Lisinopril/HCTZ (Type Z) : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil respiratoire 11/2024

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation ne figurent pas aux présentes.

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE ....................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ................................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................................ 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ................................................................................................................ 4 2 CONTRE-INDICATIONS ...................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .............................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................. 5 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique .............................................................. 5 4.4 Administration ................................................................................................................... 7 4.5 Dose oubliée ...................................................................................................................... 7 5 SURDOSAGE ..................................................................................................................... 8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............. 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................. 9

7.1 Cas particuliers ................................................................................................................. 16

7.1.1 Grossesse .................................................................................................................. 16 7.1.2 Allaitement ............................................................................................................... 17 7.1.3 Enfants ...................................................................................................................... 17 7.1.4 Personnes âgées ....................................................................................................... 17 8 EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 18

8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................................... 18 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ............................................. 19 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ........................................................................ 21 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit................................ 21 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 25

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................................ 25 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................... 25 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................... 26 9.5 Interactions médicament-aliments ................................................................................. 40

9.6 Interactions médicament-herbes médicinales ................................................................ 40 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................................ 40 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................................................... 40

10.1 Mode d’action ................................................................................................................ 40 10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................................... 41 10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................................ 42 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................. 43

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ........................................................... 43

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 44

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 44

14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 46

14.1 Essais cliniques, par indication ...................................................................................... 46 14.3 Études de biodisponibilité comparatives ...................................................................... 46 15 MICROBIOLOGIE .......................................................................................................... 50

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ....................................................................................... 50

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ............................................................... 62

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ................................. 63

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) (comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui cette association médicamenteuse est jugée appropriée.

LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) n’est pas indiqué pour le traitement initial (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients chez qui on instaure un traitement par l’administration concomitante de lisinopril et d’un diurétique risquent de présenter de l’hypotension symptomatique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) n’est pas indiqué pour le traitement de l’hypertension rénovasculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypotension).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : En règle générale, l’effet du traitement sur la tension artérielle et les effets indésirables ont été similaires chez les patients jeunes et les patients âgés après l’administration de doses équivalentes de lisinopril (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) sont contre-indiqués chez :

• les patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à l’un des ingrédients, médicinaux ou non, de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• les patients qui présentent une allergie connue aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).
• les patients qui présentent des antécédents d’œdème de Quincke héréditaire/idiopathique ou d’œdème de Quincke lié à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Œdème de Quincke).
• les patientes qui sont enceintes, ont l’intention de le devenir ou sont capables de procréer et qui n’utilisent pas de méthodes contraceptives adéquates (voir 7.1.1 Grossesse et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
• les patientes qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement).
• les patients atteints d’anurie, en raison de la composante hydrochlorothiazide.
• les patients qui sont hypersensibles à d’autres médicaments dérivés des sulfamides.
• les patients qui prennent en concomitance du sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’œdème de Quincke.

• les patients qui prennent en concomitance des médicaments contenant de l’aliskirène et qui présentent :

  o un diabète (de type 1 ou de type 2);

  o une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²);

  o une hyperkaliémie (> 5 mmol/L ou

  o une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir 7

  MISES EN GARDE

  ET PRÉCAUTIONS, Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) et Fonction rénale, et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

• les patients qui prennent en concomitance des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine

  (ARA) ou d’autres inhibiteurs de l’ECA et qui présentent :

  o un diabète (de type 1 ou 2) accompagné de lésions à des organes cibles;

  o une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73m²);

  o une hyperkaliémie (> 5 mmol/L) ou

  o une insuffisance cardiaque congestive avec hypotension (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Administrés au cours de la grossesse, les IECA peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Le traitement par LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) devrait être interrompu le plus tôt possible après le diagnostic de grossesse (voir 7.1.1 Grossesse).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie doit être individualisée. L’association fixe ne doit pas être utilisée pour le traitement initial. La dose de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) doit être déterminée en fonction de l’ajustement posologique de chacun des agents séparément.
• En règle générale, il n’est pas nécessaire d’administrer plus de 50 mg d’hydrochlorothiazide par jour, en particulier lorsque ce diurétique est associé à un antihypertenseur.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

La posologie de chaque agent doit être ajustée individuellement chez un patient donné. S’il y a correspondance entre les doses ainsi déterminées et la dose et la fréquence posologique de cette association fixe, l’emploi de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) peut alors être plus pratique pour traiter le patient. Si la dose doit être ajustée durant le traitement d’entretien, il est alors préférable d’administrer chaque agent séparément.

Une fois que la posologie individuelle de chaque agent a été déterminée (voir ci-dessous), on peut substituer à ces 2 médicaments LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) à raison de 1 comprimé à 10 mg/12,5 mg, ou encore 1 ou 2 comprimés à 20 mg/12,5 mg ou à 20 mg/25 mg 1 fois/jour, dans les cas où l’association fixe correspond à la dose déterminée pour chaque composant (voir 1 INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lisinopril en monothérapie

La dose initiale habituellement recommandée chez les patients atteints d’hypertension essentielle et qui ne prennent pas de diurétiques est de 10 mg de lisinopril, 1 fois/jour. La posologie doit être ajustée en fonction de l’effet du traitement sur la tension artérielle. La posologie habituelle varie de 10 à 40 mg/jour, administrés en une seule dose. L’effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de la période entre les doses indépendamment de la dose administrée, mais généralement avec une dose de 10 mg/jour. Cette diminution peut être évaluée en mesurant la tension artérielle avant l’administration du médicament pour vérifier si des chiffres tensionnels satisfaisants se maintiennent durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager d’augmenter la dose. Dans les études cliniques contrôlées de longue durée, la dose maximale utilisée était de 80 mg/jour.

S’il est impossible de maîtriser l’hypertension au moyen de lisinopril administré seul, on peut ajouter une faible dose de diurétique. Il a été démontré que l’ajout d’une dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide produisait un effet additif. Après l’ajout d’un diurétique, il peut être possible de réduire la dose de lisinopril.

Patients traités par un diurétique

Chez les patients qui prennent déjà un diurétique, l’administration de la dose initiale de lisinopril peut déclencher une hypotension symptomatique. La prise du diurétique devrait, si possible, être interrompue 2 à 3 jours avant d’entreprendre le traitement avec le lisinopril afin de réduire les risques d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire). La posologie du lisinopril devrait être réglée en fonction de la réponse de la tension artérielle.

S’il est impossible de maîtriser l’hypertension au moyen du lisinopril seul, on peut reprendre le traitement aux diurétiques tel qu’il a été mentionné précédemment.

Si la prise de diurétiques ne peut être interrompue, on doit alors administrer une dose initiale de 5 mg de lisinopril et garder le patient sous surveillance médicale au moins 2 heures, puis 1 heure de plus après la maîtrise de la tension artérielle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

En règle générale, il est inutile d’administrer d’autres diurétiques pendant le traitement par LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z).

Ajustement posologique en présence de maladies

Insuffisance rénale : Chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 30 mL/min, on doit procéder au réglage posologique habituel des 2 composants pris séparément.

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des sujets dialysés au moyen de membranes à haute perméabilité (p. ex. le polyacrylonitrile [PAN] et pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité [LDL] avec du sulfate de dextran) et traités en concomitance avec un IECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Pour les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 mL/min, la dose initiale de lisinopril est de 2,5 à 5 mg/jour. La posologie peut être augmentée jusqu’à la maîtrise de la tension artérielle ou jusqu’à une dose maximale de 40 mg/jour.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave qui prennent un diurétique (clairance de la créatinine < 10 mL/min), il est préférable d’administrer conjointement au lisinopril un diurétique de l’anse plutôt qu’un diurétique thiazidique. Par conséquent, il n’est pas recommandé de traiter les patients atteints d’insuffisance rénale grave avec l’association lisinopril-hydrochlorothiazide.

Ajustement posologique pour les populations particulières

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants (voir 7.1.3 Enfants).

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans les études cliniques, l’efficacité et la tolérabilité du lisinopril et de l’hydrochlorothiazide, administrés concomitamment, étaient semblables chez les hypertendus âgés et les hypertendus plus jeunes. D’après les études pharmacocinétiques, des ajustements posologiques additionnels pourraient devoir être envisagés (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique).

4.4 Administration

Le comprimé LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) doit être avalé entier avec de l’eau. Il ne faut pas broyer, fractionner ni mâcher le comprimé.

4.5 Dose oubliée

Le patient doit savoir que s’il oublie une dose, il ne doit pas prendre une dose additionnelle pour compenser. Il doit simplement prendre la prochaine à l’heure habituelle.

