Apo-Repaglinide : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-REPAGLINIDE est indiqué :

• en appoint au régime alimentaire et à l’exercice pour abaisser la glycémie dans le diabète de type 2, lorsque régime alimentaire et exercice ne suffisent pas à maîtriser l’hyperglycémie.
• en association avec la metformine pour abaisser la glycémie lorsque régime alimentaire, exercice et metformine en monothérapie ne suffisent pas à maîtriser l’hyperglycémie.
• en association avec la rosiglitazone lorsque la metformine est non tolérée ou contre-indiquée, lorsque le diabète n’est pas maîtrisé adéquatement par le régime alimentaire, l’exercice et la prise de rosiglitazone ou de repaglinide en monothérapie.

Gériatrie (> 65 ans) : Il est recommandé de faire preuve de vigilance et de prudence dans le cas des patients âgés de 65 à 75 ans présentant des troubles rénaux ou hépatiques ou d’autres affections médicales (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques).

APO-REPAGLINIDE n’est pas recommandé aux patients âgés de plus de 75 ans en raison du manque de données sur l’innocuité ou l’efficacité du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières).

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du repaglinide n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. L’utilisation d’APO-REPAGLINIDE n’est pas recommandée chez les enfants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

APO-REPAGLINIDE est contre-indiqué en cas de :

• hypersensibilité connue au médicament ou à l’un de ses ingrédients (voir la liste complète

  à la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT);

• acidocétose diabétique, avec ou sans coma;
• diabète de type 1;
• maladie hépatique grave;

• prise de gemfibrozil (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS

  MÉDICAMENTEUSES);

• prise de clopidogrel (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

APO-REPAGLINIDE est un régulateur prandial du glucose efficace, qui doit être pris avant les repas (2, 3 ou 4 fois par jour). Par conséquent, si un repas est sauté ou retardé, il faudra sauter ou retarder également la prise d’APO-REPAGLINIDE.

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir la section TOXICOLOGIE.

Appareil cardiovasculaire

Les sécrétagogues de l’insuline, de manière générale, ont été associés à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire, par rapport au traitement par régime alimentaire seul ou associé à l’insuline. Lors des essais cliniques contrôlés comparant le repaglinide au glyburide et à d’autres sulfonylurées, le repaglinide n’était pas associé à une augmentation de la mortalité. L’incidence totale des évènements cardiovasculaires graves, y compris la mort, était de 4,2 pour 100 années-patients.

Lors des essais cliniques, l’incidence d’évènement cardiovasculaire grave associée au repaglinide était plus élevée que celle associée au glyburide, mais moins élevée que celle du glipizide (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES et ESSAIS CLINIQUES).

Endocrinologie et métabolisme

Hypoglycémie : APO-REPAGLINIDE peut provoquer une hypoglycémie. Pour éviter les épisodes d’hypoglycémie, il importe de bien choisir les patients, de bien choisir la posologie et de bien informer les patients.

L’insuffisance hépatique peut augmenter le taux sérique de repaglinide et diminuer la gluconéogenèse, ce qui dans les deux cas augmente le risque d’hypoglycémie grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Foie/voies biliaires/pancréas). APO-REPAGLINIDE est contre-indiqué en présence de maladie hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’âge avancé, la faiblesse, la malnutrition, ainsi que l’insuffisance surrénale, pituitaire ou hépatique accentuent la baisse de glycémie associée aux hypoglycémiants.

L’hypoglycémie peut être difficile à déceler en présence d’âge avancé ou de prise de bêta-bloquant.

Le risque d’hypoglycémie augmente si l’apport calorique est insuffisant ou quand des repas sont sautés. APO-REPAGLINIDE étant pris avant les repas, les patients peuvent adapter leur traitement aux variations de leur horaire, réduisant ainsi le risque d’hypoglycémie quand un repas est sauté (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le risque d’hypoglycémie augmente également après des exercices intenses ou prolongés, après avoir consommé de l’alcool et si l’on prend plus d’un hypoglycémiant.

Débalancement du diabète : Un débalancement du diabète peut survenir lorsqu’un patient stabilisé avec APO-REPAGLINIDE est exposé à un stress tel que fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale. Il faudra parfois interrompre temporairement APO-REPAGLINIDE et administrer de l’insuline.

Foie/voies biliaires/pancréas

En présence d’insuffisance hépatique, une posologie donnée produira une exposition plus importante au repaglinide que lorsque le bilan hépatique est normal. Il faut user de prudence avec APO-REPAGLINIDE en présence d’insuffisance hépatique. Il faut espacer les ajustements posologiques pour bien évaluer la réponse au traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Endocrinologie et métabolisme et Surveillance et épreuves de laboratoire, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques). APO-REPAGLINIDE est contre-indiqué en présence de maladie hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Système nerveux

L’hypoglycémie grave, accompagnée de coma, de convulsions ou d’autres perturbations neurologiques, survient rarement, mais elle constitue un cas d’urgence nécessitant une hospitalisation immédiate. En cas de coma hypoglycémique soupçonné ou confirmé, il faut rapidement injecter une solution de glucose intraveineuse, suivie d’une perfusion continue, conformément aux normes reconnues de pratique médicale.

