Doxycycline-100 Cap 100mg USP : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

DOXYCYCLINE - 100 et DOXYTAB peuvent être indiqués pour le traitement des infections suivantes :

Pneumonies

pneumonie simple ou double et bronchopneumonie causées par les souches sensibles de

Streptococcus pneumoniæ et d’autres espèces du genre Streptococcus, du genre

Staphylococcus, de H. influenzæ et de Klebsiella pneumoniæ.

Autres infections des voies respiratoires

pharyngite, amygdalite, sinusite, otite moyenne et bronchite causées par les souches sensibles de streptocoques bêta-hémolytiques, du genre Staphylococcus, de Streptococcus pneumoniæ et de H. influenzæ.

Infections des voies génito-urinaires

pyélonéphrite, cystite et urétrite causées par les souches sensibles du genre Klebsiella, d’Enterobacter ærogenes, d’E. coli, des genres Enterococcus, Staphylococcus et Streptococcus et de Neisseria gonorrhoeæ (urétrite gonococcique).

Chez des adultes atteints d’urétrite, de cervicite et de vaginite et chez qui la recherche de

Chlamydia trachomatis ou d’Ureaplasma urealyticum (mycoplasme t) avait donné un résultat positif, on n’a obtenu la guérison et l’élimination des micro-organismes qu’à la fin du traitement avec doxycycline par la voie ORALE. Une rechute ou une réinfection peut se produire. Le cas échéant, il semble, selon des données qui demeurent incomplètes, que l’administration d’un médicament de rechange puisse produire des effets favorables chez certains malades. Par contre, l’effet d’un tel traitement sur la morbidité à long terme n’a pas été déterminé.

Infections de la peau et des tissus mous

impétigo, furonculose, cellulite, abcès, plaies infectées et panaris superficiel causés par les souches sensibles de Staphylococcus aureus et epidermidis, du genre Streptococcus, d’E. coli, du genre Klebsiella et d’Enterobacter ærogenes.

Infections gastro-intestinales

causées par les souches sensibles des genres Shigella et Salmonella et d’E. coli.

On a observé une résistance aux tétracyclines chez près de 44 % des souches de Streptococcus pyogenes et de 74 % des souches de Streptococcus fæcalis.

On recommande de faire les cultures et les antibiogrammes appropriés avant d’amorcer un traitement avec DOXYCYCLINE - 100 ou DOXYTAB et même durant le traitement, si besoin est.

On peut cependant envisager la possibilité d’amorcer un traitement avant de connaître les résultats de ces analyses; les résultats obtenus peuvent toutefois entraîner une modification du traitement choisi.

CONTRE-INDICATIONS

DOXYCYCLINE - 100 et DOXYTAB sont contre-indiqués chez les sujets allergiques aux tétracyclines et chez les patients atteints de myasthénie grave.

MISES EN GARDE

Comme les autres tétracyclines, doxycycline peut former un complexe calcique stable dans les tissus ostéogènes. Toutefois, in vitro, elle se lie moins facilement au calcium que les autres tétracyclines. Il faut savoir que l’administration de DOXYCYCLINE - 100 ou de DOXYTAB, au cours de la formation des dents (durant le dernier trimestre de la grossesse, l’allaitement, la période néonatale et la première enfance jusqu’à l’âge de 8 ans), risque d’altérer la teinte des dents de façon permanente (en jaune, gris ou brun). Cette réaction est le plus souvent associée à l’administration prolongée de tétracycline, mais elle est aussi survenue à la suite de traitements de courte durée. On a également rapporté des cas d’hypoplasie de l’émail.

Par conséquent, on déconseille d’administrer DOXYCYCLINE - 100 et DOXYTAB à ces groupes d’âge, sauf quand les autres antibiotiques ne sont pas efficaces ou qu’ils sont contre-indiqués.

On a signalé des cas de lésions de l’œsophage (œsophagite et ulcération de l’œsophage), parfois graves, chez des patients recevant de la doxycycline. Il faut recommander aux patients de prendre DOXYCYCLINE - 100 ou DOXYTAB avec un verre d’eau entier, puis de rester à la verticale (debout ou assis le dos droit) et de s’abstenir de s’allonger dans les 2 heures suivantes. Si des symptômes comme la dysphagie ou une douleur rétrosternale apparaissent, il faut faire cesser le traitement par DOXYCYCLINE - 100 ou DOXYTAB et chercher la présence d’une lésion de l’œsophage (voir les rubriques PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES,

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

et la partie RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX

PATIENTS). Il ne faut pas prescrire DOXYCYCLINE - 100 et DOXYTAB aux patients ayant des anomalies de l’œsophage, comme une sténose ou une achalasie.

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’emploi de bon nombre d’antibiotiques, y compris l'hyclate de doxycycline. Les MACD sont de gravité variable, pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. C’est pourquoi il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de syndrome colectasique ou de perforation du côlon après avoir reçu un antibiotique. Des cas de MACD ont été signalés jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement antibiotique.

