Apo-Risedronate (Apotex, 150 mg) : monographie de produit

1 INDICATIONS

APO-RISEDRONATE (risédronate sodique sous forme hémi-pentahydratée) est indiqué pour :

• le traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées;

Ostéoporose postménopausique : Dans le traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées et exposées à un risque de fracture, APO-RISEDRONATE prévient les fractures ostéoporotiques vertébrales et non vertébrales (de fragilisation) et accroît la densité minérale osseuse (DMO) à tous les points du squelette mesurés qui sont d’importance clinique en cas de fractures ostéoporotiques, y compris la colonne vertébrale, la hanche et le poignet.

L’ostéoporose peut être confirmée par la présence ou des antécédents de fractures ostéoporotiques, ou par la découverte d’une faible masse osseuse (p. ex. au moins 2 écarts- types [É.-T.] en dessous de la moyenne préménopausique).

L’emploi d’APO-RISEDRONATE peut être envisagé chez les femmes ménopausées susceptibles de souffrir d’ostéoporose et chez lesquelles le but clinique est de maintenir la masse osseuse et de réduire le risque de fracture.

Les facteurs tels que les antécédents familiaux d’ostéoporose (particulièrement les antécédents maternels), l’âge, une fracture antérieure, le tabagisme, une DMO modérément faible, un taux élevé de renouvellement osseux, une ossature fine, la race blanche ou asiatique et une ménopause précoce sont associés à un risque accru d’ostéoporose et de fracture.

Restrictions d’emploi importantes : La durée optimale du traitement n’a pas été établie. Il faut réévaluer périodiquement la nécessité du traitement continu. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans les études portant sur le traitement de l’ostéoporose postménopausique par risédronate sodique, de 26 à 46 % des patientes étaient âgées entre 65 et 75 ans et de 10 à 23 % avaient plus de 75 ans. Lors de ces études, on n’a observé aucune différence globale quant à l’efficacité ou à l’innocuité entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes (< 65 ans). Voir 14 ÉTUDES CLINIQUES.

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-RISEDRONATE est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité au résidronate sodique, à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• en cas d’hypocalcémie. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et de vitamine D si l’apport alimentaire est insuffisant. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• Il est important que les patients soient informés d’accorder une attention particulière aux recommandations posologiques, car le défaut de s’y conformer pourrait nuire aux avantages cliniques du traitement.
• Traitement de l’ostéoporose postménopausique : Le schéma recommandé est de 1 comprimé de 150 mg par voie orale une fois par mois, le même jour civil chaque mois.
• Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 mL/min, ni chez les personnes âgées. L’emploi n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min).
• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

• Personnes âgées : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

  Voir 1.2 Personnes âgées.

4.4 Administration

Comprimés pelliculés d’APO-RISEDRONATE

• APO-RISEDRONATE doit être pris à jeun au moins 30 minutes avant d’ingérer le premier aliment, la première boisson (en dehors de l’eau ordinaire) ou tout autre médicament de la journée. Les aliments, les médicaments et les boissons (autres que l’eau ordinaire) peuvent nuire à l’absorption d’APO-RISEDRONATE. (Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Chaque comprimé d’APO-RISEDRONATE doit être avalé entier alors que les patients sont en position verticale, avec suffisamment d’eau ordinaire (≥ 120 mL) pour faciliter le transit du médicament jusqu’à l’estomac.

• Les patients qui prennent APO-RISEDRONATE ne doivent pas s’allonger pendant au moins

  30 minutes après avoir pris le médicament. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

• Les comprimés d’APO-RISEDRONATE ne doivent pas être mâchés, ni coupés, ni écrasés.

  Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

• Les médicaments contenant des cations polyvalents (p. ex. calcium, magnésium, aluminium et fer) peuvent nuire à l’absorption d’APO-RISEDRONATE. Par conséquent, ils doivent être administrés à un autre moment de la journée qu’APO-RISEDRONATE.
• La durée optimale du traitement de l’ostéoporose par des bisphosphonates n’a pas été établie. La nécessité d’un traitement continu doit être réévaluée périodiquement chez chaque patient en fonction des bienfaits et des risques potentiels d’APO-RISEDRONATE.

4.5 Dose omise

Les patients doivent être informés que s’ils omettent une dose de 150 mg d’APO-RISEDRONATE (1 comprimé de 150 mg) et que la prochaine prise mensuelle est prévue plus de 7 jours plus tard, ils devraient prendre le comprimé omis le lendemain matin du jour où l’omission est constatée. Les patients devraient ensuite revenir au schéma posologique d’APO-RISEDRONATE à 150 mg initialement prévu.

Si une dose de 150 mg d’APO-RISEDRONATE est omise et que la prochaine prise mensuelle est prévue moins de 7 jours plus tard, les patients devraient attendre la date prévue de la prochaine prise mensuelle, puis continuer de prendre d’APO-RISEDRONATE à 150 mg. Les patients ne devraient pas prendre plus de 150 mg d’APO-RISEDRONATE dans une même période de 7 jours.

5 SURDOSAGE

On peut s’attendre chez certains patients à des diminutions du taux sérique de calcium à la suite d’un surdosage important. Il est également possible que certains de ces patients présentent des signes et symptômes d’hypocalcémie.

Du lait ou des antiacides contenant du calcium, du magnésium et de l’aluminium peuvent être ingérés pour lier APO-RISEDRONATE (comprimés pelliculés) et réduire l’absorption du médicament. En cas de surdosage important, on peut envisager d’éliminer le médicament non absorbé par lavage gastrique, pourvu que ce dernier soit réalisé dans un délai de 30 minutes suivant l’ingestion. Les modalités habituellement efficaces dans le traitement de l’hypocalcémie, y compris l’administration de calcium par voie intraveineuse, devraient ramener le taux de calcium ionisé à la normale et soulager les signes et les symptômes d’hypocalcémie.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

APO-RISEDRONATE 150 mg : chaque comprimé pelliculé ovale, biconvexe, bleu clair, gravé « APO » d’un côté et « RIS150 » de l’autre contient du risédronate sodique hémi-pentahydraté équivalant à 150 mg de risédronate sodique. Offert en flacon de 30 ou de 100 comprimés et en plaquette alvéolée de 1 comprimé.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être traités efficacement avant l’instauration d’un traitement par APO-RISEDRONATE.

Il est important pour tous les patients, surtout ceux atteints de la maladie osseuse de Paget dont le renouvellement osseux est significativement élevé, de prendre suffisamment de calcium et de vitamine D.