Reins

Insuffisance rénale

Il n’est généralement pas nécessaire de réduire la posologie de départ d’APO-REPAGLINIDE en présence d’insuffisance rénale. Toutefois, il faut user de prudence en augmentant la posologie d’APO-REPAGLINIDE lorsque le diabète de type 2 est associé à un dysfonctionnement rénal ou à une insuffisance rénale sous dialyse (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

Considérations préopératoires

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Endocrinologie et métabolisme, Débalancement du diabète.

Populations particulières

Grossesse : APO-REPAGLINIDE n’est pas recommandé durant la grossesse. L’innocuité du repaglinide durant la grossesse n’est pas établie (voir TOXICOLOGIE).

Allaitement : L’innocuité du repaglinide durant l’allaitement n’est pas établie. Lors d’études de reproduction chez le rat, on a décelé du repaglinide dans le lait des rates et observé une baisse de la glycémie chez les rejetons. On ignore si le repaglinide est excrété dans le lait humain. APO-REPAGLINIDE n’est pas recommandé durant l’allaitement, en raison du risque potentiel d’hypoglycémie pour le nourrisson (voir TOXICOLOGIE).

Pédiatrie (< 18 ans) : L’administration d’APO-REPAGLINIDE n’est pas recommandée en pédiatrie, l’innocuité et l’efficacité du médicament n’ayant pas été établies dans ce contexte. Aucune étude n’a été effectuée sur le repaglinide chez l’enfant.

Gériatrie (> 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est requis en gériatrie. Les études cliniques sur le repaglinide d’au moins 24 semaines comprenaient 415 personnes de plus de 65 ans. Lors d’essais comparatifs d’un an, on n’observait aucune différence liée à l’âge dans l’efficacité ou l’incidence d’évènement indésirable, sauf une augmentation des évènements cardiovasculaires reliés à l’âge, observée tant sous repaglinide qu’avec les médicaments de comparaison. On n’observait, chez les patients âgés, aucune augmentation de fréquence ou de gravité de l’hypoglycémie. Les autres rapports d’expérience clinique ne font état d’aucune différence de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes, mais on ne peut exclure une sensibilité accrue de certaines personnes âgées au repaglinide, particulièrement chez celles ayant des problèmes rénaux, hépatiques ou autres (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Aucune étude clinique n’a été menée chez des diabétiques de type 2 de plus de 75 ans.

Insuffisance hépatique : Il faut user de prudence avec APO-REPAGLINIDE en présence d’insuffisance hépatique. APO-REPAGLINIDE est contre-indiqué en présence de maladie hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Foie/voies biliaires/pancréas et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques).

Insuffisance rénale : Il faut user de prudence en ajustant la posologie d’APO-REPAGLINIDE chez les patients atteints de diabète de type 2 associé à un dysfonctionnement rénal ou à une insuffisance rénale sous dialyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Reins et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques).

Surveillance et épreuves de laboratoire

En plus de l’autosurveillance du glucose sanguin ou urinaire par le patient, le médecin doit surveiller la glycémie afin d’établir la plus faible posologie efficace. La surveillance périodique permet de déceler tout échec primaire (baisse insuffisante de la glycémie sous posologie maximale recommandée) ou secondaire (débalancement du diabète après une période de maîtrise adéquate).

Il faut envisager une surveillance plus étroite en cas de risque accru d’hypoglycémie ou de débalancement du diabète (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Endocrinologie et métabolisme). Le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA_1c) est utile dans le suivi de la réponse à long terme.

En présence de dysfonctionnement hépatique, il convient d’évaluer le bilan hépatique avant le traitement et périodiquement par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Foie/voies biliaires/pancréas).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Généralités

L’évènement indésirable le plus fréquent est l’hypoglycémie. Quel que soit le traitement du diabète, la fréquence de cet évènement indésirable dépend de facteurs individuels tels que : habitudes alimentaires, posologie du médicament, exercice et présence de stresseurs.

Lors des essais comparatifs d’un an, l’incidence de chaque évènement indésirable ne dépassait pas 1 %, à l’exception des douleurs thoraciques (1,8 %) et de l’angine (1,8 %). L’incidence générale des autres évènements cardiovasculaires (hypertension, anomalies de l’ECG, infarctus du myocarde, arythmies et palpitations) était < 1 % et était similaire sous repaglinide et sous médicament de comparaison.

Lors des essais cliniques comparatifs, l’incidence de l’ensemble des évènements cardiovasculaires graves, dont l’ischémie, était légèrement plus élevée sous repaglinide (4 %) que sous sulfonylurée (3 %). Lors des essais contrôlés d’un an, le repaglinide n’était pas associé à un taux de mortalité plus élevé que celui observé avec les autres hypoglycémiants oraux.

Réactions indésirables du médicament rapportées au cours des essais cliniques Les essais cliniques étant menés dans un contexte très particulier, les taux d’effets indésirables observés au cours de ces essais peuvent ne pas être identiques à ceux observés en pratique, et ne devraient pas être comparés à ceux obtenus durant des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques permettent de préciser les effets secondaires liés au médicament et de donner une idée approximative de leur fréquence.

