Apprilon : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4

1. 1.

   Indications..................................................................................................................... 4

   1.1. Pédiatrie ....................................................................................................................... 4

   1.2. Gériatrie ....................................................................................................................... 4

2. 2. Contre-indications ......................................................................................................... 4
3. 4.

   Posologie et administration ........................................................................................... 4

   4.1. Considérations posologiques ....................................................................................... 4

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique................................................. 4

   4.4. Administration ............................................................................................................. 5

   4.5. Dose oubliée ................................................................................................................ 5

4. 5. Surdose ......................................................................................................................... 5
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................. 5
6. 7.

   Mises en garde et précautions ....................................................................................... 6

   Généralités .............................................................................................................................. 6

   Cancérogenèse et génotoxicité .............................................................................................. 6

   Appareil digestif ...................................................................................................................... 6

   Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ....................................................................... 7

   Système immunitaire .............................................................................................................. 7

   Surveillance et examens de laboratoire ................................................................................. 7

   Appareil musculosquelettique ................................................................................................ 8

   Système nerveux ..................................................................................................................... 8

   Fonction visuelle ..................................................................................................................... 8 Fonction rénale ....................................................................................................................... 8

   Santé reproductive ................................................................................................................. 8

   Sensibilité et résistance .......................................................................................................... 8

   Appareil cutané ....................................................................................................................... 9

   7.1. Populations particulières ............................................................................................. 9

   7.1.1. Grossesse ................................................................................................................. 9

   7.1.2. Allaitement ............................................................................................................. 10

   7.1.3. Enfants et adolescents ........................................................................................... 10

7. 8.

   Effets indésirables ........................................................................................................ 10

   8.1. Aperçu des effets indésirables .................................................................................. 10

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques ...................................... 10

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .............. 11

   8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .......................................... 12

8. 9.

   Interactions médicamenteuses .................................................................................... 13

   9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .............................................................. 13

   9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................. 13

   9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 13

   9.5. Interactions médicament-aliment ............................................................................. 15

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ............................................................ 16

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................... 16

9. 10.

   Pharmacologie clinique ............................................................................................... 16

   10.1. Mode d’action ........................................................................................................ 16

   10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................ 16

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ....................................................................... 18

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 19

1. 13. Renseignements pharmaceutiques .............................................................................. 19
2. 14.

   Études cliniques ........................................................................................................... 19

   14.1. Études cliniques par indication .............................................................................. 19

3. 15. Microbiologie .............................................................................................................. 21
4. 16. Toxicologie non clinique ............................................................................................... 21

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 24

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

Les capsules à libération modifiée APPRILON (doxycycline) sont indiquées pour :

• le traitement exclusif des lésions inflammatoires (papules et pustules) de la rosacée chez l’adulte. Aucune activité importante sur l’érythème (rougeur) généralisé causé par la rosacée n’a été démontrée.

APPRILON contient de la doxycycline, un ingrédient antibactérien. Une mauvaise utilisation ou une utilisation excessive d'APPRILON pourrait entraîner le développement de bactéries pharmacorésistantes. Pour réduire le développement de bactéries résistantes au médicament et maintenir l'efficacité de la doxycycline, APPRILON ne doit être utilisé que pour l’indication et l’usage clinique autorisés.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (jusqu’à 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2. Gériatrie

Gériatrie (65 ans et plus) : Les études cliniques sur APPRILON n’incluaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si ceux-ci répondent différemment des sujets plus jeunes.

2. Contre-indications

• APPRILON (doxycycline, capsules à libération modifiée) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament, à d’autres tétracyclines, ou à tout ingrédient de la formulation ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6, « Formes pharmaceutiques, teneur, composition et conditionnement ».
• pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse et l’allaitement
• chez les nourrissons et les enfants de moins de 8 ans
• en présence de myasthénie

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• La posologie d’APPRILON (doxycycline, capsules à libération modifiée) diffère de celle de la doxycycline utilisée pour traiter les infections. Le fait de dépasser la dose recommandée peut accroître l’incidence d’effets indésirables, dont l’émergence de microorganismes résistants.
• L’efficacité et l’innocuité d’APPRILON pour un traitement de plus de 16 semaines de la rosacée n’ont pas été établies.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

• Une capsule d’APPRILON (40 mg, à libération modifiée) doit être prise une fois par jour le matin, à jeun, de préférence au moins une heure avant ou deux heures après un repas. 4.4. Administration

L'administration de quantités adéquates de liquide avec la capsule est recommandée pour bien avaler la capsule APPRILON afin de réduire le risque d'irritation et d'ulcération de l'œsophage (voir 7 Mises en garde et précautions).

Populations particulières :

Pédiatrie (< 18 ans) :

APPRILON n’a pas été évalué chez l’enfant. L'utilisation de la doxycycline est contre-indiquée chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de décoloration dentaire et de diminution de la croissance osseuse. Voir 7 Mises en garde et précautions.

