du rétrocontrôle négatif exercé sur la libération de rénine) et à une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Bien que faible, cette diminution d’aldostérone entraîne une légère augmentation du taux de potassium sérique. Cependant, chez les patients traités avec l’énalapril et un diurétique thiazidique, le taux de potassium sérique demeure essentiellement inchangé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’ECA est identique à la kininase II. Par conséquent, l’énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodilatateur. Toutefois, on ignore encore l’importance de cette action sur les effets du traitement avec l’énalapril.

Quoique le mécanisme par lequel l’énalapril abaisse la tension artérielle semble reposer essentiellement sur la suppression de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril réduit également la tension artérielle chez les patients atteints d’une hypertension à rénine basse.

Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui modifie les mécanismes de réabsorption des électrolytes au niveau des tubules rénaux. Il augmente l’excrétion de sodium et de chlorure en quantités à peu près égales. La natriurèse peut s’accompagner d’une déplétion en potassium et en bicarbonate. Bien que ce composé soit essentiellement un salurétique, des études in vitro ont démontré qu’il exerce un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique, et cet effet pourrait être spécifique aux tubules rénaux. Il ne semble pas que sa concentration dans les érythrocytes et dans le cerveau soit suffisante pour influer sur l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

Pharmacodynamie

Énalapril

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne une baisse de la tension artérielle mesurée en positions debout et couchée. On n’a pas observé d’augmentation rapide de la tension artérielle lorsqu’on a interrompu brusquement le traitement avec l’énalapril. Chez la plupart des patients étudiés, après l’administration orale d’une dose unique d’énalapril, l’effet antihypertensif commence à se faire sentir en une heure et la réduction maximale de la tension artérielle s’observe entre la 4^e et la 6^e heure. Il a été démontré qu’après l’administration des doses recommandées, l’effet antihypertensif persistait pendant au moins 24 heures. Chez certains patients, cet effet peut décroître vers la fin de l’intervalle entre les doses (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Dans certains cas, plusieurs semaines de traitement sont nécessaires pour obtenir une réduction optimale de la tension artérielle.

L’étude des effets hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertension essentielle a montré que la réduction de la tension artérielle s’accompagnait d’une réduction des résistances vasculaires périphériques et d’une augmentation du débit cardiaque, avec peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. À la suite de l’administration d’énalapril, on a observé une augmentation du flux sanguin rénal; le débit de filtration glomérulaire est généralement demeuré inchangé.

Administré à des hypertendus qui présentent des taux lipidiques normaux, l’énalapril n’a exercé aucun effet sur les fractions lipidiques plasmatiques.

Des études menées chez des chiens indiquent que l’énalapril franchit difficilement la barrière hémato-encéphalique, en admettant qu’il la traverse vraiment; l’énalaprilate ne pénètre pas dans le cerveau.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être utilisé seul ou associé à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’affecte pas la tension artérielle normale.

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste dans les 2 heures qui suivent son administration par voie orale et atteint son maximum en 4 heures environ. L’activité diurétique se maintient durant 6 à 12 heures.

Pharmacocinétique

Tableau 2 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’énalaprilate chez des volontaires en bonne santé ayant reçu une dose de 10 mg d’énalapril par voie orale

* Demi-vie effective après l’administration de doses multiples

Tableau 3 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’hydrochlorothiazide chez des volontaires en bonne santé ayant reçu une dose de 25 mg d’hydrochlorothiazide par voie orale

Énalapril

Absorption : Administré par voie orale, l’énalapril est rapidement absorbé et le pic de concentration sérique de l’énalapril est obtenu en moins d’une heure. L’élimination urinaire de l’énalapril a montré que son taux d’absorption est d’environ 60 %.

L’absorption de l’énalapril n’est pas modifiée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

Métabolisme : Après son absorption, l’énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine lui-même peu absorbé. Le pic de concentration sérique de l’énalaprilate apparaît 3 à 4 heures après l’administration orale d’énalapril. À l’exception de sa conversion en énalaprilate, l’énalapril ne subit aucun autre métabolisme significatif.

Excrétion : L’énalapril est excrété essentiellement par le rein. Environ 94 % de la dose administrée est récupérée dans l’urine et dans les fèces sous forme d’énalaprilate ou d’énalapril. Les principaux composants retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, représentant environ 40 % de la dose administrée, et l’énalapril sous forme intacte.

Le profil de concentrations sériques de l’énalaprilate présente une phase finale prolongée qui reflète probablement sa liaison à l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Après l’administration de doses multiples d’énalapril, la demi-vie effective de l’énalaprilate est de 11 heures.