Le repaglinide a été administré à environ 2931 patients dans le monde durant les essais cliniques. Environ 1500 diabétiques de type 2 ont été traités au moins 3 mois, 1000 au moins 6 mois et 800 au moins un an. La plupart des patients (1228) étaient inscrits à l’un des 5 essais comparatifs d’un an; ils prenaient entre 0,5 et 4 mg de repaglinide trois fois par jour, à l’heure des repas. Les médicaments de comparaison de ces essais d’un an étaient des sulfonylurées (SU) à prise orale.

Le repaglinide était bien toléré durant les essais cliniques; l’analyse des évènements indésirables n’a démontré aucun lien entre la posologie et la fréquence des évènements. Sur un an, les profils d’évènements indésirables sous repaglinide et sous SU étaient généralement comparables. Le taux d’abandon par suite d’évènement indésirable était de 13 % sous repaglinide et de 14 % sous SU. Les évènements indésirables ayant le plus souvent motivé un abandon étaient l’hyperglycémie, l’hypoglycémie et divers symptômes associés. On a signalé une hypoglycémie légère ou modérée chez 16 % des patients sous repaglinide et 20 % des patients sous SU.

Le tableau ci-dessous énumère les évènements indésirables fréquemment signalés sous repaglinide par rapport au placebo (lors des essais de moins de 6 mois) et au glyburide, au gliclazide ou au glipizide lors des essais d’un an. Le profil d’évènements indésirables du repaglinide était en grande partie comparable à celui des sulfonylurées (SU).

Tableau 2 – RÉACTIONS INDÉSIRABLES SOUS REPAGLINIDE, FRÉQUENCE ≥ 1 %, LIEN POSSIBLE OU PROBABLE AVEC LE MÉDICAMENT

* Aucun évènement signalé

Réactions indésirables peu fréquentes au cours des essais cliniques (< 1 %)

Troubles cardiovasculaires

Lors des essais comparatifs d’un an, l’incidence de chaque évènement cardiovasculaire probablement ou possiblement lié au médicament étudié était inférieure à 1 %.

L’incidence de l’ensemble des évènements cardiovasculaires graves (que l’évènement soit probablement ou possiblement lié au médicament ou non), dont l’ischémie, était légèrement plus élevée sous repaglinide (4 %) que sous sulfonylurée (3 %) lors des essais cliniques comparatifs. Dans les essais contrôlés d’un an, le repaglinide n’était pas associé à un taux de mortalité plus élevé que celui observé avec les autres hypoglycémiants oraux.

Tableau 3 – Résumé des évènements cardiovasculaires (CV) graves (% des patients)

* glyburide et glipizide

Troubles oculaires : Très rares troubles visuels

De tels troubles ont été signalés très rarement sous repaglinide en début de traitement, lors des essais cliniques. Aucun des cas n’a motivé l’abandon du repaglinide.

Troubles digestifs : Vomissements

Troubles hépatobiliaires : Dysfonctionnement hépatique grave

On a signalé de très rares cas de dysfonctionnement hépatique grave. Cependant, d’autres facteurs étaient en cause, et on n’a pu établir de relation causale avec le repaglinide.

Troubles du système immunitaire : Allergie

On a rapporté de très rares cas de réaction d’hypersensibilité généralisée ou de réaction immunologique telle que vascularite.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Il peut survenir des réactions d’hypersensibilité cutanée, notamment érythème, démangeaisons, éruption cutanée et urticaire.

Anomalies aux épreuves hématologiques et biochimiques : Parmi les évènements indésirables peu fréquents lors des essais cliniques (dont les évènements non considérés comme probablement ou possiblement liés au médicament), on a signalé : augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, thrombocytopénie et leucopénie.

On a signalé des cas isolés d’augmentation des enzymes hépatiques sous repaglinide, légers et transitoires pour la plupart, et ne motivant généralement pas l’abandon du traitement.

Évènements indésirables observés en pharmacosurveillance

Troubles oculaires : troubles visuels

Troubles digestifs : douleur abdominale, diarrhée, vomissements, constipation, nausées

Troubles hépatobiliaires : dysfonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques

Troubles immunitaires : très rares cas d’allergie et de réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie, coma hypoglycémique, inconscience hypoglycémique

Des cas d’hypoglycémie grave ont été signalés lors d’usage concomitant de repaglinide et de gemfibrozil. L’administration concomitante de gemfibrozil et de repaglinide est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : hypersensibilité (érythème, démangeaisons, éruption cutanée, urticaire)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

L’administration concomitante de gemfibrozil et de repaglinide est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions avec des médicaments).

L’administration concomitante de clopidogrel et de repaglinide est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions avec des médicaments).

Généralités

Les études d’interactions médicamenteuses menées auprès de volontaires sains ont montré que le repaglinide n’avait aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique à l’équilibre de la digoxine, de la théophylline et de la warfarine. Aucun ajustement posologique de ces composés n’est donc requis lors de la coadministration avec le repaglinide. L’administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d’œstrogènes ou de simvastatine ne modifiait pas de façon significative l’absorption et le sort du repaglinide.