Insuffisance gastrique :

APPRILON n’est pas recommandé chez les patients qui ont subi une gastrectomie, un pontage gastrique ou une dérivation/exclusion duodénale ou qui sont jugés par ailleurs achlorhydriques (voir 10 Pharmacologie clinique).

4.5. Dose oubliée

Si le patient a oublié de prendre une capsule d’APPRILON, il doit attendre le moment de la prochaine dose, le matin suivant.

5. Surdose

Aucun cas de surdose n’a été rapporté au cours des essais cliniques sur APPRILON (doxycycline, capsules à libération modifiée). Advenant un surdosage, la conduite serait d’arrêter le traitement et de traiter les symptômes. La dialyse ne modifie pas la pharmacocinétique de la doxycycline; elle ne serait donc d’aucune utilité pour traiter un surdosage.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669)

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

APPRILON (doxycycline, capsules à libération modifiée dosées à 40 mg) se présente sous forme de capsules de gélatine dures beiges opaques, gravées « GLD 40 ». Chaque capsule contient deux types de billes qui libèrent en tout 40 mg de doxycycline (sous forme de monohydrate); les billes à libération

immédiate contiennent 30 mg de doxycycline et les billes à libération prolongée contiennent 10 mg de doxycycline.

APPRILON est vendu en plaquettes alvéolées de 14 capsules dans des cartons de deux plaquettes (28 capsules).

7. Mises en garde et précautions

Généralités

APPRILON (doxycycline, capsules à libération modifiée) contient de la doxycycline dans une préparation conçue pour fournir des concentrations plasmatiques inférieures au seuil antimicrobien. APPRILON ne doit pas être utilisé dans le but de traiter des infections bactériennes, d’assurer une prophylaxie antibactérienne ni d’éliminer les microorganismes associés à une maladie bactérienne ou d’en réduire le nombre.

Utilisation de doxycycline avec d’autres médicaments ou aliments :

L’emploi de doxycycline avec d’autres médicaments ou aliments peut donner lieu à des interactions médicamenteuses ou alimentaires (voir 9 Interactions médicamenteuses).

La prise concomitante d’un rétinoïde oral est à éviter, des cas de syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne ayant été rapportés (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Cancérogenèse et génotoxicité

On a évalué le pouvoir cancérogène de l’hyclate de doxycycline dans le cadre d’une étude animale au long cours, où on a noté une augmentation du nombre de tumeurs bénignes de la glande mammaire (fibroadénomes), de l’utérus (polypes) et de la thyroïde (adénomes à cellules C) chez les rates. Des signes d’activité oncogène ont été observés dans le cadre d’études portant sur des composés apparentés comme l’oxytétracycline (tumeurs surrénaliennes et hypophysaires) et la minocycline (tumeurs thyroïdiennes).

Selon les données issues d’un test d’aberrations chromosomiques effectué in vitro sur des cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO), l’hyclate de doxycycline aurait un faible pouvoir clastogène (voir 16 Toxicologie non clinique).

Appareil digestif

Un pH élevé réduirait la biodisponibilité de la doxycycline.

APPRILON n’est pas recommandé chez les sujets qui ont subi une gastrectomie, un pontage gastrique ou une dérivation/exclusion duodénale ou qui sont jugés par ailleurs achlorhydriques (voir 10 Pharmacologie clinique).

Infection à Clostridium difficile :

Des cas d’infection liée à Clostridium difficile ont été signalés avec plusieurs antibiotiques, y compris la doxycycline. Les manifestations de l’infection peuvent aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. Il est important de prendre en compte ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou une perforation du côlon à la suite de la prise d’un antibiotique. Des cas de maladies associées à C. difficile ont été signalés plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens. En cas de survenue d'une diarrhée au cours du traitement par APPRILON, la possibilité d'une colite pseudomembraneuse doit être envisagée et un traitement approprié doit être instauré. Cela peut inclure l'arrêt d'APPRILON.

Une antibiothérapie peut modifier la flore normale du côlon et permettre la colonisation par Clostridium difficile. C. difficile produit deux toxines, A et B, qui favorisent la survenue d’infections dues à ce microorganisme. Celles-ci peuvent être résistantes aux antibiotiques et entraîner une importante morbimortalité.

Si le diagnostic d’infection à C. difficile est soupçonné ou confirmé, il faut mettre en œuvre les mesures thérapeutiques pertinentes. Les cas bénins répondent habituellement à l’arrêt des antibiotiques qui ne ciblent pas C. difficile. Dans les cas plus sérieux, on doit envisager un apport hydro-électrolytique, une recharge protéique et une antibiothérapie cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Une évaluation chirurgicale est à envisager, selon le tableau clinique, car une chirurgie pourrait s’imposer dans certains cas graves (voir 8 Effets indésirables).

