Doxycycline for Injection USP : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

1 Indications ................................................................................................................... 4

1.1 Enfants .................................................................................................................. 5

1.2 Personnes âgées .................................................................................................... 5

2 Contre-indications ........................................................................................................ 5

4 Posologie et administration ........................................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et adaptation posologique .................................................... 5

4.3 Reconstitution ....................................................................................................... 6

4.4 Administration ....................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 7

5 Surdosage .................................................................................................................... 7

6 Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement ..................... 7

7 Mises en garde et précautions ..................................................................................... 8

7.1 Populations particulières ..................................................................................... 10

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement ...................................................................................................... 11

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 11

8 Effets indésirables ...................................................................................................... 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 11

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ......................................... 12

8.2.1 Effets indésirables observés dans les études cliniques – Enfants .................... 13

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : Hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives ..................................................................................................... 13

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ......................................... 14

9 Interactions médicamenteuses .................................................................................. 14

9.1 Interactions médicamenteuses graves ................................................................ 14

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................................... 14

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 14

9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................... 15

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 15

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ............................................. 15

10 Pharmacologie clinique .............................................................................................. 15

10.1 Mode d’action ..................................................................................................... 15

10.2 Pharmacodynamique........................................................................................... 15

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 16

11 Entreposage, stabilité et traitement ........................................................................... 18

Partie 2 : Informations scientifiques ...................................................................................... 19

13 Informations pharmaceutiques .................................................................................. 19

14 Essais cliniques ........................................................................................................... 19

15 Microbiologie ............................................................................................................. 19

16 Toxicologie non clinique ............................................................................................. 23

Renseignements pour le patient sur le médicament .............................................................. 29

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé

1 Indications

L’utilisation de Doxycycline pour injection USP est indiquée dans les cas suivants :

Pneumonie

Pneumonie et bronchopneumonie unilobaires et multilobaires dues à des souches sensibles de Streptococcus pneumoniæ et d'autres espèces de Streptococcus, Staphylococcus, Hæmophilus influenzæ et Klebsiella pneumoniæ.

Autres infections des voies respiratoires

Pharyngite, amygdalite, sinusite, otite moyenne, bronchite causées par des souches sensibles de Streptococcus β-hémolytique, des espèces Staphylococcus, Streptococcus pneumoniæ et Hæmophilus influenzæ.

Infections de la peau et des tissus mous

Causées par des souches sensibles de Staphylococcus aureus.

Infections des voies urinaires

Causé par des souches sensibles d’espèces Klebsiella, Escherichia coli, Enterococcus fæcalis (anciennement Streptococcus fæcalis), d’espèces Acinetobacter (anciennement Mima et Herellea).

Infections sexuellement transmissibles

Infections dues à Chlamydia trachomatis (y compris le lymphogranulome vénérien), Neisseria gonorrhœæ, les espèces Bacteroides ou les espèces Clostridium. La doxycycline pour injection USP est également indiquée pour le traitement du granulome inguinal (Klebsiella granulomatis).

Infections à rickettsies

Fièvre pourprée des montagnes Rocheuses, fièvre typhoïde, groupe des typhus, fièvre Q, variole rickettsienne et fièvres à tiques.

Charbon (anthrax)

Le charbon bactérien (Bacillus anthracis), y compris l’anthrax par inhalation (post-exposition), pour réduire l'incidence ou la progression de la maladie à la suite d'une exposition à Bacillus anthracis en aérosol.

Autres infections bactériennes

La psittacose et l’ornithose (Chlamydia psittaci), la brucellose (espèces Brucella) (en association avec la streptomycine), le choléra (Vibrio choleræ [anciennement Vibrio comma]), la peste (Yersinia pestis [anciennement Pasteurella pestis]), la fièvre récurrente (Borrelia recurrentis), la tularémie (Francisella tularensis [anciennement Pasteurella tularensis]), la fièvre Oroya et la verruga péruvienne (Bartonella bacilliformis).

Paludisme (malaria)

La doxycycline est indiquée pour le traitement du paludisme grave ou compliqué à Plasmodium falciparum (en association avec un deuxième médicament antipaludique, à savoir, la quinine [sulfate de quinine]).

Afin de réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et de préserver l'efficacité de Doxycycline pour injection USP (hyclate de doxycycline) ainsi que celle d'autres agents antibactériens, Doxycycline pour injection USP ne doit être utilisée que pour traiter ou prévenir les infections dont la cause est avérée ou fortement soupçonnée être des bactéries sensibles. Lorsque des données sur les cultures et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte dans le choix ou l’ajustement du traitement antibactérien. En l'absence de telles données, l'épidémiologie locale et les profils de sensibilité peuvent orienter la sélection empirique du traitement.

1.1 Enfants

Enfants ( ≥ 8 ans) : À la lumière des données soumises et examinées par Santé Canada, l'innocuité et l'efficacité de Doxycycline pour injection USP chez les patients pédiatriques ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour l'usage pédiatrique (voir 4 Posologie et administration).

Enfants (< 8 ans) : L'utilisation de Doxycycline pour injection USP chez les enfants de moins de 8 ans n'est pas recommandée car les conditions en matière d’innocuité n'ont pas été établies (voir 4 Posologie et administration et 7 Mises en garde et précautions – Généralités).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données des études cliniques laissent entendre que l'utilisation de ce produit auprès de la population gériatrique n'est pas associée à des différences en matière d’innocuité ou d'efficacité.

2 Contre-indications

• L'utilisation de Doxycycline pour injection USP est contre-indiquée chez les personnes qui ont manifesté une hypersensibilité à l'hyclate de doxycycline et à tout ingrédient de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant, ou à toute autre tétracycline. Pour une liste complète, voir 6 Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement.
• L'utilisation de Doxycycline pour injection USP est contre-indiquée chez les patients atteints de myasthénie grave. 7 Mises en garde et précautions – Appareil locomoteur).
• L'utilisation de Doxycycline pour injection USP est contre-indiquée chez les patients qui prennent de l'isotrétinoïne (voir 9 Interactions médicamenteuses).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

L'administration rapide est à éviter (4 Posologie et administration, 4.4 Administration). Le traitement parentéral n'est indiqué que lorsque le traitement oral n'est pas indiqué. Le traitement oral doit être instauré dès que possible. Un traitement intraveineux prolongé peut entraîner une thrombophlébite.

4.2 Dose recommandée et adaptation posologique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique de la doxycycline n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Adultes : La posologie habituelle de la doxycycline injectable est de 200 mg le premier jour du traitement, en une ou deux perfusions. La posologie quotidienne suivante est de 100 à 200 mg selon la gravité de l'infection, avec 200 mg étant administrés en une ou deux perfusions. La dose journalière maximale est de 300 mg/jour.

Dans le traitement du charbon bactérien (anthrax) par inhalation (post-exposition), la dose recommandée est de 100 mg de doxycycline, deux fois par jour. Le traitement parentéral n'est indiqué que lorsque le traitement oral n'est pas indiqué et ne doit pas être poursuivi pendant une période prolongée. Le traitement oral doit être instauré dès que possible. Il doit être poursuivi pendant 60 jours au total.

Enfants (≥ 8 ans) : Pour tous les patients pédiatriques pesant moins de 45 kg et souffrant d'infections graves ou menaçant le pronostic vital (par exemple, le charbon bactérien, la fièvre pourprée des montagnes Rocheuses), la posologie recommandée est de 2,2 mg/kg de poids corporel, administrés toutes les 12 heures. Les enfants pesant 45 kg ou plus doivent recevoir la dose adulte.

Pour les patients pédiatriques atteints d'une maladie moins grave et pesant moins de 45 kg), le schéma posologique recommandé est de 4,4 mg/kg de poids corporel divisés en deux doses le premier jour du traitement, suivis d'une dose d'entretien de 2,2 mg/kg de poids corporel (administrée en une seule dose journalière ou divisée en deux doses journalières). Pour les patients pédiatriques pesant plus de 45 kg, la dose habituelle pour adultes doit être utilisée.