Les médicaments suivants, associés au repaglinide, ont fait l’objet d’études auprès de volontaires sains.

Interactions avec des médicaments

La liste de médicaments du tableau suivant est établie à partir de signalements de cas, d’études cliniques ou du risque potentiel d’interaction grave (médicaments contre-indiqués).

Tableau 4 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Interactions avec des aliments

Le jus de pamplemousse peut faire augmenter la concentration plasmatique de repaglinide. Dans une étude où des volontaires sains buvaient du jus de pamplemousse 2 heures avant de prendre du repaglinide, on observait une augmentation de la SSC du repaglinide de 13 %. Aucune autre interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions avec des plantes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

Interactions avec des épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n’a été établie.

Interactions avec des habitudes de vie

L’alcool peut intensifier l’effet hypoglycémiant du repaglinide et le prolonger. L’hypoglycémie peut réduire la capacité du patient à se concentrer et à réagir, ce qui pose un risque là où ces capacités sont particulièrement importantes (conduite automobile, utilisation de machines).

Il faut aviser les patients de prendre des précautions afin d’éviter une crise d’hypoglycémie en conduisant, particulièrement en cas de difficulté à reconnaître les symptômes avant-coureurs de l’hypoglycémie et en cas d’hypoglycémie fréquente. Dans ce type de contexte, il faudrait réévaluer l’aptitude du patient à la conduite automobile.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il n’existe aucun schéma posologique fixe d’APO-REPAGLINIDE dans le diabète de type 2.

En général, APO-REPAGLINIDE est pris 15 minutes avant le repas, mais on peut aussi le prendre juste avant de manger ou jusqu’à 30 minutes avant. Les patients qui sautent un repas (ou prennent un repas de plus) doivent être avisés de sauter (ou d’ajouter) également une dose d’APO-REPAGLINIDE.

On peut administrer APO-REPAGLINIDE temporairement, lors de perte transitoire de maîtrise du diabète, chez un patient répondant habituellement bien à son régime alimentaire.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie de départ

Patients n’ayant jamais pris d’hypoglycémiant ou dont le taux d’HbA_1c est < 8 % : 0,5 mg avant les repas.

Patients prenant déjà des hypoglycémiants ou dont le taux d’HbA_1c est ≥ 8 % : 1 ou 2 mg avant les repas.

Remplacement d’un autre traitement

Si APO-REPAGLINIDE remplace un autre hypoglycémiant oral, on peut administrer la première dose le lendemain de la dernière dose de l’ancien médicament. Il faut alors surveiller de près l’apparition possible d’hypoglycémie, par suite de chevauchement des effets pharmacologiques. Si APO-REPAGLINIDE remplace une sulfonylurée à longue demi-vie (p. ex. : chlorpropamide), la surveillance étroite pourrait durer une semaine ou plus.

Ajustement posologique

Les ajustements posologiques sont fonction de la réponse glycémique, évaluée habituellement par la glycémie à jeun. La dose préprandiale doit être doublée jusqu’à concurrence de 4 mg ou obtention d’une réponse glycémique satisfaisante. Il faut espacer les ajustements posologiques d’au moins une semaine, afin de pouvoir évaluer la réaction.

Traitement d’entretien

L’éventail posologique recommandé va de 0,5 mg à 4,0 mg, avec les repas. APO-REPAGLINIDE permet une posologie flexible : il peut être pris avant les repas 2, 3 ou 4 fois par jour, en fonction de l’horaire variable des repas du patient. La dose maximale recommandée est de 16 mg/jour.

On devrait surveiller l’efficacité à long terme du traitement en évaluant le taux d’HbA_1c tous les 3 mois. Le non-respect de la posologie risque de provoquer hypoglycémie ou hyperglycémie. Les patients qui ne respectent pas leur régime alimentaire ou la posologie de leur traitement médicamenteux présentent un risque accru de réponse inadéquate, notamment d’hypoglycémie.

Chez les patients sous maîtrise glycémique serrée, le fait de sauter un repas pose moins de risque d’hypoglycémie avec repaglinide qu’avec un hypoglycémiant à demi-vie plus longue.

Traitement d’association

Si le repaglinide seul ne maîtrise pas adéquatement la glycémie, on peut lui ajouter la metformine ou la rosiglitazone. De même, si la metformine ou la rosiglitazone en monothérapie ne maîtrisent pas adéquatement la glycémie, on peut ajouter le repaglinide. La posologie de départ et les ajustements posologiques du repaglinide en traitement d’association sont les mêmes qu’en monothérapie. La posologie de chaque médicament doit être soigneusement ajustée pour déterminer la posologie minimale procurant l’effet pharmacologique désiré, faute de quoi la fréquence des épisodes d’hypoglycémie pourrait augmenter. Il faut surveiller adéquatement la glycémie à jeun (GJ) et l’HbA_1c pour s’assurer que le patient ne reçoit pas trop de médicament ni ne présente de risque accru d’échec secondaire du traitement.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, il faut prendre la dose suivante comme d’habitude. Il ne faut pas doubler la dose.