Œsophagite et ulcère œsophagien :

On a signalé des cas isolés d’œsophagite et d’ulcère de l’œsophage chez des sujets qui prenaient des tétracyclines sous forme orale et solide. La plupart de ces personnes prenaient le médicament immédiatement avant le coucher. L'administration de quantités adéquates de liquide avec la capsule est recommandée pour bien avaler la capsule afin de réduire le risque d'irritation et d'ulcération de l'œsophage (voir 4 Posologie et administration).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

La prudence s’impose quand on administre APPRILON à des patients qui ont une insuffisance hépatique ou qui prennent des médicaments potentiellement hépatotoxiques. Les concentrations sanguines de doxycycline chez les patients traités par APPRILON sont plus faibles que celles des patients traités par des formulations antibiotiques classiques de doxycycline. Cependant, aucune donnée n’appuie l’innocuité de cette dose plus faible d’APPRILON en présence d’insuffisance hépatique.

Système immunitaire

Hypersensibilité :

Des réactions d’hypersensibilité sont survenues, quoique rarement, au cours des essais cliniques. Advenant une réaction allergique, il y aurait lieu de cesser l’administration d’APPRILON et de mettre en route le traitement approprié.

Troubles auto-immuns :

Des syndromes auto-immuns – syndrome pseudolupique médicamenteux, hépatite auto-immune, vascularite et maladie sérique – ont été associés aux antibiotiques de la classe des tétracyclines.

Ceux-ci peuvent se manifester par une arthralgie, de la fièvre, des éruptions et un malaise. En présence de symptômes, il faut procéder à une évaluation – exploration de la fonction hépatique, recherche d’anticorps antinucléaires, hémogramme et autres examens appropriés; la prise de tétracycline doit être interrompue sur-le-champ.

Surveillance et examens de laboratoire

Un bilan de laboratoire, portant entre autres sur les fonctions hématopoïétique, rénale et hépatique, doit être effectué périodiquement durant un traitement par la doxycycline.

Appareil musculosquelettique

APPRILON est contre-indiqué en présence de myasthénie à cause du risque d’aggravation de la maladie.

Système nerveux

L’emploi de tétracyclines a été associé à des cas d’hypertension intracrânienne bénigne chez l’adulte, se traduisant généralement par une céphalée et une vision trouble, et de bombement de la fontanelle chez le nourrisson. Ces deux troubles ainsi que les symptômes apparentés disparaissent habituellement au retrait de la tétracycline, mais il peut rester des séquelles permanentes. Il faut demander aux patients s’ils ont des troubles de la vue avant de prescrire APPRILON et rechercher régulièrement la présence d’un œdème papillaire pendant le traitement.

Fonction visuelle

APPRILON ne doit pas être utilisé chez les personnes qui ont des manifestations oculaires de la rosacée (rosacée oculaire, blépharite ou orgelet interne) car cette population de patients n’a pas été étudiée lors des essais cliniques.

Fonction rénale

L’action anti-anabolisante des tétracyclines peut causer une élévation de l’azote uréique sanguin. Les études indiquent que cet effet anti-anabolisant ne se produit pas lors de l’administration de la doxycycline à des insuffisants rénaux.

Santé reproductive

• Fertilité

  On ignore l’effet d’APPRILON sur la fertilité chez l’humain, mais l’administration d’hyclate de doxycycline par voie orale a réduit la fertilité et la performance reproductive des rats (voir 16 Toxicologie non clinique).

Sensibilité et résistance

Une résistance bactérienne aux tétracyclines est possible chez les personnes qui prennent APPRILON. Vu la possibilité d’apparition de bactéries résistantes au médicament durant un traitement par APPRILON, il faut suivre strictement les recommandations d’emploi (voir 15 Microbiologie).

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

Il est peu probable que la prescription d'APPRILON en l’absence d'une indication autorisée soit bénéfique pour le patient et risque de favoriser le développement de bactéries résistantes au médicament.

Potentiel de prolifération microbienne

Comme avec d'autres antibiotiques, l'utilisation d'APPRILON peut mener à la prolifération de microorganismes non sensibles, y compris les champignons. En cas de surinfection, il faut interrompre le traitement par APPRILON et prendre les mesures qui s’imposent.

On n'a pas observé d'augmentation de l'incidence de la candidose vaginale dans les essais cliniques sur APPRILON, mais l'utilisation de tétracyclines peut l'augmenter. On doit utiliser APPRILON avec prudence chez les patients ayant des antécédents de candidose ou prédisposés à cette maladie.

Appareil cutané

Réactions indésirables cutanées graves :

Des réactions indésirables cutanées graves (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), comme la dermatite exfoliative, l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, ou syndrome DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ont été signalées chez des patients recevant de la doxycycline (voir 8 Effets indésirables). En cas de réactions cutanées graves, il faut cesser immédiatement la prise de doxycycline et instaurer un traitement approprié.