5 SURDOSAGE

Il n’existe pas de données spéficiques en ce qui concerne le traitement d’un surdosage par LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z). Il faut administrer un traitement de soutien symptomatique. Par ailleurs, il faut interrompre l’administration de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) et garder le patient sous étroite surveillance. Les mesures thérapeutiques recommandées consistent entre autres à provoquer des vomissements ou à effectuer un lavage gastrique, ou les deux à la fois, si l’ingestion est récente. Il faut également traiter la déshydratation, le déséquilibre électrolytique et l’hypotension par des méthodes reconnues.

Lisinopril

Parmi les symptômes du surdosage, citons l’hypotension grave, les troubles électrolytiques et l’insuffisance rénale. Les patients ayant pris une surdose doivent faire l’objet d’une surveillance très étroite. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la gravité des symptômes. On doit avoir recours à des mesures permettant d’empêcher l’absorption du produit et à des méthodes visant à en accélérer l’élimination. En présence d’hypotension grave, on doit placer le patient dans la même position que s’il avait subi un choc et installer immédiatement une perfusion intraveineuse d’un soluté physiologique salin. On doit envisager l’administration de médicaments vasopresseurs, notamment l’angiotensine II, si le remplacement liquidien est insuffisant ou contre-indiqué. Le lisinopril peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. On doit éviter l’utilisation de membranes de dialyse à perméabilité élevée, comme le polyacrylonitrile (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire). On doit enfin mesurer fréquemment le taux sérique d’électrolytes et de créatinine.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes le plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également de la digoxine, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Le comprimé LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) de 10 mg / 12,5 mg est de couleur pêche, de forme ronde, biconvexe et porte l’inscription gravée N sur un côté et 10/12.5 sur l’autre côté. Le comprimé renferme 10 mg de lisinopril (sous forme de lisinopril dihydraté) et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Flacons de 100 et boîtes de 30 en plaquettes alvéolées.

Le comprimé LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) de 20 mg / 12,5 mg est blanc ou blanc cassé, de forme ronde et porte l’inscription gravée N sur un côté et 20/12.5 sur l’autre côté. Le comprimé renferme 20 mg de lisinopril (sous forme de lisinopril dihydraté) et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Flacons de 100 et boîtes de 30 en plaquettes alvéolées.

LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) 20 mg/25 mg sont des comprimés pêche, ronds, biconvexes, gravés N sur une face et 20/25 sur l'autre face. Chaque comprimé contient 20 mg de lisinopril (sous forme de lisinopril dihydraté) et 25 mg d'hydrochlorothiazide. Disponible en flacons de 100 et en blisters de 30.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau non mélanique : Certaines études épidémiologiques ont signalé un risque accru de cancer de la peau non mélanique (carcinome basocellulaire [CBC] et carcinome spinocellulaire [CSC]) après un traitement par l’hydrochlorothiazide. Le risque peut s’accroître avec l’utilisation cumulative du médicament (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’action photosensibilisante de l’hydrochlorothiazide pourrait favoriser l’apparition d’un cancer de la peau non mélanique (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Hydrochlorothiazide).

Il faut informer les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide du risque possible de cancer de la peau non mélanique. Il faut les aviser d’inspecter leur peau sur une base régulière à la recherche de nouvelles lésions ainsi que de modifications aux lésions existantes, et de signaler rapidement la présence de toute lésion cutanée suspecte. Il faut également aviser les patients de limiter leur exposition aux rayons du soleil, d’éviter les lits de bronzage et de se protéger adéquatement (p. ex. utiliser un écran solaire à large spectre ayant un FPS de 30 ou plus, porter des vêtements et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de réduire au minimum le risque de cancer de la peau.

Des solutions de rechange à l’hydrochlorothiazide peuvent être envisagées pour les patients qui sont exposés à un risque particulièrement élevé de cancer de la peau non mélanique (p. ex. ceux qui ont la peau claire, qui ont des antécédents personnels ou familiaux connus de cancer de la peau, qui sont sous traitement immunosuppresseur, etc.) (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Appareil cardiovasculaire

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) : Il a été démontré que l’administration concomitante d’un IECA, y compris le lisinopril, ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) et d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ou présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) en association avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’un IECA, y compris le lisinopril contenu dans LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z), et d’autres agents inhibant le système rénine-angiotensine, tels que les ARA ou les médicaments renfermant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée pour les autres patients, puisque ce traitement a été associé à une augmentation de la fréquence d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension

On a signalé des cas d’hypotension symptomatique après l’administration du lisinopril, généralement à la suite de la première ou de la deuxième dose, ou après une augmentation de la dose. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Par conséquent, LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) ne devrait pas être utilisé pour instaurer un traitement ni dans les cas où l’on doit modifier la posologie. Il y a aussi un risque d’hypotension grave chez les patients atteints d’hypertension rénovasculaire rénine-dépendante. LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) n’est pas indiqué dans ce type d’hypertension (voir 1 INDICATIONS). Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébrovasculaire, une chute excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). À cause d’un risque de chute de la tension artérielle, le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale,

de préférence en milieu hospitalier, chez les patients sujets à une hypotension. On doit également suivre ces patients de près pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que l’on augmente la dose de lisinopril ou d’hydrochlorothiazide, ou des deux médicaments. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive grave accompagnée ou non d’insuffisance rénale, chez qui on a observé une hypotension excessive pouvant donner lieu à une oligurie ou à une urémie évolutive, ou aux deux à la fois, et rarement à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort.

Lorsque de l’hypotension se manifeste, il convient de placer le patient en position couchée et de lui administrer, au besoin, un soluté physiologique en perfusion intraveineuse. La survenue d’une hypotension transitoire ne représente pas nécessairement une contre-indication à la poursuite du traitement; le traitement peut généralement être repris sans difficulté une fois que la tension artérielle a été normalisée par une augmentation de la volémie. Cependant, on doit envisager de réduire la dose ou d’administrer seulement l’un des deux composants.

Sténose valvulaire/myocardiopathie hypertrophique : Certaines données théoriques laissent supposer que les patients atteints de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs, étant donné que l’allègement de la post-charge est moins prononcé chez ces patients.

LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) doit être administré avec prudence aux patients atteints de myocardiopathie aortique ou hypertrophique.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Des étourdissements ou de la fatigue peuvent être ressentis durant le traitement par LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z).

Les personnes qui prennent le volant ou qui utilisent des machines potentiellement dangereuses doivent user de prudence.

Oreilles/Nez/Gorge

Toux : On a signalé une toux sèche et persistante qui ne disparaît généralement qu’après l’interruption du traitement par les comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide ou après une diminution de la dose.

On devrait tenir compte de cette manifestation dans le diagnostic différentiel de la toux.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme : Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il pourra être nécessaire d’ajuster la posologie des agents hypoglycémiants (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Des hausses de la glycémie et des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par des diurétiques thiazidiques.

Hyperuricémie : Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques peuvent produire de l’hyperuricémie ou déclencher une crise de goutte.

Taux sérique d’iode lié aux protéines (ILP) : Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer le taux d’iode lié aux protéines sériques sans manifestations de troubles thyroïdiens.

Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer les épreuves de la fonction parathyroïdienne.

Hypomagnésémie : Des augmentations de l’excrétion de magnésium pouvant conduire à une hypomagnésiémie ont été signalées avec l’administration de diurétiques thiazidiques.

Hypercalcémie : Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser l’excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent entraîner une élévation légère et intermittente de la calcémie en l’absence de toute anomalie avérée du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la manifestation d’une hyperparathyroïdie sous-jacente.

Hyperkaliémie : Lors d’études cliniques, on a observé une hyperkaliémie (potassium sérique > 5,7 mÉq/L) chez environ 1,4 % des patients hypertendus. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales malgré la poursuite du traitement. L’hyperkaliémie n’a pas entraîné l’interruption du traitement. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie peuvent être l'insuffisance rénale, le diabète et l'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), de suppléments de potassium, d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium (p. ex. héparine, co-trimoxazole), et/ou de substituts de sel contenant du potassium (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

Hématologie

Neutropénie/agranulocytose : Une agranulocytose et une aplasie médullaire ont été signalées avec la prise d’IECA. On a signalé plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels on ne peut exclure une relation de cause à effet avec le lisinopril. L’expérience accumulée à l’heure actuelle avec le médicament montre cependant que de tels cas sont rares. Il faut envisager de procéder périodiquement à une numération des leucocytes, en particulier chez les patients atteints d’une maladie du collagène avec atteinte vasculaire ou d’insuffisance rénale.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Une hépatite (avec une progression très rare vers l’insuffisance hépatique), un ictère (hépatocellulaire ou cholestatique, ou les deux à la fois), une augmentation marquée des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sérique, ou de ces 2 constantes

simultanément, se sont produites durant un traitement avec le lisinopril chez des patients atteints ou non de troubles hépatiques préexistants. Dans la plupart des cas, ces problèmes se sont résolus avec l’interruption du traitement et un suivi médical approprié.