Les antibiotiques peuvent altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de

Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, lesquelles contribuent au dévelop-pement de MACD. Les MACD, qui peuvent être réfractaires aux antibiotiques, sont une cause fréquente de morbidité et de mortalité.

En cas de MACD présumée ou confirmée, on doit instaurer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas bénins de MACD répondent généralement bien à un simple arrêt du traitement antibiotique non dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, on doit envisager l’administration de liquides, d’électrolytes et d’un supplément protéique, ainsi qu’une antibiothérapie dont l’efficacité clinique contre Clostridium difficile est reconnue. Selon le tableau clinique, on doit procéder à une évaluation chirurgicale, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves (voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES). On a observé des réactions de photosensibilité qui se manifestaient par des coups de soleil disproportionnés au degré d’exposition, chez certains sujets qui prenaient des tétracyclines. Il faut mettre en garde les patients susceptibles de s’exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets de la possibilité de cette réaction avec DOXYCYCLINE - 100 et DOXYTAB, et interrompre le traitement dès l’apparition d’un érythème cutané (voir les rubriques PRÉCAUTIONS, EFFETS

INDÉSIRABLES, et la partie RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS). Il faut recommander aux patients qui prennent DOXYCYCLINE – 100 ou DOXYTAB d’utiliser un filtre solaire ou un écran solaire total avant de s’exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets.

Administration durant la grossesse

DOXYCYCLINE - 100 et DOXYTAB ne doivent pas être administrés aux femmes enceintes, sauf si, de l’avis du médecin, les bénéfices potentiels pour la mère l’emportent sur les risques encourus par le fœtus (voir la rubrique MISE EN GARDE au sujet de la formation des dents).

Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que les tétracyclines traversent la barrière placentaire; on les retrouve donc dans les tissus fœtaux. Elles peuvent exercer un effet toxique sur le fœtus en pleine croissance (souvent relié à un retard du développement des os).

On a également observé des signes de tératogenèse chez des animaux traités au début de la gestation.

Administration durant l’allaitement

Les tétracyclines sont excrétées dans le lait maternel. Par conséquent, l’administration de

DOXYCYCLINE - 100 ou de DOXYTAB n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent

(voir la rubrique MISE EN GARDE au sujet de la formation des dents).

Administration chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants

L’administration de DOXYCYCLINE - 100 et de DOXYTAB chez les enfants de moins de 8 ans n’est pas recommandée, étant donné que son innocuité n’a pas été établie chez ces patients

(voir la rubrique MISE EN GARDE au sujet de la formation des dents).

Comme les autres tétracyclines, l’hyclate de doxycycline forme un complexe stable avec le calcium dans les tissus ostéogènes. On a observé une baisse du taux de croissance du péroné, chez des prématurés qui ont reçu des doses orales de 25 mg/kg aux 6 heures. Cet effet a disparu avec l’arrêt du traitement.

PRÉCAUTIONS

Dans les études cliniques effectuées jusqu’ici chez les sujets atteints d’une dysfonction rénale, l’administration d’hyclate de doxycycline n’a pas été associée à une augmentation de la concentration plasmatique ni de la demi-vie plasmatique de ce médicament. On peut donc administrer à ces malades la posologie normale d’hyclate de doxycycline. Même si on n’a observé aucune augmentation de la toxicité chez ces patients, il faut envisager la possibilité d’un accroissement de la toxicité hépatique ou autre, jusqu’à ce qu’on dispose de plus de données sur la biotransformation de la doxycycline en pareilles circonstances.

Il faut éviter d’administrer DOXYCYCLINE – 100 ou DOXYTAB en même temps que des agents hépatotoxiques.

L’administration d’antibiotiques peut provoquer, à l’occasion, une prolifération de micro-organismes non sensibles à ces antibiotiques, y compris des levures; il est donc nécessaire de surveiller le patient. Il faut informer les femmes en particulier que la prise de doxycycline s’accompagne d’un risque accru de candidose vaginale (voir la rubrique EFFETS

INDÉSIRABLES et la partie RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS).

On a observé un bombement des fontanelles chez des nourrissons et une hypertension intracrânienne bénigne chez des adultes qui recevaient les doses thérapeutiques maximales recommandées. Le mécanisme responsable de ce phénomène n’est pas connu; cependant, les signes et les symptômes ont disparu rapidement sans laisser de séquelles avec l’arrêt du traitement (voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES).

On a signalé des cas de lésions de l’œsophage, notamment d’œsophagite et d’ulcération de l’oesophage chez des patients recevant de l’hyclate de doxycycline par la voie orale. La plupart de ces patients avaient pris le médicament au coucher ou sans boire suffisamment de liquide

(voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). En pareil cas, il faut cesser d’administrer

DOXYCYCLINE - 100 ou DOXYTAB jusqu’à ce que les lésions de l’œsophage soient guéries.