Photosensibilité :

Une réaction de photosensibilité, se manifestant par un érythème solaire (coup de soleil) excessif, a été observée chez certaines personnes sous tétracyclines. Cette réaction n’est pas survenue au cours des études cliniques sur APPRILON, mais les patients doivent être informés de réduire le plus possible ou d’éviter l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets artificiels (lits de bronzage ou photothérapie UVA/UVB) pendant qu’ils prennent APPRILON et d’arrêter le traitement en cas de phototoxicité ou d’érythème cutané. L’utilisation d’un écran solaire et d’autres mesures de protection contre le soleil sont également à envisager.

Hyperpigmentation des tissus :

Les antibiotiques de la classe des tétracyclines sont reconnus pour provoquer une hyperpigmentation au niveau de plusieurs organes. La pigmentation de la peau et de la cavité buccale surviendrait indépendamment de la quantité de médicament ingérée et de la durée du traitement, mais la pigmentation d’autres tissus a été observée après une administration prolongée.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Toutes les tétracyclines forment un complexe calcique stable dans les tissus ostéogéniques. Un ralentissement de la croissance du péroné a été observé chez des prématurés ayant reçu 25 mg/kg de tétracycline par voie orale toutes les 6 heures. Cette réaction s’est avérée réversible à l’arrêt du traitement.

Des études animales indiquent que les tétracyclines traversent la barrière placentaire, pénètrent les tissus fœtaux et peuvent retarder le développement du squelette du fœtus. Des signes d’embryotoxicité ont été notés après l’administration à des animaux en début de gestation.

APPRILON ne doit pas être utilisé durant la grossesse. La doxycycline, comme les autres tétracyclines, peut être nocive pour le fœtus. S’il faut administrer une tétracycline à une femme enceinte ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement, elle doit être informée des risques auxquels le fœtus est exposé.

L’utilisation d’APPRILON est contre-indiquée au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse, durant la période de développement dentaire.

7.1.2. Allaitement

APPRILON est contre-indiqué durant la période d’allaitement à cause du risque de coloration des dents et de ralentissement de la croissance osseuse chez les nourrissons. Des concentrations faibles de tétracyclines passent dans le lait maternel.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’APPRILON chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées; l’usage du produit en pédiatrie est donc déconseillé.

APPRILON est contre-indiqué chez les nourrissons et les enfants de moins de 8 ans à cause du risque de coloration des dents et de retard de croissance osseuse. La prise de tétracyclines durant la période de développement dentaire (deuxième et troisième trimestres de la grossesse, petite enfance et enfance, jusqu’à l’âge de 8 ans) peut entraîner une dyschromie (coloration jaune, grise ou brune) permanente des dents. Cette réaction est plus fréquente au cours d’un traitement prolongé, mais elle a été observée à la suite de traitements répétés de brève durée. Des cas d’hypoplasie de l’émail dentaire ont également été signalés. Par conséquent, les tétracyclines sont à éviter au cours de la formation et de l’éruption des dents.

7.1.4. Personnes âgées

Les études cliniques sur APPRILON n’incluaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si ceux-ci répondent différemment des sujets plus jeunes.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Le nombre total de patients qui ont subi des effets indésirables au cours des essais cliniques était de 56 (20,8 %) pour le groupe sous APPRILON (doxycycline) (N = 269) et de 38 (14,2 %) pour le groupe assigné au placebo (N = 268).

Les réactions indésirables le plus souvent rapportées dans le groupe traité par APPRILON lors des études de phase III étaient les suivantes : diarrhée (4,1 %), céphalées (2,2 %), douleur abdominale haute (1,9 %), mycose (1,9 %), nausées (1,9 %), élévation de l’aspartate-aminotransférase (1,5 %) et malaise gastrique (1,1 %). La plupart des réactions indésirables étaient de faible ou moyenne gravité. Seulement 4,8 % des patients traités par APPRILON ont abandonné le traitement à cause d’une réaction indésirable; le motif d’abandon le plus fréquent était la diarrhée (0,7 %).

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés réunissant des adultes atteints de rosacée, 537 patients ont reçu APPRILON ou un placebo pendant 16 semaines. Les réactions indésirables ayant un lien probable ou possible avec le médicament, selon le jugement de l’investigateur, et survenues chez au moins 1 % des patients traités par APPRILON dans les études de phase III sont énumérées au tableau 2.

Tableau 2 – Effets indésirables signalés par au moins 1 % des patients sous APPRILON au cours des essais cliniques de phase III (16 semaines)

AST = aspartate-aminotransférase

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les manifestations indésirables suivantes ont été désignées par l’investigateur comme ayant une relation (possible ou probable) avec APPRILON lors des essais cliniques.

Système sanguin et lymphatique : anémie.

Appareil cardiovasculaire : extrasystoles ventriculaires, palpitations.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : vertige.

Affections oculaires : photophobie.

Appareil digestif : dyspepsie (brûlures d’estomac), malaise gastro-intestinal, douleur gastro-intestinale, reflux gastro-œsophagien, gastrite, vomissements, gêne abdominale, douleur abdominale, distension abdominale, constipation, dysphagie, selles molles, sécheresse de la bouche.

