Zestoretic : monographie de produit

1 INDICATIONS

ZESTORETIC (lisinopril et hydrochlorothiazide) est indiqué dans :

• Le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour lesquels une thérapie combinée est appropriée.

ZESTORETIC n’est pas indiqué pour le traitement initial de l’hypertension (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une hypotension symptomatique peut se produire chez les patients qui entreprennent simultanément un traitement avec lisinopril et un diurétique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

ZESTORETIC n’est pas indiqué pour le traitement de l’hypertension rénovasculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypotension).

1.1 Enfants

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : En général, des doses similaires de lisinopril entraînent une réponse de la tension artérielle et des effets indésirables semblables chez les patients jeunes et les patients plus âgés (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

ZESTORETIC (lisinopril et hydrochlorothiazide) est contre-indiqué chez :

• Les patients présentant une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ;
• Les patients qui présentent une allergie connue aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA);
• Les patients qui présentent des antécédents d’œdème de Quincke héréditaire/idiopathique ou d’œdème de Quincke lié à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire, Œdème de Quincke);
• Les patientes qui sont enceintes, qui ont l’intention de le devenir ou qui sont capables de procréer et qui n’utilisent pas de méthodes contraceptives adéquates (7.1.1 Femmes enceintes et 8 EFFETS INDÉSIRABLES);
• Les patientes qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement);
• Les patients atteints d’anurie, en raison de la composante hydrochlorothiazide;
• Les patients qui sont hypersensibles à d’autres médicaments dérivés des sulfamides;
• Les patients qui prennent en concomitance du sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’oedème de Quincke;

• Les patients qui prennent des médicaments contenant de l’aliskirène et qui présentent :

  • un diabète sucré (de type 1 ou de type 2);
  • une insuffisance rénale modérée à sévère (TFG < 60 mL/min/1,73 m²);
  • une hyperkaliémie (> 5 mMol/L) ou
  • une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA], et Fonction rénale, et 9.4 Interactions médicament-médicament);

  • Les patients qui prennent des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou d’autres inhibiteurs de l’ECA et qui présentent :

    • un diabète sucré (type 1 ou 2) accompagné de lésions à des organes cibles;
    • une insuffisance rénale modérée à sévère (TFG < 60 mL/min/1,73 m²);
    • une hyperkaliémie (> 5 mMol/L) ou
    • une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie doit être individualisée. Les combinaisons fixes ne conviennent pas au traitement initial. La dose de ZESTORETIC (lisinopril et hydrochlorothiazide) doit être déterminée au moyen d’un ajustement individuel de chacun des composants du médicament.
• Les patients n’ont généralement pas besoin de doses supérieures à 50 mg d’hydrochlorothiazide par jour, en particulier en association avec des antihypertenseurs.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose de chaque composant doit être établie séparément. Si les doses ainsi déterminées correspondent à cette association médicamenteuse fixe, l’utilisation de ZESTORETIC peut être plus commode dans la gestion des patients. Si un ajustement de la posologie devient nécessaire pendant le traitement d’entretien, il est conseillé d’administrer les deux médicaments séparément.

Une fois l’ajustement individuel de chacun des composants du médicament effectué avec succès comme décrit ci-dessous, un comprimé de ZESTORETIC 10 mg / 12,5 mg, ou un ou deux comprimés 20 mg / 12,25 mg ou 20 mg / 25 mg une fois par jour peut être remplacé si les doses ajustées sont identiques à ceux de la combinaison fixe (voir 1 INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Monothérapie de lisinopril

Pour une monothérapie au lisinopril, la dose initiale recommandée chez les patients qui ne prennent pas de diurétique est de 10 mg une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’éventail posologique habituel du lisinopril est de 10 à 40 mg administrés en une dose quotidienne unique. L’effet anti-hypertensif peut s’estomper vers la fin de l’intervalle posologique quel que soit la dose administrée, mais le plus souvent avec une dose de 10 mg par jour. Ceci peut être évalué en mesurant la tension artérielle juste avant l’administration pour déterminer si la tension est maîtrisée pendant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, une augmentation de la dose doit être envisagée. La dose quotidienne maximale utilisée au cours des études cliniques contrôlées de longue durée était de 80 mg par jour.

Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée avec le lisinopril seul, une faible dose d’un diurétique peut être ajoutée. Il a été démontré qu’une dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide fournit un effet additif. Après l’ajout d’un diurétique, il peut être possible de réduire la dose de lisinopril.

Patients traités par un diurétique

Chez les patients actuellement traités par un diurétique, une hypotension symptomatique peut occasionnellement survenir après la dose initiale de lisinopril. Le diurétique doit, si possible, être interrompu pendant 2 à 3 jours avant le début du traitement avec le lisinopril afin de réduire le risque d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire). La posologie du lisinopril doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle.

Si la tension artérielle du patient n’est pas maîtrisée avec le lisinopril seul, le traitement diurétique peut être repris tel que décrit ci-dessus.

Si le diurétique ne peut pas être arrêté, une dose initiale de 5 mg de lisinopril seul doit être administrée et le patient doit rester sous surveillance médicale pendant au moins 2 heures et jusqu’à ce que la tension artérielle soit stabilisée pendant au moins une heure additionnelle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

En règle générale, un traitement diurétique concomitant n’est pas nécessaire lorsque ZESTORETIC est utilisé.

Ajustement posologique en présence de pathologies

Insuffisance rénale: Chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min, l’ajustement posologique habituel des composants individuels est nécessaire.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportés chez des sujets dialysés avec des de membranes à perméabilité élevée (p. ex. le polyacrylonitrile [PAN] et pendant une aphérèse des lipoprotéines de faible densité [LDL] avec du sulfate de dextran) et traités en concomitance par un inhibiteur de l’ECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Pour les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 mL/min, la dose initiale de lisinopril est de 2,5 à 5,0 mg/jour. La posologie peut ensuite être augmentée jusqu’à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu’à un maximum de 40 mg par jour.

Lorsqu’un traitement diurétique concomitant est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 mL/min), un diurétique de l’anse, plutôt qu’un diurétique thiazidique, est préférable pour une utilisation avec le lisinopril. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l’association lisinopril-hydrochlorothiazide en comprimés n’est pas recommandée.