SURDOSE

Au cours d’un essai clinique, des patients ont reçu durant 14 jours des doses croissantes de repaglinide ≤ 80 mg/jour. On signalait peu d’effets indésirables outre ceux reliés à la diminution de la glycémie, effet pharmacodynamique attendu. On ne notait aucune hypoglycémie reliée à ces posologies élevées lorsqu’un repas était pris en même temps.

L’hypoglycémie sans perte de conscience ni signes neurologiques doit être traitée énergiquement au moyen de glucose par voie orale; il faut également ajuster la posologie du médicament ou le régime alimentaire. On doit surveiller étroitement le patient jusqu’à ce que le médecin soit persuadé que tout danger est écarté, soit au moins 24 à 48 heures, puisque l’hypoglycémie pourrait réapparaître après une récupération clinique apparente. Rien n’indique qu’on puisse épurer le repaglinide par hémodialyse.

En cas de surdose soupçonnée, contactez le centre antipoison le plus proche.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

APO-REPAGLINIDE est un hypoglycémiant oral destiné au traitement du diabète de type 2. Le repaglinide est un sécrétagogue de l’insuline à courte durée d’action, qui diminue la glycémie (telle que mesurée par l’HbA_1c et la glycémie à jeun) et réduit efficacement le pic glycémique postprandial. Le repaglinide abaisse la glycémie en stimulant la libération d’insuline par le pancréas. Cette action repose sur le fonctionnement des cellules bêta des îlots de Langerhans. La libération d’insuline liée au médicament est glucodépendante; elle diminue lorsque la glycémie s’abaisse.

Le repaglinide diffère chimiquement des sulfonylurées (également sécrétagogues de l’insuline) utilisées dans le traitement du diabète de type 2.

Le repaglinide bloque les canaux potassiques, dépendant de l’ATP, de la membrane de la cellule bêta, en se fixant à des sites bien identifiés. Ce blocage des canaux potassiques dépolarise la cellule bêta, déclenchant l’ouverture des canaux calciques. L’augmentation de l’influx d’ions calcium induit la sécrétion d’insuline. L’effet du repaglinide sur les canaux ioniques est fortement spécifique aux îlots de Langerhans, son affinité pour le cœur et le muscle squelettique étant faible.

Pharmacocinétique

Absorption : Après administration orale, le repaglinide est rapidement et complètement absorbé à partir du tube digestif. Après administration de doses orales uniques ou multiples à des volontaires sains ou à des patients, le pic sérique (C_max) est atteint en moins d’une heure (T_max). Le repaglinide est rapidement éliminé du sang, sa demi-vie étant d’environ 1 heure. Sa biodisponibilité moyenne absolue est de 56 %. Lorsque le repaglinide est administré avec des aliments, le T_max moyen ne change pas, mais la C_max et la SSC (surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) moyennes diminuent, respectivement, de 20 % et de 12,4 %.

Distribution : Après administration intraveineuse (IV) à des volontaires sains, le volume de distribution à l’équilibre (V_eq) était d’environ 31 litres et la clairance corporelle totale (CL), de 38 litres/heure. La liaison aux protéines et à l’albumine sérique humaine dépassait 98 %.

Biotransformation : Après administration orale ou IV, le repaglinide subit une biotransformation complète, par oxydation et par conjugaison directe avec l’acide glucuronique. Les dérivés principaux sont un acide dicarboxylique oxydé (M₂), une amine aromatique (M₁) et un acyl-glucuronide (M₇). On a démontré que les cytochromes P-450, notamment le 2C8 et le 3A4, interviennent dans la N-désalkylation du repaglinide en M₂ et dans l’oxydation subséquente en M₁. Ses dérivés ne contribuent pas à l’effet hypoglycémiant du repaglinide.

Élimination : Dans les 96 heures après administration d’une dose orale unique de repaglinide marqué au C¹⁴, environ 90 % du produit radiomarqué était récupéré dans les fèces et 8 %, dans l’urine. Seulement 0,1 % de la dose était éliminé dans l’urine sous forme de molécule mère. Le dérivé principal (M₂) représentait 60 % de la dose administrée. On retrouvait moins de 2 % de molécule mère dans les fèces.

Paramètres pharmacocinétiques : Les données indiquent que le repaglinide ne s’accumule pas dans le sérum. On a démontré la linéarité pharmacocinétique du repaglinide entre 0,5 mg et 4 mg.

Le tableau suivant résume les paramètres pharmacocinétiques du repaglinide, lors d’une étude croisée à dose unique chez des volontaires sains et lors d’une étude de proportionnalité des doses à groupes parallèles et à doses multiples (0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg) dans le diabète de type 2. Tableau 5 – Paramètres pharmacocinétiques du repaglinide

a : administré trois fois par jour avant un repas CL = clairance corporelle totale

V_eq = volume de distribution à l’équilibre Biodisp. absolue = biodisponibilité absolue

Variation : Après administration de doses multiples de repaglinide à des patients (0,25 mg à 4 mg avec chaque repas), la variation intra-individuelle et interindividuelle (coefficient de variation) de la SSC atteignait, respectivement, 36 % et 69 %.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie : Des volontaires sains ont reçu 2 mg de repaglinide avant un repas, à trois reprises. On n’observait aucune différence pharmacocinétique significative du repaglinide entre un groupe de patients de moins de 65 ans et un groupe de même taille de patients de 65 ans et plus.