Dans le traitement du charbon bactérien (anthrax) par inhalation (post-exposition), la dose recommandée est de 2,2 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour chez les enfants pesant moins de 45 kg. Le traitement parentéral n'est indiqué que lorsque le traitement oral n'est pas adapté et ne doit pas être administré pendant une période prolongée. Le traitement oral doit être instauré dès que possible. Il doit être poursuivi pendant 60 jours au total.

4.3 Reconstitution

Pour préparer une solution contenant 10 mg/mL, le contenu de la fiole doit être reconstitué avec 10 mL (pour le contenant de 100 mg/fiole) ou 20 mL (pour le contenant de 200 mg/fiole) d'eau stérile pour injection ou de l'une des 10 solutions pour perfusion intraveineuse énumérées ci-dessous. Chaque 100 mg de Doxycycline pour injection USP (c.-à-d. retirer la totalité de la solution de la fiole de 100 mg) est dilué dans 100 mL à 1 000 mL des solutions intraveineuses énumérées ci-dessous. Chaque 200 mg de Doxycycline pour injection USP (c.-à-d. retirer la totalité de la solution de la fiole de 200 mg) est dilué dans 200 mL à 2 000 mL des solutions intraveineuses suivantes :

1. 1. Chlorure de sodium injectable, USP
2. 2. Dextrose injectable à 5 %, USP
3. 3. Injection de Ringer USP
4. 4. Sucre inverti, 10 % dans l'eau
5. 5. Lactate de Ringer injectable USP
6. 6. Dextrose à 5 % dans du lactate de Ringer
7. 7. Normosol-M® dans D5-W
8. 8. Normosol-R® dans D5-W
9. 9. Plasma-Lyte® 56 dans 5 % de dextrose
10. 10. Plasma-Lyte® 148 dans 5 % de dextrose

On obtient ainsi des concentrations souhaitées de 0,1 à 1 mg/mL. Les concentrations inférieures à 0,1 mg/mL ou supérieures à 1 mg/mL ne sont pas recommandées.

Pour plus d’informations, voir 11 Entreposage, stabilité et traitement.

4.4 Administration

La durée de la perfusion peut varier en fonction de la dose (100 à 200 mg/jour), mais elle est généralement de 1 à 4 heures. La durée de perfusion minimale recommandée pour 100 mg d'une solution à 0,5 mg/mL est d'une heure. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 24 à 48 heures après la disparition des symptômes et de la fièvre. L'activité thérapeutique antibactérienne du sérum persiste généralement pendant 24 heures après l'administration de la dose recommandée.

Les solutions intraveineuses ne doivent pas être injectées par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Des précautions doivent être prises pour éviter l'introduction accidentelle de la solution intraveineuse dans les tissus mous adjacents.

4.5 Dose oubliée

Lorsque la doxycycline est prescrite pour traiter une infection bactérienne, les patients doivent être informés qu’ils pourront se sentir mieux au début du traitement, mais que le médicament doit être pris exactement comme indiqué. L'omission d'une dose ou le fait de ne pas suivre l'intégralité du traitement peut (1) diminuer l'efficacité du traitement immédiat et (2) augmenter la probabilité que les bactéries développent une résistance et ne puissent plus être traitées par la doxycycline ou d'autres médicaments antibactériens à l'avenir.

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible.

5 Surdosage

Il n'existe pas d'informations spécifiques sur les symptômes ou le traitement d'une surdose d'hyclate de doxycycline. En cas de surdosage, interrompre le traitement. Le traitement doit donc être symptomatique. La dialyse ne modifie pas la demi-vie sérique et ne serait donc pas utile pour traiter les cas de surdosage.

Pour obtenir les informations les plus récentes sur la prise en charge d'une surdose présumée, contactez votre centre antipoison régional ou le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

Tableau 1 Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

100 mg par fiole de Doxycycline pour injection USP contient de l'hyclate de doxycycline équivalant à 100 mg de doxycycline pour reconstitution (voir 4 Posologie et administration, 4.3 Reconstitution). 200 mg par fiole de Doxycycline pour injection USP contient de l'hyclate de doxycycline équivalant à 200 mg de doxycycline pour reconstitution (voir 4 Posologie et administration, 4.3 Reconstitution).

Doxycycline pour injection USP, 100 mg/fiole, est présentée sous forme de poudre stérile pour injection dans des fioles de verre à dose unique de 20 mL, munies d'un bouchon. Doxycycline pour injection USP, 200 mg/fiole, est présentée sous forme de poudre stérile pour injection dans des fioles de verre à dose unique de 30 mL, munies d'un bouchon. Les bouchons ne sont pas faits de latex de caoutchouc naturel.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

L'hyclate de doxycycline, comme d'autres tétracyclines, peut former un complexe calcique stable dans tout tissu osseux; bien que in vitro, il lie le calcium moins fortement que d'autres tétracyclines. Il faut s'attendre à ce que l'utilisation de l'hyclate de doxycycline pendant la formation des dents (dernier trimestre de la grossesse, période d'allaitement, période néonatale et enfance jusqu'à l'âge de 8 ans) provoque une décoloration permanente des dents (jaune-gris-brun). Bien qu'il soit plus souvent associé à l'utilisation à long terme des tétracyclines, cet effet est également connu pour se produire après des traitements de courte durée. Des cas d'hypoplasie de l'émail ont également été rapportés. N'utilisez la doxycycline chez les enfants âgés de 8 ans ou moins que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques en cas d'affections graves ou menaçant le pronostic vital (par exemple, charbon bactérien, fièvre pourprée des montagnes Rocheuses), en particulier lorsqu'il n'existe pas d'autres thérapies.

Les patientes doivent être informées que l'utilisation de la doxycycline peut augmenter l'incidence de la candidose vaginale (voir 8 Effets indésirables).

Cancérogenèse et mutagenèse

Les données disponibles proviennent uniquement d'études menées chez l’animal. Voir 16 Toxicologie non clinique.

Appareil gastro-intestinal

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont été signalés lors de l'utilisation de nombreux agents antibactériens, y compris l'hyclate de doxycycline. La gravité de la diarrhée associée au Clostridium difficile peut varier d'une diarrhée légère à une colite mortelle. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon à la suite de l'administration d'un agent antibactérien. Des cas de DACD ont été signalés plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Le traitement par des agents antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile, une bactérie capable de produire les toxines A et B, à l’origine de la DACD. Cette affection peut entraîner une morbidité et une mortalité accrue et se montrer réfractaire à la thérapie antimicrobienne.

Si un diagnostic de DACD est suspecté ou confirmé, des mesures thérapeutiques appropriées doivent être instaurées. Les formes légères de DACD répondent généralement à l'arrêt des agents antibactériens non ciblés contre Clostridium difficile. En cas forme modérée à grave, une prise en charge incluant une réhydratation liquidienne et électrolytique, une supplémentation protéique, ainsi qu’un traitement par un agent antibactérien ayant une efficacité clinique démontrée contre Clostridium difficile doit être envisagée. Une évaluation chirurgicale doit être effectuée lorsque cela est cliniquement indiqué, une intervention pouvant s’avérer nécessaire dans certains cas graves (voir 8 Effets indésirables).

Fonction hépatique / biliaire / pancréatique

On doit éviter l'administration simultanée de l'hyclate de doxycycline avec des agents avérés être hépatotoxiques.