Troubles généraux : malaise, douleur thoracique, courbatures.

Système immunitaire : bronchospasme, œdème facial.

Infections et infestations : candidose, candidose vaginale, furoncle (clou), cystite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, bronchite.

Lésions et intoxications : érythème solaire, lacération.

Investigations : bilan hépatique anormal, hausse de l’alanine-aminotransférase, élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine, gain de poids, hausse de l’uricémie, augmentation de la tension artérielle.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : crampes musculaires, spasmes musculaires. Système nerveux : trouble de l’équilibre, dysgueusie, étourdissements, agueusie.

Affections psychiatriques : dépression, anxiété, insomnie.

Appareil génito-urinaire : miction impérieuse.

Affections des organes de reproduction : pertes vaginales.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée, douleur pharyngo-laryngienne, asthme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, sensation de cuisson de la peau, sécheresse de la peau, éruption cutanée, couperose, dermatite, réaction cutanée.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les événements suivants ont été signalés depuis le lancement d’APPRILON à l’échelle mondiale. Il a été décidé de les inclure en raison de leur gravité ou de leur incidence. Les réactions indésirables post-commercialisation étant déclarées spontanément parmi une population de taille inconnue, il est impossible d’en déterminer la fréquence.

Système sanguin et lymphatique : anémie hémolytique auto-immune, leucopénie.

Appareil cardiovasculaire : tachycardie, arythmie.

Affections oculaires : vision trouble, diplopie.

Appareil digestif : perforation du gros intestin, ulcère œsophagien, pancréatite.

Système immunitaire : réaction de Jarisch-Herxheimer.

Infections et infestations : colite pseudomembraneuse, colite à Clostridium difficile, infection à Clostridium.

Investigations : hausse de la bilirubinémie, bilan hépatique anormal.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : myalgie.

Système nerveux : migraine, hypertension intracrânienne bénigne.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : réaction de photosensibilité.

Affections vasculaires : angéite nécrosante.

Effets indésirables des tétracyclines

Les réactions indésirables suivantes sont survenues chez des patients qui ont reçu des tétracyclines à des doses antimicrobiennes, plus élevées :

Système sanguin : anémie hémolytique, thrombopénie, neutropénie et éosinophilie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : acouphène.

Appareil digestif : anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, glossite, dysphagie, entérocolite et lésions inflammatoires (avec candidose vaginale) dans la région anogénitale; rares cas d’œsophagite et d’ulcères œsophagiens chez des patients prenant des tétracyclines sous forme de capsules (la plupart des patients prenaient le médicament juste avant le coucher).

Affections hépatobiliaires : hépatotoxicité (insuffisance hépatique, hépatite auto-immune, cholestase), hépatite (élévation de l’alanine-aminotransférase ou de l’aspartate-aminotransférase). Affections du système immunitaire : éruption médicamenteuse fixe, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Système immunitaire : urticaire, œdème de Quincke, anaphylaxie, purpura anaphylactoïde, maladie sérique, péricardite et exacerbation d’un lupus érythémateux aigu disséminé.

Affections musculo-squelettiques : arthralgie et myalgie.

Système nerveux : hypertension intracrânienne bénigne chez les adultes, bombement de la fontanelle chez les nourrissons, bouffées congestives, céphalées.

Autres : coloration anormale de la glande thyroïde.

Toxicité rénale : hausse de l’azote uréique sanguin, apparemment fonction de la dose (voir 7 Mises en garde et précautions).

Affections de la peau : éruptions maculopapuleuses et érythémateuses, réaction de photosensibilité, photo-onycholyse, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, dermatite exfoliative.

9. Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Il faut informer tous les patients recevant de la doxycycline, y compris APPRILON, qu’ils doivent réduire au minimum ou éviter l’exposition à la lumière du soleil ou aux rayons ultraviolets artificiels (voir 7 Mises en garde et précautions). L’utilisation d’un écran solaire doit être envisagée.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction d’APPRILON avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

Aucune étude sur les interactions médicament-médicament avec les capsules à libération modifiée APPRILON (doxycycline) n’a été menée. Les recommandations ci-dessous concernant les interactions potentielles entre la doxycycline et d’autres médicaments sont fondées sur l’expérience avec des doses plus élevées de doxycycline généralement utilisées dans les préparations antimicrobiennes.

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

9.5. Interactions médicament-aliment

L’ingestion de nourriture a retardé l’absorption et réduit la vitesse et le degré d’absorption des capsules APPRILON (voir 10 Pharmacologie clinique). Cette réduction de la biodisponibilité peut être cliniquement importante, et il est donc recommandé de prendre APPRILON au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir 4 Posologie et administration).