Sexe : Une comparaison pharmacocinétique entre sujets des deux sexes a démontré que la SSC était de 15 % à 70 % supérieure chez les femmes atteintes de diabète de type 2, dans la fourchette posologique de 0,5 mg à 4 mg. Cette différence n’affectait ni la fréquence des épisodes d’hypoglycémie (hommes : 16 %; femmes : 17 %) ni celle d’autres effets indésirables. Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n’est indiqué; la posologie doit être individualisée afin d’optimiser la réponse clinique.

Race : Aucune étude pharmacocinétique n’a évalué les effets reliés à la race, mais dans une étude d’un an sur le diabète de type 2 menée aux États-Unis, l’effet hypoglycémiant était comparable entre Caucasiens (n = 297) et Afro-Américains (n = 33). Dans une étude dose-effet menée aux États-Unis, on ne constatait aucune différence d’exposition (SSC) entre Caucasiens (n = 74) et Latino-Américains (n = 33).

Insuffisance hépatique : Une étude ouverte à dose unique a été menée chez 12 volontaires sains et 12 patients atteints de maladie hépatique chronique (MHC), classés selon la clairance de la caféine. Les patients à dysfonctionnement hépatique modéré ou grave présentaient une concentration sérique plus élevée et plus durable du repaglinide total et du repaglinide non lié, par rapport aux volontaires sains (SSC_sains : 91,6 ng/ml*h; SSC_{patients MHC} : 368,9 ng/ml*h; C_{max sains} : 46,7 ng/ml; C_{max patients MHC} : 105,4 ng/ml). La SSC et la clairance de la caféine étaient statistiquement corrélées. Aucune différence de profil glycémique n’était observée entre les groupes de patients. À posologie égale, les patients présentant un dysfonctionnement hépatique peuvent être exposés à une concentration plus élevée de repaglinide et de ses métabolites que les patients au bilan hépatique normal.

Insuffisance rénale : On a évalué la pharmacocinétique du repaglinide, en présence d’insuffisance rénale de degré variable, après dose unique et à l’état d’équilibre. Le repaglinide était bien toléré dans tous les groupes. La SSC et la C_max, après doses multiples de 2 mg de repaglinide, étaient plus élevées dans trois groupes de patients atteints d’insuffisance rénale (SSCinsuffisance légère/modérée : 90,8 ng/ml*h; SSCinsuffisance rénale grave : 137,7 ng/ml*h; SSCbilan rénal normal : 29,1 ng/ml*h; Cmax, insuffisance rénale légère/modérée : 46,7 ng/ml; Cmax, insuffisance rénale grave : 44,0 ng/ml; C_{max, bilan rénal normal} : 20,6 ng/ml). La SSC du repaglinide n’est que faiblement corrélée à la clairance de la créatinine.

Polymorphisme génétique : Chez des sujets sains, le polymorphisme du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant pour le transporteur OATP1B1 peut augmenter l’exposition (SSC) d’environ 72 %. Le polymorphisme du CYP2C8 (CYP2C8*3) a fait l’objet de plusieurs études chez des volontaires sains. L’allèle CYP2C8*3 n’avait soit aucun effet sur l’exposition (SSC), soit abaissait la SSC d’environ 50 %. Les effets observés expliquent la variation interindividuelle, qui est fonction de l’expression variable des enzymes de biotransformation.

RANGEMENT ET STABILITÉ

Ranger à température ambiante entre 15°C - 30°C (59°F - 86°F), à l’abri de l’humidité.

Conserver hors d’atteinte des enfants.

Les médicaments non utilisés ne doivent être jetés ni aux ordures, ni à l’égout.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés APO-REPAGLINIDE sont ronds, biconvexes à faible rayon; ils contiennent 0,5 mg (blanc à blanc cassé) 1 mg (jaune) ou 2 mg (pêche) de repaglinide. Les comprimés portent l’inscription « R.5 » (0,5 mg), « R1 » (1 mg) ou « R2 » (2 mg) d’un côté et « APO » de l’autre. Toutes les teneurs sont offertes en flacons de PEHD de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées Silver Coldform de 100 comprimés.

Ingrédients non médicinaux : Phosphate dicalcique dihydraté, polacriline potassique, méglumine, poloxamère, stéarate de magnésium, silice colloïdale, oxyde de fer jaune (1 mg) et oxyde de fer rouge – teinte rouge (2 mg).