Système immunitaire

Des réactions d'hypersensibilité au médicament comprenant notamment une réaction anaphylactique, un œdème de Quincke, une dyspnée, une tachycardie, une hypotension, une péricardite, une urticaire, une éruption cutanée, un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportées lors de l'utilisation de l'hyclate de doxycycline. Certaines de ces réactions étaient graves. En cas de réaction allergique, l'administration de Doxycycline pour injection USP doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

L'emploi de l’hyclate de doxycycline a été associé à l'apparition d'effets indésirables auto-immuns, y compris l'exacerbation du lupus érythémateux disséminé, l'éruption cutanée, l'œdème périphérique, l'arthralgie, la myalgie et la maladie sérique. Si l'on soupçonne des patients de présenter des réactions auto-immunes, l'administration de Doxycycline pour injection USP doit être interrompue et des tests de la fonction hépatique, des anticorps antinucléaires, une numération globulaire complète et d'autres tests appropriés doivent être effectués pour évaluer les patients.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Dans le cas des maladies vénériennes, lorsqu'une syphilis coexistante est suspectée, un examen du champ sombre doit être effectué avant le début du traitement et la sérologie sanguine doit être répétée tous les mois pendant au moins 4 mois.

Dans le cadre d'un traitement à long terme par la doxycycline, il convient de procéder à des évaluations de laboratoire périodiques des systèmes organiques, y compris des études hématopoïétiques, rénales et hépatiques. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués à intervalles réguliers chez les patients recevant des doses élevées pendant des périodes prolongées.

Appareil locomoteur

L'utilisation de Doxycycline pour injection USP est contre-indiquée chez les patients atteints de myasthénie grave en raison du risque d'aggravation de la myasthénie grave (voir 2 Contre-indications).

Neurologie

L'hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) a été associée à l'utilisation de tétracyclines, y compris la doxycycline. Les manifestations cliniques de l'hypertension intracrânienne comprennent des maux de tête, une vision trouble, une diplopie et une perte de vision ; un œdème papillaire peut être observé lors d'un examen du fond de l'œil. Les femmes en âge de procréer qui sont en surpoids ou qui ont des antécédents d'hypertension intracrânienne courent un risque plus élevé de développer une hypertension intracrânienne associée à la tétracycline. L'hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) est généralement transitoire ; cependant, des cas de perte visuelle permanente secondaire à une hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) ont été rapportés avec les tétracyclines, y compris la doxycycline. Si des troubles visuels apparaissent pendant le traitement, un examen ophtalmologique rapide est nécessaire. La pression intracrânienne pouvant rester élevée pendant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés jusqu'à stabilisation. L'utilisation concomitante d'isotrétinoïne et de doxycycline est contre-indiquée, car l'isotrétinoïne est également connue pour provoquer une hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) (voir 8 Effets indésirables).

Considérations périopératoires

L'incision et le drainage ou d'autres procédures chirurgicales doivent être effectués en conjonction avec une thérapie antibactérienne lorsque cela est indiqué.

Reins

L'action anti-anabolique des tétracyclines peut entraîner une augmentation de l'azote uréique sanguin. Les études réalisées à ce jour indiquent que cet effet anti-anabolique ne se produit pas lors de l'utilisation de la doxycycline chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Dans les études cliniques réalisées à ce jour, l'administration de l'hyclate de doxycycline n'a pas entraîné d'augmentation des taux sériques ni de la demi-vie sérique de la doxycycline chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Il n'est pas nécessaire de modifier la posologie de l'hyclate de doxycycline pour ces patients. Bien qu'aucun signe de toxicité accrue n'ait été observé chez ces patients, le risque d'augmentation de la toxicité hépatique ou autre doit être pris en compte jusqu'à ce que des données supplémentaires sur le devenir métabolique de la doxycycline dans ces conditions soient disponibles.

Sensibilité / résistance

La prescription de Doxycycline pour injection USP en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée n'est pas susceptible d'apporter un bénéfice au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments.

L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner une prolifération d'organismes non sensibles, notamment des champignons ; il est donc essentiel de surveiller le patient.

Peau

Une photosensibilité se manifestant par un coup de soleil exagéré a été observée chez certaines personnes prenant des tétracyclines. Les patients susceptibles d'être exposés à la lumière directe du soleil ou aux ultraviolets doivent être informés que cette réaction peut se produire avec les médicaments à base de tétracyclines et que le traitement doit être interrompu dès les premiers signes d'érythème cutané (voir 8 Effets indésirables). L'utilisation d'un écran solaire ou d'une crème solaire avant l'exposition au soleil ou aux rayons UV doit être envisagée chez les patients recevant Doxycycline pour injection USP.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Doxycycline pour injection USP ne doit pas être administrée aux femmes enceintes à moins que, de l'avis du médecin, les avantages potentiels pour la mère l'emportent sur les risques pour le fœtus (voir 7 Mises en garde et précautions – Généralités à propos de l'utilisation pendant la formation des dents).

Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que les tétracyclines traversent le placenta, se retrouvent dans les tissus fœtaux et peuvent avoir des effets toxiques sur le développement du fœtus (souvent liés à un retard du développement du squelette). Des signes de toxicité embryonnaire ont également été observés chez des animaux traités en début de grossesse (voir 16 Toxicologie non-clinique).

7.1.2 Allaitement

Les tétracyclines sont excrétées dans le lait maternel. Par conséquent, l'utilisation de Doxycycline pour injection USP n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent (voir 7 Mises en garde et précautions – Généralités à propos de l'utilisation pendant la formation des dents).

7.1.3 Enfants

L'utilisation de la doxycycline injectable chez les enfants de moins de 8 ans n'est pas recommandée, car les conditions d'utilisation sûres n'ont pas été établies. (voir 7 Mises en garde et précautions – Généralités à propos de l'utilisation pendant la formation des dents).

L'hyclate de doxycycline, comme les autres tétracyclines, forme un complexe calcique stable dans tout tissu osseux. Une diminution du taux de croissance du péroné a été observée chez des nourrissons humains prématurés ayant reçu par voie orale des doses de tétracycline de 25 mg/kg toutes les 6 heures. Cette réaction s'est avérée réversible à l'arrêt du traitement.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents lors de l'utilisation de la doxycycline par voie orale et parentérale sont les suivants :

Appareil gastro-intestinal

À l’instar d’autres antibiotiques à large spectre administrés par voie orale ou parentérale, des troubles gastro-intestinaux tels qu’une diminution de l'appétit, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une glossite, une dysphagie, une stomatite, une proctite ou une entérocolite peuvent survenir. Cependant, ces troubles ont rarement été suffisamment gênants pour justifier l'arrêt du traitement par l'hyclate de doxycycline. Des douleurs abdominales, une dyspepsie (brûlures d'estomac/gastrite), une colite pseudomembraneuse, une colite à Clostridium difficile, une pancréatite et des lésions inflammatoires (avec prolifération moniliaire) dans la région anogénitale ont également été rapportées. (voir 7 Mises en garde et précautions – Appareil gastro-intestinal).

Système nerveux autonome

Bouffées vasomotrices.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, telles que l’urticaire, l’œdème de Quincke, la réaction anaphylactique, la réaction anaphylactoïde, le purpura de Henoch-Schonlein, la dyspnée, l’hypotension, la péricardite, l’œdème périphérique, la maladie sérique, la tachycardie et l’exacerbation du lupus érythémateux disséminé ont été rapportées.

Peau

Des éruptions maculopapuleuses et érythémateuses, une réaction de photosensibilité, une photo-onycholyse, un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés. Des cas de dermatite exfoliative ont également été signalés mais sont peu fréquents (voir 7 Mises en garde et précautions – Peau).

Appareil locomoteur

Arthralgie et myalgie.

Système nerveux central

Les symptômes sont les suivants : céphalées, bombement de la fontanelle chez les nourrissons et hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) chez les adultes. En ce qui concerne l'hypertension intracrânienne bénigne, les symptômes comprenaient des troubles de la vision, des scotomes et des diplopies. Une perte de vision permanente a été signalée (voir 7 Mises en garde et précautions – Généralités).

