Apo-Quinapril : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

sans objet

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ .......................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................ 4

1.1 Enfants (< 18 ans) ............................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées (> 65 ans) ................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................. 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ....................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques .............................................................................. 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................ 6

4.3 Administration .................................................................................................... 8

4.4 Dose omise ......................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE ............................................................................................................. 8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 9

7.1 Populations particulières .................................................................................. 16

7.1.1 Femmes enceintes............................................................................................ 16

7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................ 17

7.1.3 Enfants (< 18 ans) ............................................................................................. 17

7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans) .............................................................................. 17

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 18

8.1 Aperçu des effets indésirables.......................................................................... 18

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................. 18

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ..... 21 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives................................. 22

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................. 22

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................... 23

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................. 23

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................ 23

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................ 23

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................... 30

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................... 30

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire .......................................... 31

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................... 31

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 31

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 32

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 33

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ....................................................... 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 35

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................. 35

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................. 36

14.1 Plan et caractéristiques démographiques de l’étude ....................................... 36

14.2 Résultats de l’étude .......................................................................................... 36

14.3 Études de biodisponibilité comparative .......................................................... 36

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 37

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 37

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................ 44

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ........................................................................ 45

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-QUINAPRIL (de chlorhydrate de quinapril) est indiqué dans les cas suivants :

• Hypertension : pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle. Il est habituellement administré en association avec d’autres médicaments, en particulier des diurétiques thiazidiques.
• Insuffisance cardiaque congestive : pour le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive à titre de traitement adjuvant aux diurétiques et/ou aux glucosides digitaliques.

L’efficacité et l’innocuité du de chlorhydrate de quinapril dans les cas d’hypertension rénovasculaire ne sont pas établies; l’emploi de ce médicament chez les patients souffrant de cette condition n’est donc pas recommandé.

La mise en route du traitement par APO-QUINAPRIL doit être faite sous étroite surveillance médicale.

1.1 Enfants (< 18 ans)

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées (> 65 ans)

Sur l’ensemble des patients qui ont participé aux études sur le de chlorhydrate de quinapril, 21 % étaient âgés de 65 ans ou plus. (Il n’y avait pas de différence entre les patients de plus de 65 ans et ceux de plus de 75 ans.) On n’a signalé aucune différence sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et les autres données ne mettent pas en lumière de différence entre la réponse des patients plus jeunes et celle des plus âgés sur le plan clinique. On ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’une sensibilité accrue chez les sujets plus âgés.

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-QUINAPRIL est contre-indiqué :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• Chez les patients ayant déjà eu un œdème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Œdème angioneurotique de la tête et du cou);
• En concomitance avec l’association sacubitril/valsartan, en raison de l’augmentation du risque d’œdème angioneurotique. Le traitement par APO-QUINAPRIL ne doit être instauré que 36 heures ou plus après l’arrêt du traitement par l’association sacubitril/valsartan. Si le traitement par APO-QUINAPRIL est interrompu, le traitement par l’association sacubitril/valsartan ne doit être instauré que 36 heures ou plus après l’administration de la dernière dose d’APO-QUINAPRIL.
• Chez les femmes enceintes ou qui prévoient le devenir, de même que chez les femmes aptes à procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive efficace (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes et 8 EFFETS INDÉSIRABLES)
• Chez les femmes qui allaitent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.2 Femmes qui allaitent);

• En concomitance avec des médicaments qui contiennent de l’aliskirène chez les patients atteints :

  • de diabète (type 1 ou 2),
  • d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²),
  • d’hyperkaliémie (> 5 mmol/L),

  • d’insuffisance cardiaque qui sont aussi hypotendus (voir 7 MISES EN GARDE ET

    PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Double inhibition du système rénine- angiotensine et Fonction rénale, Insuffisance rénale, et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Médicaments contenant de l’aliskirène et Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA));

• En concomitance avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine chez des patients atteints :

  • de diabète (type 1 ou 2) et présentant des lésions des organes cibles,
  • d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²),
  • d’hyperkaliémie (> 5 mmol/L),

  • d’insuffisance cardiaque qui sont aussi hypotendus (voir 9 INTERACTIONS

    MÉDICAMENTEUSES, Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA));

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Employés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l‘ECA peuvent être néfastes pour le fœtus et même causer sa mort. Lorsqu‘une grossesse est confirmée, il faut donc cesser dès que possible l‘administration d’APO-QUINAPRIL.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie d’APO-QUINAPRIL (de chlorhydrate de quinapril) doit être adaptée à chaque cas.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Hypertension artérielle

Au moment de la mise en route du traitement, il faut tenir compte du traitement antihypertensif récent, du degré d’hypertension artérielle et de la restriction de sel. Les autres antihypertenseurs employés avec APO-QUINAPRIL peuvent aussi nécessiter une adaptation posologique.

Monothérapie :

La dose initiale d’APO-QUINAPRIL recommandée chez les patients ne prenant pas de diurétique est de 10 mg une fois par jour. On peut envisager le recours à une dose initiale de 20 mg une fois par jour chez les patients qui ne sont ni âgés, ne présentant aucune atteinte rénale ni insuffisance cardiaque concomitante, et qui ne présentent pas de déplétion du volume des liquides (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension). La posologie doit ensuite être adaptée selon l’effet du traitement sur la pression artérielle, généralement à intervalles de deux à quatre semaines. Il ne faut pas dépasser 40 mg par jour.

Chez certains patients traités une fois par jour, l’effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique. On peut en juger en mesurant la tension artérielle tout de suite avant la prise du médicament, ce qui permet de déterminer si la stabilisation de la pression artérielle est bien maintenue pendant 24 heures. Dans la négative, on doit envisager soit deux prises par jour pour une même dose totale par 24 heures, soit une augmentation de la dose. Lorsqu’on n’obtient pas une maîtrise suffisante de la pression artérielle à l’aide d’APO-QUINAPRIL seul, on peut y ajouter un diurétique. Après l’adjonction du diurétique, il est parfois possible de diminuer la dose d’APO-QUINAPRIL.

Traitement diurétique concomitant :

Une hypotension symptomatique peut parfois survenir après la dose initiale d’APO-QUINAPRIL. Elle est plus susceptible d’être présente chez les patients prenant déjà un diurétique. Il est conseillé d’interrompre, si c’est possible, l’administration du diurétique pendant deux ou trois jours avant de commencer le traitement par APO-QUINAPRIL, en vue de diminuer le risque de réaction hypotensive (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension). Si une telle interruption du diurétique est impossible, on doit administrer une dose initiale de 5 mg d’APO-QUINAPRIL avec étroite surveillance médicale pendant quelques heures ou jusqu’à la stabilisation de la pression artérielle. On adaptera ensuite graduellement la posologie d’APO-QUINAPRIL (comme il est expliqué ci-dessus) jusqu’à l’obtention d’un effet optimal.

Adaptation posologique chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale :

Consulter 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Réactions anaphylactoïdes au cours de la dialyse pour l’utilisation chez les patients en hémodialyse. De quinapril doit être administré les jours où le patient ne subit pas de dialyse.

Réduire la dose initiale conformément aux directives ci-dessous :

Clairance de la créatinine

(mL/min)

Dose initiale maximale recommandée (mg)

> 60 10

30 à 60 5

10 à 30 2,5

< 10 Données insuffisantes pour recommander une dose

On augmentera ensuite graduellement la posologie (comme il est expliqué ci-dessus) jusqu’à l’obtention d’un effet optimal.