Des directives posologiques complètes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 4.4 Administration) sont données plus loin pour vous permettre d’administrer correctement chacune des formes d’APO-RISEDRONATE.

Appareil digestif

Les bisphosphonates peuvent causer des troubles des voies digestives supérieures comme la dysphagie, l’œsophagite, l’ulcère de l’œsophage et l’ulcère gastrique (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). Comme l’administration de certains bisphosphonates a été associée à des œsophagites et à des ulcères de l’œsophage, les patients doivent prendre d’APO-RISEDRONATE en position verticale (c.-à-d. assis ou debout) avec suffisamment d’eau ordinaire (≥ 120 mL), pour faciliter le passage dans l’estomac et réduire au minimum le risque de telles réactions. Les patients ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutes après avoir pris le médicament. Les professionnels de la santé doivent particulièrement faire preuve de vigilance et souligner l’importance des recommandations posologiques aux patients ayant des antécédents de troubles œsophagiens (p. ex., inflammation, rétrécissement, ulcère ou troubles de la motilité).

Surveillance et examens de laboratoire

Ostéonécrose de la mâchoire : Avant un traitement par APO-RISEDRONATE, le patient doit subir un examen dentaire de routine. Les patients qui présentent des facteurs de risque (p. ex. cancer, immunosuppression, chimiothérapie, traitement par des inhibiteurs de l’angiogenèse ou par des corticostéroïdes, radiothérapie de la tête et du cou, mauvaise hygiène buccodentaire et diabète) doivent subir un examen dentaire et recevoir des soins dentaires préventifs appropriés avant que commence le traitement par APO-RISEDRONATE. Pendant un traitement par APO-RISEDRONATE, le patient doit aller régulièrement chez le dentiste.

Appareil locomoteur

Ostéonécrose de la mâchoire : Les rapports de pharmacovigilance indiquent des cas d’ostéonécrose de la mâchoire chez des patients traités par des bisphosphonates oraux et intraveineux, y compris, mais sans s’y limiter, chez des patients atteints de cancer recevant un traitement ou chez des patients ayant reçu un traitement dentaire effractif, comme un traitement de canal ou l’extraction d’une dent (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Avant un traitement par APO-RISEDRONATE, le patient doit subir un examen dentaire de routine. Les patients qui présentent des facteurs de risque (p. ex. cancer, immunosuppression, chimiothérapie, traitement par des inhibiteurs de l’angiogenèse ou des corticostéroïdes, radiothérapie de la tête et du cou, mauvaise hygiène buccodentaire et diabète) doivent subir un examen dentaire et recevoir des soins dentaires préventifs appropriés avant que commence le traitement par APO-RISEDRONATE.

Pendant un traitement par le risédronate sodique, le patient doit conserver une bonne hygiène buccodentaire, aller régulièrement chez le dentiste et signaler sans tarder tout symptôme buccodentaire. Il doit également, dans la mesure du possible, éviter toute intervention dentaire effractive, mais continuer de se faire nettoyer les dents régulièrement et garder une bonne hygiène buccodentaire. Pour les patients nécessitant une chirurgie dentaire, il n’existe aucune donnée laissant penser que l’interruption du traitement par le bisphosphonate avant l’intervention réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. En cas d’ostéonécrose de la mâchoire chez un patient prenant du bisphosphonate, une chirurgie de la région atteinte peut aggraver son état. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la prise en charge des patients qui doivent subir une chirurgie dentaire et tenir compte d’une évaluation des risques et des avantages pour chacun des patients.

Les éléments suivant devraient être pris en compte lors de l’évaluation du risque qu’un patient développe une ostéonécrose de la mâchoire :

• Puissance des médicaments qui inhibent la résorption osseuse (risque plus élevé pour les composés très puissants);
• Voie d’administration (un risque plus élevé existe dans le cas d’une administration parentérale);
• Dose cumulative de médicament contre la résorption osseuse;
• Maladies concomitantes (p. ex. anémie, coagulopathies) et tabagisme;
• Maladie parodontale, dentiers ou prothèses dentaires mal ajustés, antécédents de maladies dentaires.

Fractures fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques : Des fractures atypiques du corps du fémur dites « à faible énergie » ou attribuables à un traumatisme léger ont été signalées chez les patients traités par des bisphosphonates. Ces fractures peuvent se produire n’importe où dans le corps du fémur, juste au-dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la saillie sus-condylienne; elles ont une orientation transversale ou oblique courte, sans signes probants de comminution osseuse.

Les fractures fémorales atypiques surviennent le plus souvent après un léger traumatisme ou en l’absence de traumatisme dans la région atteinte. Elles peuvent se produire de façon bilatérale. De nombreux patients signalent des douleurs prodromiques dans la région atteinte, qui se manifestent habituellement sous forme d’une douleur sourde et permanente au niveau de la cuisse quelques semaines ou quelques mois avant la fracture complète. Il a également été signalé que ces fractures guérissaient mal.

Il faut soupçonner, chez tout patient ayant déjà reçu un traitement par un bisphosphonate qui se présente avec des douleurs à la cuisse ou à l’aine, la présence d’une fracture atypique et évaluer l’état de ces patients afin d’écarter la possibilité d’une fracture fémorale incomplète. Les patients présentant une fracture atypique doivent également subir une évaluation pour déceler les signes et symptômes de fracture du membre controlatéral. L’arrêt du traitement par les bisphosphonates doit être envisagé en attendant les résultats d’une évaluation des risques et des bienfaits. Bien que le lien de cause à effet n’ait pas été établi, le rôle des bisphosphonates ne peut être écarté.

Douleur musculosquelettique : La surveillance postcommercialisation indique que des douleurs osseuses, articulaires ou musculaires graves et occasionnellement incapacitantes ont été signalées chez des patients prenant des bisphosphonates (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). Le délai d’apparition des symptômes variait d’un jour à quelques mois après le début de la prise du médicament. Chez la plupart des patients, les symptômes ont cessé après l’arrêt du médicament. Chez un sous-groupe de patients, les symptômes sont réapparus lorsqu’on a recommencé la prise du même médicament ou d’un autre bisphosphonate. Envisagez l’arrêt du traitement si des symptômes graves surviennent.

Fonction visuelle

Des troubles oculaires, incluant une conjonctivite, une uvéite, une épisclérite, une iritite et une sclérite, ont été signalés lors du traitement par risédronate sodique. Les patients présentant d’autres troubles oculaires qu’une conjonctivite non compliquée doivent être adressés à un ophtalmologiste en vue d’une évaluation. Si l’on observe des symptômes inflammatoires oculaires, l’arrêt du traitement pourrait être nécessaire.