Hydrochlorothiazide

Absorption : L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité après l’administration par voie orale est d’environ 65 % à 75 %. Le pic de concentration de l’hydrochlorothiazide a été atteint environ deux heures après l’administration.

Distribution : L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais ne passe pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel. Le volume de distribution apparent de l’hydrochlorothiazide est de 0,83 L/kg.

Métabolisme : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Excrétion : L’hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par le rein. Sa demi-vie plasmatique se situe entre 5,6 et 14,8 heures tandis que les concentrations plasmatiques peuvent être décelées pendant un minimum de 24 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée inchangée en moins de 24 heures.

Énalapril – Hydrochlorothiazide

L’administration simultanée d’énalapril et d’hydrochlorothiazide n’a que peu ou pas d’effet sur la biodisponibilité de l’un et de l’autre médicament. Le comprimé ENALAPRIL/HCTZ a la même biodisponibilité que les deux principes actifs administrés simultanément.

Populations et situations particulières

Enfants : L’efficacité et le profil d’innocuité de ce médicament n’ont pas été établis chez les enfants.

Race : L’effet antihypertensif des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est généralement plus faible chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Insuffisance rénale : Le métabolisme et l’excrétion de l’énalapril et de l’énalaprilate chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sont comparables à ceux observés chez les patients dont la fonction rénale est normale, tant que le débit de filtration glomérulaire se situe au-dessus de 30 mL/min (0,50 mL/s). Lorsque la fonction rénale correspond à des valeurs inférieures ou égales à 30 mL/min (≤ 0,50 mL/s), les concentrations maximale et minimale d’énalaprilate augmentent, le temps nécessaire pour atteindre le pic sérique est plus long et l’état d’équilibre peut être retardé. À ce niveau d’insuffisance rénale, la demi-vie effective de l’énalaprilate après l’administration de doses multiples d’énalapril est prolongée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L’énalaprilate est dialysable à un taux de 62 mL/min (1,03 mL/s).

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C), à l’abri de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le comprimé ENALAPRIL/HCTZ à 10 mg/25 mg est de couleur rouille, de forme ovale, estampillé MSD 720 d’un côté et avec une rainure de l’autre – 28 comprimés en plaquettes. Il n’est pas conseillé de fractionner les comprimés ENALAPRIL/HCTZ à 10 mg/25 mg.

Composition

Chaque comprimé ENALAPRIL/HCTZ renferme 10 mg de maléate d’énalapril présent sous forme de 8 mg d’énalapril sodique et 25 mg d’hydrochlorothiazide, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : amidon de maïs, amidon prégélifié, bicarbonate de sodium, lactose, stéarate de magnésium et oxyde ferrique rouge (colorant).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénominations communes :
Maléate d’énalapril	Énalapril sodique	Hydrochlorothiazide
Noms chimiques :
L-proline-1-[N-[1-(éthoxycarbonyl)-3- phénylpropyl]-L-alanyl]-, (S)-, (Z)-2-butènedioate (1:1)	L-proline-1-[N-[1-(éthoxycarbonyl)-3- phénylpropyl]-L-alanyl]-, (S), sodique (1:1)	Dioxyde de 6-chloro-3,4- dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-7-sulfon- amide 1,1
Formules moléculaires :
C20H28N2O5.C4H4O4	C20H27N2NaO5	C7H8ClN3O4S2
Poids moléculaires :
492,53	398,43	297,74
Formules développées :
Propriétés physicochimiques :
Le maléate d’énalapril se présente sous forme de poudre cristalline, blanche ou blanc cassé et possède un point de fusion qui se situe environ à 143 °C ou 144 °C. Il est modérément soluble dans l’eau (pH de 3,4), soluble dans l’éthanol et très soluble dans le méthanol et le diméthylformamide. Les valeurs de pKa1 et de pKa2 de la molécule de base sont respectivement de 3,0 et de 5,4.		L’hydrochlorothiazide est une substance cristalline blanche ou blanchâtre, peu soluble dans l’eau, mais qui se dissout facilement dans une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium.