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Produit actif

Dénomination

internationale : Repaglinide

Nom chimique : Acide (+)-2-éthoxy-α[[(S)-α-isobutyl-o-piperdinobenzyl]carbamoyl]-p-toluique

Formule

moléculaire : C²⁷H³⁶N²O⁴

Poids moléculaire : 452,6 g/mol

Structure

moléculaire :

Propriétés physicochimiques :

Le repaglinide est une poudre de blanc à blanc cassé, pratiquement insoluble dans l’eau, très soluble dans le méthanol et dans le chloroforme. Le pH du repaglinide va de 5,0 à 7,0. Son point de fusion va de 132 à 136 °C. Valeurs de pKa : pKa1 = 3,9; pKa2 = 6,1.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparée

Une étude de biodisponibilité comparée, randomisée, à double insu et à double permutation des groupes portant sur dose unique à jeun a été réalisée chez 21 volontaires sains des deux sexes. La rapidité et l’importance de l’absorption du repaglinide ont été mesurées et comparées après dose orale unique (1 x 2 mg) de ^PrAPO-REPAGLINIDE (repaglinide, Apotex inc.) ou de GlucoNorm^® (repaglinide, Novo Nordisk Canada Inc.). Les résultats figurent au tableau suivant :

Données démographiques et plan des études

Une étude dose-effet de 4 semaines à double insu contrôlée par placebo a été menée chez des patients atteints de diabète de type 2; la posologie allait de 0,25 à 4 mg, pris avec trois repas. Le traitement par repaglinide abaissait la glycémie proportionnellement à la dose dans toute la fourchette posologique. Le taux plasmatique d’insuline augmentait après le repas et redescendait avant le repas suivant. Après 1-2 semaines, la plus grande partie de l’effet sur la glycémie à jeun était atteinte.

Lors d’une étude de posologie de 3 mois, à double insu, contrôlée par placebo, on augmentait hebdomadairement la posologie de repaglinide ou de placebo (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg) jusqu’à ce que la glycémie à jeun (GJ) soit < 8,9 mmol/l ou que la dose maximale soit atteinte. La posologie permettant de maîtriser la glycémie (ou atteignant la dose maximale) était ensuite maintenue jusqu’à la fin de l’étude. La GJ et la glycémie postprandiale (GPP) à 2 heures augmentaient sous placebo et diminuaient sous repaglinide. La différence entre le repaglinide et le placebo atteignait -3,41 mmol/l (GJ) et -5,78 mmol/l (GPP). La différence absolue d’HbA_1c (qui reflète la maîtrise à long terme de la glycémie) entre les deux groupes atteignait 1,7 %.

Tableau 7 – Repaglinide c. placebo : moyennes de GJ, GPP et HbA_1c

PL = placebo, R = repaglinide

* p ≤ 0,05 pour la différence entre les groupes

Un autre essai à double insu contrôlé par placebo, de 24 semaines, a été mené auprès de 362 patients. La baisse de la glycémie à jeun et celle de l’HbA_1c à la fin de l’étude a démontré l’efficacité de doses préprandiales de 1 mg et de 4 mg de repaglinide. Le taux d’HbA_1c sous repaglinide (données regroupées des groupes sous 1 mg et 4 mg) à la fin de l’étude était inférieur à celui observé sous placebo, de 2,1 % chez les patients n’ayant jamais reçu d’hypoglycémiants oraux et de 1,7 % chez les patients déjà traités. Durant cet essai à doses fixes, la baisse de glycémie et la fréquence d’hypoglycémie étaient plus marquées chez les patients n’ayant jamais reçu d’hypoglycémiants oraux, de même que ceux dont la glycémie était bien maîtrisée au départ (HbA_1c < 8 %). Par contraste, la fréquence d’hypoglycémie chez les patients déjà traités par hypoglycémiants et dont le taux initial d’HbA_1c était ≥ 8 % était similaire à celle des patients sous placebo. Le remplacement des hypoglycémiants oraux antérieurs par le repaglinide n’a provoqué aucune augmentation du poids moyen. Le gain de poids moyen des patients sous repaglinide

n’ayant jamais reçu de sulfonylurée auparavant était de 3,3 %.

On a étudié l’effet du repaglinide sur la libération prandiale d’insuline lors de trois essais menés auprès de 58 patients. La maîtrise de la glycémie persistait lorsque l’horaire des repas (et de la prise du médicament) changeait (2, 3 ou 4 repas par jour et 2, 3 ou 4 prises préprandiales) par rapport à un horaire régulier à 3 repas et à 3 doses préprandiales par jour. On a également démontré que le repaglinide produisait le même effet hypoglycémiant, qu’il soit administré au début d’un repas ou de 15 à 30 minutes avant le repas.

Lors d’essais contrôlés d’un an, on a comparé l’efficacité et l’innocuité du repaglinide

à celles d’autres sécrétagogues de l’insuline. On a signalé de l’hypoglycémie chez 16 % des 1228 patients sous repaglinide, chez 20 % des 417 patients sous glyburide et chez 19 % des 81 patients sous glipizide. Aucun patient sous repaglinide ayant présenté une hypoglycémie symptomatique n’a subi de coma ni nécessité d’hospitalisation.

On a étudié le repaglinide

en association avec la metformine chez 83 patients dont la glycémie n’était pas adéquatement maîtrisée par l’association d’exercice, de régime alimentaire et de metformine seule. L’association de repaglinide et de metformine améliorait de façon synergique la maîtrise de la glycémie, par rapport à une monothérapie par repaglinide ou metformine. On notait une amélioration absolue de 1 % de l’HbA_1c et une diminution additionnelle de 1,94 mmol/l de la GJ.