Posologie pour les personnes âgées (> 65 ans) :

La dose initiale d’APO-QUINAPRIL recommandée chez les personnes âgées est de 10 mg une fois par jour (en fonction de l’état de la fonction rénale); on doit ensuite augmenter graduellement la dose (comme il est expliqué ci-dessus) jusqu’à l’obtention d’un effet optimal.

Insuffisance cardiaque congestive

APO-QUINAPRIL est indiqué comme traitement adjuvant aux diurétiques et/ou aux glucosides cardiaques. La mise en route du traitement doit se faire avec étroite surveillance médicale. Il faut surveiller la pression artérielle et la fonction rénale avant et pendant le traitement par APO-QUINAPRIL, car il y a eu des cas d’hypotension grave et, plus rarement, d’insuffisance rénale consécutive (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension).

Lors de la mise en route du traitement, il faut tenir compte d’un traitement diurétique récent et de la possibilité d’une déplétion hydrosodée grave. Pour réduire le risque de réaction hypotensive, il est conseillé de diminuer, si c’est possible, la dose de diurétique avant de commencer le traitement par APO-QUINAPRIL. La kaliémie est aussi à surveiller (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La dose initiale recommandée est de 5 mg une fois par jour, à administrer avec étroite surveillance médicale pour déterminer l’effet initial sur la pression artérielle. Après cette dose initiale, il faut garder le patient en observation pendant au moins deux heures ou jusqu’à ce que sa pression artérielle ait été stabilisée pendant au moins une heure supplémentaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension). Cette dose peut améliorer les symptômes d’insuffisance cardiaque, mais il faut généralement de plus fortes doses pour augmenter la durée d’endurance à l’effort. Par conséquent, lorsque la dose initiale d’APO-QUINAPRIL est bien tolérée ou que l’hypotension symptomatique est bien maîtrisée après le début du traitement, on doit augmenter la posologie graduellement à 10 mg une fois par jour. On peut ensuite augmenter la posologie à 20 mg une fois par jour, puis à 40 mg divisés en deux prises égales, en fonction du résultat thérapeutique. La dose quotidienne maximale est de 40 mg.

L’adaptation posologique peut se faire à intervalles hebdomadaires, selon les besoins indiqués par la persistance de signes ou de symptômes d’insuffisance cardiaque.

Insuffisance rénale ou hyponatrémie :

Selon les données pharmacocinétiques, l’élimination chlorhydrate de quinapril dépend de la fonction rénale. La dose initiale d’APO-QUINAPRIL recommandée est de 5 mg chez les patients dont la clairance de créatinine se situe entre 30 et 60 mL/min et de 2,5 mg chez ceux dont la clairance de créatinine est entre 10 et 30 mL/min. Les données sont insuffisantes pour recommander une dose d’APO-QUINAPRIL chez les patients dont la clairance de créatinine est < 10 mL/min. Lorsque le patient tolère bien la première dose, on peut administrer APO-QUINAPRIL deux fois par jour à partir du jour suivant. En l’absence d’hypotension excessive ou d’une détérioration importante de la fonction rénale, on peut ensuite augmenter la dose à intervalles hebdomadaires, selon la réponse clinique et hémodynamique du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

4.3 Administration

Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

4.4 Dose omise

Si le patient oublie une dose, il doit la prendre dès qu’il se rend compte de l’oubli. S’il est presque l’heure de prendre la dose suivante, il doit sauter celle qui a été oubliée. Le patient doit être averti de ne pas doubler la dose pour « compenser » la dose oubliée.

5 SURDOSAGE

On ne dispose pas de données en ce qui concerne le surdosage du de chlorhydrate de quinapril. Les manifestations cliniques les plus probables consisteraient en des symptômes imputables à l’hypotension artérielle grave, qu’on doit normalement traiter par expansion volumique à l’aide d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % administrée par voie intraveineuse. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d’effet sur l’élimination du quinapril et du quinaprilate.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Les comprimés d’APO-QUINAPRIL (chlorhydrate de quinapril) se présentent comme suit :

Comprimés d’APO-QUINAPRIL à 5 mg : Chaque comprimé contient 5 mg de quinapril. Comprimé pelliculé, de couleur rougeâtre-brun, en forme de gélule, rainuré et portant l’inscription « APO » d’un côté et « Q│5 » de l’autre. Offert en bouteilles de 100 comprimés. Les flacons contiennent un agent déshydratant.

Comprimés d’APO-QUINAPRIL à 10 mg : Chaque comprimé contient 10 mg de quinapril. Comprimé pelliculé, de couleur rougeâtre-brun, en forme de gélule et portant l’inscription « APO » d’un côté et « QU-10 » de l’autre. Offert en bouteilles de 100 comprimés. Les flacons contiennent un agent déshydratant.

Comprimés d’APO-QUINAPRIL à 20 mg : Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril. Comprimé pelliculé, de couleur rougeâtre-brun, en forme de gélule et portant l’inscription « APO » d’un côté et « QU-20 » de l’autre. Offert en bouteilles de 100 comprimés. Les flacons contiennent un agent déshydratant.

Comprimés d’APO-QUINAPRIL à 40 mg : Chaque comprimé contient 40 mg de quinapril. Comprimé pelliculé, de couleur rougeâtre-brun, en forme de gélule et portant l’inscription « APO » d’un côté et « QU-40 » de l’autre. Offert en bouteilles de 100 comprimés. Les flacons contiennent un agent déshydratant.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Appareil cardiovasculaire

Double inhibition du système rénine-angiotensine

Double inhibition du système rénine-angiotensine : Des données indiquent que l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA (comme le de chlorhydrate de quinapril) ou d’un agoniste des récepteurs de l’angiotensine et d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et d’altérations de la fonction rénale, dont l’insuffisance rénale aiguë, chez les patients atteints de diabète (type 1 ou 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²). L’emploi d’APO-QUINAPRIL en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est donc contre-indiqué chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris le de chlorhydrate de quinapril, et d’autres agents qui inhibent le système rénine-angiotensine, tels les agonistes des récepteurs de l’angiotensine et les médicaments contenant de l’aliskirène, est généralement déconseillée chez les autres patients. En effet, on a fait un rapprochement entre une telle association thérapeutique et une augmentation des cas graves d’hypotension, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie. L’emploi de cette association doit se limiter à certains cas bien définis et s’accompagner d’une surveillance étroite de la fonction rénale et de la kaliémie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Hypotension

Une hypotension symptomatique est présente parfois après l’administration chlorhydrate de quinapril, habituellement après la première ou la deuxième prise ou lorsqu’on augmente la dose. Cette réaction est plus susceptible de se produire en présence d’hypovolémie provoquée par un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, la diarrhée ou des vomissements. Dans les cas de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, une chute excessive de la tension artérielle risque de provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). À cause du risque de chute de tension chez ces patients, il faut commencer le traitement par APO-QUINAPRIL avec étroite surveillance médicale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) ; il faut aussi suivre ces patients de près pendant les premières semaines de traitement et chaque fois qu’on augmente la dose d’APO-QUINAPRIL. En présence d’insuffisance cardiaque congestive grave, accompagnée ou non d’insuffisance rénale, on observe parfois une réaction hypotensive excessive, pouvant s’accompagner d’oligurie et/ou d’hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, d’insuffisance rénale aiguë et/ou de mort.

Lorsqu’une hypotension se produit, le patient doit être placé en position couchée et, au besoin, recevoir par perfusion une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction hypotensive transitoire n’est pas une contre-indication à l’administration d’autres doses, généralement sans difficulté, une fois que la tension artérielle a augmenté grâce à l’expansion volumique. On doit toutefois considérer la possibilité d’administrer de plus faibles doses d’APO-QUINAPRIL, de diminuer le traitement diurétique concomitant ou de prendre ces deux mesures à la fois.