Fonction hépatique / biliaire

Des cas d'hépatotoxicité (y compris insuffisance hépatique, hépatite auto-immune et cholestase) et d'anomalies de la fonction hépatique ont été signalés. Tout comme avec d'autres tétracyclines, des cas d'hépatite, d'élévation des valeurs de l'aspartate aminotransférase (AST) ou de l'alanine aminotransférase (ALT) ont été rapportés, dont la signification n'est pas connue.

Hématologie

Anémie hémolytique, thrombocytopénie, neutropénie, éosinophilie, leucopénie.

Troubles du système immunitaire

Syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).

Audition / système vestibulaire

Acouphènes.

Toxicité rénale

Une augmentation de l'urée sanguine (apparemment liée à la dose) a été rapportée (voir 7 Mises en garde et précautions – Surveillance et épreuves de laboratoire).

Appareil urogénital

Candidose vaginale (voir 7 Mises en garde et précautions – Généralités).

Autres

En cas d'administration prolongée, les tétracyclines peuvent provoquer une coloration microscopique brun-noir des glandes thyroïdiennes. Aucune anomalie de la fonction thyroïdienne n'a été démontrée à ce jour (voir 16 Toxicologie non clinique – Toxicité subaiguë).

Des décolorations superficielles de la dentition permanente de l'adulte, réversibles après l'arrêt du médicament et un nettoyage dentaire professionnel, ont été rapportées. Les médicaments de la classe des tétracyclines peuvent entraîner une décoloration permanente des dents et une hypoplasie de l'émail lorsqu'ils sont utilisés pendant la formation des dents (voir 7 Mises en garde et précautions – Généralités).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques. Les taux d'effets indésirables observés lors des essais cliniques peuvent donc ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans les essais cliniques d'un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant des essais cliniques peuvent être utiles pour identifier et approximer les taux d'effets indésirables des médicaments dans des conditions réelles d’utilisation.

Cette rubrique décrit les effets indésirables qui ont été signalés dans 28 études cliniques évaluant la doxycycline administrée par voie intraveineuse et incluant le nombre ou le pourcentage de patients ayant présenté un effet indésirable. Le tableau suivant montre les effets indésirables les plus fréquents qui sont survenus chez ≥ 1 % des patients ayant reçu de la doxycycline par voie intraveineuse dans chaque étude. Les patients ont peut-être reçu de la doxycycline intraveineuse en même temps que d'autres antibiotiques.

Tableau 2 Effets indésirables courants

8.2.1 Effets indésirables observés dans les études cliniques – Enfants

Onze (11) études cliniques contrôlées ont évalué la doxycycline administrée par voie intraveineuse chez des patients pédiatriques et ont indiqué le nombre ou le pourcentage de patients ayant présenté un effet indésirable. Toutes ces études incluaient à la fois des patients pédiatriques (âgés de 14 ans ou plus) et des patients adultes, et les résultats relatifs à l’innocuité n'ont pas été rapportés séparément pour les patients pédiatriques et adultes.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : Hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Résultats des essais cliniques

Les résultats anormaux de laboratoire ou cliniquement significatifs ont été rares dans les études cliniques portant sur des patients traités par la doxycycline. La présence ou l'absence de résultats de laboratoire anormaux a été rapportée dans 14 études cliniques évaluant la doxycycline administrée par voie intraveineuse et comprenant le nombre ou le pourcentage de patients ayant présenté l'anomalie. Les patients ont pu recevoir de la doxycycline par voie intraveineuse en même temps que d'autres antibiotiques. Les observations comprenaient une éosinophilie, une augmentation de la phosphatase alcaline, une augmentation de l'AST, une augmentation de l'ALT et une élévation des tests de la fonction hépatique/transaminases/enzymes hépatiques.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Dans le cadre de l'utilisation commerciale, les effets indésirables observés correspondent à ceux des études cliniques. Les effets indésirables post-commercialisation les plus fréquents (représentant ≥ 5 % du total des événements rapportés pour la doxycycline) entre 1970 et 2024 comprennent l'hypersensibilité médicamenteuse, l'inefficacité médicamenteuse, les nausées, les vomissements, les éruptions cutanées, les céphalées et l'utilisation non conforme à l'étiquetage. Comme ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille inconnue, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation de cause à effet avec l'exposition au médicament.

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

• L'utilisation concomitante d'isotrétinoïne et de doxycycline est contre-indiquée, car l'isotrétinoïne est également connue pour provoquer une hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale). (voir Error! Reference source not found. Error! Reference source not found. et Error! Reference source not found. Error! Reference source not found. medicament-médicament).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des interactions médicamenteuses sont possibles avec la doxycycline et les anticoagulants oraux, la rifampicine, la cyclosporine, l'alcool, les barbituriques, la carbamazépine, la phénytoïne, le sulfate ferreux (fer), la pénicilline, les contraceptifs oraux, les antidiabétiques oraux de type sulfonylurée, le méthoxyflurane et l'isotrétinoïne.

9.4 Interactions médicament-médicament

L'hyclate de doxycycline doit être administré avec prudence chez les patients recevant un traitement anticoagulant oral. Étant donné que les tétracyclines ont démontré une capacité à réduire l’activité de la prothrombine plasmatique, une diminution de la posologie des anticoagulants pourrait s’avérer nécessaire chez ces patients.

L'utilisation concomitante de doxycycline hyclate et de rifampicine, de cyclosporine, d'alcool, de barbituriques, de phénytoïne et de carbamazépine (inducteurs enzymatiques hépatiques) entraînerait une réduction de la demi-vie plasmatique de la doxycycline, diminuant ainsi l'efficacité antimicrobienne de la doxycycline hyclate. Cet effet peut persister pendant plusieurs jours après l'arrêt du traitement par l'agent interactif. Il convient donc d'envisager un réajustement de la dose quotidienne de doxycycline hyclate lorsqu'elle est administrée en association avec de l'alcool et des médicaments connus pour être des inducteurs enzymatiques.

Il a été rapporté que l'administration simultanée de sulfate ferreux (fer) diminuait les concentrations sériques de doxycycline administrée par voie orale et raccourcissait la demi-vie sérique après une injection intraveineuse unique. Si on doit administrer du fer et des produits contenant du fer pendant le traitement par l'hyclate de doxycycline, l'intervalle entre l'administration de chaque médicament doit être aussi large que possible.

Étant donné que les médicaments bactériostatiques peuvent interférer avec l'action bactéricide des antibiotiques de la classe des β-lactamines, y compris la pénicilline, il est conseillé d'éviter d'administrer de l'hyclate de doxycycline ou toute autre tétracycline en association avec des antibiotiques de la classe des β-lactamines.

Les tétracyclines peuvent interférer avec l'efficacité des contraceptifs oraux à faible dose. Pour éviter tout échec contraceptif, il peut être recommandé d'utiliser une deuxième forme de contraception pendant le traitement par la doxycycline.

ll a été démontré que la doxycycline potentialise l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux de type sulfonylurée. En cas d'administration concomitante avec ces médicaments, il convient de surveiller la glycémie et, le cas échéant, de réduire les doses de sulfonylurées.

L'utilisation concomitante de tétracycline et de méthoxyflurane a été associée à une toxicité rénale mortelle.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n'a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec les plantes médicinales n'a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

De fausses élévations des taux de catécholamines urinaires peuvent se produire en raison d'une interférence avec le test en fluorescence.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

L'hyclate de doxycycline est un antibiotique à large spectre, actif contre un grand nombre d'organismes à Gram négatif et à Gram positif. La doxycycline exerce son effet bactériostatique en inhibant la synthèse des protéines.