L’administration d’antiacides ou de cimétidine a procuré un certain soulagement dans ces cas.

POUR RÉDUIRE LE RISQUE DE LÉSIONS DE L’ŒSOPHAGE, RECOMMANDER AUX

PATIENTS DE PRENDRE LES CAPSULES DOXYCYCLINE - 100 OU LES COMPRIMÉS

DOXYTAB AVEC UNE QUANTITÉ SUFFISANTE DE LIQUIDE, EN SE TENANT DEBOUT OU

ASSIS LE DOS DROIT. Il ne faut pas prendre DOXYCYCLINE - 100 ou DOXYTAB au coucher.

Au cours d’un traitement prolongé avec DOXYCYCLINE - 100 ou DOXYTAB, on recommande d’évaluer périodiquement certaines fonctions organiques, y compris les fonctions

hématopoïétique, rénale et hépatique. Les épreuves d’évaluation de la fonction hépatique doivent

être effectuées à intervalles réguliers chez les patients qui reçoivent de fortes doses du médicament durant de longues périodes.

Interactions médicamenteuses

On doit faire preuve de prudence au moment d’administrer DOXYCYCLINE - 100 et DOXYTAB à des patients qui prennent également des anticoagulants par la voie orale. Étant donné que les tétracyclines réduisent l’activité de la prothrombine plasmatique, il peut être nécessaire de réduire la posologie des anticoagulants chez ces patients.

Les antiacides qui renferment de l’aluminium, du calcium ou du magnésium entravent l’absorption de DOXYCYCLINE - 100 ou de DOXYTAB; ils ne doivent donc pas être administrés aux patients traités avec cet antibiotique.

L’administration d’hyclate de doxycycline en concomitance avec la prise d’alcool, d’un barbiturique, de phénytoïne ou de carbamazépine (inducteurs des enzymes hépatiques) a été associée à une baisse de la demi-vie plasmatique de la doxycycline, réduisant ainsi l’efficacité antibactérienne de cet antibiotique. Cet effet peut se prolonger plusieurs jours après avoir cessé de prendre la substance en cause. Par conséquent, on doit envisager la possibilité de modifier la posologie quotidienne de DOXYCYCLINE - 100 ou de DOXYTAB quand il est absorbé en même temps que de l’alcool ou qu’un médicament inducteur d’enzymes.

On a observé que l’administration concomitante de sulfate ferreux abaissait la concentration plasmatique de la doxycycline administrée par voie orale et raccourcissait la demi-vie plasmatique de la doxycycline en injection intraveineuse. Lorsqu’on doit administrer du fer pendant un traitement avec DOXYCYCLINE - 100 ou DOXYTAB, on recommande de respecter le plus long délai possible entre l’administration de chacun des médicaments.

On a observé que l’administration concomitante d’une dose de sous-salicylate de bismuth ou l’administration antérieure de doses multiples de cet agent réduisaient la biodisponibilité de la doxycycline prise par voie orale. En outre, on a observé que la concentration plasmatique maximale de la doxycycline diminuait de façon significative quand on administrait du soussalicylate de bismuth 2 heures avant l’administration orale de la doxycycline, alors que tel n’était pas le cas quand le sel de bismuth était administré 2 heures après la doxycycline. Pour cette raison, on déconseille de prendre du sous-salicylate de bismuth au cours d’un traitement par DOXYCYCLINE - 100 ou par DOXYTAB par la voie orale.

Étant donné que les antibiotiques bactériostatiques peuvent entraver l’effet bactéricide de la pénicilline, on recommande d’éviter d’administrer DOXYCYCLINE - 100 ou DOXYTAB ou toute autre tétracycline en association avec de la pénicilline.

On a rapporté à l’occasion que la prise concomitante d’une tétracycline et d’un contraceptif oral peut réduire l’efficacité de ce dernier.

EFFETS INDÉSIRABLES

APPAREIL DIGESTIF

Comme c’est le cas pour d’autres antibiotiques à large spectre administrés par voie orale ou parentérale, des troubles gastro-intestinaux tels que : anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, glossite, dysphagie, stomatite, proctite et entérocolite peuvent se produire; mais il est rare que ces réactions soient assez ennuyeuses pour motiver l’arrêt du traitement avec l’hyclate de doxycycline. Des douleurs abdominales, de la dyspepsie, des cas de colite pseudo-menbraneuse, de la diarrhée à C. difficile et des lésions inflammatoires (avec prolifération de

Candida) de la région anogénitale ont également été rapportés.

On a signalé des cas d’œsophagite et d’ulcération de l’œsophage, parfois graves, chez des patients traités avec de l’hyclate de doxycycline sous forme de capsules ou de comprimés (voir les rubriques MISES EN GARDE, PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et la partie RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS).

SYSTÈME NERVEUX AUTONOME

Bouffées vasomotrices.