Fonction rénale

L’emploi du risédronate sodique n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Le risédronate sodique n’est pas destiné à être utilisé pendant la grossesse. Il n’existe aucune étude sur l’emploi du risédronate sodique chez les femmes enceintes.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Le risédronate sodique n’est pas destiné à être utilisé chez les mères qui allaitent. On ignore si le risédronate est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Le risédronate a été décelé chez des ratons exposés à des rates en lactation pendant une période de 24 heures après l’administration de la dose, ce qui indique un faible degré de transfert dans le lait. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain et comme les bisphosphonates peuvent avoir des effets indésirables graves chez le nourrisson, on devrait soit cesser l’allaitement, soit mettre fin à l’administration du médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Dans les études portant sur le traitement de l’ostéoporose par risédronate sodique, 26 à 46 % des patients étaient âgés de 65 à 75 ans et 10 à 23 % avaient plus de 75 ans. Lors de ces études, on n’a observé aucune différence globale quant à l’efficacité ou à l’innocuité entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes (< 65 ans). Voir 14 ÉTUDES CLINIQUES.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les bisphosphonates peuvent causer des troubles des voies digestives supérieures comme la dysphagie, l’œsophagite, l’ulcère de l’œsophage et l’ulcère gastrique. Il est donc important de suivre les recommandations posologiques. Voir 4.4 Administration.

Les douleurs musculosquelettiques, bien que rarement graves, ont constitué un effet indésirable fréquemment signalé chez les patients ayant reçu comprimés de risédronate sodique.

Lors d’études portant sur le traitement de l’ostéoporose par risédronate sodique, les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les douleurs abdominales, la dyspepsie et les nausées. De plus, la diarrhée était l’effet indésirable le plus fréquemment signalé avec la dose mensuelle la plus élevée de risédronate sodique.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Traitement et prévention de l’ostéoporose postménopausique : Le risédronate sodique administré à raison de 5 mg par jour a été étudié pendant une période allant jusqu’à 3 ans chez plus de 5 000 participantes aux essais cliniques de phase III sur le traitement ou la prévention de l’ostéoporose postménopausique. La plupart des événements indésirables signalés dans ces essais ont été d’une gravité soit légère, soit modérée, et n’ont pas entraîné le retrait de l’étude. La répartition des événements indésirables graves a été semblable d’un groupe à l’autre. De plus, l’incidence globale des événements indésirables a été comparable chez les patientes traitées par risédronate sodique et chez celles recevant le placebo.

Dans le Tableau 2, on énumère les événements indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés à la prise du médicament chez ≥ 1 % des patientes traitées par risédronate sodique à raison de 5 mg par jour lors des essais de phase III sur l’ostéoporose postménopausique. On a mis fin au traitement pour cause d’événements indésirables graves chez 5,5 % des patientes ayant reçu du risédronate sodique à raison de 5 mg par jour et chez 6,0 % des patientes sous placebo.

Tableau 2 – Événements indésirables liés au médicament*, signalés chez ≥ 1 % des patientes traitées par risédronate sodique à 5 mg par jour lors des essais de phase III sur l’ostéoporose postménopausique

Administration hebdomadaire : Dans l’essai multicentrique à double insu d’une durée de 1 an, au cours duquel on a comparé l’administration hebdomadaire de risédronate sodique à 35 mg à l’administration quotidienne de risédronate sodique à 5 mg dans le traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées, les profils d’innocuité et de tolérabilité ont été similaires, dans l’ensemble, pour les 2 schémas posologiques par voie orale.

La proportion de patientes ayant souffert d’un trouble des voies digestives supérieures et la nature de cette manifestation étaient comparables dans le groupe traité par risédronate sodique à raison de 35 mg, 1 fois par semaine, et dans le groupe ayant reçu du risédronate sodique à raison de 5 mg par jour. En plus des effets indésirables susmentionnés signalés dans le cadre des essais cliniques sur l’ostéoporose avec comprimés de risédronate sodique, on a signalé de l’arthralgie (risédronate sodique à 35 mg, 2,1 %; risédronate sodique à 5 mg, 1,3 %) chez ≥ 1 % des patientes, et chez un plus grand nombre de patientes recevant du risédronate sodique à 35 mg par semaine que de patientes recevant 5 mg par jour.

Dans l’étude multicentrique à double insu d’une durée de 1 an comparant le traitement par risédronate sodique à 35 mg (1 fois par semaine) avec un placebo dans la prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées, les profils d’innocuité et de tolérabilité globaux des 2 groupes étaient comparables à l’exception de l’arthralgie. En particulier, 1,5 % des patientes du groupe recevant du risédronate sodique à 35 mg (1 fois par semaine) et 0,7 % des patientes du groupe placebo ont présenté une arthralgie. Le profil d’innocuité global observé dans cette étude n’a démontré aucune différence significative entre les traitements par risédronate sodique à 5 mg (1 fois par jour) et par risédronate sodique à 35 mg (1 fois par semaine).

Administration mensuelle : (1 fois par mois) – Dans le cadre d’un essai multicentrique à double insu d’une durée de 1 an sur le traitement de l’ostéoporose chez des femmes ménopausées comparant du risédronate sodique à 150 mg 1 fois par mois à comprimés de risédronate sodique à 5 mg par jour, les profils d’innocuité globaux des 2 schémas posologiques étaient semblables. La proportion de patientes ayant souffert d’un trouble des voies digestives supérieures et la nature de ces manifestations étaient comparables dans le groupe traité par risédronate sodique à 150 mg 1 fois par mois et dans le groupe traité par risédronate sodique à 5 mg par jour. En plus des effets indésirables susmentionnés, on a signalé de la diarrhée (risédronate sodique à 150 mg, 3,1 %; risédronate sodique à 5 mg, 0,5 %), des vomissements (risédronate sodique à 150 mg, 1,5 %; risédronate sodique à 5 mg, 0,6 %), de l’arthralgie (risédronate sodique à 150 mg, 1,5 %; à 5 mg, 0,9 %) et de la myalgie (risédronate sodique à 150 mg, 1,1 %; risédronate sodique à 5 mg, 0,3 %) chez ≥ 1 % des patientes, et chez un plus grand nombre de patientes recevant du risédronate sodique à 150 mg que de patientes recevant du risédronate sodique à 5 mg par jour.