Si au cours d’un traitement avec LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z), le patient éprouve un symptôme inexpliqué, notamment durant les premières semaines ou les premiers mois, il est recommandé d’effectuer des épreuves complètes de la fonction hépatique ainsi que tout autre examen jugé nécessaire.

Au besoin, on doit interrompre l’administration de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z).

Aucune étude adéquate n’ayant été menée auprès de patients atteints de cirrhose ou de toute dysfonction hépatique, il faut être très prudent lorsqu’on utilise LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) chez des patients atteints de troubles hépatiques préexistants. On veillera en outre à obtenir un bilan hépatique initial complet avant d’administrer le médicament, après quoi on surveillera de près la réponse du patient au traitement ainsi que les effets métaboliques de l’agent (voir 4.1 Considérations posologiques).

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’hépatopathie évolutive, car une altération même mineure de l’équilibre hydro-électrolytique peut précipiter un coma hépatique.

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Lupus érythémateux disséminé : On a également signalé des risques d’exacerbation ou de déclenchement de lupus érythémateux disséminé chez des patients traités à l’hydrochlorothiazide.

Œdème de Quincke : On a signalé des cas peu fréquents d’œdème de Quincke chez les patients traités par les comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide. L’œdème de Quincke, qui peut survenir en tout temps au cours du traitement, peut avoir une issue fatale s’il est associé à un œdème du larynx ou de la langue, ou à un état de choc. Dès qu’un œdème apparaît, on doit interrompre l’administration de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) et surveiller le patient jusqu’à ce que le gonflement disparaisse. Lorsque le gonflement se limite à la langue, sans détresse respiratoire, il est possible que les patients doivent rester sous surveillance prolongée puisque le traitement avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes pourrait ne pas être suffisant.

Cependant, lorsque l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx et risque de causer une obstruction des voies respiratoires, on doit administrer immédiatement un traitement d’urgence, si le cas l’exige. Les mesures d’urgence comprennent l’injection d’épinéphrine par voie s.c. (0,5 mL

en solution de 1:1000) ou des mesures visant à dégager les voies aériennes, ou les deux. Le patient doit faire l’objet d’une surveillance médicale étroite jusqu’à la disparition complète des symptômes.

Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase IV (DDP-IV) (p. ex. alogliptine, linagliptine, saxagliptine et sitagliptine) peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La fréquence de l’œdème de Quincke au cours d’un traitement avec un IECA semble être plus élevée chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke sans relation avec un traitement aux IECA peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke lorsqu’ils reçoivent un IECA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine) (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus), un inhibiteur de l’endopeptidase neutre (NEP) ou un activateur tissulaire du plasminogène peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke. La prudence s’impose lorsqu’on entreprend un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez les patients qui prennent déjà un inhibiteur de la mTOR ou un inhibiteur du NEP, ou vice versa. Il convient de surveiller les patients en vue de l’apparition possible d’un œdème de Quincke après l’instauration d’un traitement par activateur tissulaire du plasminogène sous forme de perfusion (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réactions anaphylactoïdes durant l’exposition à une membrane : On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des sujets dialysés au moyen de membranes à haute perméabilité (p. ex. le polyacrylonitrile [PAN] et pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité [LDL] avec du sulfate de dextran) et traités en concomitance avec un IECA.

La dialyse doit être interrompue dès l’apparition des symptômes suivants : nausées, crampes abdominales, brûlures, œdème de Quincke, essoufflement et hypotension grave. Les antihistaminiques ne sont d’aucun secours pour atténuer les symptômes. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type de membrane pour la dialyse ou une autre classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation : On a signalé des cas isolés de réactions anaphylactoïdes soutenues menaçant le pronostic vital chez des patients traités avec des IECA au cours d’une désensibilisation au venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, de telles réactions ont pu être évitées grâce au retrait temporaire de l’IECA pendant au moins 24 heures, mais elles sont réapparues lors d’une nouvelle exposition effectuée par inadvertance.

Réactions nitritoïdes – Or : Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées vasomotrices, nausées, étourdissements et hypotension, pouvant être très graves) après

l’administration de préparations injectables contenant de l’or (p. ex. aurothiomalate sodique) ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par un inhibiteur de l’ECA (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Ophtalmologie

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire liés à l’hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un épanchement choroïdien, une myopie transitoire aiguë et/ou glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle, une vue brouillée ou une douleur oculaire d’apparition subite se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. S’il n’est pas traité, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vue.

Le principal traitement consiste à cesser l’administration de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermé pourraient être notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines.

Considérations périopératoires

Chirurgie/anesthésie : Au cours d’une intervention chirurgicale importante ou d’une anesthésie avec des agents qui provoquent de l’hypotension, le lisinopril bloque la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si l’on estime que l’hypotension résulte de ce mécanisme, on peut la corriger par une expansion de la volémie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les thiazides peuvent entraîner une augmentation de la réponse à la tubocurarine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Fonction rénale

Insuffisance rénale : L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été lié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’IECA, y compris le lisinopril contenu dans LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z), ou d’ARA en association avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients

présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Le traitement par LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas convenir au traitement des patients atteints d’insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est égale ou inférieure à 30 mL/min (insuffisance rénale modérée ou grave) (voir 4.1 Considérations posologiques).

Azotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si de l’hyperazotémie ou de l’oligurie surviennent au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave, il faut interrompre l’administration de ce diurétique.

Appareil respiratoire

Toxicité respiratoire aiguë : De très rares cas de toxicité respiratoire aiguë grave, comprenant le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire survient généralement quelques minutes à quelques heures après la prise. Les symptômes initiaux comprennent la dyspnée, la fièvre, la détérioration pulmonaire et l’hypotension. En cas de diagnostic présumé de SDRA, interrompre l’administration de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) et administrer un traitement approprié. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients qui ont des antécédents de SDRA après la prise d’hydrochlorothiazide.

Troubles cutanés

Photosensibilité : Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Si des réactions de photosensibilité surviennent au cours d’un traitement par un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, il faut cesser le traitement.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

On doit éviter l’emploi d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse parce que ces agents peuvent être cause de morbidité et mortalité fœtales et néonatales lorsqu'on les administre à des femmes enceintes. Dès que l’on constate une grossesse, il faut cesser le plus tôt possible le traitement par LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z). L’emploi de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) est contre-indiqué durant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation d’IECA durant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse a été associée à une morbidité fœtale et néonatale comprenant l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, une insuffisance rénale réversible ou irréversible ainsi que le décès. Des cas d’oligoamnios, probablement dus à une malformation rénale du fœtus, ont également été signalés, cause de contracture des membres, de déformation craniofaciale et d’hypoplasie pulmonaire.

L’administration du médicament pendant le premier trimestre de la grossesse a également donné lieu à des cas de naissance prématurée, de persistance du canal artériel et autres malformations cardiaques, ainsi qu’à certaines malformations d’ordre neurologique.

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero aux IECA, afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie ou d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une irrigation rénale adéquates. L’exsanguino-transfusion ou la dialyse peuvent être des interventions nécessaires pour corriger l’hypotension ou l’insuffisance rénale; l’expérience que l’on a de ces procédés est toutefois limitée et n’a pas été associée à des bienfaits cliniques importants.

Chez le nouveau-né, le lisinopril a été éliminé de la circulation au moyen d’une dialyse péritonéale.

7.1.2 Allaitement

La présence de concentrations d’IECA a été signalée dans le lait maternel humain. L’utilisation des IECA n’est donc pas recommandée pendant l’allaitement. Les diurétiques thiazidiques se retrouvent également dans le lait maternel. L’emploi de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) est contre-indiqué durant l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : En règle générale, l’effet du traitement sur la tension artérielle et les effets indésirables ont été similaires chez les patients jeunes et les patients âgés après l’administration de doses équivalentes de lisinopril. Toutefois, les résultats d’études pharmacocinétiques indiquent que les concentrations sanguines maximales et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps doublent chez les personnes âgées; il faut donc ajuster la posologie avec précaution chez les patients de ce groupe d’âge.

Origine ethnique

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) entraînent un taux d’œdème de Quincke plus élevé chez les Noirs que chez les patients d’autres origines ethniques.

L’effet antihypertensif des inhibiteurs de l’ECA est généralement plus faible chez les patients de race noire (une population présentant généralement une hypertension à rénine basse) que chez les patients d’autres origines ethniques.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment observé était les étourdissements (7,5 %), mais ont également été observés de cas de maux de tête (5,2 %), de toux (3,9 %), de fatigue (3,7 %) et d’hypotension, incluant l’hypotension orthostatique (3,2 %). Les effets indésirables les plus graves ont été la syncope (0,8 %) et l’hypotension (1,9 %) (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Tableau 2).