D’ORDRE GÉNÉRAL

Des réactions d’hypersensibilité telles que : urticaire, œdème de Quincke, réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, purpura anaphylactoïde, dyspnée, hypotension, péricardite, œdème périphérique, maladie sérique, tachycardie et aggravation d’un lupus érythémateux disséminé ont été signalées.

PEAU ET ANNEXES

Des éruptions maculopapuleuses et érythémateuses, des réactions phototoxiques, une photoonycholyse, de l’érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson et de l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont également été signalés. Des cas peu fréquents de dermatite exfoliatrice ont été rapportés (voir la rubrique MISE EN GARDE).

APPAREIL LOCOMOTEUR

Arthralgie et myalgie.

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

Céphalées, bombement des fontanelles chez les nouveau-nés et hypertension intracrânienne bénigne chez l’adulte (voir la rubrique PRÉCAUTIONS).

FOIE ET VOIES BILIAIRES

On a rapporté des cas d’hépatoxicité (y compris d’insuffisance hépatique, d’hépatite auto-immune et de cholestase). Comme pour les autres tétracyclines, on a signalé des cas d’hépatite et d’élévation des concentrations d’ASAT ou d’ALAT; l’importance de telles réactions reste inconnue.

SYSTÈME SANGUIN

Anémie hémolytique, thrombopénie, neutropénie, éosinophilie et leucopénie.

AUDITION ET APPAREIL VESTIBULAIRE

Acouphènes

EXAMENS (analyses de la fonction rénale)

On a rapporté des cas d’élévation de l’azote uréique sanguin (apparemment en fonction de la dose).

AUTRES

On a signalé une coloration brune ou noire de la thyroïde visible au microscope à la suite de l’administration de longue durée de tétracyclines. Aucune anomalie de la fonction thyroïdienne n’a été rapportée à ce jour (voir la rubrique TOXICOLOGIE, Toxicité subaiguë).

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Nous n’avons aucun renseignement spécifique sur les symptômes ou le traitement du surdosage avec l’hyclate de doxycycline. Ainsi, le traitement devrait être symptomatique. On peut envisager un lavage d’estomac en cas de surdosage avec la forme orale du médicament. La dialyse ne modifie pas la demi-vie sérique du médicament; par conséquent, cette intervention n’est pas utile pour traiter un surdosage.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

POSOLOGIE

SI ON DÉPASSE LA DOSE RECOMMANDÉE, ON AUGMENTE LE RISQUE D’EFFETS

INDÉSIRABLES.

Adultes

Dans la plupart des infections causées par des germes sensibles, on recommande une dose d’attaque de 200 mg de DOXYCYCLINE - 100 ou de DOXYTAB par voie orale, en une seule prise, le premier jour, suivie d’une dose d’entretien de 100 mg, une fois par jour, administrée chaque jour au même moment.

Dans le cas d’infections plus graves (en particulier d’une infection chronique des voies urinaires), il faut administrer une dose de 200 mg par jour durant tout le traitement.

Il faut poursuivre le traitement pendant au moins 24 à 48 heures après la disparition des symptômes et de la fièvre. Toutefois, il est à noter que la concentration antibactérienne efficace se maintient habituellement pendant 24 à 36 heures après l’arrêt du traitement avec

DOXYCYCLINE - 100 ou avec DOXYTAB.

Dans les infections streptococciques, on doit poursuivre le traitement pendant 10 jours pour prévenir l’apparition du rhumatisme articulaire aigu ou d’une glomérulonéphrite.

Dans les infections gonococciques aiguës et non compliquées, on recommande d’administrer

200 mg immédiatement et 100 mg durant la soirée, le premier jour, et de poursuivre le traitement avec 100 mg, 2 f.p.j., pendant 3 jours.

Dans les infections non compliquées de l’urètre, de l’endocervix ou du vagin chez l’adulte, qui sont associées à Chlamydia trachomatis et à Ureaplasma urealyticum, administrer par la voie orale 100 mg, 2 f.p.j., pendant au moins 10 jours.

Dans les cas de dysfonction rénale, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie recommandée.

ADMINISTRATION

Pour réduire le risque de malaises gastriques, il faut prendre DOXYCYCLINE - 100 et DOXYTAB avec un repas ou juste après. Comme les antiacides et les produits qui contiennent du fer entravent l’absorption du médicament, il ne faut pas les prendre en même temps que

DOXYCYCLINE - 100 ou DOXYTAB.