Ajustement posologique dans les populations particulières

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour un usage pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants)

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans les études cliniques, l’efficacité et la tolérabilité du lisinopril et de l’hydrochlorothiazide administrés en concomitance étaient similaires chez les patients hypertendus âgés et plus jeunes. D’après les études pharmacocinétiques, des ajustements posologiques additionnels peuvent devoir être considérés. (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique)

4.4 Administration

Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau. Le comprimé ne doit pas être écrasé, coupé ou mâché.

ZESTORETIC doit être pris à la même heure chaque jour.

4.5 Dose omise

Si le patient oublie une dose, il doit être avisé de ne pas prendre de dose supplémentaire pour compenser la dose oubliée et de simplement retourner à son horaire habituel.

5 SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée sur le traitement du surdosage par ZESTORETIC (lisinopril et hydrochlorothiazide). Un traitement de soutien doit être administré en fonction des symptômes présents. On doit interrompre l’administration de ZESTORETIC et surveiller étroitement le patient. Les mesures thérapeutiques recommandées comprennent l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique, si l’ingestion est récente, ainsi que le traitement approprié contre la déshydratation, le déséquilibre électrolytique et l’hypotension.

Lisinopril

Les symptômes du surdosage comprennent l’hypotension sévère, les troubles électrolytiques et l’insuffisance rénale. Les patients surdosés doivent faire l’objet d’une surveillance très étroite. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la gravité des symptômes. Des mesures pour empêcher l’absorption et des méthodes pour accélérer l’élimination devraient être employées. En cas d’hypotension sévère, placez le patient en position de choc et infusez immédiatement une solution saline normale par voie intraveineuse. Les vasopresseurs, y compris l’angiotensine II, peuvent être envisagés si le remplacement liquidien est insuffisant ou contre-indiqué. Le lisinopril peut être éliminé de la circulation par hémodialyse. Éviter l’utilisation de membranes de dialyse à perméabilité élevéeen polyacrylonitrile (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire). Les taux sériques d’électrolytes et de créatinine doivent être surveillés fréquemment.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes observés le plus couramment sont ceux qui sont causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et par une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. En cas d’administration concomitante d’un dérivé digitalique, l’hypokaliémie peut intensifier les arythmies cardiaques.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec votre centre antipoison régional.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

*Comprimés à 10 mg / 12,5 mg et à 20 mg / 25 mg seulement

ZESTORETIC (lisinopril et hydrochlorothiazide) est offert en comprimés de 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg.

Les comprimés ZESTORETIC à 10 mg / 12,5 mg sont ronds, biconvexes, de couleur pêche et portent l’inscription «10 12.5» gravée sur un côté, avec rainure sécable sur l’autre. Chaque comprimé contient 10 mg de lisinopril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Ils sont offerts en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés ZESTORETIC à 20 mg / 12,5 mg sont blancs, ronds, biconvexes et portent l’inscription «20 12.5» gravée sur un côté, avec rainure sécable sur l’autre. Chaque comprimé contient 20 mg de lisinopril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Ils sont offerts en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés ZESTORETIC à 20 mg/25 mg sont ronds, biconvexes, de couleur pêche et portent l’inscription «20 25» gravée sur un côté, avec rainure sécable sur l’autre. Chaque comprimé contient 20 mg de lisinopril et 25 mg d’hydrochlorothiazide. Ils sont offerts en flacons de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Cancérogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau non mélanique

Un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome (NMSC) [carcinome basocellulaire (BCC) et carcinome épidermoïde (SCC) de la peau] après un traitement par hydrochlorothiazide a été signalé dans certaines études épidémiologiques. Le risque peut être plus élevé avec l’augmentation de l’utilisation cumulative (voir 8.5 Effets indésirables après commercialisation). L’action photosensibilisante de l’hydrochlorothiazide peut être un mécanisme possible du NMSC (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE; Hydrochlorothiazide)

Les patients prenant de l’hydrochlorothiazide doivent être informés du risque potentiel de NMSC. Il faut leur conseiller de vérifier régulièrement leur peau pour détecter de nouvelles lésions ainsi que des modifications de celles existantes, et de signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Il faut également conseiller aux patients de limiter leur exposition au soleil, d’éviter l’utilisation d’équipements de bronzage en salle et d’utiliser une protection adéquate (par exemple, un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements et un chapeau) lorsqu’ils sont exposés au soleil ou à la lumière UV pour minimiser le risque de cancer de la peau.

Des alternatives à l’hydrochlorothiazide peuvent être envisagées pour les patients qui présentent un risque particulièrement élevé de NMSC (par exemple couleur de peau claire, antécédents personnels ou familiaux connus de cancer de la peau, traitement immunosuppresseurs en cours, etc.) (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Appareil cardiovasculaire

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) : Il existe des preuves que la co-administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), tels que le composant lisinopril de ZESTORETIC (lisinopril et hydrochlorothiazxide), ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale chez les patients atteints de diabète sucré (type 1 ou type 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée à sévère (DFG < 60 ml/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de ZESTORETIC en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, y compris le lisinopril, un composant de ZESTORETIC, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

Éviter l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension : Une hypotension symptomatique est survenue après l’administration de lisinopril, généralement après la première ou la deuxième dose, ou après une augmentation de la dose. Il est plus susceptible de se manifester chez ceux qui présentent une hypovolémie consécutive par un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements. Par conséquent, ZESTORETIC ne doit pas être utilisé pour démarrer un traitement ou lorsqu’un ajustement de la dose est nécessaire. L’hypotension sévère est également un risque dans l’hypertension rénovasculaire rénine-dépendante; ZESTORETIC n’est pas indiqué pour cette affection(voir 1 INDICATIONS). Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cérébrovasculaire, une chute excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Étant donné que la pression artérielle pourrait potentiellement chuter, les patients à risque d’hypotension doivent commencer le traitement par lisinopril sous surveillance médicale très étroite, généralement dans un hôpital. Ces patients doivent être suivis de près pendant les 2 premières semaines de traitement, et chaque fois que la dose de lisinopril ou d’hydrochlorothiazide est augmentée. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sévère, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension excessive a été observée et peut être associée à une oligurie et/ou une azotémie progressive, et rarement à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal, et si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Une réponse hypotensive transitoire peut ne pas être une contre-indication à d’autres doses. Ceux-ci peuvent généralement être administrés aux patients hypertendus sans difficulté une fois que la pression artérielle a augmenté après une expansion volumique. La réinstitution du traitement à des doses réduites, ou la réinstitution avec l’un ou l’autre des composants seuls, doit être envisagée.