L’expérience acquise après la commercialisation donne également des renseignements sur le profil d’innocuité des comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Comme une hypotension symptomatique peut survenir (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension), le traitement doit être amorcé sous étroite surveillance médicale chez les patients présentant un risque accru, et l’ajustement posologique doit également se faire sous surveillance médicale étroite.

Une attention particulière doit être accordée lorsque le traitement est administré à des patients atteints d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cérébrovasculaire, car une chute excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

De rares cas de troubles hépatobiliaires (hépatite, ictère, insuffisance hépatique) ont été observés. Cependant, comme les thiazides peuvent provoquer un déséquilibre électrolytique, des précautions supplémentaires doivent être prises chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Des cas peu fréquents d’œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z). Un tel effet peut survenir à tout moment durant le traitement. En pareil cas, l’administration de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) doit être interrompue rapidement, et un traitement et une surveillance appropriés doivent être mis en place, afin de s’assurer de la résolution complète des symptômes avant de donner son congé au patient. En outre, le traitement par les antihistaminiques et les corticostéroïdes pouvant ne pas être suffisant, une observation prolongée peut être nécessaire même dans les cas où seule la langue est tuméfiée et

que le patient n’est pas en détresse respiratoire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Œdème de Quincke).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables des médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Dans des études cliniques menées auprès de 930 patients hypertendus, dont 100 ont été traités pendant 50 semaines ou plus, les effets indésirables les plus graves ont été des syncopes (0,8 %) et de l’hypotension (1,9 %). Les effets indésirables les plus fréquents sur le plan clinique ont été des étourdissements (7,5 %), des céphalées (5,2 %), de la toux (3,9 %), de la fatigue (3,7 %) et des troubles orthostatiques (3,2 %).

Le traitement a dû être interrompu chez 4,4 % des patients à la suite d’effets indésirables, principalement des étourdissements, de la toux, de la fatigue et des crampes musculaires.

Les effets indésirables qui sont survenus au cours des études cliniques ou après la commercialisation du produit sont les mêmes que celles qui ont été précédemment signalées avec le lisinopril et l’hydrochlorothiazide lorsque ces deux médicaments ont été utilisés séparément pour le traitement de l’hypertension.

Les effets indésirables qui sont survenus chez les patients traités par le lisinopril et l’hydrochlorothiazide lors d’études cliniques contrôlées sont indiqués dans le Tableau 2.

Tableau 2 — Fréquence des effets indésirables chez les patients traités par le lisinopril et l’hydrochlorothiazide dans des études cliniques contrôlées

*Voir lisinopril et hydrochlorothiazide (Effets signalés seulement après la commercialisation du produit)

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Créatinine, azote uréique du sang : On a constaté une légère augmentation des taux d’azote uréique du sang (AUS) (3,8 %) et de créatinine sérique (4,2 %) chez des patients atteints d’hypertension essentielle traités par les comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide. Des augmentations plus marquées ont également été signalées, dans la plupart des cas chez des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Chez des patients atteints d’hypertension essentielle traités avec le lisinopril seul, on a observé une augmentation des taux d’AUS et de créatinine sérique, généralement réversible à l’interruption du traitement, dans 1,1 % et 1,6 % des cas, respectivement.

Hémoglobine et hématocrite : De légères diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite (baisse moyenne d’environ 0,5 g/100 mL et 1,5 vol/100 mL respectivement) ont été fréquentes chez des patients hypertendus traités par les comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide; ces baisses ont cependant été rarement significatives sur le plan clinique, sauf s’il existait une autre cause d’anémie. Dans des études cliniques, 0,4 % des patients ont dû interrompre le traitement en raison d’une anémie. Quoique rarement, une anémie hémolytique a été signalée.

Des inhibiteurs de l’ECA, y compris le lisinopril, ont été liés à une agranulocytose et à une aplasie médullaire caractérisées par une anémie, une cytopénie ou une leucopénie. On a signalé plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels on ne peut exclure une relation de cause à effet avec le lisinopril (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).

Hypokaliémie, hyperkaliémie : (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Acide urique, glucose, magnésium, cholestérol, triglycérides et calcium sériques : (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par les comprimés de lisinopril et d’hydrochlorothiazide aux fréquences suivantes : très fréquents (≥ 10 %), fréquents (≥ 1 %, < 10 %), peu fréquents (≥ 0,1 %, < 1 %), rares (≥ 0,01 %, < 0,1 %), très rares (< 0,01 %) y compris les rapports isolés.

Examens

Fréquents : Baisse du taux d’hémoglobine, hausse de l’urée sanguine, hausses du taux d’enzymes hépatiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique), hausse de la créatinine sérique (voir Fonction rénale)

Peu fréquents : Baisse de l’hématocrite

Rares : Hausse de la bilirubine sérique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique)

Troubles de l’appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os

Fréquents : Crampes musculaires

Rares : Faiblesse musculaire

Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires

Fréquents : Impuissance

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquents : Effets orthostatiques (y compris hypotension), syncope Peu fréquents : Palpitations

Troubles digestifs

Fréquents : Diarrhée, nausées, vomissements

Peu fréquents : Sécheresse buccale

Rares : Pancréatite

Très rares : Angio-œdème intestinal

Troubles endocriniens

Rare : Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Troubles généraux et problèmes au point d’administration

Fréquents : Asthénie, fatigue

Peu fréquents : Gêne thoracique

Troubles hépatobiliaires

Très rares : Hépatite – hépatocellulaire ou cholestatique –, ictère et insuffisance hépatique.

Dans de très rares cas, on a rapporté chez certains patients que l’apparition indésirable de l’hépatite était suivie de son évolution en insuffisance hépatique. Les patients chez qui un ictère ou une hausse marquée des taux d’enzymes hépatiques survient à la suite de l’emploi de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) doivent

cesser de prendre le médicament et faire l’objet d’un suivi médical approprié (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions

hépatique/biliaire/pancréatique).

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquents : Goutte

Rares : Hyperkaliémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme), hyperglycémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme), hyperuricémie, hypokaliémie.

Troubles nerveux et psychiatriques

Fréquents : Étourdissements, céphalées, paresthésie

Peu fréquents : Symptômes dépressifs

Rare : Troubles olfactifs

Troubles de la peau et des cutanés et sous-cutanés

Fréquents : Éruption cutanée

Peu fréquents : Hypersensibilité/œdème de Quincke : œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire)

Très rares : Pseudolymphome cutané

On a signalé un complexe de symptômes pouvant comprendre : fièvre, vascularite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, vitesse de sédimentation globulaire élevée, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, de la photosensibilité, ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent aussi se produire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents : Toux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Oreilles/Nez/Gorge) Très rares : Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (Voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire).

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique

Rares : Anémie

Très rares : Agranulocytose, aplasie médullaire, leucopénie, anémie hémolytique, thrombocytopénie (voir Hématologie)

Troubles du système immunitaire

Fréquence

inconnue : Réaction anaphylactique/anaphylactoïde

On a signalé un complexe de symptômes pouvant comprendre : fièvre, vasculite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, vitesse de sédimentation globulaire élevée,

éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, de la photosensibilité, ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent aussi se produire.

Les autres effets secondaires signalés lors de la prise des ingrédients individuels, et qui pourraient donc être des effets secondaires du lisinopril sont :

Lisinopril

Infections et infestations : Sinusite

Troubles cardiaques : Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, possiblement consécutifs à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé, tachycardie Troubles digestifs : Douleur abdominale et indigestion, pancréatite

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : Diaphorèse Troubles métaboliques et nutritionnels : Hyponatrémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Alopécie, prurit, psoriasis et troubles cutanés graves (y compris le pemphigus, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe) ont été signalés

Troubles psychiatriques : Altérations de l’humeur, confusion mentale et vertiges ont été signalés. Comme c’est le cas avec les autres inhibiteurs de l’ECA, on a signalé des cas d’altération du goût, de perturbation du sommeil et d’hallucinations.

Troubles rénaux et urinaires : Insuffisance rénale aiguë, oligurie/anurie, dysfonctionnement rénal, urémie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Bronchospasme, rhinite, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)

Troubles systèmes hématopoïétique et lymphatique : De rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés.