L’absorption de la doxycycline peut être inhibée par des ions bivalents ou trivalents, tels que l’aluminium, le zinc, le calcium (présent entre autres dans les produits laitiers et les jus de fruits contenant du calcium); ces aliments doivent donc être pris deux à trois heures après l’ingestion de doxycycline.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

La doxycycline peut interférer avec le test de fluorescence et ainsi entraîner une fausse élévation du taux urinaire des catécholamines.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

La physiopathologie des lésions inflammatoires de la rosacée est en partie la manifestation d’un processus à médiation neutrophilique. La doxycycline inhibe l’activité des neutrophiles et plusieurs réactions pro-inflammatoires, y compris celles qui font intervenir la phospholipase A₂, l’oxyde nitrique endogène et l’interleukine-6. On ignore la signification clinique de cette observation.

10.3. Pharmacocinétique

Les capsules d’APPRILON ne sont pas bioéquivalentes aux autres produits à base de doxycycline. La pharmacocinétique de la doxycycline suivant l’administration d’APPRILON a été évaluée dans le cadre de deux études portant sur 61 adultes en santé. Les paramètres pharmacocinétiques d’APPRILON après l’administration de doses orales uniques et à l’état d’équilibre (sept jours consécutifs) chez des sujets en santé à jeun sont présentés au tableau 4.

Tableau 4 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la doxycycline chez des sujets en santé

*moyenne ± ET, **médiane (extrêmes), ***jour 7

La concentration plasmatique de doxycycline après l’administration d’APPRILON était nettement inférieure au taux nécessaire pour inhiber les microorganismes fréquemment responsables d’infections bactériennes.

Absorption

La doxycycline est presque complètement absorbée après son administration par voie orale. Dans le cadre d’une étude à dose unique portant sur l’effet de la nourriture et l’administration d’APPRILON chez des volontaires en bonne santé, APPRILON a été administré en concomitance avec un repas de 1 000 calories, riche en protéines et en matières grasses, qui comprenait des produits laitiers. On a observé une réduction d’environ 20 % de la biodisponibilité (le degré d’absorption, ASC) de la doxycycline d’APPRILON et une réduction de 43 % du taux plasmatique maximal d’absorption (C_max) comparativement à l’administration du médicament à jeun. Cette diminution de l’exposition générale peut être cliniquement importante. Par conséquent, si APPRILON est pris près des heures de repas, il est recommandé de le prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Distribution

APPRILON n’a fait l’objet d’aucune nouvelle étude, puisque la doxycycline est un médicament bien établi. La doxycycline est lipophile et diffuse bien dans les tissus. Le volume de distribution rapporté varie de 52,6 à 134 L. Les données issues de la littérature indiquent que la doxycycline est liée à 80-90 % aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Aucune nouvelle étude n’a été réalisée sur le métabolisme d’APPRILON, la doxycycline étant un médicament bien établi. Les principaux métabolites de la doxycycline n’ont pas été identifiés.

Toutefois, les inducteurs enzymatiques comme les barbituriques, la carbamazépine et la phénytoïne réduisent la demi-vie de la doxycycline (pour la liste complète des inducteurs enzymatiques voir 9 Interactions médicamenteuses).

Élimination

La doxycycline est éliminée dans l’urine et les fèces sous forme quasi inchangée. Entre 29 et 55 % de la dose administrée se retrouve dans l’urine au bout de 72 heures. La demi-vie terminale était en moyenne de 21,2 heures chez des sujets qui avaient reçu une dose unique d’APPRILON.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée chez les sujets de

  18 ans et moins.

• Personnes âgées : La pharmacocinétique de la doxycycline n’a pas été évaluée chez la population gériatrique.
• Sexe : On a étudié la pharmacocinétique d’APPRILON en fonction du sexe dans une étude portant sur 16 hommes et 14 femmes, nourris et à jeun. La C_max et l’ASC étaient plus élevées chez les sujets de sexe féminin, mais une analyse par sous-groupes effectuée dans le cadre des études cliniques de phase III n’a mis en évidence aucune différence entre les sexes.
• Grossesse ou allaitement [texte]
• Polymorphisme génétique [texte]
• Origine ethnique [texte]
• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de la doxycycline n’a pas été évaluée chez les insuffisants hépatiques.
• Insuffisance rénale : Selon les études, la demi-vie sérique de la doxycycline n’est pas significativement différente entre les sujets ayant une fonction rénale normale et les insuffisants rénaux graves. L’hémodialyse n’influence pas la demi-vie sérique de la doxycycline.
• Insuffisance gastrique : Un pH élevé réduirait la biodisponibilité de la doxycycline, selon une étude réalisée auprès de sujets volontaires en santé (N = 24). Cette baisse de biodisponibilité pourrait avoir une portée clinique chez les sujets qui ont subi une gastrectomie, un pontage gastrique ou une dérivation/exclusion duodénale ou qui sont par ailleurs achlorhydriques.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Les capsules APPRILON (doxycycline) à libération modifiée doivent être conservées à température ambiante contrôlée (de 15 °C à 25 °C), dans leur emballage original pour les protéger de la lumière.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : monohydrate de doxycycline

Nom chimique : monohydrate de 4-(diméthylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-

3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-méthyl-1,11-dioxo-[4S-(4α, 4aα, 5α, 5aα, 6α, l2aα)]-2-naphtacènecarboxamide

ou

monohydrate de α-6-désoxy-5-hydroxytétracycline

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₄N₂O₈•H₂O 462,46

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le monohydrate de doxycycline est une poudre cristalline jaune qui se dissout dans les solutions diluées d’acides minéraux et les solutions d’hydroxydes et de carbonates alcalins. Il est légèrement soluble dans le chlorhydrate de méthanol à 1 %, très peu soluble dans l’eau et l’alcool et pratiquement insoluble dans le chloroforme et l’éther.