Il faut indiquer aux patients de prendre les capsules DOXYCYCLINE - 100 et les comprimés

DOXYTAB avec un verre d’eau entier, de rester à la verticale (debout ou assis le dos droit) après avoir pris le médicament et de s’abstenir de s’allonger dans les 2 heures suivantes.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

CHIMIE

Marques déposées : DOXYCYCLINE - 100

DOXYTAB

Substance pharmaceutique

Dénominations communes : hyclate de doxycycline (hémihéthanol de chlorydrate de doxycycline hémihydrate)

Dénomination chimique : 2-Naphthacenecarboxamide,

4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-

octahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo- monohydrochloride, compd. with ethanol (2:1), monohydrate, | 4S- (4α, 4aα, 5α, 5aα, 6α, 12α) | -or

∝-6-deoxy-5-oxytetracycline

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₂H₂₄O₈N₂ .HCl&O. 5H₂O&O. 5C₂H₅OH

Poids moléculaire : 512,9

Description: L’hyclate de doxycycline est une poudre cristalline jaune pâle qui ne dégage essentiellement aucune odeur de solvant. Elle est soluble dans l’eau et son pH (1 %, H₂O) se situe entre 2,0 et 3,0. Elle se décompose, sans subir de fusion, à 201 °C.

Composition

DOXYCYCLINE - 100 : Chaque capsule contient de l’hyclate de doxycycline équivalant à 100 mg de doxycycline base. Elle contient également : lactose monohydrate, croscarmellose de sodium, acide stéarique et stéarate de magnésium. La capsule (l’enveloppe) contient : talc, gélatine, colorant AD&C bleu n^o 1, dioxyde de titanium, oxyde de fer et colorants AD&C bleu n^o 2, AD&C rouge n^o 40, AD&C bleu n^o 1 et D&C jaune n^o 10. Le médicament est présenté en bouteille de matière plastique (polyéthylène à haute densité) de 100, 250, 500 et 1000 capsules.

DOXYTAB : Chaque comprimé contient de l’hyclate de doxycycline équivalant à 100 mg de doxycycline base. Il contient également : cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium, stéarate de magnésium, dioxyde de silice colloïdale, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol, dioxyde de titanium, colorant jaune soleil FCF, eau purifiée et cire de carnauba. Le médicament est présenté en bouteille de matière plastique (polyéthylène à haute densité) de 100, 250, 500, ou 1000 comprimés.

PRÉSENTATION

FORMES PHARMACEUTIQUES

Les capsules DOXYCYCLINE - 100 (doxycycline) dosées à 100 mg sont des capsules de gélatine dure bleues portant l’inscription « PRO 100 » et contenant de l’hyclate de doxycycline équivalant à 100 mg de doxycycline. Offertes en bouteilles de 100, 250, 500 ou 1000.

Les comprimés DOXYTAB (doxycycline) dosés à 100 mg sont des comprimés ronds, biconvexes filmo-enrobés orange, sécable et identifié « PRO » au-dessus de « 100 » sur une face. Ils renferment de l’hyclate de doxycycline équivalant à 100 mg de doxycycline. Offerts en bouteilles de 100, 250, 500 ou de 1000.

CONSERVATION

DOXYCYCLINE - 100 et DOXYTAB contiennent 100 mg de doxycycline (sous forme d’hyclate).

Conserver à la température ambiante, entre 15 et 30°C. Garder à l'abri de la lumière dans un contenant opaque.

MICROBIOLOGIE

La doxycycline est un antibiotique à large spectre; son activité a été démontrée in vitro contre les germes Gram-, les germes Gram+ et divers autres micro-organismes ci-dessous :

Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae

Staphylococcus epidermidis (albus)

Streptococcus pyogenes Salmonella typhi

Streptococcus faecalis Salmonella typhimurium

Streptococcus pneumoniae Salmonella enteriditis

Streptococcus viridans Shigella sonnei

Listeria monocytogenes Shigella flexneri

Corynebacterium diphtheriae

Bacillus anthracis

Bacillus subtilis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria catarrhalis

Escherichia coli

Enterobacter aerogenes

Pseudomonas aeruginosa

Haemophilus influenzae

Serratia spp.

Brucella spp.

Proteus spp.

Pasteurella spp.

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Ureaplasma urealyticum

Certaines données portent à croire que, grâce à son absorption rapide et quasi complète, l’hyclate de doxycycline altérerait moins la flore intestinale que les autres tétracyclines. Hinton

(1968) a signalé que le chlorhydrate de tétracycline, administré à 17 volontaires suivant la posologie usuelle, a été associé à des effets importants sur la flore intestinale – tant sur la population totale de bactéries que sur l’apparition de souches résistantes.

Les formes orales d’hyclate de doxycycline n’ont produit un effet équivalent qu’après avoir été administrées à fortes doses, soit le double de la dose maximale recommandée.

Chez un nombre semblable de volontaires, l’administration orale d’hyclate de doxycycline, à la posologie usuelle, a été associée à un effet très atténué sur la flore intestinale. Chez des sujets ayant reçu diverses doses orales d’hyclate de doxycycline pendant 10 à 80 jours, Barteaux

(1968) a noté que la flore intestinale normale n’avait pas été sensiblement modifiée ou qu’elle ne différait pas de celle du groupe témoin. Ces données semblent indiquer que l’altération de la flore intestinale associée à l’administration de la tétracycline – par exemple, la diarrhée – est moins fréquente si l’on administre la doxycycline à la posologie recommandée.