Hydrochlorothiazide

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : Spasmes musculaires, lupus érythémateux disséminé

Troubles auriculaires et labyrinthiques : Vertige

Troubles digestifs : Constipation, irritation gastrique, pancréatite, sialadénite Troubles généraux et problèmes au point d’administration : Fièvre

Troubles hépatobiliaires : Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique) Troubles métaboliques et nutritionnels : Anorexie, déséquilibre électrolytique, y compris l’hyponatrémie

Troubles oculaires : Glaucome aigu à angle fermé, myopie aiguë, épanchement choroïdien, vue temporairement brouillée, xanthopsie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Lupus érythémateux cutané, photosensibilité, purpura, urticaire

Troubles psychiatriques : Agitation

Troubles rénaux et urinaires : Dysfonctionnement rénal et néphrite interstitielle, insuffisance rénale

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Détresse respiratoire (comprenant la pneumonite et l’œdème pulmonaire)

Troubles du système immunitaire : Réactions anaphylactiques

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique : Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique

Troubles vasculaires : Angéite (vascularite) nécrosante, (vascularite cutanée)

Cancer de la peau non mélanique : Certaines études pharmaco-épidémiologiques laissent entendre que l’utilisation croissante d’hydrochlorothiazide est associée à un risque accru de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC). Une revue systématique et une méta-analyse menées par Santé Canada ont indiqué, avec un degré d’incertitude important, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (intervalle de confiance [IC] à 95 %, de 112 à 133 cas additionnels) de

  CSC par 1000 patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études d’observation);

• 31 cas additionnels (IC à 95 %, de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1000 patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études d’observation).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Association avec le sacubitril/valsartan : voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

• Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène : voir 2 CONTRE-

  INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA), Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament.

• Association avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou d’autres inhibiteurs de l’ECA : voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le lisinopril ne subit pas de métabolisme et est excrété entièrement tel quel dans l’urine. L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais il est excrété rapidement par les reins.

La consommation d’alcool en concomitance avec l’utilisation de LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) peut accroître le risque d’hypotension orthostatique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans le tableau ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Antinéoplasiques, y compris le

cyclophosphamide et le méthotrexate

diurétiques thiazidiques. Les diurétiques thiazidiques ont été associés à des dyscrasies sanguines.

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : C = cas; EC = essai clinique; ÉCT = étude cas-témoin; T = interaction théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

L’absorption du lisinopril n’est pas modifiée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

9.6 Interactions médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce produit et les herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce produit et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les comprimés de lisinopril d’hydrochlorothiazide réunissent l’activité d’un IECA, le lisinopril, et celle d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.

Lisinopril

L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une dipeptidyl-carboxypeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance ayant un effet vasopresseur, l’angiotensine II. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui donne lieu à une stimulation de l’activité rénine plasmatique (en raison d’un blocage du rétrocontrôle négatif exercé sur la libération de rénine) et à une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Bien que faible, cette diminution d’aldostérone entraîne une légère augmentation du taux de potassium sérique. Chez les patients traités par le lisinopril et un diurétique thiazidique, aucune modification des taux de potassium sérique n’a pu être observée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’ECA est identique à la kininase II. Par conséquent, le lisinopril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant vasodilatateur peptidique. Toutefois, on ignore encore l’importance de cette action sur les effets du traitement par le lisinopril.

Quoique le mécanisme par lequel le lisinopril abaisse la tension artérielle semble reposer essentiellement sur la suppression de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le lisinopril réduit également la tension artérielle chez les patients atteints d’une hypertension à rénine basse. Toutefois, chez les hypertendus de race noire (une population présentant généralement une hypertension à rénine basse), la réponse moyenne au traitement par le lisinopril seul est moins favorable que chez les patients des autres races.

Lorsque le lisinopril est administré avec un diurétique thiazidique, son effet antihypertensif est plus ou moins additif.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui modifie les mécanismes de réabsorption des électrolytes au niveau des tubules rénaux. Il augmente l’excrétion de sodium et de chlorure en quantités à peu près égales. La natriurèse peut s’accompagner d’une déplétion en potassium et en bicarbonate. Bien que ce composé soit essentiellement un salurétique, des études in vitro ont démontré qu’il exerce un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique, et cet effet pourrait être spécifique aux tubules rénaux. Il ne semble pas que sa concentration dans les érythrocytes et dans le cerveau soit suffisante pour influer sur l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être utilisé seul ou associé à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’affecte pas la tension artérielle normale. Le mécanisme de son action antihypertensive n’est pas connu. On a cependant soulevé l’hypothèse selon laquelle une diminution du contenu sodique des cellules musculaires lisses des artérioles et une diminution de la réponse à la noradrénaline en seraient responsables.

10.2 Pharmacodynamie

Lisinopril

L’administration du lisinopril à des patients hypertendus entraîne une baisse de la tension artérielle mesurée en positions debout et couchée. On n’a pas observé d’augmentation rapide de la tension artérielle lorsqu’on a interrompu brusquement le traitement par le lisinopril. Chez la plupart des patients étudiés, après l’administration orale d’une dose unique de lisinopril, l’effet antihypertensif se fait sentir en 1 heure et la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte en 6 heures environ. On a observé un effet antihypertensif 24 heures après l’administration quotidienne des doses uniques recommandées; dans certaines études, cependant, cet effet était plus constant et l’effet moyen beaucoup plus marqué avec des doses de 20 mg ou plus qu’avec des doses plus faibles. Toutefois, à toutes les doses étudiées, l’effet antihypertensif moyen a été considérablement plus faible 24 heures après l’administration que 6 heures après. Dans certains cas, 2 à 4 semaines de traitement sont nécessaires pour obtenir une réduction optimale de la tension artérielle.

L’étude des effets hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertension essentielle a montré que la réduction de la tension artérielle s’accompagnait d’une diminution des résistances vasculaires périphériques avec peu ou pas de modification du débit et de la fréquence cardiaques. Dans une étude portant sur 9 patients hypertendus, l’administration de lisinopril a fait augmenter très légèrement le flux sanguin rénal moyen. Les données de plusieurs études de petite envergure ne concordent pas quant à l’effet du lisinopril sur le débit de filtration glomérulaire chez les hypertendus ayant une fonction rénale normale, mais elles laissent supposer que si des modifications se produisent, celles-ci ne sont pas importantes.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide stimule l’excrétion du sodium et du chlorure dans une proportion à peu près équivalente et cause une perte simultanée et généralement faible de bicarbonate. L’hydrochlorothiazide entraîne une légère réduction de l’excrétion d’ammoniaque, ce qui peut

accroître la teneur sanguine en ammoniaque. L’excrétion du potassium est légèrement plus élevée, tandis que celle du calcium est plus faible. On note également une intensification de l’excrétion du magnésium.

L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein. Son taux d’élimination est quelque peu réduit par l’administration concomitante de probénécide, effet qui ne s’accompagne d’aucune diminution de la diurèse.

10.3 Pharmacocinétique

Lisinopril

Absorption : Le pic de concentration sérique du lisinopril est atteint environ 7 heures après l’administration orale du médicament. Les valeurs décroissantes des concentrations sériques présentent une phase finale prolongée empêchant l’accumulation du médicament. Cette phase finale indique probablement que la liaison à l’ECA a atteint son degré maximal; elle n’est pas proportionnelle à la dose administrée.

L’élimination urinaire du lisinopril a montré que son taux d’absorption est d’environ 25 %, avec de grandes variations entre les sujets (6 à 60 %) à toutes les doses étudiées (5 à 80 mg).

L’absorption du lisinopril n’est pas modifiée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

Distribution : Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques autres que l’ECA.

Des études effectuées chez des rats indiquent que le lisinopril franchit difficilement la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme : Non métabolisé, le lisinopril est excrété dans l’urine totalement inchangé.

Élimination : Après l’administration de doses multiples, la demi-vie effective d’accumulation du lisinopril est de 12 heures.

Le lisinopril peut être éliminé au moyen d’une dialyse.

Hydrochlorothiazide

Absorption : L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste environ 2 heures après l’administration orale et atteint son maximum après 4 heures environ. Il dure de 6 à 12 heures.

Metabolisme : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais il est rapidement éliminé par le rein.

Élimination : Sa demi-vie plasmatique se situe entre 5,6 et 14,8 heures tandis que les concentrations plasmatiques peuvent être décelées pendant un minimum de 24 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée en moins de 24 heures.

Lisinopril – Hydrochlorothiazide

Distribution : L’administration de lisinopril et d’hydrochlorothiazide n’a que peu ou pas d’effet sur la biodisponibilité de l’un et de l’autre médicament. Le comprimé d’association a la même biodisponibilité que les 2 principes actifs administrés simultanément.