10.2 Pharmacodynamique

L'hyclate de doxycycline a une forte lipophilie par rapport aux autres tétracyclines, ce qui lui permet de traverser plusieurs membranes pour atteindre les molécules cibles. Il agit de manière systémique dans différents tissus.

10.3 Pharmacocinétique

Les taux sériques de doxycycline administrés par voie orale suivent un schéma similaire à ceux obtenus avec des doses équivalentes administrées par voie intraveineuse, comme le montre le Tableau 3. Les pics de concentration sérique étaient légèrement plus élevés et survenaient plus tôt après l'administration intraveineuse qu'après l'administration orale.

Tableau 3 Taux sériques après perfusion orale et intraveineuse de 60 minutes (0,5 mg/mL)

d'une dose quotidienne totale de 200 mg d'hyclate de doxycycline le premier jour (100 mg toutes les 12 heures) et d'une dose de 100 mg les deuxième et troisième jours d'administration (22 volontaires masculins/groupe)

ASC_0-107h = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps, de 0 à 107 heures; i.v. = par voie intraveineuse

Remarque : Lorsqu'aucune valeur de p n'est indiquée, p > 0,10.

_____ heure(s) d’administration de la dose

Absorption

Les tétracyclines sont facilement absorbées.

Après une dose unique de 100 mg administrée à une concentration de 0,4 mg/mL par perfusion d'une heure, les volontaires adultes en bonne santé ont atteint en moyenne un pic de 2,5 mcg/mL, tandis que 200 mg d'une concentration de 0,4 mg/mL administrés en 2 heures ont atteint en moyenne un pic de 3,6 mcg/mL.

Distribution :

Les tétracyclines se lient aux protéines plasmatiques à des degrés divers. La doxycycline est liée aux protéines à environ 93 %. Son volume de distribution est d'environ 0,7 L/kg.

Les résultats d'études menées chez l'animal indiquent que la doxycycline présente une distribution tissulaire élevée ainsi qu'une distribution dans le cerveau, les organes reproducteurs (y compris le placenta) et les tissus fœtaux, et qu'elle est excrétée dans le lait. La distribution de la doxycycline dans les poumons après administration intraveineuse était significativement plus élevée (~1000 mcg/g) qu'après administration orale (~30 mcg/g) à la même dose de 50 mg/kg.

Métabolisme :

La doxycycline est très stable dans le sérum humain normal.

Élimination

Les tétracyclines sont concentrées par le foie dans la bile et excrétées dans l'urine et les fèces à des concentrations élevées et sous une forme biologiquement active.

L'excrétion de la doxycycline par les reins est d'environ 40 % / 72 heures chez les personnes ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine d'environ 75 mL / min).

La doxycycline est excrétée dans l'urine (environ 35 à 40 % de la dose administrée) et dans la bile.

La demi-vie sérique de la doxycycline est comprise entre 18 et 22 heures.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : L'analyse pharmacocinétique de population des données éparses de concentration en fonction du temps de la doxycycline après une administration intraveineuse et orale standard chez 44 patients pédiatriques (âgés de 2 à 18 ans) a montré que la clairance à échelle allométrique (CL) de la doxycycline chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 à ≤ 8 ans (médiane [intervalle] : 3,58 [2,27-10,82] L/h/70 kg, N=11) n'était pas significativement différente de celle des patients pédiatriques âgés de > 8 à 18 ans (3,27 [1,11-8,12] L/h/70 kg, N=33). Chez les patients pédiatriques pesant ≤ 45 kg, la CL de la doxycycline normalisée en fonction du poids corporel chez les patients âgés de ≥ 2 à ≤ 8 ans (médiane [intervalle] 0,071 [0,041-0,202] L/kg/h, N=10) ne différait pas significativement de celle des patients âgés de >8 à 18 ans (0,081 [0,035-0,126] L/kg/h, N=8). Aucune différence cliniquement significative de la CL de la doxycycline normalisée en fonction du poids corporel n'a été observée chez les patients pédiatriques pesant > 45 kg, qu'ils soient âgés de ≥ 2 à ≤8 ans (0,050 L/kg/h, N=1) ou de > 8 à 18 ans (0,044 [0,014-0,121] L/kg/h, N=25). Aucune différence cliniquement significative de la CL n'a été observée entre l'administration orale et l'administration i.v. dans la petite cohorte de patients pédiatriques ayant reçu la formulation orale (N=19) ou i.v. (N=21) seule.
• Insuffisance rénale : Le pourcentage d'excrétion peut descendre jusqu'à 1 à 5 % par 72 heures chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min). La demi-vie sérique de la doxycycline n'est pas augmentée et elle ne s'accumule pas dans le sang des patients souffrant d'insuffisance rénale. L'hémodialyse ne modifie pas la demi-vie sérique de la doxycycline.

11 Entreposage, stabilité et traitement

Conserver à 15 - 30 °C (fioles de poudre sèche non ouvertes).

La doxycycline est stable pendant 48 heures en solution lorsqu'elle est diluée dans du Chlorure de sodium injectable, USP, ou du Dextrose injectable à 5 %, USP, à des concentrations comprises entre 1 mg/mL et 0,1 mg/mL et conservée à 25°C. La doxycycline contenue dans ces solutions est stable sous lumière fluorescente pendant 48 heures, mais doit être protégée de la lumière directe du soleil pendant la conservation et la perfusion. Les solutions reconstituées (1 mg/mL à 0,1 mg/mL) peuvent être conservées jusqu'à 72 heures avant le début de la perfusion si elles sont réfrigérées et protégées de la lumière du soleil ainsi que de la lumière artificielle. Les perfusions doivent être effectuées dans les 12 heures. Les solutions doivent être utilisées pendant cette période ou mises au rebut.

La doxycycline, lorsqu'elle est diluée dans du lactate de Ringer injectable USP ou du Sucre inverti, 10 % dans de l'eau, à une concentration comprise entre 1 mg/mL et 0,1 mg/mL, doit être entièrement perfusée dans les 12 heures suivant sa reconstitution afin d'assurer une stabilité adéquate. Pendant la perfusion, la solution doit être protégée de la lumière directe du soleil. Les solutions reconstituées (1 mg/mL à 0,1 mg/mL) peuvent être conservées jusqu'à 72 heures avant le début de la perfusion si elles sont réfrigérées et protégées de la lumière du soleil ainsi que de la lumière artificielle. La perfusion doit être effectuée dans les 12 heures. Les solutions doivent être utilisées dans cette période ou mises au rebut.

Les solutions diluées (de 0,1 mg/mL à 1 mg/mL) préparées à l'aide de Normosol-M® dans D5-W ; Normosol-R® dans D5-W ; Plasma-Lyte® 56 dans 5 % de dextrose ; ou Plasma-Lyte® 148 dans 5 % de dextrose peuvent également être conservées jusqu'à 12 heures avant le début de la perfusion, si elles sont réfrigérées et à l'abri de la lumière du soleil et de la lumière artificielle. La perfusion doit être effectuée dans les 12 heures. Les solutions doivent être utilisées dans cette période ou mises au rebut.

Lorsqu'elle est diluée dans du lactate de Ringer injectable USP ou du Dextrose à 5 % dans du lactate de Ringer, la perfusion de la solution (environ 1 mg/mL) ou d'une concentration inférieure (pas moins de 0,1 mg/mL) doit être achevée dans les 6 heures suivant la reconstitution afin d'assurer une stabilité adéquate. Pendant la perfusion, la solution doit être protégée de la lumière directe du soleil. Les solutions doivent être utilisées pendant cette période ou mises au rebut.

Les solutions de Doxycycline pour injection USP, à une concentration de 10 mg/mL dans de l'eau stérile pour injection, lorsqu'elles sont congelées immédiatement après reconstitution, sont stables pendant 8 semaines lorsqu'elles sont conservées à -20 °C. Si le produit est réchauffé, il faut veiller à ne pas le chauffer après la décongélation. Une fois décongelée, la solution ne doit pas être recongelée.

Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour déceler la présence de particules et de décoloration avant leur administration, lorsque la solution et le récipient le permettent.

Partie 2 : Informations scientifiques

13 Informations pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination propre : Hyclate de doxycycline

Nom chimique : Monohydrochlorure de 4-(diméthylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-méthyl-1,11-de avec de l'alcool éthylique (2:1), monohydraté.

Formule moléculaire : (C₂₂H₂₄N₂O₈ • HCl)₂ • C₂H₆O • H₂O

Masse moléculaire : 1025,88

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L'hyclate de doxycycline est une poudre jaune cristalline, librement soluble dans l'eau et dans le méthanol et peu soluble dans l'éthanol (96 %). L'hyclate de doxycycline se dissout dans les solutions d'hydroxydes et de carbonates alcalins.

14 Essais cliniques

Une revue exhaustive de la littérature a été réalisée afin d'évaluer l'effet de l'injection intraveineuse de doxycycline sur l'efficacité et l'innocuité par rapport aux thérapies standard et/ou au placebo chez des sujets subissant diverses interventions.

Il existe 154 études sur la doxycycline chez les adultes et/ou les patients pédiatriques qui soutiennent l'efficacité de toutes les indications (voir 1 Indications). Dans l'ensemble de ces études, la doxycycline a été utilisée pour traiter un large spectre de bactéries à Gram positif et à Gram négatif chez des patients souffrant d'infections respiratoires, urinaires, gynécologiques, rickettsiennes et autres.

15 Microbiologie

Mode d’action

Voir 10 Pharmacologie clinique, 10.1 Mode d'action.

Résistance et résistance croisée

Les médicaments de la classe des tétracyclines ont des spectres antimicrobiens très similaires, et la résistance croisée entre eux est courante.

Jusqu'à 44 % des souches de Streptococcus pyogenes et 74 % des souches d'Enterococcus fæcalis (anciennement Streptococcus fæcalis) se sont révélées résistantes aux médicaments à base de tétracycline. Par conséquent, les tétracyclines ne doivent pas être utilisées pour traiter les infections streptococciques, sauf s'il a été démontré que l'organisme est sensible à ces médicaments.

Interaction avec d'autres agents antimicrobiens

Voir 9 Interactions médicamenteuses, 9.4 Interactions médicament-médicament.

Activité antibactérienne

La doxycycline est un antibiotique à large spectre qui s'est révélé actif contre la plupart des isolats des micro-organismes suivants, à la fois in vitro et/ou dans les infections cliniques (voir 1 Indications).

Bactéries à Gram négatif

Espèces d’Acinetobacter

Bacteroides espèces

Bartonella bacilliformis

Espèces de Brucella

Campylobacter fetus

Enterobacter ærogenes

Escherichia coli

Francisella tularensis

Hæmophilus ducreyi

Hæmophilus influenzæ

Klebsiella granulomatis

Klebsiella pneumoniaæ

Espèces de Klebsiella

Mycoplasma pneumoniæ

Neisseria gonorrhϾ

Espèces de Shigella

Vibrio choleræ

Yersinia pestis

Bactéries à Gram positif

Bacillus anthracis

Enterococcus fæcalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniæ

Streptococcus pyogenes

Bactéries anaérobies

Espèces de Clostridium

Autres bactéries

Borrelia recurrentis

Chlamydia psittaci

Chlamydia trachomatis

Coxiella burnetti

Espèces de Rickettsiae

Treponema pallidum

Ureaplasma urealyticum

Parasites

Plasmodium falciparum*

*La doxycycline s'est avérée active contre les formes érythrocytaires asexuées de Plasmodium falciparum mais pas contre les gamétocytes de P. falciparum. Le mode d'action précis du médicament n'est pas connu.

Tests de sensibilité et techniques de dilution et de diffusion

Lorsqu'ils sont disponibles, les résultats des tests de sensibilité in vitro aux médicaments antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents doivent être fournis au médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et communautaires. Ces rapports doivent aider le médecin à choisir l'antimicrobien le plus efficace.

Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l'aide d'une procédure normalisée, telle que la microdilution en bouillon ou la méthode standardisée de diffusion sur disque, telle que décrite par le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST). Les critères d'interprétation des CMI sont indiqués dans Tableau 4.

Tableau 4 Critères d'interprétation des tests de sensibilité à la doxycycline et à la tétracycline

PI = preuves insuffisantes; CMI = concentration minimale inhibitrice ; s.o. = sans objet ^a Les isolats sensibles à la tétracycline peuvent être déclarés sensibles à la doxycycline. Les isolats résistants à la tétracycline doivent être testés pour déterminer leur sensibilité à la doxycycline ou déclarés résistants.

^b La tétracycline peut être utilisée pour dépister la résistance aux tétracyclines. Les isolats classés comme sensibles à la tétracycline peuvent être déclarés comme sensibles à la doxycycline et à la minocycline. Les isolats classés comme résistants à la tétracycline doivent être testés pour déterminer leur sensibilité à chaque agent individuel ou déclarés comme résistants.

^c Les critères de diffusion sur disque pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens de Neisseria gonorrhœæ n'ont pas encore été définis et une méthode de CMI doit être utilisée. Si une méthode de CMI commerciale est utilisée, suivez les directives du fabricant. Les laboratoires disposant de peu d'isolats sont encouragés à les envoyer à un laboratoire de référence pour qu'ils soient .évalués. ^d La tétracycline peut être utilisée pour dépister la résistance aux tétracyclines. Les isolats classés comme sensibles peuvent être déclarés comme sensibles à la doxycycline et à la minocycline. Les isolats classés comme résistants doivent être testés pour déterminer leur sensibilité à chaque agent ou signalés comme résistants.

^e Ce groupe de bactéries comprend de nombreuses espèces, qui peuvent être classées comme suit : Groupe A : S. pyogenes. Groupe B : S. agalactiæ. Groupe C : S. dysgalactiæ (plus S. equi, plus rarement isolé). Groupe G : S. dysgalactiæ et S. canis. S. dysgalactiæ comprend les sous-espèces equisimilis et dysgalactiæ, tandis que S. equi comprend les sous-espèces equi et zooepidermicus. ^f La sensibilité à la doxycycline (et à la tétracycline lorsque la doxycycline n'est pas disponible) est déduite du test de diffusion sur disque à la tétracycline.

Contrôle de la qualité

Les limites de contrôle de la qualité pour les tests de microdilution en bouillon et la diffusion sur disque ont été établies avec l'EUCAST et sont indiquées dans le Tableau 5.

Tableau 5 Plages de contrôle de la qualité acceptables pour les tests de sensibilité à la doxycycline et à la tétracycline

ATCC = American Type Culture Collection; EUCAST = Comité européen de test de sensibilité aux microbiens (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

^a Cible calculée par l’EUCAST.

^b D’après le CLSI (Clinical & Laboratory Standards Institute), M100-S35, 2025, à l'exception des plages en gras établies par l'EUCAST. Toutes les plages ont été validées par l'EUCAST. ^c Plages établies et validées par l’EUCAST.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

Hyclate de doxycycline

1. a) Toxicité aiguë

La toxicité orale et parentérale aiguë de la doxycycline chez les souris, les rats et les chiens est la suivante :

Tableau 6 Toxicité orale et parentérale aiguë de la doxycycline chez la souris, le rat et le chien

i.v. = par voie intraveineuse ; DL₅₀ = dose létale médiane

Les doses létales médianes intrapéritonéales (DL₅₀) de la doxycycline chez les rats sevrés et les rats nouveau-nés sont respectivement de 262 (222 à 309) et 300 (275 à 327) mg/kg.