Sténose valvulaire, myocardiopathie hypertrophique : Certaines données théoriques font craindre que les patients atteints de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de diminution de la perfusion coronarienne lors d’un traitement par des vasodilatateurs, étant donné que l’allègement de la post-charge est moins prononcé chez ces patients.

ZESTORETIC doit être administré avec prudence aux patients atteints de cardiomyopathie ou hypertrophique.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des vertiges ou de la fatigue peuvent être ressentis durant le traitement par ZESTORETIC. Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Oreille/nez/gorge

Toux :Une toux sèche et persistante, qui disparaît habituellement seulement après l’arrêt ou la diminution de la dose de ZESTORETIC, a été signalée.

Une telle possibilité doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de la toux.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme: Le traitement thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Un ajustement posologique des hypoglycémiants peut être nécessaire (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Des hausses de la glycémie et des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par des diurétiques thiazidiques.

Hyperuricémie : Une hyperuricémie peut survenir ou une goutte aiguë peut être précipitée chez certains patients recevant un traitement thiazidique.

Taux sérique d’iode lié aux protéines (ILP) : Les thiazidiques peuvent diminuer les taux sériques de PBI sans signes de troubles thyroïdiens. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.

Hypomagnésémie : Il a été démontré que les thiazidiques augmentent l’excrétion de magnésium; cela peut entraîner une hypomagnésémie.

Hypercalcémie: Les diurétiques thiazidiques peuvent ralentir l’excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent occasionner une hausse légère et intermittente du calcium sérique en l’absence de toute perturbation connue du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie prononcée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie dissimulée.

Hyperkaliémie : Dans les essais cliniques, une l’hyperkaliémie (potassium sérique > 5,7 mEq/L) est survenue chez environ 1,4 % des patients hypertendus. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales avec la poursuite du traitement. L’hyperkaliémie n’a pas entraîné l’interruption du traitement. Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie peuvent inclure l’insuffisance rénale, le diabète sucré et l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), de suppléments de potassium, d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium (p. ex. héparine, co-trimoxazole), et/ou de substituts de sel contenant du potassium (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Hématologique

Neutropénie/Agranulocytose : Les inhibiteurs de l’ECA sont à l’origine de cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire. Plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels un lien causal avec le lisinopril ne peut être exclu ont également été signalés. L’expérience actuelle avec le médicament indique que l’incidence est rare. Une surveillance périodique de la numération des globules blancs doit être envisagée, en particulier chez les patients présentant une maladie vasculaire du collagène et une maladie rénale.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Une hépatite (avec une progression très rare vers l’insuffisance hépatique), un ictère (hépatocellulaire et/ou cholestatique) et des hausses marquées d’enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique sont survenus en cours de traitement par le lisinopril chez des patients avec ou sans anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, les changements ont été inversés lors de l’arrêt du médicament et d’un suivi médical approprié.

Si le patient recevant ZESTORETIC éprouve des symptômes inexpliqués, surtout au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement, il est recommandé d’effectuer une série complète de tests de la fonction hépatique et toute autre investigation nécessaire. L’arrêt de ZESTORETIC doit être envisagé le cas échéant.

Il n’y a pas d’études adéquates chez les patients atteints de cirrhose et/ou de dysfonctionnement hépatique. ZESTORETIC doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, des tests de la fonction hépatique de base doivent être obtenus avant l’administration du médicament et une surveillance étroite de la réponse et des effets métaboliques doit être appliquée (voir 4.1 Considérations posologiques).

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence aux patients atteints d’une insuffisance hépatique ou d’une maladie hépatique progressive, puisque de légères perturbations de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent provoquer un coma hépatique.

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité: Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Lupus érythémateux disséminé: La possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé a été rapportée chez des patients traités par l’hydrochlorothiazide.

Œdème de Quincke: Un œdème de Quincke a été rarement signalé chez les patients traités par ZESTORETIC et peut survenir en tout temps au cours du traitement. L’œdème de Quincke peut être fatal s’il est associé à un œdème du larynx ou de la langue et/ou à un choc. En cas d’œdème de Quincke, ZESTORETIC doit être immédiatement interrompu et le patient doit être traité et surveillé jusqu’à ce que l’enflure disparaisse. Lorsque l’œdème se limite à la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une observation prolongée, car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant.

Cependant, en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible de provoquer une obstruction des voies respiratoires, et en particulier dans les cas où il y a eu des antécédents de chirurgie des voies respiratoires, un traitement d’urgence doit être administré rapidement lorsque cela est indiqué. Cela comprend l’administration sous-cutanée d’adrénaline/épinéphrine (0,5 ml 1 :1000) et/ou le maintien d’une perméabilité des voies respiratoires. Le patient doit être sous surveillance médicale étroite jusqu’à ce que la résolution complète et durable des symptômes se soit produite.

Les patients recevant à la fois un inhibiteur de l'ECA et des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) (par ex., alogliptine, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine) peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’incidence d’œdème de Quincke pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA a été rapportée comme étant plus élevée chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non lié au traitement par un inhibiteur de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke pendant qu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les patients recevant un traitement concomitant d’un inhibiteur de l’ECA et d’un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine) (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus), un inhibiteur de l’endopeptidase neutre (NEP) ou un activateur tissulaire du plasminogène peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke. Des précautions doivent être prises lors de l’l’initiation d’un traitement par inhibiteur de l’ECA chez des patients prenant déjà un inhibiteur de mTOR, ou un inhibiteur de NEP ou vice versa. Il convient de surveiller les patients en vue de l’apparition possible d’un œdème de Quincke après le début de la perfusion d’activateur tissulaire du plasminogène (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réactions anaphylactoïdes durant l’exposition à une membrane : Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut flux (p. ex polyacrylonitrile [PAN] et au cours de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextrane) et traités de manière concomitante par un inhibiteur de l’ECA.