Les médicaments qui appartiennent au groupe des tétracyclines ont un spectre antimicrobien très similaire et le phénomène de résistance croisée entre ces médicaments est courant.

ÉPREUVE DE SENSIBILITÉ

Le TABLEAU 1 présente les critères d’interprétation des antibiogrammes par la méthode des disques de Kirby-Bauer (disque de 30 μg de doxycycline) et par la méthode de dilution.

TABLEAU 1

ÉPREUVE DE SENSIBILITÉ

PHARMACOLOGIE

Comme l’indique le TABLEAU 2, les concentrations plasmatiques de la doxycycline, administrée par la voie orale, sont similaires à celles de la doxycycline administrée par la voie intraveineuse,

à des doses équivalentes. Les concentrations plasmatiques maximales ont été légèrement plus élevées et ont été atteintes plus rapidement après l’administration intraveineuse

comparativement à l’administration orale (voir le TABLEAU 2).

TABLEAU 2

Concentrations plasmatiques (mg/L) après l’administration orale ou la perfusion intraveineuse d’une durée de 60 minutes (0,5 mg/mL) d’une dose quotidienne totale de 200 mg d’hyclate de doxycycline, le premier jour (100 mg aux 12 heures), et d’une dose de 100 mg les deuxième et troisième jours (22 volontaires de sexe masculin par groupe).

Lorsqu’il n’est pas indiqué, p > 0,10.

_________ correspond à l’heure de l’administration du médicament. La doxycycline a été rapidement et presque complètement absorbée à la suite de l’administration par la voie orale. L’absorption de la doxycycline n’a pas été altérée de façon significative par l’ingestion d’aliments ou de lait (voir le TABLEAU 3).

TABLEAU 3

Effet des aliments ou du lait sur l’absorption d’une seule dose de 100 mg d’hyclate de doxycycline administrée par la voie orale (5 volontaires de sexe masculin par groupe).

Le taux de fixation protéique de la doxycycline est d’environ 93 % et sa demi-vie plasmatique est de 18 heures. La doxycycline est éliminée dans l’urine (environ 35 à 40 % de la dose administrée) et dans la bile. Le volume de distribution est de 0,7 L/kg environ. L’hémodialyse n’altère pas la demi-vie plasmatique.

Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, le taux d’excrétion rénale de la doxycycline est d’environ 40 % en 72 heures (clairance de la créatinine : 75 mL/min). Ce taux d’excrétion peut baisser jusqu’à 1 à 5 % en 72 heures chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale grave

(clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min). La demi-vie plasmatique de la doxycycline n’augmente pas et le médicament ne s’accumule pas non plus dans le sang des patients présentant une atteinte de la fonction rénale.

TOXICOLOGIE

Hyclate de doxycycline

1. a) Toxicité aiguë

L’étude de la toxicité aiguë de l’hyclate de doxycycline, administré par les voies orale et parentérale, chez la souris, le rat et le chien, a fourni les données suivantes :

DL₅₀ (limites de confiance : 95 %)

orale i.v.

mg/kg mg/kg

Souris 1900 (1696 à 2128) 241 (230 à 253)

Rat >2000 228 (202-258)

Chien >500 >100

La DL₅₀ de la doxycycline administrée par la voie intrapéritonéale à des ratons en sevrage est de

262 (222 à 309); chez des nouveau-nés, elle est de 300 (275 à 327) mg/kg.

1. b) Toxicité subaiguë

Des études de toxicité subaiguë ont été effectuées chez le rat, le hamster, le chien et le singe pendant une durée de 1 à 2½ mois. La doxycycline a produit une fluorescence jaune à l’ultraviolet des os, des dents, des reins ou du foie chez toutes ces espèces animales. Chez le rat, l’administration de doses s’élevant jusqu’à 500 mg/kg/j pendant 30 jours, n’a entraîné aucun effet toxique. Chez le hamster, l’administration de 500 ou de 250 mg/kg/j a entraîné une perte de poids et une mort prématurée; par contre, 50 mg/kg pendant 30 jours se sont révélés non toxiques. Chez le chien, l’administration de 250 mg/kg/j pendant 1 mois a entraîné un changement de couleur de la thyroïde, l’apparition de granulations intracytoplasmiques dans les acinus folliculaires et la formation occasionnelle de substances amorphes dans la colloïde du follicule thyroïdien.

Certaines modifications biochimiques, fonctionnelles et histologiques sont apparues dans le foie chez le chien (mais non chez le rat, le hamster ni le singe) après l’administration pendant 30 jours de 250 et de 50 mg/kg/j, mais non après celle de 25 mg/kg/j. Les altérations biochimiques du sang comprenaient une élévation de la phosphatase alcaline et de l’ALAT, ou une rétention de la

BSP; les altérations histologiques se limitaient à une prolifération des canalicules biliaires, à des formations intracytoplasmiques dans l’hépatocyte et à une tuméfaction des cellules de Kupffer avec granulations APS-positives. Ces altérations survenues chez le chien ont disparu après le retrait du médicament.