Des symptômes compatibles avec la réaction inflammatoire aiguë ont été signalés. En se basant sur le signalement de l’un ou l’autre des 33 symptômes compatibles avec la réaction inflammatoire aiguë (sans notion d’imputabilité) survenant dans les 3 premiers jours suivant la première dose et persistant moins de 7 jours, l’incidence globale de réaction inflammatoire aiguë a été de 5,2 % pour les patientes du groupe recevant du risédronate sodique à 150 mg 1 fois par mois et de 1,1 % pour les patientes du groupe recevant du risédronate sodique à 5 mg par jour. Une fièvre ou un syndrome grippal (sans notion d’imputabilité) se produisant dans les 3 premiers jours suivant la première dose et persistant moins de 7 jours ont été signalés par 1,4 % des patientes du groupe traité par risédronate sodique à 150 mg 1 fois par mois et 0,2 % des patientes du groupe traité par risédronate sodique à 5 mg par jour.

Résultats endoscopiques : Les études cliniques sur du risédronate sodique administré à raison de 5 mg par jour ont réuni plus de 5 700 patients et ont porté sur le traitement de même que sur la prévention de l’ostéoporose postménopausique et de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes. Bon nombre des sujets à l’étude présentaient une affection gastro-intestinale préalable et ont pris des AINS ou de l’AAS en concomitance avec du risédronate sodique. On a encouragé les chercheurs à procéder à une endoscopie chez tout patient se plaignant de symptômes gastro- intestinaux d’intensité modérée à élevée tout en maintenant l’insu. Ces endoscopies ont été effectuées chez un nombre égal de patients provenant des groupes traités et des groupes placebo (risédronate sodique : 75; placebo : 75).

Le pourcentage de sujets qui, selon l’endoscopie, présentaient une muqueuse normale de l’œsophage, de l’estomac et du duodénum était semblable pour le traitement actif et le placebo (risédronate sodique : 21 %; placebo : 20 %). En règle générale, les résultats endoscopiques positifs étaient eux aussi comparables parmi les différents groupes. On a signalé un nombre plus élevé de duodénites légères chez les patients traités par risédronate sodique. Toutefois, les ulcères du duodénum ont été plus nombreux chez ceux ayant reçu un placebo. Les résultats importants d’un point de vue clinique (perforations, ulcères ou saignement) dans cette population aux prises avec des symptômes ont été semblables parmi les différents groupes (risédronate sodique : 39 %; placebo : 51 %).

Aux évaluations effectuées au terme de 1 an de traitement dans les études ayant comparé du risédronate sodique à 35 mg 1 fois par semaine à du risédronate sodique à 5 mg par jour ainsi que l’administration de risédronate sodique à 35 mg par semaine à celle de risédronate sodique à 5 mg par jour dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique, les endoscopies n’ont pas mis de lien en lumière entre la dose et le nombre de sujets ayant obtenu des résultats endoscopiques positifs, d’une part, pas plus qu’entre la dose et le siège des anomalies décelées, d’autre part. Ces endoscopies ont été réalisées uniquement auprès des patientes consentantes qui se plaignaient de troubles gastro- intestinaux modérés à graves.

Lors d’une étude d’une durée de 1 an sur le traitement de l’ostéoporose chez des femmes ménopausées comparant du risédronate sodique à 150 mg 1 fois par mois à du risédronate sodique à 5 mg par jour, un pourcentage semblable de patientes de chacun des 2 groupes recevant le schéma posologique intermittent a présenté au moins une anomalie endoscopique comparativement au groupe recevant le schéma posologique quotidien (risédronate sodique à 150 mg, 3,4 %; risédronate sodique à 5 mg, 4,2 %).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivant ont été signalés chez ≤ 1 % des patients ayant reçu du risédronate sodique quelle que soit l’indication :

• Troubles oculaires : iritis (0,1 % à 1,0 %)
• Troubles gastro-intestinaux : duodénite (0,1 % à 1,0 %), glossite (< 0,1 %)
• Investigations : anomalies des épreuves fonctionnelles hépatiques (< 0,1 %)

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’études cliniques

De faibles diminutions asymptomatiques des concentrations sériques de calcium et de phosphore ont été observées chez certains patients. Des élévations asymptomatiques des concentrations de parathormone (PTH) ont été notées chez certains patients prenant du risédronate sodique. Voir 10.2 Pharmacodynamie.

De rares cas de leucémie ont été signalés à la suite d’un traitement par des bisphosphonates. L’existence d’un lien de causalité avec le traitement ou la maladie sous-jacente du patient n’a pas été établie.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Réactions d’hypersensibilité et réactions cutanées : Œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée et toxidermies bulleuses, parfois graves.

Appareil locomoteur et tissus conjonctifs : Fracture de la diaphyse fémorale dite « à faible énergie », ostéonécrose de la mâchoire. Voir Appareil locomoteur.

Fonction visuelle : Conjonctivite, épisclérite, iritis, sclérite et uvéite. Voir Fonction visuelle.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude portant expressément sur les interactions médicamenteuses avec les comprimés pelliculés de risédronate sodique n’a été effectuée. Les études expérimentales chez l’animal ont démontré que le risédronate était très concentré dans l’os et qu’il n’était retenu qu’en quantité minimale dans les tissus mous. On n’a détecté de métabolite ni dans l’organisme en général, ni dans l’os. La liaison du risédronate aux protéines plasmatiques chez l’humain est faible (24 %), de sorte que le potentiel d’interaction avec d’autres médicaments qui se lient aux protéines est minime. Dans une autre étude chez l’animal, on n’a noté aucun signe d’induction enzymatique hépatique microsomale. En somme, le risédronate sodique ne subit aucun métabolisme général, n’induit pas les enzymes du cytochrome P450 et affiche un faible taux de liaison protéique.

Par conséquent, on ne s’attend pas à ce que le risédronate sodique interagisse avec d’autres médicaments par un déplacement de la liaison protéique, une induction enzymatique ou une altération du métabolisme d’autres agents.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction avec les comportements n’a été déterminée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les sujets des essais cliniques ont été exposés à une vaste gamme de médicaments concomitants d’emploi courant (y compris des AINS, des antagonistes des récepteurs H₂, des inhibiteurs de la pompe à protons, des antiacides, des antagonistes du calcium, des bêtabloquants, des diurétiques thiazidiques, des glucocorticoïdes, des anticoagulants, des anticonvulsivants et des glucosides cardiotoniques). Bien qu’aucun signe manifeste d’interaction cliniquement significative n’ait été relevé dans le cadre des études cliniques, ces données ne permettent pas d’écarter le risque de telles interactions.