Sténose valvulaire

Le risque particulier d’insuffisance coronarienne que pourraient courir les patients ayant une sténose de l’aorte et traités par des vasodilatateurs soulève des craintes au point de vue théorique, du fait que chez eux la postcharge ne diminue pas autant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La capacité d’effectuer certaines activités, telles que l’utilisation de machines ou la conduite d’un véhicule, peut être réduite, particulièrement au début du traitement par le quinapril.

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperkaliémie

On a observé une élévation de la kaliémie (> 5,7 mmol/L) chez environ 2 % des patients traités par le de chlorhydrate de quinapril. Il s’agissait, dans la plupart des cas, d’une anomalie isolée et les valeurs sont revenues à la normale malgré la poursuite du traitement. L’hyperkaliémie a nécessité l’arrêt du traitement chez moins de 0,1 % des sujets hypertendus. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, le diabète sucré et l’emploi concomitant de médicaments pour le traitement d’une hypokaliémie, de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium, de succédanés de sel à base de potassium ou d’autres médicaments qui augmentent la kaliémie. En raison du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on amorce un traitement concomitant et de surveiller étroitement la kaliémie du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, Hyperkaliémie, 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Agents augmentant la kaliémie, Produits contenant du triméthoprime).

Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIHAD)

Des cas de SIHAD et d’hyponatrémie subséquente ont été observés chez certains patients traités par d’autres inhibiteurs de l’ECA. Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux de sodium sérique chez les personnes âgées et les autres patients à risque d’hyponatrémie.

Hypoglycémie et diabète

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent réduire la résistance à l’insuline et provoquer une hypoglycémie chez les diabétiques qui prennent de l’insuline ou des hypoglycémiants par voie orale; une surveillance étroite des patients diabétiques peut se révéler nécessaire.

Système sanguin et lymphatique

Neutropénie et agranulocytose

Les inhibiteurs de l’ECA ont déjà causé une agranulocytose et une aplasie médullaire. Une agranulocytose a été observée pendant le traitement par le de chlorhydrate de quinapril chez un patient ayant déjà présenté une neutropénie au cours d’un traitement antérieur par le captopril. La surveillance périodique de la numération leucocytaire est donc à envisager, en particulier en présence de collagénose vasculaire et/ou de maladie rénale.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Personnes souffrant d’insuffisance hépatique

Une hépatite (cytolytique et/ou cholestatique) et des élévations des taux d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine plasmatiques ont été observées pendant le traitement par inhibiteurs de l’ECA, chez des patients avec ou sans anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, ces anomalies ont disparu après l’arrêt de l’administration du médicament.

Des cas d’élévation des taux d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine plasmatiques ont été signalés avec le traitement par le de chlorhydrate de quinapril (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Lorsqu’un patient traité par APO-QUINAPRIL présente des symptômes inexpliqués, surtout pendant les premières semaines ou les premiers mois de traitement, il est recommandé de procéder à la série complète d’épreuves fonctionnelles hépatiques et à toute autre exploration jugée nécessaire. Au besoin, l’arrêt du traitement par APO-QUINAPRIL est à envisager.

Il n’y a pas eu suffisamment d’études effectuées chez des patients présentant une cirrhose et/ou des troubles fonctionnels hépatiques. Il convient de faire preuve de prudence avec l’emploi d’APO-QUINAPRIL dans les cas d’anomalies hépatiques préexistantes. Chez de tels patients, il faut procéder à une exploration fonctionnelle hépatique avant l’administration du médicament et à une étroite surveillance de la réponse du patient et des effets métaboliques du traitement.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit APO-QUINAPRIL en association avec un diurétique à un patient atteint d’un dysfonctionnement hépatique ou d’une hépatopathie évolutive, puisque des modifications, même légères, de l’équilibre hydroélectrolytique peuvent provoquer un coma hépatique. La biotransformation du quinapril en quinaprilate dépend habituellement de l’estérase hépatique. La concentration plasmatique de quinaprilate diminue en présence de cirrhose alcoolique, en raison d’une diminution de la désestérification du quinapril.

Système immunitaire

Hypersensibilité aux inhibiteurs de l’ECA

Œdème angioneurotique de la tête et du cou

Des cas d’œdème angioneurotique de la tête et du cou ont été signalés chez des sujets traités par le de chlorhydrate de quinapril. L’œdème angioneurotique avec atteinte laryngée peut être mortel. Lorsqu’un stridor laryngé ou un œdème angioneurotique de la face, de la langue ou de la glotte apparaissent, il faut cesser immédiatement l’administration d’APO-QUINAPRIL, donner au patient les soins médicaux pertinents, conformément à la pratique médicale, et observer attentivement l’évolution de son état jusqu’à la disparition de l’œdème. Quand l’œdème se limite à la face et aux lèvres, il se résorbe, en général, spontanément sans traitement, bien que les antihistaminiques puissent atténuer les symptômes. Lorsque l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx et risque d’obstruer les voies aériennes, on doit administrer sans délai des soins pertinents, notamment une injection sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d’adrénaline diluée au 1/1 000^e, sans exclure d’autres mesures (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’incidence d’œdème angioneurotique au cours du traitement par un inhibiteur de l’ECA s’est avérée plus élevée chez les sujets de race noire que chez ceux d’autres races.

Les patients qui prennent en concomitance un inhibiteur de la mTOR, comme le temsirolimus, un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4), comme la sitagliptine, ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent être exposés à un plus grand risque d’œdème angioneurotique. La prudence s’impose lorsqu’on amorce un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez des patients qui reçoivent déjà un inhibiteur de la mTOR, un inhibiteur de la DPP-4 ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre ou vice versa (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les patients ayant des antécédents d’œdème angioneurotique imputable ou non au traitement par inhibiteur de l’ECA risquent plus d’avoir un œdème angioneurotique lorsqu’ils sont traités par inhibiteur de l’ECA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Œdème angioneurotique intestinal

Des cas d’œdème angioneurotique intestinal ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur de l’ECA. Ces patients se sont présentés avec des douleurs abdominales (avec ou sans diarrhée ou vomissements); certains n’avaient aucun antécédent d’œdème angioneurotique de la face, et leurs taux de C₁ estérase étaient normaux. L’œdème angioneurotique a été diagnostiqué à l’aide d’examens, entre autres par tomodensitométrie ou échographie abdominale, ou lors d’une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement par l’inhibiteur de l’ECA. L’œdème angioneurotique intestinal devrait faire partie du diagnostic différentiel chez les patients sous inhibiteur de l’ECA ayant des douleurs abdominales.

Réactions anaphylactoïdes au cours de la dialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dont la dialyse est effectuée à travers des membranes à débit rapide (p. ex. polyacrylonitrile [PAN]) et suivant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA. La dialyse devrait être arrêtée immédiatement si des symptômes tels que des nausées, des crampes abdominales, des sensations de brûlure, un œdème angioneurotique, un essoufflement et une hypotension grave sont présents. Les antihistaminiques ne soulagent pas ces symptômes. Chez ces patients, il faudrait considérer l’utilisation d’une autre sorte de membrane pour la dialyse ou d’une autre catégorie d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes au cours de l’aphérèse des LDL

De rares cas de réactions anaphylactoïdes mettant la vie du patient en danger ont été rapportés lors de l’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité au dextran-sulfate. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement l’utilisation de l’inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes au cours de la désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées mettant la vie du patient en danger ont été rapportés lors de l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA pendant le traitement de désensibilisation au venin des hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque l’utilisation des inhibiteurs de l’ECA a été provisoirement interrompue pendant au moins 24 heures, mais sont réapparues avec la reprise malencontreuse du traitement par un inhibiteur de l’ECA.