Chez des singes ayant reçu de la doxycycline à raison de 25 et de 50 mg/kg/j pendant 1½ mois à

2½ mois, le foie, les reins et les os ont montré une légère fluorescence jaune à l’ultraviolet; en outre, la thyroïde renfermait une petite quantité de granulations intracytoplasmiques.

1. c) Toxicité chronique

Au cours d’une étude de 18 mois portant sur la toxicité chronique chez le rat, la doxycycline a été administrée dans la ration alimentaire quotidienne à raison de 500, 250, 50 ou 0 mg/kg. Au cours du deuxième tiers de cette étude, certains rats qui recevaient 500 mg/kg/j ont accusé une légère réduction du gain pondéral. Chez les rats ayant reçu la doxycycline pendant 6, 12 ou 18 mois, quelle que fût la dose administrée, les os, les dents ou les reins révélaient, comme d’habitude, une fluorescence jaune à l’ultraviolet. Chez les rats ayant reçu pendant 12 mois 500 ou

250 mg/kg/j, de même que chez les rats traités pendant 18 mois, quelle que fût la dose administrée, on a constaté une coloration de la thyroïde, de brun foncé à brun pâle. La seule autre altération ayant été observée était une diminution du glycogène hépatique chez 4 rats ayant reçu pendant 12 mois la plus forte dose à l’étude.

La doxycycline a été administrée à des beagles, à raison de 10 ou de 100 mg/kg, 6 jours par semaine. À la suite de l’administration de 100 mg/kg/j, on a observé une hausse modérée à marquée de la phosphatase alcaline et de l’ALAT (parfois de l’ASAT). L’un des 2 chiens ayant reçu 100 mg/kg/j accusait une légère prolifération des canalicules biliaires et des inclusions hépatocellulaires après 5 mois (biopsie) et après 12 mois (autopsie). Chez le chien, l’administration de 100 mg/kg/j pendant des périodes de 5 et de 12 mois, et celle de 10 mg/kg/j pendant 12 mois, ont entraîné respectivement une coloration noire et une coloration brunâtre de la thyroïde, ainsi que l’apparition de granulations intracytoplasmiques. D’autres altérations sont apparues chez le chien, qui comprenaient une vasodilatation et des foyers de nécrose sur la muqueuse du pylore et de la grosse tubérosité gastrique, ainsi qu’une fluorescence jaune des dents et des os à l’ultraviolet à la posologie de 100 mg/kg/j de doxycycline.

D’autres groupes comprenant chacun 4 beagles ont reçu la doxycycline à raison de 5, de 1 ou de

0 mg/kg/j pendant 6 mois. L’altération résultante se réduisait à une légère élévation de l’ALAT, constatée après 180 jours de traitement chez 3 chiens ayant reçu 5 mg/kg.

Au cours d’une étude de la toxicité chronique, d’une durée de 1 an, des rhésus ont été répartis en groupes de 4 recevant soit 0, 5, 25 ou 50 mg/kg/j de doxycycline par voie orale; 100 mg/kg ont produit des symptômes gastro-intestinaux graves, tels le vomissement et la diarrhée, par exemple. L’un des 4 singes recevant 50 mg/kg/j a accusé des signes occasionnels d’anorexie et de diarrhée pendant les 6 premiers mois de l’étude.

À l’autopsie, les altérations pathologiques importantes observées chez les singes ayant reçu 50 mg/kg/j pendant 1 an, étaient 1) à l’œil nu, une coloration brun très pâle de la thyroïde chez l’un des 4 singes, et 2) au microscope, des inclusions cytoplasmiques brunâtres dans les cellules acineuses des follicules thyroïdiens chez 3 des 4 singes. Les os et la dentine révélaient, à l’ultraviolet, une fluorescence légère à modérée.

Lors d’une autre étude, 2 singes ont reçu 25 mg/kg/j de doxycycline, l’un pendant 6 mois et l’autre pendant 8 mois. À l’autopsie, les examens macroscopique et histopathologique ont révélé, au rayonnement ultraviolet, une légère fluorescence jaune de l’endoste et du périoste et, au microscope, la présence d’une faible quantité de granulations intracytoplasmiques dans les cellules acineuses des follicules thyroïdiens.

Les faits essentiels qui se dégagent de ces études de la toxicité chronique peuvent se résumer comme suit :

1. 1) Changement de couleur de la thyroïde et granulations intracytoplasmiques dans les cellules acineuses du follicule. Il semble toutefois que la fonction thyroïdienne ne soit pas altérée. Ce phénomène paraît résulter de l’interaction de l’antibiotique avec le système d’iodation de la glande.
2. 2) Coloration jaune des os et des dents, que l’on croit attribuable à la formation d’un complexe tétracycline - calcium - phosphate.