Les médicaments mentionnés dans le Tableau 3 proviennent de rapports de cas d’interaction médicamenteuse ou encore d’interactions prévisibles en raison de l’ampleur attendue et de la gravité de l’interaction (c.-à-d. celles qui sont établies comme étant contre-indiquées).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Au sein du groupe de plus de 5 700 patients ayant pris part aux études de phas III sur l’emploi de risédronate sodique à raison de 5 mg par jour dans le traitement de l’ostéoporose, 31 % ont dit faire usage d’AAS et 48 % ont dit prendre des AINS. Parmi ces utilisateurs d’AAS ou d’AINS, l’incidence d’événements indésirables touchant les voies digestives supérieures s’est révélée comparable entre les patients traités par risédronate sodique et ceux qui ont reçu un placebo.

Dans l’étude de 1 an au cours de laquelle on a comparé l’administration de risédronate sodique à 35 mg 1 fois par semaine à l’administration de risédronate sodique à 5 mg par jour, 56 % des participantes ont dit faire usage d’AAS et 41 % ont dit prendre des AINS. L’incidence d’événements indésirables touchant les voies digestives supérieures s’est révélée comparable entre les groupes traités avec du risédronate sodique 1 fois par semaine et 1 fois par jour.

Lors d’une étude d’une durée de 1 an au cours de laquelle on a comparé risédronate sodique à 150 mg 1 fois par mois à risédronate sodique à 5 mg par jour chez des femmes ménopausées, 46 % (150 mg) des patientes ont dit prendre de l’AAS ou des AINS. Chez ces utilisatrices d’AAS ou d’AINS, l’incidence d’événements indésirables touchant les voies digestives supérieures s’est révélée comparable entre les groupes traités par risédronate sodique, que leur traitement ait été mensuel ou quotidien.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les avantages cliniques peuvent être compromis si le risédronate sodique n’est pas pris à jeun. Voir 4.4 Administration pour obtenir des renseignements concernant la posologie du médicament.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été étudiées.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On sait qu’il y a interférence entre les bisphosphonates et les agents d’imagerie osseuse. On n’a cependant pas mené d’études visant précisément du risédronate sodique.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le risédronate sodique, un pyridinylbisphosphonate sous forme hémi-pentahydratée avec une petite quantité de monohydrate, inhibe la résorption ostéoclastique des os et module le métabolisme osseux. Le risédronate a une haute affinité avec les cristaux d’hydroxylapatite dans les os et est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse. Au niveau cellulaire, le risédronate inhibe les ostéoclastes. Les ostéoclastes adhèrent normalement à la surface des os, mais montrent des signes de résorption active réduite (p. ex. absence de bordure plissée). L’hystomorphométrie chez les rats, les chiens, les pourceaux miniatures et les humains a montré que le traitement au risédronate réduisait le renouvellement osseux (c.-à-d. la fréquence d’activation, soit la fréquence à laquelle les foyers de remodelage osseux sont activés) et la résorption osseuse aux foyers de remodelage.

10.2 Pharmacodynamie

Traitement et prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées : L’ostéoporose est une maladie osseuse dégénérative et débilitante caractérisée par une diminution de la masse osseuse et une augmentation du risque de fracture de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet. Le diagnostic peut être confirmé par la découverte d’une faible masse osseuse, d’une fracture révélée par radiographie, d’antécédents de fracture ostéoporotique, d’une diminution de la taille ou d’une cyphose indiquant une fracture vertébrale. L’ostéoporose se produit chez les hommes et les femmes, mais elle est plus courante chez les femmes après la ménopause.

Chez l’humain en bonne santé, la formation et la résorption osseuses sont étroitement liées; le vieil os est résorbé et remplacé par de l’os nouvellement formé. Dans le cas de l’ostéoporose postménopausique, la résorption osseuse l’emporte sur l’ostéoformation, ce qui entraîne une perte osseuse et un risque accru de fracture osseuse. Après la ménopause, le risque de fracture de la colonne vertébrale et de la hanche augmente de façon très marquée; environ 40 % des femmes âgées de 50 ans subiront, avant leur décès, une fracture de la colonne vertébrale, de la hanche ou du poignet attribuable à l’ostéoporose. Le risque de fracture est 5 fois plus élevé chez un sujet ayant déjà subi une fracture ostéoporotique que chez celui qui n’a jamais subi de fracture. Un homme sur cinq de plus de 50 ans subira une fracture ostéoporotique, le plus souvent au niveau de la colonne vertébrale, de la hanche ou du poignet.

Le traitement par le risédronate sodique diminue le taux élevé de renouvellement osseux et corrige le déséquilibre entre la résorption osseuse et l’ostéoformation, typique de l’ostéoporose postménopausique. Dans les essais cliniques, l’administration de risédronate sodique à des femmes ménopausées s’est traduite, à des doses quotidiennes de 2,5 mg seulement, par des diminutions liées à la dose des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux, y compris les marqueurs urinaires de la résorption osseuse et les marqueurs sériques de l’ostéoformation. À 5 mg par jour, la régression des marqueurs de la résorption s’est manifestée dans un délai de 14 jours de traitement. Les variations des marqueurs de l’ostéoformation ont été observées plus tard que les changements des marqueurs de la résorption, phénomène attendu vu l’interdépendance de la formation et de la résorption osseuses; on a noté une régression d’environ 20 % de l’ostéoformation dans un délai de 3 mois de traitement. Les marqueurs du renouvellement osseux ont atteint un nadir se situant environ 40 % en dessous des valeurs de départ au sixième mois du traitement et sont demeurés stables pendant un traitement ininterrompu d’une durée allant jusqu’à 3 ans.

Ces données démontrent qu’une dose quotidienne de 5 mg de risédronate sodique administrée à des femmes ménopausées amène une réduction rapide de la résorption osseuse sans suppression exagérée de l’ostéoformation. Le renouvellement osseux diminue dès les 2 premières semaines de traitement et, au plus, dans un délai d’environ 6 mois, avec l’obtention d’un nouvel état d’équilibre qui se rapproche plus étroitement du taux de renouvellement osseux de la femme avant la ménopause.

Lors d’études évaluant l’administration hebdomadaire et l’administration mensuelle de risédronate sodique dans le traitement de l’ostéoporose chez des femmes ménopausées, on a observé des baisses régulières du taux des marqueurs de la résorption osseuse (50 à 60 %) et de l’ostéoformation (30 à 40 %) après 12 mois.