Populations et cas particuliers

• Personnes âgées : Dans une étude menée chez des volontaires âgés (65 ans et plus) en bonne santé, une seule dose de lisinopril à 20 mg a produit des concentrations sériques plus élevées que celles observées chez des volontaires jeunes en bonne santé qui avaient reçu une dose similaire. Au cours d’une autre étude, on a administré des doses uniques quotidiennes de 5 mg de lisinopril pendant 7 jours consécutifs à des volontaires en bonne santé, jeunes et âgés. Au 7^e jour de traitement, les concentrations sériques maximales de lisinopril étaient plus élevées chez les volontaires âgés que chez les volontaires jeunes.
• Grossesse et allaitement : L’hydrochlorothiazide traverse le placenta mais non la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale ralentit l’élimination du lisinopril. Ce ralentissement devient important sur le plan clinique lorsque la filtration glomérulaire est inférieure à 30 mL/min (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse : Lisinopril

Dénomination commune : Lisinopril

Dénomination systématique : 1-[N²-[(S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]-L-proline dihydraté

Formule de structure :

NH

HH

HO₂C

H₂N

N

CO₂H HO

2 H₂O

Formule moléculaire : C₂₁H₃₁N₃O₅ • 2H₂O

Masse moléculaire : 441,52

Description : Le lisinopril se présente sous forme de poudre cristalline, de couleur blanche à blanc cassé. Il est soluble dans l’eau, modérément soluble dans le méthanol et quasi insoluble dans l’acétone et l’éthanol.

Substance médicamenteuse : Hydrochlorothiazide

Dénomination commune : Hydrochlorothiazide

Dénomination systématique : 1. 2H-1,2,4-Benzothidiazidine-7-sulfonamide-6-chloro-

3,4-dihydro-, 1,1-dioxyde

1. 2. 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde

Formule de structure :

Formule moléculaire : C₇H₈ClN₃O₄S₂

Masse moléculaire : 297,74

Description : L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche à blanc cassé faiblement soluble dans l’eau, mais qui se dissout entièrement dans les solutions d’hydroxyde de sodium diluées.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques, par indication

Hypertension essentielle

Les données cliniques sur la base desquelles l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude croisée à répartition aléatoire menée en trois périodes, six séquences, trois traitements comprenant l’administration à l’insu d’une dose unique de comprimés LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) de 20 mg / 12,5 mg (Sanis Health Inc., Canada), de comprimés ZESTORETIC^® de 20 mg/12,5 mg (AstraZeneca Canada Inc.) et de comprimés PRINZIDE® 20 mg / 12,5 mg (Merck Frosst Canada Ltd.) à 35 sujets (de sexe masculin et de sexe féminin) en bonne santé et à jeun. Un résumé des données de biodisponibilité comparant les comprimés LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) de 20 mg / 12,5 mg Sanis Health Inc., Canada (Sanis Health Inc., Canada) à ceux de ZESTORETIC^® de 20 mg/12,5 mg (AstraZeneca Canada Inc.) est présenté au tableau ci-après :

¹ En raison de la méthodologie de l’étude, il n’a pas été possible d’obtenir de valeurs significatives de l’ASC_I et de la t_½.

² Comprimés LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) (lisinopril et hydrochlorothiazide) de 20 mg / 12,5 mg (Sanis Health Inc., Canada).

³ Comprimés ZESTORETIC^® (lisinopril et hydrochlorothiazide) de 20 mg / 12,5 mg (AstraZeneca Canada inc.), achetés au Canada.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

¹ Comprimés LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) (lisinopril et hydrochlorothiazide) de 20 mg / 12,5 mg (Sanis Health Inc., Canada).

² Comprimés ZESTORETIC^® (lisinopril et hydrochlorothiazide) de 20 mg / 12,5 mg (AstraZeneca Canada inc.), achetés au Canada.

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Une étude croisée à répartition aléatoire menée en trois périodes, six séquences, trois traitements comprenant l’administration à l’insu d’une dose unique de comprimés LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) de 20 mg / 25 mg (Sanis Health Inc., Canada), de comprimés ZESTORETIC^® à 20 mg / 25 mg (AstraZeneca Canada Inc.) et de comprimés PRINZIDE® 20 mg / 25 mg (Merck Frosst Canada Ltd.) à 36 sujets (de sexe masculin et de sexe féminin) en bonne santé et à jeun. Un résumé des données de biodisponibilité comparant les comprimés LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) de 20 mg / 25 mg (Sanis Health Inc., Canada) à ceux de ZESTORETIC^® de 20 mg / 25 mg (AstraZeneca Canada Inc.) est présenté au tableau ci-après :

¹ En raison de la méthodologie de l’étude, il n’a pas été possible d’obtenir de valeurs significatives de l’ASC_I et de la t_½.

² Comprimés LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) (lisinopril et hydrochlorothiazide) de 20 mg / 25 mg Sanis Health Inc., Canada).

³ Comprimés ZESTORETIC^® (lisinopril et hydrochlorothiazide) de 20 mg / 25 mg (AstraZeneca Canada inc.), achetés au Canada.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

¹ Comprimés LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z) de 20 mg / 25 mg (Sanis Health Inc., Canada). ² Comprimés ZESTORETIC^® de 20 mg / 25 mg (AstraZeneca Canada inc.), achetés au Canada. ³ Exprimés sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune infirmation microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Signes de toxicité : L’administration orale chez des souris a entraîné une diminution de l’activité et la mort d’un mâle (1/10). Aucun signe de toxicité n’a été noté chez les rats après l’administration orale du médicament. Des diarrhées transitoires et une augmentation de l’azote uréique du sang ont été observées chez les chiens ayant reçu une dose de 6 g/kg. L’administration intraveineuse chez la souris a provoqué de la bradypnée, de l’ataxie, des convulsions cloniques, de l’exophtalmie et des tremblements. Chez le rat, l’administration intrapéritonéale a provoqué de l’ataxie et la mort d’une femelle (1/10). Aucun signe de toxicité, ni aucun décès n’ont été constatés chez les rats mâles.

Tableau 4. Toxicité chronique/subaiguë - Lisinopril

Espèce Durée N^bre

d’animaux par

groupe

Voie

d’administration

Dose

mg/kg/j

Observations

Rat 1 an +

interruption de 6 mois

25 F + 25 M Orale 2, 5, 10, 30

90^a

À toutes les doses : diminution du gain pondéral (jusqu’à 16 %) ; augmentation, jusqu’à 4 fois, de l’azote uréique du sang ; réduction du sodium sérique (jusqu’à 3 mÉq/L en moyenne) et augmentation du potassium sérique (jusqu’à 0,5 mÉq/L en moyenne). À 2, 5, 10 et 30 mg : diminution du poids du cœur. À 5, 10 et 30 mg : augmentation du poids des reins. À 5, 10, 30 et 90 mg : hyperbasophilie des tubes rénaux. À 10, 30 et 90 mg : néphrite interstitielle en foyer.

Chien 1 an +

interruption de 6 mois

5 F + 5 M Orale 3, 5, 15 À 15 mg : augmentation de l’azote uréique du sang (d’au moins 2 fois). Une diminution du sodium sérique (jusqu’à 2 mÉq/L en moyenne) et une augmentation du potassium sérique (jusqu’à 0,5 mÉq/L en moyenne) se sont produites à toutes les doses.

^a L’administration du médicament a été interrompue à la 11^e semaine, et les rats ont été sacrifiés la 27^e semaine.

Hydrochlorothiazide : Les études de toxicité aiguë et chronique ont montré que l’hydrochlorothiazide était relativement peu toxique. Des études de toxicité aiguë effectuées chez la souris ont permis d’établir que la DL50 orale est > 10 000 mg/kg lorsque le produit est administré sous forme de suspension et que la DL50 intraveineuse est égale à 884 mg/kg. Chez le rat, la DL50 orale (suspension) est > 10 000 mg/kg et la DL50 intrapéritonéale (suspension) est de 3130 mg/kg. Chez le lapin, la DL50 intraveineuse est de 461 mg/kg et chez le chien, d’environ 1000 mg/kg. Les chiens ont toléré ≥ 2000 mg/kg par voie orale sans qu’aucun signe de toxicité ne se manifeste.

Des études de toxicité orale subaiguë chez le rat à des doses en suspension de 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour, 5 jours sur 7 pendant 3 semaines, n’ont démontré aucun effet toxicologique. Trois des rats qui ont reçu 2000 mg/kg/jour du sel sodique de l’hydrochlorothiazide sont morts après le jour 5. La mort de ces rats a été attribuée à une pneumonie. Aucun effet toxicologique n’a été observé chez les autres animaux. Des chiens qui ont reçu des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg, 7 jours/semaine pendant 8 semaines, n’ont présenté aucun effet toxicologique marqué, mis à part un déséquilibre électrolytique.