La dialyse doit être arrêtée immédiatement si des symptômes tels que nausées, crampes abdominales, sensation de brûlure, œdème de Quincke, essoufflement et hypotension sévère surviennent. Les symptômes ne sont pas soulagés par des antihistaminiques. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d’agent antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation: Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeilles, guêpes). Ces réactions ont pu être évitées chez les mêmes patients en interrompant momentanément l’administration de l’inhibiteur de l’ECA pendant au moins 24 heures, mais elles sont réapparues lors d’une nouvelle administration par inadvertance.

Réactions nitritoïdes – Or : Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées vasomotrices, nausées, étourdissements et hypotension, pouvant être très graves) après l’administration de préparations injectables contenant de l’or (p. ex. aurothiomalate de sodium) ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par un inhibiteur de l’ECA (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Ophtalmologique

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique, menant à un épanchement choroïdien associé à une lacune du champ visuel, à une myopie transitoire aiguë et/ou à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle d’apparition soudaine, une vision floue ou une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement médicamenteux. Le glaucome à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente.

Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise de ZESTORETIC le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux immédiats peuvent devoir être envisagé si l’on ne peut maîtriser la pression intraoculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de développer un glaucome à angle fermé aiguë.

Considérations périopératoires

Chirurgie/anesthésie : Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou lors d’une anesthésie avec des agents hypotenseurs, le lisinopril bloque la formation d’angiotensine II, à la suite de la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension survient et considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une expansion volumique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les thiazidiques peuvent augmenter la réactivité à la tubocurarine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Fonction rénale

Insuffisance rénale : À la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des changements de la fonction rénale ont été observés chez des personnes prédisposées. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive sévère, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez les patients prédisposés, l’emploi concomitant de diurétiques peut encore augmenter le risque.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA, y compris le composant lisinopril de ZESTORETIC, ou d’ARA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (TFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2

CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’utilisation de ZESTORETIC doit inclure une évaluation appropriée de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés pour une utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est de 30 mL/min ou moins, c’est-à-dire en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère (voir 4.1 Considérations posologiques).

Azotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une azotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients présentant une insuffisance rénale. Si la fréquence de l’azotémie et de l’oligurie augmente au cours du traitement d’une maladie rénale évolutive sévère, le diurétique doit être arrêté.

Respiratoire

Toxicité respiratoire aiguë : De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes ou heures après la prise d'hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comprennent une dyspnée, de la fièvre, une détérioration pulmonaire et une hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Zestoretic doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients ayant déjà souffert d'un SDRA suite à la prise d'hydrochlorothiazide.

Peau

Photosensibilité : Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Si des réactions de photosensibilité surviennent au cours d’un traitement par un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement doit être arrêté.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les inhibiteurs de l’ECA doivent être évités durant la grossesse parce que ces agents peuvent entraîner une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales lorsqu’ils sont administrés à des femmes enceintes. Lorsqu’une grossesse est détectée, ZESTORETIC doit être interrompu dès que possible. L’emploi de ZESTORETIC est contre-indiqué durant la grossesse (voir

2 CONTRE-INDICATIONS).

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA au cours des deuxièmes et troisièmes trimestres de la grossesse a été associée à des lésions fœtales et néonatales dont l’hypotension, une hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, une insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort. Des oligohydramnios ont également été rapportés probablement consécutif au déclin de la fonction rénale fœtale, associés à des contractures des membres fœtaux, une déformation craniofaciale et un développement pulmonaire hypoplasique.

Des naissances prématurées, de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurelles, ainsi que de malformations neurologiques, ont également été signalés à la suite d’une exposition durant le premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons ayant été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent être surveillés étroitement pour déceler l’hypotension, l‘oligurie et l’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, l’attention doit être dirigée vers le soutien de la tension artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d’échange ou une dialyse peuvent être nécessaires pour corriger l’hypotension et/ou remplacer la fonction rénale altérée, mais l’expérience limitée de ces méthodes n’a pas été associée à un bénéfice clinique significatif.

Le lisinopril a été retiré de la circulation néonatale par dialyse péritonéale.

7.1.2 Allaitement

La présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA a été rapportée dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques se retrouvent également dans le lait maternel. L’emploi de ZESTORETIC est contre-indiqué durant l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : En général, des doses similaires de lisinopril entraînaient une réponse de la tension artérielle et des effets indésirables semblables chez les patients jeunes et plus âgés. Cependant, des études pharmacocinétiques indiquent que les concentrations sanguines maximales et l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) sont deux fois plus élevées chez les patients âgés, de sorte que les ajustements posologiques doivent être effectués avec une attention particulière.

Origine ethnique

Les inhibiteurs de l’ECA provoquent un taux plus élevé d’œdème de Quincke chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

L’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’ECA est généralement plus faible chez les patients de race noire (une population présentant généralement une hypertension à faible taux de rénine) que chez les patients des autres races.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment observé était les vertiges (7,5%), mais aussi les maux de tête (5,2%), la toux (3,9%), la fatigue (3,7%) et l’hypotension, y compris l’hypotension orthostatique (3,2%). Les effets indésirables les plus sévères ont été la syncope (0,8%) et l’hypotension (1,9%) (voir 8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques, Tableau 2).

L’expérience de commercialisation renseigne également sur le profil d’innocuité des comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation). Une hypotension symptomatique peut survenir (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension). Chez les patients présentant un risque accru d’hypotension symptomatique, l’instauration du traitement et l’ajustement posologique doivent être sous étroite surveillance médicale.

Une attention particulière doit être accordée lorsque le traitement est administré à des patients atteints d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cérébrovasculaire, car une chute excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des troubles hépatobiliaires (hépatite, ictère, insuffisance hépatique) ont été observés rarement. Cependant, comme les médicaments thiazidiques peuvent provoquer un déséquilibre électrolytique, des précautions supplémentaires doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Un œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a rarement été signalé chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris ZESTORETIC. Cela peut arriver en tout temps durant le traitement. Dans de tels cas, ZESTORETIC doit être interrompu rapidement et un traitement et une surveillance appropriés doivent être instaurés pour assurer une résolution complète des symptômes avant de renvoyer le patient. Même dans les cas où seule une tuméfaction de la langue est impliquée, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une observation prolongée, car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire- Œdème de Quincke)

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dans les essais cliniques portant sur 930 patients, incluant 100 patients traités pendant 50 semaines ou plus, les effets cliniques indésirables les plus graves ont été la syncope (0,8 %) et l’hypotension (1,9 %). Les effets cliniques indésirables les plus fréquents étaient : vertiges (7,5 %), maux de tête (5,2 %), toux (3,9 %), fatigue (3,7 %) et effets orthostatiques (3,2 %).