L’inhibition de la résorption osseuse a donné lieu, dans un délai de 6 mois, à des diminutions asymptomatiques et habituellement transitoires, par rapport aux valeurs de départ, du calcium sérique (environ 2 %) et du phosphate sérique (environ 5 %), de même qu’à des augmentations compensatoires de la parathormone (PTH) sérique, chez les patientes traitées par comprimés de risédronate sodique à raison de 5 mg par jour dans le cadre d’essais sur l’ostéoporose postménopausique. Aucune autre diminution du calcium ni du phosphate sériques, ni augmentation de la PTH, n’ont été observées chez des femmes ménopausées traitées pendant une période allant jusqu’à 3 ans.

Lors des 2 essais de 1 an sur le traitement de l’ostéoporose chez des femmes ménopausées ayant permis de comparer l’administration du risédronate sodique à 35 mg 1 fois par semaine et du risédronate sodique à 150 mg 1 fois par mois, respectivement, à du risédronate sodique à 5 mg par jour, les variations moyennes du calcium, du phosphate et de la PTH sériques par rapport aux valeurs de départ ont été similaires pour chacun des schémas posologiques intermittents, lorsque comparés au schéma posologique quotidien.

En accord avec les effets du risédronate sodique sur les marqueurs biochimiques du renouvellement osseux, des doses orales quotidiennes de seulement 2,5 mg ont produit des augmentations significatives et liées à la dose de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire (risédronate sodique à 2,5 mg : 3 à 3,7 %; risédronate sodique 5 mg : 4 à 4,5 %) après 12 mois de traitement dans des essais de grande envergure portant sur l’ostéoporose postménopausique. On a également observé, sur la même période, une réponse liée à la dose en mesurant la DMO du col fémoral (risédronate sodique à 2,5 mg : 0,7 à 0,9 %; à (risédronate sodique 5 mg : 1,5 à 2 %). Lors de 2 essais de 1 an sur l’administration hebdomadaire et mensuelle de risédronate sodique dans le traitement de l’ostéoporose chez des femmes ménopausées comparant du risédronate sodique à 35 mg 1 fois par semaine, et du risédronate sodique à 150 mg 1 fois par mois, respectivement, à du risédronate sodique à 5 mg par jour, les variations moyennes par rapport aux valeurs de départ au chapitre de la DMO de la colonne lombaire, de tout le fémur proximal, du col fémoral et du grand trochanter se sont révélées similaires pour chacun des schémas posologiques intermittents lorsque comparés au schéma posologique quotidien. Voir Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées.

Les comprimés d’APO-RISEDRONATE sont pelliculés.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 4 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du risédronate

Absorption

À la suite de l’administration d’une dose orale du comprimé pelliculé, l’absorption, qui intéresse l’ensemble des voies digestives supérieures, est relativement rapide (t_max ~1 heure). L’absorption n’est pas liée à la dose jusqu’à concurrence de 75 mg 2 jours consécutifs par mois; l’exposition systémique augmente de manière non proportionnelle à 150 mg (environ 2 fois supérieure à l’augmentation proportionnelle escomptée d’après la dose). Un état d’équilibre sérique est observé dans un délai de 57 jours d’administration quotidienne. La biodisponibilité orale moyenne du comprimé pelliculé à 30 mg se situe à 0,63 % et est bioéquivalente à celle d’une solution. Lorsque le produit est administré 30 minutes avant le déjeuner, l’étendue de l’absorption est réduite de 55 % comparativement à l’administration à jeun (c.-à-d. aucun aliment ni boisson 10 heures avant l’administration ou 4 heures après celle-ci). L’administration 1 heure avant le déjeuner réduit l’étendue de l’absorption de 30 % comparativement à l’administration à jeun. L’administration 30 minutes avant le déjeuner ou 2 heures après un repas donne des résultats semblables quant à l’étendue de l’absorption.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est de 6,3 L/kg chez l’humain. La liaison protéique du médicament dans le plasma humain est d’environ 24 %. Les études précliniques effectuées chez des rats et des chiens auxquels on a administré par voie intraveineuse des doses uniques de risédronate marquées au C¹⁴ indiquent qu’environ 60 % de la dose sont distribués dans l’os. Le reste de la dose est excrété dans l’urine. Après l’administration de doses orales répétées à des rats, le captage du risédronate dans les tissus mous a été jugé minime (0,001-0,01 %), et la concentration du médicament a diminué rapidement après la dernière dose.

Métabolisme

Aucune donnée ne permet de croire que le risédronate subit un métabolisme général.

Élimination

Environ la moitié de la dose absorbée est excrétée dans l’urine dans un délai de 24 heures, et 85 % d’une dose intraveineuse est récupérée dans l’urine sur une période de 28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 mL/min (CV = 34 %) et la clairance totale moyenne, de 122 mL/min (CV = 19 %), la différence reflétant principalement une clairance non rénale ou une clairance secondaire à l’adsorption osseuse. La clairance rénale n’est pas liée à la concentration, et il existe une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine. La fraction non absorbée du médicament est éliminée sous forme intacte dans les fèces. Après l’absorption du risédronate, on obtient une aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps multiphasique avec une demi-vie initiale d’environ 1,5 heure et une demi-vie exponentielle terminale de 480 heures. Bien que l’on ignore le taux auquel les bisphosphonates sont éliminés de l’os humain, on a émis l’hypothèse selon laquelle la demi-vie de 480 heures correspondrait au délai de dissociation du risédronate de la surface osseuse.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques du risédronate n’ont pas été étudiés chez les sujets de moins de 18 ans.
• Personnes âgées : La biodisponibilité et l’élimination du risédronate sont semblables chez les personnes âgées (> 65 ans) et les sujets plus jeunes. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.
• Sexe : La biodisponibilité et l’élimination du risédronate à la suite d’une administration orale sont semblables chez l’homme et la femme.
• Polymorphisme génétique : Il n’existe aucune donnée.
• Origine ethnique : Les différences pharmacocinétiques attribuables à la race n’ont pas été étudiées.
• Insuffisance hépatique : On ne s’est livré à aucune étude pour évaluer l’innocuité ou l’efficacité du risédronate chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique. Le risédronate n’est pas métabolisé dans les préparations hépatiques de rat, de chien et d’humain. D’infimes quantités (< 0,1 % de la dose intraveineuse) du médicament sont excrétées dans la bile chez le rat. Il est donc peu probable qu’il faille modifier la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : Le risédronate est excrété intact principalement par les reins. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine > 30 mL/min). On estime que l’exposition au risédronate augmente de 44 % chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 20 mL/min. L’emploi de comprimés de risédronate sodique n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) en raison d’une expérience clinique insuffisante.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C). Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a aucune particularité de manipulation du produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : risédronate sodique sous forme hémi-pentahydratée

Nom chimique : Les comprimés de risédronate sodique renferment du risédronate sodique sous forme hémi-pentahydratée avec une petite quantité de la forme monohydratée. La dénomination chimique du risédronate sodique est sel monosodique [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)éthylidène]bis[acide phosphonique].