Réactions nitritoïdes causées par l’injection de sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension symptomatique) ont été signalées en de rares occasions chez des patients traités en même temps par des sels d’or injectables (p. ex., aurothiomalate de sodium) et un inhibiteur de l’ECA, dont le de chlorhydrate de quinapril (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Hématologie :

Une surveillance périodique de la numération leucocytaire doit être envisagée, en particulier chez les patients atteints de collagénose vasculaire et/ou de maladie rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, Neutropénie et agranulocytose).

Hyperkaliémie :

Les patients atteints d’insuffisance rénale ou de diabète ou qui prennent des médicaments pour traiter l’hypokaliémie peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie. Le taux de potassium sérique doit être mesuré régulièrement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Hyperkaliémie).

Hyponatrémie : (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique [SIHAD]). Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux de sodium sérique chez les personnes âgées et les autres patients à risque d’hyponatrémie.

Créatinine et azote uréique : On a constaté des augmentations (> 1,25 fois la limite supérieure de la normale) des taux de créatinine et d’azote uréique dans le sang chez 2 % des sujets traités par le de chlorhydrate de quinapril en monothérapie. Ces augmentations étaient plus susceptibles de survenir chez les patients traités par le comprimés de chlorhydrate de quinapril et un diurétique que chez ceux traités seulement par de chlorhydrate de quinapril (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale). Elles ont souvent rétrocédé avec la poursuite du traitement. Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l’insuffisance cardiaque, on a observé des élévations des taux sanguins d’azote uréique et de la créatinine chez 11 % et 8 %, respectivement, des patients traités par le quinapril. La plupart de ces patients prenaient aussi des diurétiques avec ou sans digitaliques. L’emploi d’APO-QUINAPRIL doit comprendre une évaluation appropriée de la fonction rénale.

Foie : Des élévations des taux plasmatiques d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine ont été observées chez des patients traités par de chlorhydrate de quinapril. Lorsqu’un patient traité par APO-QUINAPRIL présente des symptômes inexpliqués, surtout pendant les premières semaines ou les premiers mois de traitement, on doit procéder à la série complète d’épreuves fonctionnelles hépatiques et à toute autre exploration jugée nécessaire. Au besoin, on doit envisager l’arrêt du traitement par APO-QUINAPRIL. Dans les cas d’anomalies hépatiques préexistantes, il faut réaliser une exploration fonctionnelle hépatique avant l’administration du médicament et surveiller étroitement la réponse du patient et les effets métaboliques du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Personnes souffrant d’insuffisance hépatique).

Considérations périopératoires

Chirurgie et anesthésie

Chez les sujets qui subissent une intervention chirurgicale importante ou pendant l’anesthésie au moyen d’agents qui entraînent une hypotension, l’APO-QUINAPRIL bloque la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension imputée à ce mécanisme est présente, on peut la corriger par expansion volumique.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

L’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris APO-QUINAPRIL, ou d’un agoniste des récepteurs de l’angiotensine et d’un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament- médicament, Médicaments contenant de l’aliskirène et Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA)).

Par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, les sujets susceptibles ont présenté des changements de leur fonction rénale. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, dont ceux ayant une sténose des deux artères rénales, une sténose unilatérale avec rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des agents risquant d’inhiber ce système a été associé à une oligurie, à une hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort. Chez les patients susceptibles, l’emploi concomitant d’un diurétique peut accroître davantage le risque (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’emploi d’APO-QUINAPRIL doit comprendre une évaluation appropriée de la fonction rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil respiratoire

Toux

Des cas de toux ont été signalés lors de la prise d’inhibiteurs de l’ECA, y compris de quinapril. Il s’agit d’une toux caractéristique, sèche et persistante, qui ne cède habituellement qu’après un arrêt du traitement ou une diminution de la dose d’APO-QUINAPRIL. Il faut prendre en considération la toux causée par les inhibiteurs de l’ECA dans le diagnostic différentiel de ce trouble.

Appareil cutané

Apparition de psoriasis ou aggravation d’un psoriasis préexistant

Des cas d’apparition de psoriasis ou d’aggravation d’un psoriasis préexistant ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA. Le quinapril doit être utilisé avec prudence, surtout chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux de psoriasis. En cas d’apparition de psoriasis ou d’aggravation d’un psoriasis préexistant ayant une incidence clinique, envisager l’arrêt du traitement par le quinapril.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Le quinapril est contre-indiqué pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Administrés aux femmes enceintes, les inhibiteurs de l’ECA peuvent provoquer morbidité et mortalité fœtales et néonatales. Il y a eu plusieurs douzaines de cas signalés dans des articles parus à travers le monde. Lorsqu’une grossesse est décelée, il faut cesser dès que possible l’administration d’APO-QUINAPRIL.

L’emploi des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse a été associé à des affections fœtales et néonatales, notamment à des cas d’hypotension artérielle, d’hypoplasie crânienne néonatale, d’anurie, d’insuffisance rénale réversible ou irréversible, et de mort. On a aussi signalé des cas d’oligoamnios probablement causé par la diminution de la fonction rénale du fœtus; dans ces circonstances, l’oligoamnios s’accompagnait parfois de contractures des membres du fœtus, de difformités craniofaciales et d’hypoplasie pulmonaire.

On a aussi signalé des naissances prématurées, des cas de persistance du canal artériel, d’autres malformations cardiaques structurelles ainsi que des anomalies neurologiques après une exposition à des inhibiteurs de l’ECA au cours du premier trimestre de grossesse.

Les nourrissons qui ont été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent faire l’objet d’une étroite surveillance, à la recherche d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. Si une oligurie se produit, on doit accorder une attention particulière au maintien de la tension artérielle et de l’irrigation rénale. Le recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse peut être nécessaire pour faire rétrocéder l’hypotension et/ou compenser l’insuffisance rénale; cependant, l’expérience restreinte qu’on possède de telles interventions n’a pas fait ressortir de bienfait clinique significatif.

En présence d’un oligoamnios, il peut être justifié de procéder à un examen de réactivité fœtale et/ou à un profil biophysique, selon le nombre de semaines de grossesse. Si la santé du fœtus reste préoccupante, on doit envisager de soumettre la patiente à une épreuve à l’ocytocine (EO). Médecins et patientes doivent cependant être conscients du fait que l’oligoamnios peut ne se manifester qu’après une atteinte irréversible du fœtus.

Données chez les animaux : Aucun effet fœtotoxique ou tératogène n’a été observé chez le rat à des doses atteignant 300 mg/kg par jour (180 fois la dose maximale recommandée en médecine humaine), malgré la maternotoxicité observée à la dose de 150 mg/kg par jour. On a constaté une diminution du poids des petits nés de mères traitées à des doses ≥ 25 mg/kg par jour, en période tardive de gestation et pendant la lactation. Le chlorhydrate de quinapril s’est révélé non tératogène chez la lapine; une maternotoxicité et une embryotoxicité ont cependant été observées chez quelques lapines traitées à la dose de 1 mg/kg par jour.

Aucun effet défavorable sur la fécondité ou sur la reproduction n’a été mis en évidence chez le rat à des doses ≤ 100 mg/kg par jour (60 fois la dose maximale recommandée en médecine humaine) (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Tableau 5).

7.1.2 Femmes qui allaitent

Des traces d’inhibiteurs de l’ECA ont été trouvées dans le lait maternel. L’emploi d’APO-QUINAPRIL est donc contre-indiqué pendant l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans)

Sur l’ensemble des patients qui ont participé aux études sur le de chlorhydrate de quinapril, 21 % étaient âgés de 65 ans ou plus. (Il n’y avait pas de différence entre les patients de plus de 65 ans et ceux de plus de 75 ans.) On n’a signalé aucune différence sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et les autres données ne mettent pas en lumière de différence entre la réponse des patients plus jeunes et celle des plus âgés sur le plan clinique. On ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’une sensibilité accrue chez les sujets plus âgés.