1. b) Toxicité subaiguë

Des études de toxicité subaiguë d'un mois à deux mois et demi ont été menées sur des rats, des hamsters, des chiens et des singes. La doxycycline a provoqué une fluorescence jaune (sous lumière ultraviolette) des os, des dents, des reins et/ou du foie chez toutes les espèces testées d’animaux. Chez les rats, la doxycycline n'a produit aucun effet toxique à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour pendant 30 jours. Chez le hamster, la doxycycline à des doses de 500 ou 250 mg/kg/jour a entraîné une perte de poids et une mort précoce, mais la dose de 50 mg/kg (pendant 30 jours) n'était pas toxique. Chez le chien, la doxycycline à des doses de 250 mg/kg/jour pendant un mois a entraîné une décoloration de la glande thyroïde, avec la présence de granules intracytoplasmiques dans les acini folliculaires et la formation occasionnelle de corps amorphes dans le colloïde folliculaire.

Certaines modifications biochimiques, fonctionnelles et histologiques du foie sont apparues chez les chiens (mais pas chez les rats, les hamsters ou les singes) ayant reçu de la doxycycline pendant 30 jours à des doses de 250 et 50 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 25 mg/kg/jour. Les modifications biochimiques dans le sang comprenaient des élévations de la phosphatase alcaline, de l'ALT et/ou une rétention de la bromosulfophtaléine (BSP). Les altérations histologiques se limitaient à une prolifération des canalicules biliaires, à la présence de corps d'inclusion intracytoplasmiques dans les hépatocytes et à un gonflement des cellules de Kupffer contenant un matériel granulaire PAS-positif. Ces changements chez le chien étaient réversibles à l'arrêt du médicament.

Les singes ayant reçu de la doxycycline à des doses de 25 et 50 mg/kg/jour pendant un mois et demi à deux mois et demi ont présenté une légère fluorescence jaune dans l'ultraviolet au niveau du foie, des reins et des os, ainsi que la présence de petites quantités de matériel granulaire intracytoplasmique dans la glande thyroïde.

1. c) Toxicité chronique

Dans une étude de toxicité chronique de 18 mois, des rats ont été nourris avec des aliments contenant de la doxycycline à des niveaux permettant une absorption quotidienne de 500, 250, 50 et 0 mg/kg. Une légère diminution de la prise de poids chez certains rats recevant la dose de 500 mg/kg/jour s'est produite au cours du tiers moyen de l'étude. La fluorescence jaune ultraviolette habituelle des os, des dents et/ou des reins a été observée chez les rats ayant reçu toutes les doses de doxycycline pendant 6, 12 ou 18 mois. Une décoloration brun foncé à brun clair de la glande thyroïde a également été observée chez les rats recevant de la doxycycline pendant 12 mois à des doses de 500 et 250 mg/kg/jour, et pendant 18 mois à toutes les doses. Le seul autre changement observé a été une déplétion du glycogène hépatique chez 4 rats recevant la dose la plus élevée pendant 12 mois.

Des chiens beagle ont reçu de la doxycycline à des doses de 10 et 100 mg/kg, 6 jours par semaine. Des élévations modérées à marquées de la phosphatase alcaline et de l'ALT (parfois de l'AST) ont été observées chez les animaux ayant reçu de la doxycycline à raison de 100 mg/kg/jour. Chez l’un des deux chiens ayant reçu 100 mg/kg/jour de doxycycline présentait une légère prolifération des canalicules biliaires ainsi que des corps d'inclusion intracytoplasmiques dans les hépatocytes, après 5 mois (biopsie) et 12 mois (autopsie). L'administration de la doxycycline pendant 5 et 12 mois à raison de 100 mg/kg/jour et pendant 12 mois à raison de 10 mg/kg a provoqué une coloration noire et brunâtre de la glande thyroïde, respectivement, avec des granules intracytoplasmiques. D'autres changements ont été observés, notamment une vasodilatation et des zones focales de nécrose de la muqueuse de l'estomac pylorique et fundique des chiens, ainsi qu'une fluorescence jaune dans l'ultraviolet des dents et des os des animaux ayant reçu des doses de 100 mg/kg/jour de doxycycline.

D'autres groupes de quatre beagles ont reçu chacun de la doxycycline à des doses de 5, 1 et 0 mg/kg/jour pendant 6 mois. Les seuls résultats anormaux ont été de légères élévations des valeurs d'ALT chez 3 chiens à la dose de 5 mg/kg après 180 jours.

Dans le cadre d’une étude de toxicité chronique d'un an, des groupes de quatre singes rhésus ont reçu chacun de la doxycycline à des doses orales de 0, 5, 25 et 50 mg/kg/jour, respectivement. La dose orale de 100 mg/kg a provoqué de graves symptômes gastro-intestinaux, tels que des vomissements et des diarrhées. Chez 1 des 4 singes recevant la dose de 50 mg/kg/jour, une anorexie et une diarrhée occasionnelles ont été observées au cours des 6 premiers mois.

Les changements pathologiques significatifs observés chez les singes sacrifiés après avoir reçu de la doxycycline pendant un an à des doses de 50 mg/kg/jour étaient les suivants : 1) une coloration brune très claire de la glande thyroïde chez un des quatre singes et 2) au microscope, des inclusions intracytoplasmiques brunâtres dans les cellules acineuses des follicules thyroïdiens chez trois des quatre singes. L'os et la dentine présentaient une fluorescence ultraviolette légère à modérée.

Dans une autre étude, deux singes ayant reçu la dose de 25 mg/kg/jour ont été sacrifiés après 6 et 8 mois de test, respectivement. Les résultats macroscopiques et histopathologiques significatifs étaient une légère fluorescence jaune dans l'ultraviolet de l'endoste et du périoste de l'os, ainsi que l'apparition au microscope de petites quantités de matériel granulaire intracytoplasmique dans les cellules acineuses des follicules thyroïdiens.

Les points saillants des études de toxicité chronique peuvent être résumés comme suit :

1. 1) Décoloration de la glande thyroïde, avec dépôt de granules intracytoplasmiques dans les cellules acineuses du follicule. La fonction thyroïdienne ne semble cependant pas affectée. Ce phénomène semble résulter de l'interaction de l'antibiotique avec le système d'iodation actif de la glande.
2. 2) Coloration jaune des os et des dents, qui serait due à la formation d'un complexe tétracycline-calcium-phosphate.

Par ailleurs, la doxycycline a été bien tolérée par le rat et le singe à des doses allant jusqu'à 500 et 50 mg/kg/jour, respectivement, pendant 18 et 12 mois, respectivement. Chez le chien, cependant, l'administration orale quotidienne répétée de fortes doses de doxycycline a entraîné certaines altérations fonctionnelles et histopathologiques hépatiques qui sont réversibles après l'arrêt du traitement. Aucun effet hépatique indésirable n'a été observé chez le hamster (1 mois), le rat (18 mois) ou le singe (12 mois) pour des doses allant jusqu'à 500, 500 et 50 mg/kg/jour, respectivement. Compte tenu de ces éléments et de l'absence de toxicité notable dans le vaste programme clinique humain, on considère qu'il s'agit d'un phénomène spécifique à l'espèce pour le chien uniquement.

Doxycycline monohydratée

Avec la doxycycline monohydratée en vrac, administrée dans une suspension aqueuse à 10 %, la DL₅₀ orale pour les souris albinos de sexe masculin était supérieure à 5 000 mg/kg.

Hyclate de doxycycline avec acide ascorbique

Des études menées sur des souris et des rats ont montré que la DL₅₀ de la doxycycline administrée par voie intraveineuse était de 75 mg/kg chez les souris et de 88 mg/kg chez les rats (en utilisant une préparation d'hyclate de doxycycline équivalente à 100 mg de doxycycline et à 480 mg d'acide ascorbique sous la forme d'une poudre stérile).