L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables est survenu chez 4,4 % des patients, principalement en raison de vertiges, de toux, de fatigue ou de crampes musculaires.

Les effets indésirables survenus dans les essais cliniques ou depuis la mise en marché sont les mêmes que ceux qui ont été signalés précédemment relativement à l’administration séparée de lisinopril et d’hydrochlorothiazide pour le traitement de l’hypertension.

Le Tableau 2 présente les effets indésirables survenus chez des patients hypertendus traités par le lisinopril et l’hydrochlorothiazide dans les essais contrôlés

* Voir ZESTORETIC (après la mise en marché seulement)

8.4 Résultats de laboratoire anormaux: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Créatinine, azote uréique sanguin : Des augmentations mineurs des taux d’azote uréique sanguin (AUS) (3,8 %) et de la créatinine sérique (4,2 %) ont été observées chez les patients atteints d’hypertension traités par ZESTORETIC. Par ailleurs, des augmentations plus marquées de ces taux ont également été rapportées et étaient plus susceptibles de se produire chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Des augmentations de l’AUS et de la créatinine sérique, habituellement réversible à l’arrêt du traitement, ont été observées respectivement chez 1,1 et 1,6 % des patients atteints d’hypertension essentielle traités par le lisinopril seul.

Hémoglobine et hématocrite : De légères diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite (réduction moyenne d’environ 0,5 g pour cent en gramme et 1,5 pour 100 en volume, respectivement) sont survenues fréquemment chez les patients hypertendus traités par ZESTORETIC, mais étaient rarement d’importance clinique à moins qu’une autre cause d’anémie coexiste. Dans les essais cliniques, 0,4 % des patients ont interrompu le traitement en raison d’une anémie. De rares cas d’anémie hémolytique ont été rapportés.

Des inhibiteurs de l’ECA, dont le lisinopril, sont à l’origine de cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire, se manifestant sous forme d’anémie, de cytopénie et de leucopénie. Plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie ont été rapportés pour lesquels une relation causale avec lisinopril ne peut être exclue (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique).

Hypokaliémie, hyperkaliémie : (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Acide urique, glucose, magnésium, cholestérol, triglycérides et calcium sériques : (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par

ZESTORETIC aux fréquences suivantes : très fréquents (≥ 10 %), fréquents (≥ 1 % à < 10 %), peu fréquents (≥ 0,1 % à < 1 %), rares (≥ 0,01 % à < 0,1 %), très rares (< 0,01 %) y compris les rapports isolés.

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Rares : Anémie.

Très rares : Agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique).

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquents : Effets orthostatiques (y compris hypotension), syncope.

Peu fréquents : Palpitations.

Troubles endocriniens

Rares : Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : Diarrhée, nausées, vomissements.

Peu fréquents : Sécheresse de la bouche.

Rares : Pancréatite.

Très rares : Oedème intestinal.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents : Asthénie, fatigue.

Peu fréquents : Inconfort thoracique.

Troubles hépatobiliaires

Très rares : Hépatite hépatocellulaire ou cholostatique, ictère et insuffisance hépatique. Dans de très rares cas, il a été rapporté chez certains patients que l’apparition indésirable de l’hépatite était suivie de son évolution en insuffisance hépatique. Les patients prenant ZESTORETIC et chez qui survient une jaunisse ou une hausse marquée d’enzymes hépatiques doivent arrêter ZESTORETIC et recevoir un suivi médical approprié (voir

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Troubles du système immunitaire

Fréquence inconnue : Réaction anaphylactique/anaphylactoïde

Investigations

Fréquents : Baisse du taux d’hémoglobine, hausse de l’urée sanguine, hausse du taux d’enzymes hépatiques, (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique), hausse du taux sérique de créatinine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Peu fréquents : Baisse de l’hématocrite.

Rares : Hausse de la bilirubine sérique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquents : Goutte.

Rares : Hyperkaliémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme), hyperglycémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme), hyperuricémie, hypokaliémie.

Troubles osseux, musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents : Crampes musculaires.

Rares : Faiblesse musculaire.

Troubles psychiatriques et du système nerveux

Fréquents : Céphalées, vertiges, paresthésie.

Peu fréquents : Symptômes dépressifs.

Rares : Troubles olfactifs.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Fréquents : Impuissance.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents : Toux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Oreille/nez/gorge).

Très rares : Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : Éruptions cutanées

Peu fréquents : Hypersensibilité/œdème de Quincke : œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Très rares : Pseudolymphome cutané.

Un complexe de symptômes a été rapporté pouvant comprendre un ou plusieurs des éléments suivants: fièvre, vascularite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs (ANA), vitesse de sédimentation globulaire élevée (VS), éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, de la photosensibilité ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent survenir

Les autres effets indésirables signalés lors de la prise des ingrédients individuels, et qui pourraient donc être des effets indésirables potentiels de ZESTORETIC sont :

Lisinopril

Troubles système sanguin et lymphatique: rarement, une anémie hémolytique a été rapportée.

Troubles cardiaques: Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque; tachycardie. Troubles gastrointestinaux: douleur abdominale et indigestion; pancréatite. Troubles généraux et anomalies au site d’administration: diaphorèse. Infections et infestations: sinusite. Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyponatrémie. Troubles psychiatriques: altérations de l’humeur; une confusion mentale et des vertiges se sont produits; comme avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, des troubles du goût, des troubles du sommeil et des hallucinations ont été rapportés.

Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale aiguë; oligurie/anurie; dysfonctionnement rénal; urémie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: bronchospasme; rhinite; Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

Trouble de la peau et du tissue sous-cutané: alopécie; prurit; psoriasis et des troubles cutanés sévères (y compris pemphigus, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe) ont été rapportés; urticaire.