On sait que ce médicament est éliminé par voie rénale, et le risque de réactions toxiques pourrait être plus élevé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Étant donné que les patients plus âgés risquent davantage de présenter une telle altération, la dose du médicament devra être déterminée avec prudence, et il sera peut-être utile de surveiller la fonction rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez les patients plus âgés, on a observé une augmentation de l’aire sous la courbe concentration- temps et des pics sériques de quinaprilate, par rapport aux valeurs observées chez les sujets plus jeunes; cette augmentation semblait liée à une insuffisance rénale plutôt qu’à l’âge du sujet.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

On ne dispose d’aucun renseignement à ce sujet pour ce médicament.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Hypertension artérielle

La monothérapie par le quinapril (chlorhydrate de quinapril) a fait l’objet d’une étude d’innocuité chez 2 005 sujets hypertendus, dont 313 personnes âgées, ayant participé à des essais cliniques contre placebo. Les effets indésirables n’ont pas été plus fréquents chez les personnes âgées que chez les autres sujets traités aux mêmes posologies quotidiennes. Le de chlorhydrate de quinapril a aussi fait l’objet d’études d’innocuité à long terme chez plus de 1 100 patients traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables ont été bénins et passagers.

L’effet indésirable le plus grave a été l’œdème angioneurotique (0,1 %). On a aussi signalé un cas d’insuffisance rénale, un cas d’agranulocytose et deux cas d’hyperazotémie légère chez des personnes souffrant d’insuffisance cardiaque congestive. Des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux sont survenus. Ils étaient peut-être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à risque élevé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension).

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables s’étant produits le plus fréquemment sont les suivants : céphalées (8,1 %), étourdissements (4,1 %), toux (3,2 %), fatigue (3,2 %), rhinite (3,2 %), nausées et/ou vomissements (2,3 %) et douleurs abdominales (2,0 %).

Les effets indésirables ont nécessité l’arrêt du traitement chez 4,7 % des sujets traités par le de chlorhydrate de quinapril dans ces essais contre placebo.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Sur les 1 108 sujets souffrant d’insuffisance cardiaque congestive, 605 (55 %) ont eu au moins un effet indésirable. Cinq cent vingt-cinq d’entre eux ont participé à une étude d’innocuité dans les essais cliniques contrôlés. Les fréquences des effets indésirables ont été semblables chez les deux sexes ainsi que chez les sujets âgés (> 65 ans) et les plus jeunes (< 65 ans).

Les effets ou manifestations indésirables non mortels les plus graves ont été les suivants : œdème angioneurotique (0,1 %), douleur thoracique d’origine inconnue (0,8 %), angine de poitrine (0,4 %), hypotension artérielle (0,1 %) et dysfonction rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale). Des cas d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral ont été observés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension). De rares cas de pneumonie éosinophile ont été signalés. De rares cas d’hépatite ou d’insuffisance hépatique ont été signalés avec les autres inhibiteurs de l’ECA.

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants : étourdissements (11,2 %), toux (7,6 %), douleur thoracique (6,5 %), dyspnée (5,5 %), fatigue (5,1 %) et nausées/vomissements (5,0 %).

Quarante et un (41) sujets (8,0 %) des essais cliniques contrôlés ont dû cesser le traitement à cause d’effets indésirables. L’hypotension (0,8 %) et la toux (0,8 %) ont constitué les principaux motifs d’abandon.

Le tableau 2 présente les effets indésirables observés pendant l’étude d’innocuité, chez ≥ 0,5 % de tous les sujets, les 2 005 sujets hypertendus traités par le de chlorhydrate de quinapril en monothérapie et les 525 sujets insuffisants cardiaques traités par le de chlorhydrate de quinapril en traitement adjuvant.

Tableau 2 – Effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés chez ≥ 0,5 % de tous les sujets, hypertendus ou insuffisants cardiaques (indépendamment de la relation causale)

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables observés chez moins de 0,5 % de tous les sujets, hypertendus ou insuffisants cardiaques, sont les suivants :

Troubles sanguins et lymphatiques : Agranulocytose, anémie, y compris l’anémie hémolytique

Troubles cardiovasculaires : Flutter auriculaire, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque, vasodilatation, tachycardie ventriculaire

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : Acouphène

Troubles gastro-intestinaux : Anorexie, selles sanguinolentes, constipation, hémorragie gastro-intestinale, œdème de la langue

Troubles généraux et réactions au

point d’administration :

Allergie, frissons, déshydratation, oedème de la face, prise de poids

Troubles musculosquelettiques et des

tissus conjonctifs :

Arthrite

Troubles du système nerveux : Amnésie, anxiété, arthralgie, confusion

Troubles rénaux et urinaires : Dysurie, dysfonction rénale, polyurie

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux :

Asthme, enrouement

Troubles cutanés et sous-cutanés : Dermatite, eczéma, syndrome de Stevens-

Johnson, urticaire, psoriasis

Les manifestations cliniques indésirables qui sont probablement, possiblement ou sûrement liées au traitement, ou dont la relation reste incertaine, signalées chez 0,5 à 1,0 % au plus des patients traités par le quinapril (avec ou sans diurétique en concomitance), au cours d’essais cliniques comparatifs ou non, et les manifestations moins fréquentes observées au cours d’essais cliniques ou après la commercialisation du produit (indiquées par un astérisque [*]) sont les suivantes :

Troubles sanguins et lymphatiques : Thrombocytopénie*, anémie hémolytique* Troubles cardiovasculaires : Hypotension orthostatique*, syncope*, vasodilatation

Troubles congénitaux, familiaux et

génétiques :

Affections fœtales et néonatales : anurie, hypotension, oligoamnios, hypoplasie crânienne, insuffisance rénale réversible et irréversible, et mort (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes)

Troubles gastro-intestinaux : Flatulence, pancréatite* Troubles généraux et réactions au point

d’administration :

Réaction anaphylactoïde*, réaction de photosensibilité*, œdème (périphérique et généralisé)

Troubles musculosquelettiques et des

tissus conjonctifs :

Arthralgia

Troubles rénaux et urinaires : Infection des voies urinaires Troubles cutanés et sous-cutanés : Alopécie*, dermatite exfoliative*, pemphigus*

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

On ne dispose d’aucun renseignement à ce sujet pour ce médicament.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Troubles sanguins et lymphatiques : thrombocytopénie, anémie hémolytique

Troubles cardiovasculaires : hypotension orthostatique, syncope

Troubles généraux et réactions au point d’administration : réactions anaphylactoïdes, réactions de photosensibilité

Troubles cutanés et sous-cutanés : alopécie, dermatite exfoliative, pemphigus

Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

L’administration concomitante avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’œdème angioneurotique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par APO-QUINAPRIL, vu le risque d’hypotension orthostatique.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : ARA = Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine; E = Étude de cas; ECA = Enzyme de conversion de l’angiotensine; ECR = Étude de cohorte rétrospective; EC = Essai clinique; T= Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Le taux et le degré d’absorption du quinapril diminuent modérément (d’environ 25 à 30 %) quand les comprimés de chlorhydrate de quinapril sont pris pendant un repas riche en matières grasses. Il n’y a cependant pas d’effet sur l’absorption du quinapril quand il est pris avec un repas ordinaire (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il n’y a cependant pas d’effet sur l’absorption du quinapril quand il est pris avec un repas ordinaire.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction n’a été établie avec des produits à base d’herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucun effet du quinapril sur les épreuves de laboratoire n’a été démontré.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

APO-QUINAPRIL (de chlorhydrate de quinapril) est un inhibiteur non peptidique et non sulfhydrylique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle.