Néanmoins, la doxycycline était bien tolérée par le rat et par le singe à des posologies qui s’élevaient même à 500 et à 50 mg/kg/j respectivement, pendant des périodes de 18 et de

12 mois. Chez le chien, cependant, l’administration renouvelée et quotidienne de fortes doses de doxycycline par voie orale peut entraîner certaines altérations histopathologiques et fonctionnelles du foie, lesquelles sont réversibles après le retrait du médicament. Il faut noter qu’aucun effet hépatique indésirable n’a été observé chez le hamster (1 mois), le rat (18 mois) ni le singe (12 mois) ayant reçu respectivement 500, 500 et 50 mg/kg/j. Par conséquent, et devant le fait que les vastes études cliniques que nous avons réalisées chez l’homme n’ont révélé aucune toxicité notable, nous croyons que le phénomène ci-dessus est propre à une espèce animale, en l’occurrence le chien.

1. d) Études sur la reproduction et la tératologie

La doxycycline n’a pas d’effet tératogène chez le rat, le lapin ni le singe.

La doxycycline a été administrée à des rats par gavage à raison de 50 et de 250 mg/kg/j, avant et pendant 2 périodes de gestation consécutives. Aucun signe n’a révélé que la doxycycline aurait pu altérer la reproduction chez le rat.

La doxycycline a été administrée à des lapines gravides – albinos de Nouvelle-Zélande – par voie orale et à raison de 8 ou de 40 mg/kg/j, à compter du 8^e jusqu’au 16^e jour de gestation. Un cas de spina bifida et un cas d’anencéphalie partielle sont apparus respectivement dans la portée du groupe témoin et dans celle du groupe recevant 8 mg/kg; on croit que ces manifestations sont spontanées et provoquées par l’administration du médicament.

Au cours d’études tératologiques effectuées auprès d’un nombre restreint de singes, la doxycycline, administrée à raison de 1 à 50 mg/kg/j, n’a produit aucun effet tératogène.

Doxycycline monohydrate

Lorsque du doxycycline monohydrate à l’état pur a été administré dans une suspension aqueuse

à 10 %, la DL₅₀ orale chez la souris albinos mâle s’est révélée supérieure à 5000 mg/kg.

Hyclate de doxycycline avec acide ascorbique

Les études effectuées chez la souris et le rat révèlent que la DL₅₀ de doxycycline (sous forme d’hyclate) I.V. est de 75 mg/kg chez la souris et de 88 mg/kg chez le rat. La préparation était alors constituée d’hyclate de doxycycline, équivalant à 100 mg de doxycycline, et de 480 mg d’acide ascorbique, sous forme de poudre stérile.

Aucun signe de toxicité médicamenteuse n’a été observé chez des chiens ayant reçu de la doxycycline (sous forme d’hyclate) I.V. sous forme d’une solution à 0,5 %, administrée à un débit de 1 mg/kg/min et suivant une posologie de 5 mg/kg, 20 à 21 fois par jour. Chez des chiens qui avaient reçu de la doxycycline (sous forme d’hyclate) I.V. à raison soit de 10 mg/kg de poids vif,

14, 16 ou 17 fois par jour, soit de 300 mg, 4 fois par jour en perfusion de 60 minutes, ou encore de 300 mg sous une forme dégradée, on a constaté une hausse des taux sériques de la phosphatase alcaline et de l’ALAT. Aucune cause morphologique n’a pu être établie pour expliquer la hausse de ces enzymes, bien que l’on ait constaté une prolifération modérée des canalicules biliaires chez l’un des 2 chiens recevant de la doxycycline (sous forme d'hyclate) I.V.

sous une forme dégradée et à raison de 4 perfusions par jour.

Chez 8 chiens ayant reçu de la doxycycline (sous forme d’hyclate) I.V. à raison de 10 mg/kg/j

(solution à 0,5 %), 5 des 24 vaisseaux ayant servi à l’injection intraveineuse ont montré des signes de thrombose avec recanalisation.

Chez 2 chiens ayant reçu de la doxycycline (sous forme d'hyclate) I.V. sous une forme dégradée

(30 mg/kg – solution à 0,5 %), une thrombose est apparue à 3 points d’injection sur 6. Par contre, chez 6 chiens (18 points d’injection) ayant reçu de la doxycycline (sous forme d’hyclate) I.V. à raison de 5 mg/kg de poids vif, sous forme d’une solution à 0,5 % administrée à un débit de 1 mg/kg/min (environ 1 mL/min), aucune thrombose n’est apparue aux points d’injection.

Les études effectuées à ce jour indiquent que le chien peut tolérer une dose maximale de doxycycline (sous forme d’hyclate) I.V. de 5 mg/kg/j pendant 21 jours consécutifs, lorsque cette dose est administrée à un débit de 1 mg/kg/min et à partir d’une solution à 0,5 %.

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