Hydrochlorothiazide

Troubles système sanguin et lymphatique: agranulocytose; l’anémie aplasique; l’anémie hémolytique; leucopénie; thrombocytopénie.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : vertiges.

Troubles oculaires : glaucome aiguë à angle fermé; myopie aiguë; épanchement choroïdien vision floue transitoire; xanthopsie.

Troubles gastrointestinaux: constipation; irritation gastrique; pancréatite; sialadénite. Troubles généraux et anomalies au site d’administration: fièvre

Troubles hépatobiliaires : ictère (ictère cholestatique intrahépatique) Troubles du système immunitaire : réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie ; déséquilibre électrolytique, y compris hyponatrémie; glycosurie; hyperglycémie; hyperuricémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : spasme musculaire; lupus érythémateux disséminé.

Troubles psychiatriques: agitation. Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: détresse respiratoire (y compris pneumonite et œdème pulmonaire). Troubles rénaux et urinaires: dysfonctionnement rénal et néphrite interstitielle; insuffisance rénale.

Trouble de la peau et du tissue sous-cutané: lupus érythémateux cutané; photosensibilité; purpura; urticaire.

Troubles vasculaires : angéite nécrosante (vascularite) (vascularite cutanée). Cancer de la peau non mélanique : Certaines études pharmaco-épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation croissante d’hydrochlorothiazide est associée à un risque accru de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau. Une revue systématique et une méta-analyse menées par Santé Canada ont indiqué, avec un degré d’incertitude important, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 112 à 133 cas additionnels) de carcinome CSC par 1000 patients traités, comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études d’observation);
• 31 cas additionnels (IC à 95 % : de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1000 patients traités, comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études d’observation).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le lisinopril n’est pas métabolisé et est entièrement sécrété sous forme inchangée dans les urines. L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est rapidement éliminé par les reins.

L’utilisation de ZESTORETIC et d’alcool peut augmenter le risque d’hypotension orthostatique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. celles identifiées comme contre-indiquées).

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; T = données théoriques

9.5 Interactions médicament-aliment

L’absorption du lisinopril n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-test de laboratoire

Les interactions avec les tests de laboratoires n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

ZESTORETIC (lisinopril et hydrochlorothiazide) combine l’action d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le lisinopril, et d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.

Lisinopril

L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en substance pressive, l’angiotensine II. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique (en raison de la suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Bien que cette dernière diminution soit faible, elle entraîne une légère augmentation du potassium sérique. Chez les patients traités par le lisinopril plus un diurétique thiazidique, il n’y a pratiquement aucun changement dans la kaliémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’ACE est identique à la kininase II. Ainsi, le lisinopril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodilatateur. Cependant, le rôle que cela joue dans les effets thérapeutiques du lisinopril est inconnu.

Bien que le mécanisme par lequel le lisinopril abaisse la tension artérielle semble surtout reposer sur l’inhibition de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le lisinopril abaisse également la tension artérielle des patients atteints d’hypertension à faible taux de rénine. Toutefois, chez les hypertendus de race noire (une population présentant généralement une hypertension à faible taux de rénine), la réponse moyenne au traitement par le lisinopril seul est moins favorable que chez les patients des autres races.

Lorsque le lisinopril est administré avec un diurétique thiazidique, son effet antihypertensif est plus ou moins additif.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui agit sur le mécanisme tubulaire rénal de réabsorption des électrolytes. Il active l’excrétion du sodium et du chlorure dans une proportion à peu près équivalente. La natriurèse peut s’accompagner d’une légère perte de potassium et de bicarbonate. Bien qu’il soit avant tout un salidiurétique, des études in vitro ont montré qu’il inhibait également l’anhydrase carbonique et que son action semblait relativement spécifique du mécanisme tubulaire rénal. Il ne semble pas s’accumuler dans les érythrocytes ou le cerveau en quantité suffisante pour influencer l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être administré seul ou comme médicament d’appoint avec d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’affecte pas la tension artérielle normale. Le mécanisme qui régit son action antihypertensive est inconnu. L’abaissement de la teneur en sodium des cellules musculaires lisses artériolaires et une réponse diminuée à la norépinephrine ont été postulés.

10.2 Pharmacodynamique

Lisinopril

L’administration de lisinopril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la tension artérielle à la fois en position couchée et debout. L’arrêt brutal du lisinopril n’a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle. Chez la plupart des patients à l’étude, après l’administration orale d’une dose unique de lisinopril, l’effet antihypertensif se fait sentir en 1 heure et la réduction maximale de la tension artérielle se manifeste en 6 heures. Bien qu’un effet antihypertenseur ait été observé 24 heures après l’administration des doses quotidiennes uniques recommandées, l’effet était plus constant et l’effet moyen était considérablement plus important dans certaines études avec des doses de 20 mg ou plus qu’avec des doses plus faibles. Toutefois, à toutes les doses étudiées, l’effet antihypertensif moyen était sensiblement plus faible 24 heures après la dose que 6 heures après la dose. Dans certains cas, de 2 à 4 semaines de traitement sont nécessaires pour obtenir une réduction optimale de la tension artérielle.

Dans les études hémodynamiques chez les patients atteints d’hypertension essentielle, la diminution de la tension artérielle s’est accompagnée d’une baisse de la résistance artérielle périphérique avec peu ou pas de changement dans le débit et la fréquence cardiaques. Dans une étude où on a administré du lisinopril à 9 patients hypertendus, il y a eu une augmentation non significative du débit sanguin rénal moyen. Les données provenant de plusieurs petites études ne sont pas constantes quant à l’effet du lisinopril sur la filtration glomérulaire des patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, mais suggèrent que les modifications, s’il y en a, ne sont pas importants.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide stimule l’excrétion du sodium et du chlorure dans une proportion à peu près équivalente et cause une perte simultanée et généralement faible de bicarbonate. L’hydrochlorothiazide entraîne une légère réduction de l’excrétion d’ammoniaque, ce qui peut accroître la teneur sanguine en ammoniaque. L’excrétion du potassium est légèrement plus élevée, tandis que celle du calcium est plus faible. Il y a une intensification de l’excrétion du magnésium.