L’ECA est une dipeptidase peptidylique qui catalyse la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice. Après son absorption, le quinapril est rapidement désestérifié en quinaprilate (diacide de quinapril), son principal métabolite actif. Il agit surtout par inhibition de l’ECA circulante et tissulaire, et diminue l’activité vasopressive et la sécrétion d’aldostérone. Bien que la diminution de sécrétion d’aldostérone soit faible, elle se traduit entre autres par une petite élévation du taux plasmatique de K⁺ (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La levée du rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique. Bien qu’ de chlorhydrate de quinapril ait fait la preuve de son action antihypertensive dans toutes les races étudiées, la proportion moyenne des sujets hypertendus ayant répondu favorablement à la monothérapie par inhibiteur de l’ECA est plus petite pour la race noire (qui a généralement un faible taux de rénine plasmatique) que pour les autres races.

L’ECA est identique à la kininase II. Il se peut, par conséquent, que le quinapril entrave la dégradation de la bradykinine, vasodilatateur peptidique puissant. On ne sait toutefois pas si ce mécanisme concourt aux effets thérapeutiques du de chlorhydrate de quinapril.

Selon les études faites sur l’animal, l’effet antihypertensif du quinapril dure plus longtemps que son effet inhibiteur sur l’ECA circulante. L’inhibition de l’ECA tissulaire est davantage en corrélation avec la durée des effets antihypertensifs, ce qui peut s’expliquer par les caractéristiques de liaison à l’enzyme.

Études in vitro

Le quinapril s’est révélé un inhibiteur de l’ECA à la fois dans le plasma et dans les tissus. Dans les analyses utilisant du plasma humain comme source d’ECA, la forme diacide du quinapril (quinaprilate) a fait preuve d’un plus grand pouvoir d’inhibition de l’activité de l’ECA que le quinapril (6,4 x 10^-10 M et 8,4 x 10^-8 M, respectivement). Dans les fragments d’aorte prélevés chez le lapin et le rat, le quinapril (10^-7 M, 10^-5 M) a en particulier inhibé les réactions contractiles provoquées par l’angiotensine I (contraction de 50 % à une concentration d’angiotensine I d’environ 10^-7 M et 10^-6 M, respectivement), mais il n’a eu aucun effet sur les contractions provoquées par l’angiotensine II et le chlorure de potassium.

Études in vivo

Après l’administration par voie orale d’une dose de quinapril, de captopril ou d’énalapril (de 0,1 à 3 mg/kg) à des rats conscients normotendus, on a évalué in vivo l’inhibition de l’ECA dans le plasma selon la diminution de la réaction vasopressive à l’administration intraveineuse d’angiotensine I, d’angiotensine II, de noradrénaline et de bradykinine. Le quinapril a provoqué une diminution de la réaction vasopressive qui était fonction de la dose (44 % à la dose de 0,1 mg/kg, 81 % à celle de 0,3 mg/kg) après l’administration d’angiotensine I (0,32 µg/kg par voie i.v.) et il a accentué la réaction à la bradykinine (154 % après une dose de 0,3 mg/kg de quinapril), mais il n’a pas eu d’effet sur les réactions à l’angiotensine II et à la noradrénaline. Le quinapril a eu une activité équivalente à celles du captopril et de l’énalapril, mais avec une action de plus longue durée que le captopril. Chez le chien conscient, l’administration orale de quinapril (de 0,1 à 3 mg/kg) s’est traduite par une inhibition de l’ECA plasmatique comparable à celles causées par l’énalapril et le captopril.

Chez des sujets humains, le quinapril à doses orales uniques de 10 à 20 mg par jour a produit une inhibition de 95 à 100 % de l’activité de l’ECA plasmatique une demi-heure après l’administration de la dose, avec une inhibition de plus de 80 % persistant 24 heures après l’administration de la dose. L’administration de doses multiples de quinapril à des sujets humains pendant 12 semaines (de 20 à 80 mg/jour) a confirmé l’effet inhibiteur sur l’ECA plasmatique et a révélé que le médicament provoque des diminutions correspondantes de l’angiotensine II, avec des augmentations significatives de l’activité rénine plasmatique. L’administration en une seule prise ou en deux prises par jour n’a pas modifié les résultats.

10.2 Pharmacodynamie

Hypertension

L’administration du chlorhydrate de quinapril à des doses de 10 à 40 mg à des patients souffrant d’hypertension artérielle essentielle se traduit par une baisse de la tension artérielle aussi bien en position assise que debout, avec très peu d’effet sur la fréquence cardiaque. L’action antihypertensive commence en l’espace d’une heure et atteint habituellement son maximum de 2 à 4 heures après la prise du médicament. Il faut parfois jusqu’à deux semaines de traitement pour atteindre la baisse tensionnelle maximale chez certains patients. Aux doses recommandées, les effets antihypertensifs se maintiennent, dans la plupart des cas, pendant tout l’intervalle posologique de 24 heures. Quoique la courbe dose-réponse soit plutôt aplatie, une dose de 40 mg s’est révélée un peu plus efficace au moment du creux que des doses de 10 à 20 mg. Deux prises par jour ont aussi eu tendance à abaisser un peu plus la pression artérielle qu’une seule prise par jour, avec la même dose totale quotidienne. Pendant le traitement de longue durée, l’effet antihypertensif du de chlorhydrate de quinapril s’est maintenu, sans signe de perte d’efficacité.

Les explorations hémodynamiques chez des patients souffrant d’hypertension artérielle essentielle indiquent que la diminution de la pression artérielle due au quinapril s’accompagne d’une baisse de la résistance vasculaire périphérique et de la résistance vasculaire rénale, en modifiant peu ou sans modifier du tout la fréquence et l’index cardiaques. On a constaté une augmentation de la circulation rénale, jugée non significative, ainsi que des changements minimes, voire nuls, dans la filtration glomérulaire (FG) ou la fraction de filtration.

Il a été démontré que le quinapril diminue la microalbuminurie chez les patients souffrant d’hypertension essentielle, et ce, indépendamment des variations de la tension artérielle systémique.

Quand chlorhydrate de quinapril est administré en association avec des diurétiques thiazidiques, les effets antihypertensifs sont à peu près additifs.

Insuffisance cardiaque congestive

Chlorhydrate de quinapril, administré à des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive (ICC), abaisse la résistance vasculaire périphérique, les pressions artérielles systolique et diastolique ainsi que la pression capillaire pulmonaire, et augmente le débit cardiaque. On a observé que ces effets commençaient en l’espace d’une heure et atteignaient leur maximum de 1,25 à 4 heures après l’administration du quinapril. Il existe une bonne corrélation entre les effets hémodynamiques maximaux et le pic plasmatique du quinaprilate (de 1 à 4 heures après l’administration).

Le traitement par de chlorhydrate de quinapril a amélioré l’endurance à l’effort.

L’effet du chlorhydrate de quinapril sur la survie des patients souffrant d’insuffisance cardiaque n’a pas été évalué.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

Après l’administration du chlorhydrate de quinapril par voie orale, le pic plasmatique du quinapril est atteint en une heure. D’après la quantité de quinapril et de ses métabolites retrouvée dans l’urine, on sait qu’au moins 60 % du quinapril est absorbé.

Distribution :

Le quinapril et le quinaprilate circulants se fixent sur les protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 97 %.