ÉTUDES CLINIQUES

Aspect démographique et protocole de l’étude

Tableau 4 – Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux études cliniques portant sur une indication en particulier

HCTZ = hydrochlorothiazide

Résultats de l’étude

Tableau 5 – Résultats de l’étude 2951 auprès de patients hypertendus

Variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de la TAD en position couchée après 8 semaines

-21,4*^,+ -11,5

*^,+ Variation significativement plus importante que celle observée avec l’HCTZ et l’énalapril, respectivement (p < 0,01)

Tableau 6 – Résultats de l’étude 16 auprès de patients hypertendus

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Maléate d’énalapril

Mode d’action

Effets sur la tension artérielle

Autres effets

Maléate d’énalapril et hydrochlorothiazide

Chez des rats spontanément hypertendus, non anesthésiés (7 à 8 animaux par groupe), l’administration orale d’énalapril seul à la dose de 3,0 mg/kg, 2 fois par jour, durant 3 jours consécutifs, a réduit de 10 à 15 mmHg la tension artérielle moyenne. Une baisse plus importante de la tension artérielle moyenne de l’ordre de 20, 41 et 34 mmHg (par rapport aux valeurs initiales du jour 1) a été observée au cours d’une expérience similaire de 3 jours avec l’administration conjointe d’énalapril et d’hydrochlorothiazide à des doses orales de 3 mg/kg/jour et de 50 mg/kg/jour, respectivement.

On a constaté une réponse antihypertensive d’intensité similaire chez des chiens hypertendus atteints de périnéphrite chronique lorsqu’on a administré simultanément une dose orale de 10 mg/kg d’énalapril et une dose orale de 15 mg/kg d’hydrochlorothiazide.

Dans une étude portant sur la fonction rénale effectuée chez des chiens conscients (6 chiens par groupe), l’association d’énalapril à la dose de 3 mg/kg et d’hydrochlorothiazide à des doses de 0,1, 0,3 et 1,0 mg/kg, administrées par voie orale pendant 3 jours, n’a entraîné aucun effet synergique des deux composants sur l’excrétion urinaire du sodium.

Lorsqu’on a administré des doses orales d’hydrochlorothiazide à raison de 10 mg/kg en association avec des doses successives d’énalapril de 3, 10 et 30 mg/kg, seule l’association de 10 mg/kg d’hydrochlorothiazide et de 10 ou 30 mg/kg d’énalapril pendant 3 jours a produit des augmentations de l’excrétion de sodium supérieures à la somme des effets de l’hydrochlorothiazide et de l’énalapril. On a observé une baisse du taux de potassium plasmatique à des doses orales de 3 et de 10 mg/kg, mais non à la dose de 30 mg/kg.

L’administration concomitante, par voie orale, de 30 mg/kg d’énalapril et de 10 mg/kg d’hydrochlorothiazide a multiplié par 16 l’activité rénine plasmatique.

TOXICOLOGIE

Maléate d’énalapril – Toxicité aiguë – Valeurs de la DL₅₀

^a Laboratoires de recherche de Merck Sharp & Dohme, West Point, Pennsylvanie, É.-U.

^b Nippon Merck-Banyu Co., Menuma, Japon

Signes de toxicité : ptosis, diminution de l’activité, bradypnée et perte de la capacité de se redresser, ataxie, dyspnée et convulsions cloniques.

Toxicité subaiguë et toxicité chronique

Études sur la tératogenèse

Études sur la reproduction et le développement postnatal

Études sur la mutagenèse

On n’a observé aucun effet mutagène attribuable à l’énalapril au cours d’une série de tests comprenant l’épreuve d’Ames, une épreuve de mutagénicité microbienne avec ou sans activation métabolique, l’épreuve sur la réparation de l’ADN (Rec-Assay), le test d’échange des chromatides sœurs effectué sur des cultures de cellules de hamster chinois (jusqu’à 20 mg/mL) et le test du micronucléus réalisé avec des souris.

Recherche in vitro d’aberrations chromosomiques : l’énalapril a entraîné des modifications de la structure des chromosomes à 10 et 20 mg/mL, mais non à 5 mg/mL.

Études sur la carcinogenèse

Aucun effet cancérigène n’a été mis en évidence après l’administration d’énalapril à des rats (Charles River CD-1) pendant 106 semaines, à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (150 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain).

On a également administré l’énalapril pendant 94 semaines à des souris mâles et femelles (Charles River CD-1), à des doses atteignant 90 et 180 mg/kg/jour, respectivement (150 et 300 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain); aucun effet cancérigène n’a pu être observé.

Maléate d’énalapril – Hydrochlorothiazide

Une dose orale d’énalapril (14-211 mg/kg) administrée une heure avant le traitement a entraîné une baisse de la DL₅₀ de l’hydrochlorothiazide de 479-551 mg/kg à 390-353 mg/kg. Il s’agissait d’une faible modification, à des doses non significatives sur le plan clinique. L’administration préalable de 900 mg/kg d’hydrochlorothiazide par voie orale chez les souris n’a eu aucun effet sur la toxicité aiguë de l’énalapril administré par voie orale.

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