Tableau 8 – Repaglinide + metformine : changement moyen de l’HbA_1c et de la GJ après 3 mois

* p ≤ 0,05 pour la comparaison entre le traitement d’association et chaque monothérapie

Un essai de 24 semaines regroupant 252 patients déjà traités par sulfonylurée ou metformine (HbA_1c > 7,0 %) comparait le repaglinide et la rosiglitazone à une association de ces médicaments. Par rapport à chaque monothérapie, le traitement d’association améliorait significativement la maîtrise de la glycémie, ce qui permettait de diminuer la posologie quotidienne totale de chaque médicament. On notait une efficacité accrue, dans le groupe recevant le traitement d’association, avec la moitié de la dose quotidienne médiane de repaglinide et de rosiglitazone administrée aux groupes sous l’une ou l’autre monothérapie. L’augmentation pondérale moyenne reliée au traitement d’association, au repaglinide seul et à la rosiglitazone seule était, respectivement, de 4,4 kg, de 1,6 kg et de 2,3 kg.

Tableau 9 – Repaglinide + rosiglitazone : changement moyen de l’HbA_1c et de la GJ en 24 semaines

* p < 0,001 pour la comparaison entre le traitement d’association et chaque monothérapie

Traitement d’association avec la rosiglitazone

Lors d’un essai clinique comparatif de 24 semaines sur l’association repaglinide et rosiglitazone (127 patients sous traitement d’association), on a signalé de l’hypoglycémie (glycémie < 2,78 mmol/l) chez 9 % des patients recevant le traitement d’association par rapport à 6 % dans le groupe repaglinide

seul et à 2 % dans le groupe rosiglitazone seule.

Lors de cet essai, 5 des 127 patients sous repaglinide + rosiglitazone ont présenté un œdème périphérique par rapport à 2 des 62 patients du groupe rosiglitazone seule et à 0 patient dans le groupe repaglinide seul. Aucun des patients du groupe repaglinide + rosiglitazone n’a présenté d’œdème accompagné d’insuffisance cardiaque.

Sous repaglinide + rosiglitazone, le changement de poids moyen était de +4,4 kg. Aucun patient recevant le traitement d’association n’a présenté d’augmentation des transaminases hépatiques (définition : trois fois la limite supérieure de la normale).

Tableau 10 – Repaglinide + rosiglitazone : hypoglycémie, œdème périphérique et changement de poids

Effets cardiovasculaires (CV)

L’incidence des effets indésirables CV graves sous repaglinide était plus élevée que sous glyburide, mais moins que sous glipizide, mais cette différence d’incidence n’était pas statistiquement significative compte tenu des différences d’antécédents médicaux et de facteurs prédisposants. Notamment, des différences dans l’ECG de départ, les antécédents CV et le cholestérol pourraient avoir contribué à la différence d’incidence. Si on comparait le repaglinide à l’ensemble des sulfonylurées, on n’observait aucune différence statistiquement significative dans les évènements CV graves ni dans l’ensemble des évènements CV. Les analyses de relation à la posologie n’ont révélé aucun lien entre l’augmentation de la posologie du repaglinide et la fréquence d’effet CV.

Voir aussi la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

ÉTUDES ANIMALES :

Pharmacodynamie :

Tableau 11 – Modèles pharmacologiques animaux, résultats des études

TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme :

Le repaglinide p.o. chez le rat ne présentait pas de toxicité significative à court terme; la DL₅₀ était > 3000 mg/kg chez le mâle, et de 2500 à 3000 mg/kg chez la femelle. Par voie i.v. chez le rat, la DL₅₀ du repaglinide était de > 50 mg/kg (mâles), et de 20 à 50 mg/kg (femelles). Les signes cliniques étaient semblables à ceux observés après administration orale. Le chien s’est avéré plus sensible que le rat. On observait des mortalités chez le chien sous 300 et 1000 mg/kg.

Les deux espèces manifestaient des signes d’atteinte du SNC, dont baisse d’activité, ptôsis et hypothermie chez le rat, de même que tremblements, vomissements et démarche titubante chez le chien. À la nécropsie, on n’observait aucune lésion attribuable au médicament chez l’une ou l’autre espèce.

Tableau 12 – Études de toxicité à long terme

Tableau 13 – Cancérogenèse

Tableau 14 – Reproduction et tératologie

Le repaglinide n’était pas tératogène chez le rat et le lapin à dose représentant 40 fois (rat) et environ 0,8 fois (lapin) la dose maximale recommandée chez l’humain (en mg/m²), tout au long de la gestation. Toutefois, lors de certaines études sur le rat, les rejetons de rates exposées à des doses élevées de repaglinide durant le dernier trimestre de la grossesse et durant la lactation présentaient des malformations squelettiques : raccourcissement, épaississement et courbure de l’humérus durant la période postnatale. Cet effet n’était pas observé jusqu’à 2,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (en mg/m²), administrée durant toute la gestation, ou à dose plus élevée administrée durant les deux premiers trimestres de la gestation.

Les études de reproduction animale ne permettant pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, l’utilisation d’APO-REPAGLINIDE n’est pas recommandée durant la grossesse.

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