Métabolisme :

Après son absorption, le quinapril est désestérifié en son principal métabolite actif, le quinaprilate (diacide de quinapril), inhibiteur puissant de l’ECA, et en d’autres métabolites inactifs mineurs. La demi-vie apparente du quinapril dans le plasma est d’environ une heure. Le pic plasmatique du quinaprilate est atteint environ 2 heures après la prise d’ de chlorhydrate de quinapril par voie orale.

Élimination :

Le quinaprilate est éliminé principalement par voie rénale, avec une demi-vie d’accumulation réelle d’environ 3 heures. La demi-vie d’élimination plasmatique du quinaprilate est d’environ 2 heures, avec une phase finale prolongée de 25 heures.

Les études de pharmacocinétique chez des sujets en phase terminale de maladie rénale, soumis à une hémodialyse chronique ou à une dialyse péritonéale ambulatoire continue, indiquent que la dialyse a peu d’effet sur l’élimination du quinapril et du quinaprilate.

L’élimination du quinapril et du quinaprilate chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale est semblable à celle observée lorsque la fonction rénale est normale, jusqu’à ce que la clairance de créatinine baisse à 60 mL/min ou moins. Lorsque la clairance de créatinine est inférieure à 60 mL/min, le pic et le creux sériques du quinaprilate augmentent, de même que sa demi-vie apparente, et le délai nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre peut être plus long. L’élimination du quinaprilate peut être moindre chez les sujets âgés (> 65 ans) et chez ceux souffrant d’insuffisance cardiaque; cette diminution est imputable à une insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La concentration plasmatique du quinaprilate diminue en présence de cirrhose alcoolique, par manque de désestérification du quinapril.

Le taux et le degré d’absorption du quinapril diminuent modérément (d’environ 25 à 30 %) quand les comprimés de quinapril sont pris pendant un repas riche en matières grasses. Il n’y a cependant pas d’effet sur l’absorption du quinapril quand il est pris avec un repas ordinaire.

Selon les études chez le rat, le quinapril et ses métabolites ne franchissent pas la barrière hématoencéphalique.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées : Les effets thérapeutiques semblent être les mêmes chez les sujets

  âgés (> 65 ans) que chez les adultes plus jeunes prenant la même dose par jour, sans augmentation des effets indésirables chez les personnes âgées.

• Origine ethnique : L’effet antihypertensif des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est généralement inférieur chez les sujets de race noire que chez ceux des autres races.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Entreposer dans un contenant hermétique, à une température comprise entre 15 et 25 °C et à l’abri de l’humidité. Le produit doit être conservé avec le déshydratant dans le contenant d’origine fermé. Si le produit est délivré de nouveau, s’assurer que le déshydratant est mis dans le contenant d’origine.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Solvate d’acétone de chlorhydrate de quinapril

Nom chimique : 1) Acide 3-isoquinolinecarboxylique, 2-[2-[[1-(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tétrahydro-, monochlorhydrate, [3S[2[R*(R*)],3R*]], solvate d’acétone;

1. 2) Ester-1 éthylique de l’acide (S)-2-[(S)-N-[(S)-1-carboxy-3 phénylpropyl]alanyl]-1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxylique, monochlorhydrate, solvate d’acétone.

Formule moléculaire et masse moléculaire: C₂₅H₃₀N₂O₅•HCl•C₃H₆O; 533,06 g/mol

Formule développée :

Description : Le solvate d’acétone de chlorhydrate de quinapril est une poudre amorphe, blanche à blanc cassé, facilement soluble dans les solvants aqueux. Le pH d’une solution à 1 % dans de l’eau distillée est de 2,5.

Solubilité

Solvant Solubilité (%) p/v à la température ambiante

Eau > 10

HCl 0,1N > 10

Méthanol > 5

Éthanol à 95 % > 5

N

c

o

c

H

COOH

N

CH3

H

c CH2CH2

COCH2CH3

O

H

HCl.

H

C3H6O.

Solvant Solubilité (%) p/v à la température ambiante (suite)

Acétone > 5

Chloroforme > 5

PEG 400 > 10

Propylèneglycol > 10

Constantes de dissociation : pK_a1 = 2,8 pK_a2 = 5,4

Coefficients de partage :

Moyen (tampon aqueux) Log-P

HCl 0,1N 0,86 Tampon de phosphate 0,05M, pH 2,5 0,68 Tampon de phosphate 0,05M, pH 4,0 1,35 Tampon de phosphate 0,05M, pH 7,4 0,33

Point de fusion : Fusion avec décomposition à une température de 108 à 115 °C.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Plan et caractéristiques démographiques de l’étude

On ne dispose d’aucun renseignement à ce sujet pour ce médicament.

14.2 Résultats de l’étude

On ne dispose d’aucun renseignement à ce sujet pour ce médicament.

14.3 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée entre l’APO-QUINAPRIL 40 mg comprimés (Apotex Inc.) et ^PrACCUPRIL® 40 mg comprimés (Pfizer Pharmaceuticals Ltd.) a été menée chez des sujets adultes sains, hommes et femmes à jeun. Les données biodisponibilité comparatives de des 80 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Le quinapril a fait la preuve d’une toxicité aiguë de faible importance. Les signes cliniques de toxicité chez la souris comme chez le rat ont été une dépression ou une hypoactivité, une prostration et de l’ataxie. La mortalité a atteint son maximum en 24 heures dans les études d’administration par voie orale et en 15 minutes dans les études d’administration par voie intraveineuse. Les doses orales ne provoquant pas de symptômes se sont situées à 500 mg/kg chez la souris et à 1 000 mg/kg chez le rat.

Dans l’étude chez le chien, on a administré aux animaux des doses orales croissantes de 50 à 400 mg/kg pendant 13 jours consécutifs. Des vomissements ont été observés à partir des doses de 150 mg/kg. Les pressions artérielles ont diminué à mesure que la dose augmentait. À la dose de 400 mg/kg, la femelle a présenté une augmentation des taux de créatinine et d’azote

¹ APO-QUINAPRIL comprimé [quinapril (sous forme de chlorhydrate de quinapril)], 40 mg (Apotex Inc.)

^{2 Pr}ACCUPRIL® comprimé [quinapril (sous forme de chlorhydrate de quinapril)], 40 mg (Pfizer

Pharmaceuticals Ltd., USA)

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

uréique dans le sang, une diminution des taux sanguins de sodium et de chlorure et des cylindres granuleux dans les urines. On a constaté des érosions et des ulcères gastriques chez les deux animaux ainsi qu’une dilatation tubulaire chez la femelle.

Les tableaux 4 à 7 présentent, dans cet ordre, les résultats des études de toxicité chronique et des études de reproduction, de génétique, et de carcinogenèse ayant porté sur le quinapril. Le tableau 8 récapitule les résultats des études de toxicité ayant porté sur le quinaprilate, principal métabolite actif du quinapril.

Tableau 4 – Études de toxicité chronique ayant porté sur le quinapril

Espèce Durée

(semaines)

Nombre

d’animaux

par

sexe et par

groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Résultats

Rat 57¹ 30 Orale TNT², TV², 10,

50, 100

Pas de mort imputée au médicament; salivation transitoire après la dose, inhibition du gain pondéral, augmentation du TAUS, diminution de la glycémie, augmentation du taux plasmatique de rénine, diminution du poids du cœur, hypertrophie et hyperplasie de l’AJG avec augmentation des granules; modifications dégénératives des reins.

Chien 52 4 orale TV, 10, 50, 100 Pas de mort; élévation de la rénine plasmatique et des enzymes hépatiques, foyers d’inflammation chronique évolutive dans le foie à 100 mg/kg; érosion gastrique à 50 mg/kg et hypertrophie ou hyperplasie de l’AJG des reins.