L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins. Son taux d’élimination est quelque peu réduit par l’administration concomitante de probénécide, effet qui ne s’accompagne d’aucune diminution de la diurèse.

10.3 Pharmacocinétique

Lisinopril

Absorption : Les taux sériques maximums de lisinopril sont atteints environ 7 heures après l’administration orale du médicament. Les taux sériques décroissants présentent une phase finale prolongée qui ne contribue pas à l’accumulation du médicament. Cette phase finale représente probablement la liaison saturable du lisinopril à l’ECA, et n’est pas proportionnelle à la dose.

Selon la récupération urinaire, le taux d’absorption du lisinopril est d’environ 25 %, avec une grande variabilité entre les sujets (6 à 60 %) à toutes les doses étudiées (5 à 80 mg).

L’absorption du lisinopril n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal.

Distribution : Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques autres que l’ECA.

Des études sur le rat indiquent que le lisinopril traverse difficilement la barrière hématoencéphalique.

Métabolisme : Le lisinopril ne subit pas de métabolisme et est entièrement excrété sous forme inchangée dans l’urine.

Élimination : Après l’administration de doses multiples, le lisinopril présente une demi-vie effective d’accumulation efficace de 12 heures.

Le lisinopril peut être éliminé par dialyse.

Hydrochlorothiazide

Absorption : L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste en 2 heures après l’administration orale et atteint son maximum en environ 4 heures. L’activité diurétique dure environ 6 à 12 heures.

Métabolisme : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par les reins.

Élimination : La demi-vie plasmatique de l’hydrochlorothiazide se situe entre 5,6 et 14,8 heures lorsque les taux plasmatiques peuvent être surveillé pendant au moins 24 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée inchangée en 24 heures.

Lisinopril – Hydrochlorothiazide

Distribution : L’administration concomitante de lisinopril et d’hydrochlorothiazide a peu d’effet, sinon aucun, sur la biodisponibilité de chacun des médicaments. Le comprimé combiné est bioéquivalent à ses deux composants administrés en concomitance.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées : Lors d’une étude effectuée auprès de sujets sains âgés (65 ans et plus), une dose unique de 20 mg de lisinopril a entraîné des taux sériques ainsi que des valeurs de l’aire sous la courbe plasmatique plus élevés que ceux observés chez les adultes sains plus jeunes ayant pris une dose identique. Dans une autre étude, des doses quotidiennes uniques de 5 mg de lisinopril ont été administrées pendant 7 jours consécutifs à des volontaires sains jeunes et âgés. Au jour 7, les taux sériques maximums de lisinopril étaient plus élevés chez les sujets âgés que chez les jeunes.
• Grossesse et allaitement : l’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais pas la barrière hématoencéphalique et est excrété dans le lait maternel.
• Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale ralentit l’élimination du lisinopril. Ce ralentissement devient important sur le plan clinique lorsque la filtration glomérulaire est inférieure à 30 mL/min (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante contrôlée allant de 15 à 30 °C. Garder les contenants bien fermés, à l’abri de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Lisinopril

Hydrochlorothiazide

Nom chimique : Dihydrate de (S)-1-[N-2-(1-carboxy-3-phényl-propyl)-L-lysyl]-L-proline 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₁H₃₁N₃O₅.2H₂O; 441,53

C₇H₈CIN₃O₄S₂; 297,72

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le lisinopril est une poudre cristalline blanche à blanc cassé. Il est soluble dans l’eau, peu soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans l’éthanol.

L’hydrochlorothiazide est un solide cristallin blanc ou presque blanc, peu soluble dans l’eau, , mais très soluble dans une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium diluée.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

L’hypertension artérielle essentielle

Les données d’essais cliniques sur lesquelles l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Signes de toxicité : L’administration orale à des souris a entraîné une baisse d’activité et la mort d’un mâle (1/10). Aucun signe toxicologique n’est survenu chez les rats après l’administration orale. Les chiens ayant reçu 6 g/kg ont présenté une diarrhée passagère et une augmentation de l’azote uréique sérique. L’administration intraveineuse à des souris a provoqué une bradypnée, une ataxie, des convulsions cloniques, une exophtalmie et des tremblements. L’administration intrapéritonéale à des rats a entraîné de l’ataxie et la mort d’une femelle (1/10). Aucun signe toxicologique ni mortalité n’est survenu chez les mâles.

Tableau 4 : Toxicologie subaiguë/chronique — lisinopril

5 F + 5 M Orale 3,5,15 À 15 mg, des augmentations ont été observées dans l’azote uréique sérique (moins de 2 fois). Des diminutions du sodium sérique (en moyenne à 2 mEq/mL) et des augmentations du potassium sérique (en moyenne à 0,5 mEq/mL) se sont produites à toutes les doses.

^a Médicament arrêté à la semaine 11; rats sacrifiés à la semaine 27.

Hydrochlorothiazide : Les études de toxicité aiguë et chronique ont montré que l’hydrochlorothiazide était relativement peu toxique. Des études de toxicité aiguë effectuées chez la souris ont permis d’établir que la DL50 orale était > 10 000 mg/kg lorsque le produit est administré sous forme de suspension par voie orale et que la DL50 intraveineuse est de 884 mg/kg. Chez le rat, la DL50 orale (suspension) est > 10 000 mg/kg et la DL50 intrapéritonéale (suspension) est de 3130 mg/kg. Chez le lapin, la DL50 intraveineuse était de 461 mg/kg et chez le chien, d’environ 1000 mg/kg. Les chiens ont toléré ≥ 2000 mg/kg par voie orale sans qu’aucun signe de toxicité ne se manifeste.

Des études de toxicité orale subaiguë chez le rat à des doses en suspension de 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour, 5 jours/semaine pendant 3 semaines n’ont démontré aucun effet toxicologique. Trois des rats qui ont reçu 2000 mg/kg/jour du sel sodique d’hydrochlorothiazide sont morts après le 5e jour. La mort de ces rats a été attribuée à une pneumonie. Aucun effet toxicologique n’a été observé chez les autres animaux. Des chiens qui ont reçu des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg, 7 jours/semaine pendant 8 semaines, n’ont présenté aucun effet toxicologique marqué, mis à part un déséquilibre électrolytique.