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Caractéristiques démographiques de l’étude et conception de l’essai

Tableau 5 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur la rosacée*

* Les sujets inclus dans les études étaient atteints de rosacée (10 à 40 papules et pustules et ≤ 2 nodules)

Résultats des études

Le tableau 6 résume le changement moyen du nombre total de lésions inflammatoires entre le point de départ et la semaine 16, principal critère d’évaluation de l’efficacité.

Tableau 6 - Études 301 et 302 : Variation moyenne du nombre total de lésions inflammatoires, du début du traitement à la semaine 16 (analyse en intention de traiter)

ET = écart type

Nombre total de lésions inflammatoires = nombre de papules, de pustules et de nodules. ^a Date des dernières observations valides disponibles relatives aux sujets sous traitement.

^b Différence entre les traitements, d’après le test de Van Elteren stratifié par centre.

Le tableau 7 indique le pourcentage de répondeurs au traitement à la semaine 16.

Tableau 7 – Études 301 et 302 : Taux de réponse^a à la semaine 16^b (analyse en intention de traiter)

^a Réponse au traitement = guérison complète ou quasi complète (présence d’une ou deux papules) à la semaine 16. ^b Date des dernières observations valides disponibles relatives aux sujets sous traitement.

^c Différence entre les traitements, d’après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par centre.

La différence concernant la réduction de l’érythème n’était pas significative entre les patients traités par APPRILON (doxycycline, capsules à libération modifiée) et les patients recevant le placebo.

15. Microbiologie

La doxycycline est un antibiotique de la classe des tétracyclines. La posologie d’APPRILON diffère de celle de la doxycycline utilisée pour traiter les infections. La concentration plasmatique de doxycycline après l’administration d’APPRILON (doxycycline, capsules à libération modifiée) est inférieure au taux requis pour traiter les infections bactériennes. Les études microbiologiques in vivo sur la doxycycline à libération immédiate (20 mg deux fois par jour) d’une durée de 6 à 18 mois n’ont pas mis en évidence d’effet décelable sur la flore bactérienne de la cavité buccale, de la peau, des voies digestives et du vagin ni de signes de résistance bactérienne accrue.

16. Toxicologie non clinique

Les études de toxicologie comprises dans cette section ont porté sur l’hyclate de doxycycline (non le monohydrate de doxycycline).

Toxicologie générale : L’administration orale (dans la nourriture) de 50, 250 et 500 mg/kg/jour de doxycycline à des rats pendant un maximum de 18 mois a entraîné une réduction du poids du foie aux doses de 250 et 500 mg/kg/jour et une pigmentation de la thyroïde à toutes les doses. L’examen histo-pathologique a révélé de multiples zones de nécrose gastrique chez un rat traité par 500 mg/kg. L’administration orale subchronique de doxycycline à des chiens briquets pendant un maximum de 11 jours à raison de 250 mg/kg/jour environ a été associée à une toxicité marquée. L’autopsie a révélé une toxicité hépatique et gastrique.

L’administration orale (dans la nourriture) de doxycycline à raison de 5, 25 et 50 mg/kg pendant une période allant jusqu’à 12 mois à des singes rhésus a été étudiée. Aucun animal n’est mort et on n’a constaté aucune anomalie liée au traitement concernant les résultats d’hématologie, de chimie sanguine et de l’analyse d’urine. Les animaux du groupe 50 mg/kg présentaient une fluorescence des os et des dents sous la lumière ultraviolette. L’observation macroscopique des glandes thyroïdes a révélé une coloration brunâtre chez un animal recevant 50 mg/kg et une manifestation similaire chez les animaux du groupe 25 mg/kg.

L’examen histopathologique des thyroïdes a confirmé la présence d’un pigment brunâtre chez trois animaux traités par 50 mg/kg.

Génotoxicité : L’hyclate de doxycycline n’a démontré aucun pouvoir génotoxique dans un test in vitro de mutations ponctuelles sur des cellules de mammifères (test de mutation directe CHO/HGPRT) et dans un test du micronoyau in vivo chez la souris CD-1. Cependant, une étude in vitro sur des cellules CHO visant la recherche d’aberrations chromosomiques porte à croire que l’hyclate de doxycycline a un faible pouvoir clastogène.