¹ Traitement de 52 semaines plus 4 semaines sans traitement pour certains animaux.

² TNT = Témoins non traités; TV = Témoins recevant le véhicule.

Tableau 5 – Études de reproduction ayant porté sur le quinapril

Espèce Nombre

d’animaux par

sexe et par

groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Durée du traitement Résultats

Fécondité

Rat 12 mâles

femelles

Orale TV¹, 10, 50,

Mâles – 60 jours avant la

saillie

Femelles – 14 jours avant la

saillie jusqu’au sevrage des

petits

Pas d’effets sur la fécondité, pas d’effets indésirables sur les paramètres des petits F1 et pas d’effets tératogènes.

Tératologie

Espèce Nombre

d’animaux par sexe et par groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Durée du traitement Résultats

Rat 5 femelles orale 100, 200,

400, 600,

Du 6^e au 15^e jour de gestation Pas de pouvoir tératogène. Morts maternelles

à 600 et 800 mg/kg; diminution du poids des foetus à 200 mg/kg et plus.

Rat 20

femelles

orale TNT¹, TV, 50,

150, 300

Du 6^e au 15^e jour de gestation Pas d’effets fœtotoxiques ni tératogènes.

Toxicité maternelle

réversible.

Lapin 5-7

femelles

orale 10, 15, 25,

50, 100, 200,

Du 6^e au 18^e jour de gestation Fœtotoxicité et maternotoxicité graves.

Lapin 5 femelles orale TV, 1, 2, 4, 6,

Du 6^e au 18^e jour de gestation Avortements et morts maternelles à 4, 6 et

8 mg/kg; materno- et fœtotoxicité aux doses supérieures à 1 mg/kg.

Lapin 14

femelles

orale TV, 0,5, 1,0,

1,5

Du 6^e au 18^e jour de gestation Pas d’effets tératogènes. Perte pondérale chez les mères; fréquence accrue de perte après l’implantation des oeufs

(embryotoxicité) aux doses de 1 et 1,5 mg/kg. Étude

périnatale/postnatale

Rat 20

femelles

orale TV, 25, 75,

Du 15^e jour de gestation au

20^e

jour de lactation

Diminution du poids des petits de la naissance au 21^e jour après la

naissance aux doses de 25, 75 et 150 mg/kg. ¹ TNT = Témoins non traités; TV = Témoins recevant le véhicule

Tableau 6 – Études de génétique ayant porté sur le quinapril

Test Doses Résultats

Mutagénicité

1. 1)

   In vitro a) Cytotoxicité initiale sur une souche de

   Salmonella

   ≤ 10 000 mcg par boîte de

   Pétri

   Non cytotoxique.

   1. b)

      Essai de mutagenèse chez Salmonella 625 à 10 000 mcg par boîte

      de Pétri

      Négatif, avec ou sans activation métabolique.

2. 2)

   In vitro a) Cytotoxicité initiale ≤ 44 300 mcg/mL Cytotoxique ≥ 1 400 mcg/mL.

   1. b)

      Essai de mutation ponctuelle dans des

      cellules pulmonaires de hamster (genre cricetulus)

      175 à 1 400 mcg/mL Négatif, sans manifestation d’action directe ni d’activité promutagène.

Cytogénétique

1. 1)

   In vitro a) Cytotoxicité initiale ≤ 44 300 mcg/mL Cytotoxique aux concentrations

   > 700 mcg/mL.

   1. b)

      Essai d’échange de chromatides sœurs

      dans des

      cellules d’ovaires de hamster (genre cricetulus)

      10,94 à 1 400 mcg/mL Pas d’augmentation de l’échange de

      chromatides sœurs à des doses de toxicité limitée allant ≤ 700 mcg/mL, en présence d’activation métabolique ou ≤ 1 400 mcg/mL en l’absence d’activation métabolique.

2. 2)

   In vitro a) Cytotoxicité initiale ≤ 2 700 mcg/mL Cytotoxique ≥ 1 200 mcg/mL

   1. b)

      Essai d’aberration chromosomique

      structural dans des cellules pulmonaires de hamster (genre cricetulus)

      800 à 1 800 mcg/mL Augmentation légère, statistiquement significative, des aberrations chromosomiques structurales avec activation métabolique; considérée insignifiante sur le plan biologique.

3. 3)

   In vivo a) Essai sur le micronoyau chez la souris 1 à 1 430 mcg/kg Non clastogène; pas d’augmentation de la fréquence des micronoyaux.

   Tableau 7 – Études de carcinogénicité ayant porté sur le quinapril Espèce Durée

   (semaines)

   Nombre

   d’animaux par sexe et par

   groupe

   Voie Doses

   (mg/kg/jour)

   Résultats

Souris 104 50 orale TV¹, TNT¹, 5, 35,

Pas de signe de pouvoir tumorigène. Diminution du poids du cœur, néphrite et hypertrophie ou hyperplasie de l’AJG. Rat 104 65 orale TNT, TV, 10, 50,

Pas de signe de pouvoir tumorigène. Diminution du nombre de GR, hypertrophie ou hyperplasie de l’AJG et altérations dégénératives des reins.

¹ TNT = Témoins non traités; TV = Témoins recevant le véhicule. AJG = Appareil juxtaglomérulaire; GR = Globules rouges

Tableau 8 – Études de toxicité ayant porté sur le quinaprilate Espèce Durée

(semaines)

Nombre d’animaux par sexe et par groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Résultats

A. Études de toxicité aiguë :

Souris Dose unique 10 i.v. TV¹, 250, 500,

Pas de mort; DMT > 1 000 mg/kg. Pas de modifications pathologiques sur les plans clinique et macroscopique.

Rat Dose unique 10 i.v. TV, 50, 100, 200,

300, 400

Pas de mort; DMT > 400 mg/kg. Pas de modifications pathologiques sur les plans clinique ou macroscopique.

Chien Doses croissantes 1 i.v. Croissante de 1 à

Pas de mort; DMT > 240 mg/kg. Consommation alimentaire réduite, perte pondérale et légère augmentation du rapport myéloïde/érythroïde. B. Études de toxicité subaiguë :

Rat 2 5 i.v. TV, 25, 50, 100,

Pas de mort, de signes cliniques ni de

modifications pathologiques défavorables. Espèce Durée

(semaines)

Nombre

d’animaux

par sexe et

par groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Résultats

Rat 4 10 i.v. TV, 20, 100, 200 Pas de mort imputée au médicament, ni de signes cliniques; diminution du poids du cœur. Chien 2 1 i.v. TV, 10, 50, 100 Accélérations sporadiques de la fréquence cardiaque.

Chien 4 3 i.v. TV, 10, 50, 100 Pas de modifications pathologiques sur les plans clinique ou macroscopique. Hypertrophie ou hyperplasie de l’AJG.

C. Études de génotoxicité :

Test Doses Résultats

Mutagénicité

In vitro

1. a) Cytotoxicité

initiale chez

Salmonella

≤ 1 200 mcg par boîte

de Pétri

Non cytotoxique

1. b) Essai de

mutagenèse chez

Salmonella

75 à 1 200 Mcg par

boîte de Pétri

Négatif, avec ou sans activation métabolique

¹ AJG = Appareil juxtaglomérulaire; DLM = Dose létale médiane; TV = Témoins recevant le véhicule

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1) ACCUPRIL^MD comprimés à 5 mg, 10 mg, 20 mg et 40 mg, numéro de contrôle de la présentation 266170, Monographie de produit Parke, Davis & Company LLC (15 décembre 2022)