Des études de toxicité orale chronique effectuées chez des rats à des doses ≤ 2000 mg/kg, 5 jours sur 7 pendant 26 semaines, n’ont montré aucun effet toxicologique ni aucun changement dû à l’action du médicament à la nécropsie. Des chiens ont reçu des doses orales de 0, 125 et 250 mg/kg/jour, 5 jours sur 7 pendant 26 semaines; puis 500 mg/kg/jour pendant 7 semaines, suivis d’une période de 11 semaines sans médicament et d’une autre période de traitement de 500 mg/kg/jour, sept jours/semaine pendant 8 semaines. On a noté une légère baisse du potassium sérique, et l’examen macroscopique a révélé de légers dépôts d’un précipité cristallin jaune dans la vessie de 2 des 12 chiens. Les études histomorphologiques n’ont montré aucun changement lié à la prise du médicament.

Tableau 5. Lisinopril et hydrochlorothiazide

Espèce Durée N^bre

d’animaux par groupe

Voie

d’administration

Dose (mg/kg/j)

Observations

Rat 27 semaines 15 M + 15 F Orale LISINOPRIL/HCTZ (TYPE Z)* :

0/0, 3/10, 10/10, 30/10 mg/kg/j

Gain pondéral moyen des animaux traités inférieur de 5 % à 25 % à celui des animaux témoins durant toute l’étude. Azote uréique du sang 2 à 3 fois plus élevé en moyenne chez les animaux traités que chez les témoins. Très légère variation des autres paramètres biochimiques du sang. Diminution des paramètres érythrocytaires à toutes les doses. Diminution du poids du cœur à toutes les doses et augmentation du poids des reins à 10/10 et 30/10 mg/kg/j. Minéralisation de la jonction corticomédullaire chez 2 à 5 rats dans tous les groupes de traitement. Petits ou très petits foyers nécrotiques de la muqueuse gastrique chez 5 rats ayant reçu la dose élevée. Néphrite chronique et début de basophilie des tubes rénaux plus fréquents chez les animaux traités que chez les animaux témoins.

* Hydrochlorothiazide

Pouvoir carcinogène

Hydrochlorothiazide : Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a été associé à des signes incohérents d’activité carcinogène chez les rats et les souris, ainsi qu’à des signes contradictoires d’adénome hépatique chez les souris mâles à la dose la plus élevée et de phéochromocytome surrénalien dans une étude menée chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles sont insuffisantes pour tirer une conclusion claire quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez l’animal.

Le pouvoir mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de dimères de pyrimidine induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris déficientes en réparation après un traitement oral. Il a donc été conclu que, bien qu’il n’existe aucun pouvoir mutagène pertinent in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque accru de cancer de la peau non mélanique.

Tableau 6. Lisinopril

Espèce Durée de

l’étude

N^bre d’animaux

par groupe

Voie

d’administration

Dose

mg/kg/j

Observations

Souris

Crl:CD-

1(ICR)BR

92

semaines

50 F & 50 M Orale 15, 45,

135 mg/kg/j

Aucun signe d’activité cancérigène n’a été constaté. On a noté une diminution du gain pondéral (7 % à 15 %) chez les femelles ayant reçu la dose de 135 mg. On a également observé une augmentation de la fréquence de néphrites chroniques graves chez les mâles et les femelles ayant reçu des doses de 45 et de 135 mg.

Rats

CRl:CD

(SD) BR

105

semaines

50 F & 50 M Orale 10, 30

90 mg/kg/j

Aucun signe d’activité cancérigène n’a été observé. On a observé une diminution du gain pondéral (5 % à 14 %) durant les 67 premières semaines de l’étude chez des rats mâles traités par le médicament. Les formations sacculaires au niveau des vaisseaux rétiniens à la 100^e semaine de traitement étaient plus fréquentes chez les rats à qui l’on avait administré 30 ou 90 mg que chez les animaux témoins. On a noté une augmentation de la fréquence d’hypertrophie des tubes rénaux à la fin de l’étude chez les mâles traités par le médicament (dans une étude additionnelle de 105 semaines au cours de laquelle les animaux ont reçu des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/j, on a constaté que ce changement chez les mâles ne se produisait pas à la dose de 1 mg). On a constaté une hausse de la fréquence de néphrites chroniques chez les femelles ayant reçu le médicament (dans une étude additionnelle de 105 semaines au cours de laquelle les animaux ont reçu des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/j, la dose sans effet s’est révélée être celle de 10 mg).

Génotoxicité

Tableau 7. Lisinopril

Étude Test Dose Résultats Mutagenèse

Mutagenèse microbienne avec ou

sans activation métabolique

Salmonella typhimurium TA1535, TA1537, TA98, TA100

Escherichia coli WP2, WP2, uvrA

≤ 2000 µg/boîte de Petri

≤ 10 mg/boîte de Petri

Pouvoir mutagène : négatif

Mutagenèse in vitro de cellules de

mammifère V-79, avec ou sans

activation métabolique

Cellules pulmonaires du hamster chinois

≤ 10 mM (4,42 mg/mL) Pouvoir mutagène : négatif

Altération de l’ADN

Élution alcaline in vitro Hépatocytes de rat ≤ 30 mM (13,25 mg/mL) Induction de bris d’ADN monobrin :

négatif

Aberrations chromosomiques

Recherche d’aberrations

chromosomiques in vitro, avec ou

sans activation métabolique

Cellules ovariennes du hamster chinois

≤ 30 mM (13,25 mg/mL) Induction d’aberrations chromosomiques : négatif

Recherche d’aberrations

chromosomiques in vitro

Cellules de la moelle osseuse de souris mâles

≤ 5000 mg/kg Augmentation des aberrations chromosomiques : négatif

Lisinopril et hydrochlorothiazide : Aucun potentiel génotoxique n’a été observé par suite de divers tests effectués avec la combinaison lisinopril/hydrochlorothiazide afin de déterminer le risque de mutations ou d’aberrations chromosomiques, notamment le test de Ames, un essai de mutagenèse sur cellules de mammifères, un test de dépistage de cassures monocaténaires de l’ADN par élution alcaline in vitro, un test d’aberrations chromosomiques in vitro sur cellules ovariennes du hamster chinois et un test d’aberrations chromosomiques in vivo sur cellules médullaires de la souris.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

On n’a pas observé d’effet tératogène chez des souris traitées avec des doses de lisinopril ≤ 1000 mg/kg/jour (625 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) du 6^e au 15^e jour de gestation. On a constaté une augmentation des résorptions fœtales à des doses de ≥ 100 mg/kg; cet effet a été évité à des doses de 1000 mg/kg avec l’addition d’une solution saline. On n’a pas noté de fœtotoxicité ni d’effet tératogène chez des rates à qui l’on avait administré ≤ 300 mg/kg/jour de lisinopril (188 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) du 6^e au 17^e jour de la gestation. Chez des rates ayant reçu du lisinopril du 15^e jour de la gestation au 21^e jour du postpartum, on a noté une augmentation de la mortalité chez les ratons entre le 2^e et le 7^e jours du postpartum ainsi qu’une diminution du poids corporel moyen au 21^e jour. L’augmentation de la mortalité chez les ratons et la diminution de leur poids corporel ne se sont pas produites lorsque la mère avait reçu une solution saline complémentaire.

Chez le lapin, le lisinopril n’a pas entraîné d’effet tératogène à des doses ≤ 1 mg/kg/jour lorsqu’il était administré durant la phase d’organogenèse avec une solution saline complémentaire. L’administration d’une solution saline complémentaire (un soluté physiologique plutôt que l’eau du robinet) visait à éliminer les effets toxiques du produit chez la mère afin de faciliter l’évaluation des effets tératogènes susceptibles de se produire aux doses les plus élevées.

La fœtotoxicité du lisinopril s’est manifestée chez le lapin par une augmentation des résorptions fœtales à des doses orales de 1 mg/kg/jour et par une augmentation des cas d’ossification incomplète à la plus faible dose évaluée (0,1 mg/kg/jour). Une dose i.v. unique de 15 mg/kg de lisinopril administrée à des lapines gravides aux jours 16, 21 et 26 de la gestation a entraîné la mort du fœtus dans 88 % à 100 % des cas.

Une autoradiographie de l’organisme entier a révélé des traces de radioactivité dans le placenta à la suite de l’administration de lisinopril marqué à des rates gravides, mais aucune trace n’a été retrouvée chez le fœtus.

Tableau 8. Études tératologiques – (Lisinopril)

Espèce N^bre

d’animaux par groupe

Dose

mg/kg/j

Voie

d’administration

Durée du traitement

Observations

Souris 25 100, 300, 1000

1000 avec soluté physiologique

Orale Du 6^e au 15^e

jour de la gestation

Aucun effet tératogène n’a été observé. Augmentation de la fréquence des résorptions fœtales dans tous les groupes d’animaux qui n’avaient pas reçu de soluté physiologique (aucune hausse de l’azote uréique du sang).