Aucun signe de toxicité du médicament n'a été observé chez les chiens ayant reçu 20 à 21 doses quotidiennes de doxycycline intraveineuse à une dose de 5 mg/kg lorsqu'elle est administrée sous forme de solution à 0,5 % à un débit de 1 mg/kg/min. Les chiens ayant reçu 14, 16 ou 17 doses intraveineuses quotidiennes de 10 mg de doxycycline par kg de poids corporel, ou 4 perfusions quotidiennes de 60 minutes de 300 mg de doxycycline intraveineuse, ou 300 mg de doxycycline intraveineuse dégradée, ont présenté des élévations de la phosphatase alcaline sérique et de l'ALT. Aucune base morphologique de ces élévations enzymatiques n'a été établie, bien qu'une prolifération modérée des canalicules biliaires ait été observée chez 1 des 2 chiens ayant reçu 4 perfusions intraveineuses quotidiennes de doxycycline intraveineuse dégradée

Chez 8 chiens ayant reçu des doses intraveineuses quotidiennes de doxycycline 10 mg/kg/jour (solution à 0,5 %), 5 des 24 vaisseaux utilisés pour les injections ont présenté des degrés de thrombose avec recanalisation.

Une thrombose est survenue dans 3 des 6 centres d’étude chez 2 chiens ayant reçu des perfusions de doxycycline intraveineuse dégradée (30 mg/kg à 0,5 % de solution). Aucune thrombose au point d'injection n'est survenue chez 6 chiens (18 centres d’étude) ayant reçu des doses quotidiennes de doxycycline intraveineuse de 5 mg/kg de poids corporel, administrées sous forme de solution à 0,5 % à un débit de 1 mg/kg/min (environ 1 mL/min).

Les études réalisées à ce jour indiquent que la dose quotidienne maximale tolérée de doxycycline intraveineuse chez le chien pendant 21 jours consécutifs est de 5 mg/kg/jour lorsqu'elle est administrée sous la forme d'une solution à 0,5 % à un débit de 1 mg/kg/min.

Génotoxicité :

L’hyclate de doxycycline n'a démontré aucun potentiel de génotoxique dans une étude de mutation ponctuelle in vitro sur des cellules mammifères (test de mutation directe HGPRT sur des cellules d’ovaire de hamster chinois), ni dans un test du micronoyau in vivo réalisé sur des souris CD-1. En revanche, un test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO a suggéré que l’hyclate de doxycycline est un clastogène faible.

Des résultats positifs dans des essais in vitro sur des cellules mammifères ont également été rapportés pour des antibiotiques apparentés, tels que la tétracycline et l’oxytétracycline.

Cancérogénicité : Aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérigène de la doxycycline administrée par voie intraveineuse. Toutefois, des signes d’activité oncogène ont été observés chez le rat dans le cadre d’études par voie orale.

Le potentiel carcinogène de l'hyclate de doxycycline a été évalué dans le cadre d'une étude au cours de laquelle le composé a été administré à des rats Sprague-Dawley par gavage oral à des doses de 20, 75 et 200 mg/kg/jour pendant deux ans. Une augmentation des tumeurs bénignes de la glande mammaire (fibroadénome), de l'utérus (polype) et de la thyroïde (adénome des cellules C) a été observée chez les femelles. Parmi les résultats non néoplasiques notables, on peut citer la présence de pigments bruns dans la thyroïde, observée dans tous les groupes traités. Une réduction du gain de poids corporel et une hyperplasie kystique de l'endomètre dans l'utérus ont été observées chez les femelles traitées avec 200 mg/kg/jour. Une hyperplasie épithéliale focale dans l'estomac a été observée chez les mâles et les femelles traités avec 200 mg/kg/jour. Un exsudat catarrhal et une infiltration cellulaire inflammatoire/inflammation dans le nasopharynx ont été observés chez les mâles et les femelles traités avec 75 et 200 mg/kg/jour.

Une étude de carcinogénicité de deux ans avec administration quotidienne de doxycycline par gavage oral à des souris mâles adultes (dose maximale de 150 mg/kg/jour) et femelles (dose maximale de 300 mg/kg/jour) n'a montré aucun changement dans l'incidence des tumeurs.

Des preuves d'activité oncogène ont été obtenues dans des études avec des antibiotiques apparentés, l'oxytétracycline (tumeurs surrénales et hypophysaires) et la minocycline (tumeurs thyroïdiennes).

Toxicologie de la reproduction et du développement : Dans une étude sur la fertilité et la reproduction, cinq groupes de 25 rats mâles et 25 rats femelles ont reçu par gavage oral des doses de 0, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour d'hyclate de doxycycline. Un groupe témoin similaire a reçu de l'eau purifiée. Les mâles ont été traités pendant 28 jours avant l'accouplement, pendant toute la période d'accouplement et jusqu'au jour précédant l'autopsie. Les femelles ont été traitées pendant 14 jours avant l'accouplement, pendant la période d'accouplement et jusqu'au 7^e jour de la grossesse. L'étude a démontré que l'administration orale d'hyclate de doxycycline à des rats Sprague-Dawley avait un effet négatif sur la fertilité et les performances reproductives. Cet effet a été constaté par l'allongement de la durée de l'accouplement, la réduction de la motilité, de la vitesse et de la concentration des spermatozoïdes, la morphologie anormale des spermatozoïdes ainsi que l'augmentation des pertes avant et après l'implantation. La doxycycline a induit une toxicité pour la reproduction à toutes les doses de l'étude, puisque même la plus faible dose testée (50 mg/kg par jour) a induit une réduction statistiquement significative de la vitesse des spermatozoïdes.

Dans une étude portant sur les effets sur le développement prénatal et postnatal, y compris sur la fonction maternelle, cinq groupes de 25 rats femelles gravides (génération F0) ont été traités avec de l'hyclate de doxycycline à des doses de 0, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour. Les femelles ont reçu la dose une fois par jour, par gavage oral, à partir du 18^e jour de la gestation (au lieu du 7^e jour de l'implantation, comme le recommandent les lignes directrices) et pendant toute la durée de l'allaitement jusqu'au 20^e jour postpartum, inclus. La progéniture F1 n'a pas été accouplée pour évaluer les performances reproductives. L'administration orale quotidienne d'hyclate de doxycycline à des femelles a entraîné une toxicité maternelle à 500 mg/kg/jour, se caractérisant notamment par une respiration bruyante, une réduction de la prise de poids corporel, une réduction de la consommation alimentaire et une augmentation de la durée de la gestation. On a également constaté une légère toxicité chez la génération F1, caractérisée par une réduction du poids corporel pendant l'allaitement et après le sevrage, une pâleur généralisée et une augmentation du nombre de portées contenant un ou plusieurs petits présentant des signes cliniques, notamment la perte de poils, la piloérection et une croissance anormale des poils. À la dose de 250 mg/kg/jour, on a constaté une légère toxicité maternelle (réduction de la prise de poids et de la consommation alimentaire, une légère augmentation de la durée de la gestation) et une légère toxicité pour la génération F1 (augmentation du nombre de portées contenant un ou plusieurs petits présentant des signes cliniques tels que la perte de poils, la piloérection et une croissance anormale des poils). À la dose de 100 mg/kg/jour, on a observé une augmentation du nombre de petits présentant une perte de poils dans la génération F1, mais il n'y avait aucune preuve apparente de toxicité maternelle à 100 ou 50 mg/kg/jour ou de toxicité dans la génération F1 à 50 mg/kg/jour.

Toxicité chez les jeunes

Dans des études menées chez la souris, où la doxycycline a été administrée par voie orale à des mâles pendant les phases néonatale et pubertaire, la doxycycline a eu des effets indésirables sur la spermatogenèse à des doses ≥ 1 et ≥ 2,8 mg/kg/jour, respectivement, qui n'étaient pas entièrement réversibles à l'âge adulte après l'arrêt du traitement.