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₇H₁₀NO₇P₂Na·2.5H₂O

Anhydre : 305,09 g/mol

Hémi-pentahydratée : 350,03 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le risédronate sodique est une poudre blanche.

• Solubilité : Le risédronate sodique est soluble dans l’eau et essentiellement insoluble dans les solvants organiques courants. La classification BCS (Biopharmaceutical Pharmaceutics Classification System) considère le risédronate sodique comme peu soluble (classe BCS no 4, établie à partir du comprimé à 75 mg).
• pH d’une solution : 4,2
• Constantes de dissociation : pKa1 = 13,81; pKa2 = 11,03; pKa3 = 5,99; pKa4 = 5,02 pKa5 = 2,52; pKa6 = 1,24 (acide risédronique, valeurs calculées)
• Coefficient de partage : 0,55 + 0,44 (acide risédronique, valeurs calculées)

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées

Tableau 5 – Résumé des aspects démographiques des patientes pour les essais cliniques sur comprimés de risédronate sodique dans le traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées

Résultats de l’étude 1 :

Tableau 6 - Comparaison entre l’administration mensuelle et quotidienne de risédronate sodique dans l’ostéoporose postménopausique - Analyse du paramètre principal d’efficacité

Durant la première année d’une étude multicentrique à double insu de 2 ans sur l’ostéoporose postménopausique, on a démontré la non-infériorité du risédronate sodique à 150 mg, 1 jour par mois, par rapport au risédronate sodique à 5 mg/jour. On a démontré statistiquement la non-infériorité du traitement à 150 mg, 1 jour par mois, par rapport au traitement à 5 mg/jour quant au paramètre principal d’efficacité : l’augmentation (%) de la DMO lombaire après 1 an. Les 2 groupes de traitement présentaient une augmentation similaire de la DMO, tant à la colonne lombaire qu’au fémur (fémur proximal entier, col fémoral, grand trochanter). La fréquence des fractures vertébrales et non vertébrales (rapportée comme effets indésirables) était similaire dans les 2 groupes. L’efficacité et l’innocuité du risédronate sodique à 150 mg, 1 jour par mois, sont similaires à celles du risédronate sodique à 5 mg/jour dans l’ostéoporose postménopausique. On évalue actuellement l’efficacité et l’innocuité du risédronate sodique à 150 mg, 1 jour par mois, au-delà d’un an.

Histologie et histomorphométrie : L’évaluation histomorphométrique de 278 échantillons de biopsie osseuse provenant de 204 femmes ménopausées sous risédronate sodique à 5 mg/jour ou placebo durant 2 à 3 ans (y compris 74 paires de biopsies, dont 43 provenant de patientes sous risédronate sodique) a révélé une diminution modérée et attendue du renouvellement osseux sous risédronate sodique.

L’examen histologique a révélé l’absence de tout effet indésirable osseux du risédronate sodique, notamment ostéomalacie ou défaut de minéralisation de la substance osseuse. Ces données montrent que l’os formé sous risédronate sodique est de qualité normale.

14.2 Études de biodisponibilité comparée

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, à dose unique, à double insu, bidirectionnelle et croisée des comprimés Pr d’APO-RISEDRONATE à 150 mg (Apotex Inc.) et ^PrACTONEL® 150 mg comprimés (Procter & Gamble Pharmaceuticals Canada Inc.) a été menée chez des hommes et des femmes adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 36 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant:

Sommaire des données de biodisponibilité comparée

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement sur la microbiologie n'est exigé pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité à court terme : Des décès sont survenus à la suite de l’administration de doses orales uniques de 903 mg/kg (5 826 mg/m²) à des rates et de 1 703 mg/kg (10 967 mg/m²) à des rats. La dose létale minimale chez la souris, le lapin et le chien s’établissait à 4 000 mg/kg (10 909 mg/m²), 1 000 mg/kg (10 870 mg/m²) et 128 mg/kg (2 560 mg/m²), respectivement. Ces valeurs équivalent à 140 et à 620 fois la dose de 30 mg administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m².

Toxicité à long terme : Dans le cadre d’une étude de 1 an sur la toxicité, prevoyant l’administration quotidienne répétée à des chiens, la toxicité limitante du risédronate est apparue à la dose de 8 mg/kg/jour (160 mg/m²) et s’est traduite par des changements hépatiques, testiculaires, rénaux et gastro-intestinaux. Les effets gastro-intestinaux à la dose de 16 mg/kg (111 mg/m²) ont été les premières manifestations d’une toxicité limitante chez le rat au cours d’une étude de 26 semaines. Ces doses équivalent à environ 6,25 à 9 fois la dose de 30 mg administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m². Lors d’études d’une durée de 6 mois et de 1 an sur la toxicité prévoyant l’administration mensuelle répétée à des chiens, la toxicité limitante du risédronate est apparue à la dose de 32 mg/kg (640 mg/m²) et s’est traduite par des changements hépatiques, testiculaires et rénaux. Des lésions gastro- intestinales ont été observées à la dose de 16 mg/kg (320 mg/m²). Ces doses équivalent à environ 3,5 et 7 fois la dose de 150 mg administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m².

Une étude d’administration du médicament par voie orale d’une durée de 13 semaines a été menée auprès de chiens pour évaluer la toxicité du risédronate (8 et 16 mg/kg) pour l’estomac et le tractus gastro-intestinal inférieur et la toxicocinétique de celui-ci lorsqu’il est administré avec ou sans EDTA (2,5 et 12,5 mg/kg) à la suite de 14 administrations orales à raison de 1 fois par semaine. Aucune toxicité gastro-intestinale supplémentaire n’a été observée selon que l’une ou l’autre des doses d’EDTA était ajoutée à l’une ou l’autre des doses de risédronate. Aucun nouvel organe cible des effets toxiques n’a été découvert chez les chiens ayant reçu du risédronate en association avec l’EDTA (par rapport à l’administration de risédronate uniquement). La monothérapie par l’EDTA n’a été associée à aucun phénomène lié au traitement.