Espèce N^bre

d’animaux par

groupe

Dose

mg/kg/j

Voie

d’administration

Durée du traitement

Observations

Rat 35 30, 100, 300

300 avec soluté physiologique

Orale Du 6^e au 17^e

jour de la gestation

Aucun effet tératogène n’a été constaté. Diminution du gain pondéral de la mère dans tous les groupes d’animaux n’ayant pas reçu de soluté physiologique. Le test du comportement sur l’activité spontanée a montré une augmentation de l’activité chez les animaux non immobilisés à la 5^e semaine du post-partum chez les femelles F1, à la dose de 300 mg avec ou sans soluté physiologique, et à la 6^e semaine à la dose de 300 mg seulement, chez les femelles qui avaient reçu du soluté physiologique. Aucune augmentation de l’activité n’a été observée lorsqu’on a répété le test à la 11^e semaine chez les mâles et chez les femelles à la dose de 300 mg, avec ou sans soluté physiologique.

Lapin

(New

Zealand)

18 0,1, 0,3, 1,0 avec

soluté

physiologique pour tous les groupes

Orale Du 6^e au 18^e

jour de la gestation

Aucun effet tératogène n’a été observé. À toutes les doses, on a noté une fréquence accrue d’ossification incomplète (sternèbres, métacarpes, phalanges de l’avant-pied, os iliaque, astragale et/ou calcanéum) considérée comme le résultat d’un effet toxique sur le fœtus. Une fréquence élevée de résorptions fœtales a été observée chez une lapine ayant reçu la dose de 1 mg.

Lapin

(New

Zealand)

18 0,031, 0,125, 0,5 Orale Du 6^e au 18^e

jour de la gestation

Aucun signe de toxicité sur le développement du fœtus ou de l’embryon n’a été observé à des doses toxiques pour la mère. L’administration de doses de 0,125 mg et de 0,5 mg a entraîné la mort des mères, une diminution du gain pondéral de la mère et de la consommation d’aliments, ainsi qu’une augmentation de l’azote uréique du sang, de la créatinine et du potassium. De plus, l’administration de doses de 0,5 mg a produit une réduction des taux sériques de sodium et de chlorure, ainsi qu’une distension diffuse des tubes contournés distaux et une dégénérescence des tubes rénaux.

Tableau 9. Études sur la fertilité, la dernière phase de la gestation, l’allaitement et le développement postnatal – Lisinopril

Espèce N^bre d’animaux

par groupe

Dose

mg/kg/j

Voie

d’administration

Durée du

traitement

Observations

Rat 24 F & 24 M 30, 100, 300 Orale Les mâles ont Diminution du gain pondéral à toutes les doses chez les mâles n’ayant pas

Espèce N^bre d’animaux

par groupe

Dose

mg/kg/j

Voie

d’administration

Durée du

traitement

Observations

300 avec

soluté

physiologique

reçu le

médicament pendant

78 jours avant l’accouplement et les femelles pendant

15 jours avant l’accouplement jusqu’au

sacrifice, le

20^e jour de la gestation.

reçu de soluté physiologique complémentaire, et durant la gestation chez les femelles n’ayant pas reçu de soluté physiologique. Aucun effet tératogène ni effet sur la fécondité n’ont été observés. Augmentation de la mortalité chez les ratons F1 (3 % à 8 % par rapport à 1 % dans le groupe témoin), du 1^er au 7^e jour du post-partum dans les groupes ayant reçu des doses de 100 et 300 mg (avec ou sans soluté physiologique). Diminution du poids moyen des ratons F1 (poids moyen de 3 % à 7 % inférieur à celui des animaux du groupe témoin) le premier jour du post-partum dans tous les groupes n’ayant pas reçu de soluté physiologique.

Rat 20 F 30, 100, 300

300 avec

soluté

physiologique

Orale Du 15^e jour de

gestation au 21^e jour du

post-partum

Augmentation de la mortalité (8 % ou 10 % par rapport à 0 % dans le groupe témoin) chez les ratons du 2^e au 7^e jour du post-partum. Au 21^e jour du post-partum, on a observé une diminution du poids des ratons (poids de 8 % inférieur à celui des animaux du groupe témoin) dans les groupes qui avaient reçu des doses de 100 et 300 mg sans soluté physiologique. Aucun effet n’a été observé chez les groupes qui avaient reçu du soluté physiologique. Le développement postnatal n’a pas été affecté.

Hydrochlorothiazide : On a administré de l’hydrochlorothiazide à des rats dans une étude s’étendant sur 2 portées, à des souris dans une étude portant sur 2 générations et à des lapins dans une épreuve de grossesse établie. Aucune de ces études n’a montré que l’hydrochlorothiazide causait des effets tératogènes. Les ratons qui ont survécu jusqu’au sevrage ou jusqu’à la maturité n’ont présenté aucun effet lié au traitement.

Tableau 10. Tératologie - Lisinopril et hydrochlorothiazide

Espèce Durée N^bre

d’animaux

par groupe

Voie

d’administration

Dose

(mg/kg/j)

Observations

Souris 4 semaines 25 F Orale Lisinopril/Hydrochlorothiazide :

0/0, 10/10, 30/10,

Absence de décès maternel et d’avortement associé au traitement. Absence d’effet associé au

Espèce Durée N^bre

d’animaux par groupe

Voie

d’administration

Dose (mg/kg/j)

Observations

90/10 mg/kg, 90/10 mg/kg + Soluté physiologique à 0,9 %– Du 6^e au 15^e jour de la gestation

traitement sur le poids moyen des fœtus vivants et sur le nombre d’implantations ainsi que de fœtus vivants ou morts dans tous les groupes de traitement. Augmentation de la fréquence de malformations du squelette dépendante de la dose. Augmentation également de la fréquence de côtes lombaires (une variation squelettique) chez les animaux traités. Sauf en ce qui concerne le fœtus présentant une vertèbre surnuméraire, toutes les malformations du squelette ont été observées chez les souris privées de soluté physiologique ; leur fréquence était comparable à celle observée chez les animaux témoins d’autres études (certaines ont d’ailleurs été observées chez les animaux témoins de la présente étude). Aucun signe de

malformations squelettiques fœtales associées au traitement n’a été observé lors d’une reprise de cette étude.

Rat 4 semaines 25 F Orale Lisinopril/Hydrochlorothiazide :

0/0, 10/10, 30/10,

90/10 mg/kg, 90/10 mg/kg + Soluté physiologique à 0,9 %– Du 7^e au 17^e jour de la gestation

Une diminution significative (p ≤ 0,05) du nombre de fœtus vivants par femelle enceinte a été observée dans le groupe ayant reçu la dose de 90/10 mg/kg/j. Des signes de toxicité maternelle ont été observés dans tous les groupes de traitement sans soluté physiologique. Associée au traitement, une diminution significative (p ≤ 0,05) du poids des fœtus vivants a été constatée dans tous les groupes de traitement privés de soluté physiologique. Par contre, le poids des fœtus du groupe ayant reçu la dose de 90/10 mg/kg/j avec du soluté physiologique se comparait à celui des animaux témoins. Considérée comme due à un effet embryotoxique, une augmentation de la fréquence de fœtus présentant une ossification incomplète des sternèbres a été observée chez les animaux des groupes ayant reçu des doses de 30/10 ou

Espèce Durée N^bre

d’animaux par groupe

Voie

d’administration

Dose (mg/kg/j)

Observations

90/10 mg/kg/j sans soluté physiologique. Aucun retard d’ossification n’a eu lieu dans les groupes ayant reçu les doses de 10/10 et 90/10 mg/kg/j avec soluté physiologique.

Rat 4 semaines 20 ou 22 F Orale Lisinopril/Hydrochlorothiazide :

0/0, 3/10, 30/10, 90/10 mg/kg + Soluté physiologique à 0,9 %– Du 6^e au 17^e jour de la

gestation

Signe de fœtotoxicité associée au médicament, une diminution du poids des fœtus vivants a été observée dans tous les groupes de traitement sans soluté physiologique, diminution statistiquement significative (p ≤ 0,05) dans le cas des doses de 30/10 et 90/10 mg/kg/j. Les résultats de cette étude confirment ceux de l’étude antérieure. Un retard d’ossification cadrant avec la diminution du poids des fœtus vivants a été observé à toutes les doses chez les petits des animaux n’ayant pas reçu de soluté physiologique. Des signes de toxicité maternelle ont également été notés dans les groupes de traitement sans soluté physiologique.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1.

   Monographie de ^PrZESTORETIC® (Comprimés à 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg et

   20 mg/25 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 274456, par Searchlight Pharma Inc. (10 novembre 2023).