Des études de toxicité orale chronique effectuées chez des rats à des doses de ≤ 2000 mg/kg, 5 jours/semaine pendant 26 semaines, n’ont montré aucun effet toxicologique ni aucun changement dû à l’action du médicament à la nécropsie. Des chiens ont reçu des doses orales de 0, 125 et 250 mg/kg/jour, 5 jours/semaine pendant 26 semaines; puis 500 mg/kg/jour pendant 7 semaines, suivies d’une période de 11 semaines sans médicament et d’une autre période de traitement de 500 mg/kg/jour, 7 jours/semaine pendant 8 semaines une légère baisse du potassium plasmatique de légers dépôts d’un précipité cristallin jaune dans la vessie ont été trouvées à l’examen macroscopique chez 2 des 12 chiens. Les études histomorphologiques n’ont montré aucun changement relié à la prise du médicament.

Tableau 5 : Lisinopril et hydrochlorothiazide

* Hydrochlorothiazide

Cancérogénicité

Hydrochlorothiazide : Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a été associé à des signes incohérents d’activité cancérigène chez le rat et la souris, ainsi qu’à des signes contradictoires d’adénome hépatique chez les souris mâles à la dose la plus élevée et de phéochromocytome surrénalien dans une étude menée chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles sont insuffisantes pour tirer une conclusion claire quant à l’effet cancérogène de l’hydrochlorothiazide chez l’animal.

Le pouvoir mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de dimères de pyrimidine induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris déficientes en réparation après un traitement oral. Il a donc été conclu que, bien qu’il n’existe aucun pouvoir mutagène pertinent in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque accru de cancer de la peau non mélanique.

Tableau 6 : Lisinopril

Espèces Durée

Voie Dose

(mg/kg/jour)

Résultats

Rat

Cri:CD(SD)BR

105 semaines 50 F & 50 M Orale

Génotoxicité

Tableau 7 : Lisinopril :

Étude alcaline in vitro

Induction de bris de l’ADN simple brin : négatif pauses

Lisinopril et hydrochlorothiazide :Les résultats d’une batterie d’études de mutagenèse et d’aberration chromosomique (test d’Ames, mutagenèse cellulaire dans des cellules de mammifères, test d’élution alcaline in vitro pour la détection de bris de l’ADN simple brin, test d’aberration chromosomique in vitro dans des cellules d’ovaire de hamster chinois et test d’aberration chromosomique in vivo dans des cellules de moelle osseuse de souris) n’a pas révélé de potentiel génotoxique pour l’association de lisinopril et d’hydrochlorothiazide.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Le lisinopril ne s’est pas révélé tératogène chez des souris traitées aux jours 6 à 15 de la gestation avec des doses pouvant atteindre ≤ 1000 mg/kg/jour (625 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Il y avait une augmentation des résorptions fœtales à des doses de ≥ 100 mg/kg; à des doses de 1000 mg/kg, cela a été évité par une supplémentation saline. Il n’y a eu aucune foetotoxicité ou tératogénicité chez les rates traitées avec ≤ 300 mg/kg/jour (188 fois la dose maximale recommandée) de lisinopril aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les rates recevant le lisinopril du jour 15 de la gestation jusqu’au jour 21 postpartum, il y avait une incidence accrue de mortalités des petits aux jours 2 à 7 du postpartum et un poids corporel moyen plus faible des petits au jour 21 postpartum. L’augmentation des décès des petits et la diminution du poids des petits ne se sont pas produites avec la supplémentation saline maternelle.

Le lisinopril, à des doses de ≤ 1 mg/kg/jour, n’a pas été tératogène lorsqu’administré pendant toute la période organogène à des lapines recevant un supplément de solution saline. Le supplément de solution saline (solution physiologique saline au lieu de l’eau du robinet) a été utilisé pour éliminer les effets maternotoxiques et permettre l’évaluation du potentiel tératogène au niveau posologique le plus élevé possible.

La foetotoxicité a été démontrée chez les lapines par une recrudescence de l’incidence de résorptions fœtales à une dose orale de lisinopril de 1 mg/kg/jour et par une augmentation de l’incidence d’ossification incomplète à la dose testée la plus faible (0,1 mg/kg/jour). Une dose intraveineuse unique de 15 mg/kg de lisinopril administrée à des lapines gravides aux jours 16, 21 ou 26 de la gestation a entraîné un taux de mortalité fœtale entre 88 et 100 %.

Par autoradiographie du corps entier, la radioactivité a été décelée dans le placenta suite à l’administration de lisinopril marqué à des rates gravides, mais aucune n’a été trouvé chez les fœtus.

Tableau 8 : Études tératologiques (Lisinopril)

Espèce

Voie Dose

(mg/kg/jour)

Résultats

Lapin

(Nouvelle- Zélande)

18 0.1, 0.3,1.0 all

groups with saline

Orale

Aucun effet tératogène n’a été observé. À toutes les doses, il y avait une hausse de l’incidence d’ossification incomplète des sternèbres, des métacarpiens, des phalanges des pattes de devant, des os pelviens, et du astragale et/ou du calcanéum, considérée comme un effet foetotoxique. À 1 mg, une lapine a présenté une forte incidence de résorptions.

Tableau 9 : Étude de fécondité, de gestation tardive et de lactation, avec évaluation postnatale-Lisinopril

Rat 20 F Orale

Une hausse du taux de mortalité des ratons (8 à 10 % vs témoins 0 %) aux jours 2 à 7 postpartum a été observé. Une baisse de la masse corporelle des ratons (8 % de moins que les témoins) a été observée au jour 21 postpartum chez les groupes à 100 et 300 mg sans apport de solution saline. Il n’y avait pas d’effet sur le groupe avec apport de solution saline. Il n’y avait aucun effet sur la croissance des ratons.

Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide a été administré à des rats dans une étude s’étendant sur 2 portées, à des souris dans une étude portant sur 2 générations et à des lapins dans un test de gestation établi. Aucune de ces études n’a montré que l’hydrochlorothiazide causait des effets tératogènes. Les ratons qui ont survécu jusqu’au sevrage ou jusqu’à la maturité n’ont présenté aucun effet relié au traitement.

Tableau 10 : Études tératologiques - Lisinopril et hydrochlorothiazide