L’administration concomitante d’EDTA avec 8 ou 16 mg/kg de risédronate a été associée à une potentialisation des altérations histologiques provoquées par le risédronate dans le foie, les reins et les testicules (sur le plan de l’incidence ou de la gravité). La potentialisation de la toxicité était plus évidente à la dose de 12,5 mg/kg d’EDTA qu’à celle de 2,5 mg/kg. Pour ce qui est des effets pharmacologiques escomptés (p. ex., augmentation de la masse osseuse), la dose de 12,5 mg/kg d’EDTA a aggravé l’hypertrophie des côtes et élevé l’incidence de la hausse de la densité osseuse des cornets nasaux lorsqu’elle était administrée conjointement avec 8 et 16 mg/kg de risédronate (par rapport à l’administration de risédronate uniquement). Ces résultats pourraient s’expliquer par l’augmentation de l’exposition qui a été constatée lorsque le risédronate était administré en association avec l’EDTA.

Cancérogénicité : On a mené 3 études sur le pouvoir carcinogène du risédronate chez 2 espèces (souris et rat). Les 3 études ont nettement mis en lumière les effets pharmacologiques osseux de la substance en fonction de la dose. Le risédronate n’a eu aucun effet carcinogène chez les rats et les rates auxquels on a administré quotidiennement, par gavage pendant 104 semaines, des doses allant jusqu’à 24 mg/kg/jour (12 fois la dose de 30 mg administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²). De même, on n’a constaté aucun signe de pouvoir carcinogène chez des souris mâles et femelles auxquelles on a administré quotidiennement, par gavage pendant 80 semaines, des doses ayant atteint jusqu’à 32 mg/kg/jour (5 fois la dose de 30 mg administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²).

Génotoxicité : Dans une série de 7 tests sur le pouvoir mutagène in vitro et in vivo, le risédronate ne s’est pas révélé génotoxique. Un test in vitro d’aberrations chromosomiques sur des cellules d’ovaires de hamster chinois a donné des résultats faiblement positifs à des doses fortement cytotoxiques (> 675 µg/mL). Toutefois, lorsque le test a été répété à des doses favorisant davantage la survie des cellules (300 µg/mL), les résultats ont été négatifs avec le risédronate.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Chez les rates, l’ovulation était inhibée par une dose orale de 16 mg/kg/jour (environ 5,2 fois la dose de 30 mg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²). On a constaté une diminution du taux d’implantation chez les rates traitées par des doses égales ou supérieures à 7 mg/kg/jour (environ 2,3 fois la dose de 30 mg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface en mg/m²). Chez les rats mâles, une atrophie des testicules et de l’épididyme a été constatée avec 40 mg/kg/jour (environ 13 fois la dose de 30 mg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²). L’atrophie testiculaire a également été observée chez les rats mâles après 13 semaines de traitement par des doses orales de 16 mg/kg/jour (environ 5,2 fois la dose de 30 mg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface en mg/m²). Un blocage modéré à important de la maturation des spermatides a été observé après 13 semaines de traitement chez les chiens mâles à la dose orale de 8 mg/kg/jour (environ 8 fois la dose de 30 mg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface en mg/m²). Ces résultats avaient tendance à s’aggraver avec l’augmentation des doses et la durée de l’exposition.

La survie des nouveau-nés diminuait lorsque les rates étaient traitées pendant la gestation par des doses orales ≥ 16 mg/kg/jour (environ 5,2 fois la dose de 30 mg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²). On a observé une diminution du poids corporel des nouveau-nés issus de mères traitées par 80 mg/kg (environ 26 fois la dose de 30 mg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²). Chez les rates traitées pendant la gestation, le nombre de fœtus présentant une ossification incomplète des sternèbres ou du crâne était plus élevé (la différence étant statistiquement significative) à la dose de 7,1 mg/kg/jour (environ 2,3 fois la dose de 30 mg/kg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²). L’ossification incomplète et les sternèbres non ossifiées étaient plus importantes chez les rates traitées par des doses orales ≥ 16 mg/kg/jour (environ 5,2 fois la dose de 30 mg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²). On a observé une faible incidence de fentes palatines chez les fœtus de rates traitées par des doses orales ≥ 3,2 mg/kg/jour (environ 1 fois la dose de 30 mg/kg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²). La pertinence de ce résultat pour l’utilisation de risédronate sodique chez l’humain n’est pas connue. Aucun effet significatif sur l’ossification fœtale n’a été observé chez les lapines traitées par des doses orales pouvant atteindre 10 mg/kg/jour pendant la gestation (environ 6,7 fois la dose de 30 mg/kg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²). Cependant, chez les lapines traitées par 10 mg/kg/jour, 1 des 14 portées a avorté et 1 des 14 portées a été mise bas prématurément.

Comme c’est le cas avec d’autres bisphosphonates, l’administration de doses aussi peu élevées que 3,2 mg/kg/jour (environ 1 fois la dose de 30 mg/kg/jour administrée à l’humain, en fonction de la surface corporelle en mg/m²) au cours de la période de l’accouplement et de la gestation a entraîné une hypocalcémie périnatale et une mortalité chez les rates qu’on a laissées mettre bas.

Les bisphosphonates pénètrent dans la matrice osseuse, de laquelle ils sont par la suite graduellement libérés sur une période pouvant s’échelonner sur des semaines ou des années. La quantité de bisphosphonate qui pénètre l’os d’un adulte, et conséquemment, la quantité qui sera par la suite libérée dans la circulation de l’organisme, est directement liée à la dose de bisphosphonate et à la durée de son utilisation. Il n’existe aucune donnée sur les risques pour le fœtus chez l’humain. Toutefois, il existe théoriquement un risque de lésion chez le fœtus, principalement au niveau du squelette, si une femme devient enceinte après avoir terminé un traitement par un bisphosphonate. Aucune étude n’a été menée pour vérifier l’incidence de certaines variables sur ce risque, telles que le temps écoulé entre l’arrêt du traitement par le bisphosphonate et la conception, le type de bisphosphonate utilisé et la voie d’administration (intraveineuse p/r à orale).

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ACTONEL comprimés de risédronate sodique, 35 mg and 150 mg, numéro de contrôle de la présentation, Monographie de produit, AbbVie Corporation (03 novembre 2022)