Des résultats positifs aux tests in vitro sur cellules de mammifères ont été rapportés pour des antibiotiques apparentés (tétracyclines, oxytétracycline).

Cancérogénicité : On a évalué le potentiel cancérogène de la doxycycline dans le cadre d’une étude où la substance a été administrée par gavage à des rats Sprague-Dawley à raison de 20, 75 et 200 mg/kg/jour pendant deux ans. Une incidence accrue de tumeurs bénignes de la glande mammaire (fibroadénomes), de l’utérus (polypes) et de la thyroïde (adénomes à cellules C) a été notée chez les femelles.

Parmi les observations non néoplasiques dignes de mention, citons une coloration brunâtre de la thyroïde, observée dans tous les groupes traités, une réduction de l’accroissement pondéral et une hyperplasie de l’endomètre chez des rates recevant 200 mg/kg/jour, une hyperplasie focale de l’épithélium gastrique chez des mâles et des femelles recevant 200 mg/kg/jour, ainsi qu’un exsudat catarrhal et un infiltrat de cellules inflammatoires ou une inflammation du nasopharynx chez des mâles et des femelles traités par 75 et 200 mg/kg/jour.

Des signes d’activité oncogène ont été relevés dans des études sur des composés apparentés, soit l’oxytétracycline (tumeurs surrénaliennes et hypophysaires) et la minocycline (tumeurs thyroïdiennes).

Toxicité pour la reproduction et le développement : Dans une étude de fertilité et de reproduction, cinq groupes de 25 rats mâles et 25 rates ont reçu par gavage 0, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour d’hyclate de doxycycline. Un groupe contrôle similaire a reçu de l’eau purifiée. Les mâles ont reçu le médicament pendant 28 jours avant l’accouplement, durant la période d’accouplement et jusqu’à la veille de l’autopsie. Dans le cas des femelles, le produit a été administré au cours des 14 jours précédant l’accouplement, durant la période d’accouplement et jusqu’au jour 7 de la gestation. L’étude a révélé que l’administration orale d’hyclate de doxycycline à des rats Sprague-Dawley a altéré la fertilité et la performance reproductive, comme en attestent l’augmentation du délai d’accouplement, la réduction de la motilité, de la vélocité et du nombre de spermatozoïdes, les anomalies morphologiques des spermatozoïdes et le plus grand nombre de pertes embryonnaires avant et après l’implantation. La doxycycline a provoqué une toxicité reproductive à toutes les doses dans l’étude, même à la plus faible dose évaluée (50 mg/kg/jour) et a donné lieu à une réduction statistiquement significative de la vélocité des spermatozoïdes. Il est à noter que la dose de 50 mg/kg/jour équivaut à environ 3,6 fois la quantité de doxycycline contenue dans la dose quotidienne recommandée d’APPRILON (doxycycline, capsules à libération modifiée) pour un sujet de 60 kg quand on compare la valeur approximative de l’aire sous la courbe (ASC).

La doxycycline n’a fait l’objet d’aucune étude sur le développement embryo-fœtal. On sait cependant que la doxycycline traverse la barrière placentaire, et les données issues de la littérature indiquent que les tétracyclines peuvent avoir des effets toxiques sur le fœtus.

Dans le cadre d’une étude visant à évaluer les effets sur le développent prénatal et postnatal, y compris la fonction maternelle, cinq groupes de 25 rates gravides (génération F0) ont été traitées par l’hyclate de doxycycline à raison de 0, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour. Les femelles ont reçu le médicament par gavage une fois par jour, du jour 18 de la gestation (et non au jour 7, au moment de l’implantation comme il est recommandé) et durant la période de lactation jusqu’au jour 20 après la parturition. La génération F1 n’a pas été accouplée en vue d’évaluer la performance reproductive. L’administration orale quotidienne d’hyclate de doxycycline a entraîné une toxicité chez les mères à 500 mg/kg/jour, incluant une respiration bruyante, une réduction du gain pondéral, une réduction de la consommation alimentaire et une prolongation de la gestation.

Il y avait également des signes de légère toxicité parmi la génération F1, caractérisée par une réduction du poids corporel au cours de la lactation et après le sevrage, une pâleur généralisée et une augmentation du nombre de portées dont un ou plusieurs petits présentaient des signes cliniques, entre autres perte de poils, piloérection et croissance anormale du pelage. À la dose de 250 mg/kg/jour, on a noté des signes de légère toxicité maternelle (réduction du gain pondéral et de la consommation alimentaire, légère augmentation de la durée de la gestation) et une légère toxicité parmi la génération F1 (augmentation du nombre de portées dont au moins un petit présentait des signes cliniques, y compris perte de poils, piloérection et croissance anormale du pelage). À 100 mg/kg/jour, on a observé une augmentation du nombre de ratons présentant une chute de poils dans la génération F1, mais il n’y avait aucun signe de toxicité chez les mères aux doses de 100 et 50 mg/kg/jour ni de toxicité parmi la génération F1 à la dose de 50 mg/kg/jour.