Baca Respiclick : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes et enfants (≥ 4 ans)

La poudre pour inhalation BACA RESPICLICK^MC (salbutamol) est indiquée pour :

• le traitement et/ou la prévention du bronchospasme chez les patients âgés de 4 ans et plus atteints de maladies obstructives réversibles des voies aériennes.
• la prévention du bronchospasme d’effort chez les patients âgés de 4 ans et plus.

Personnes âgées (> 65 ans)

Il existe peu de données sur l’emploi de BACA RESPICLICK chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Enfants (˂ 4 ans)

L’efficacité et l’innocuité de BACA RESPICLICK n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 4 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• Patients qui présentent une hypersensibilité connue au salbutamol, à tout ingrédient entrant dans la composition du produit ou à l’un des composants du contenant (voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• Patients qui présentent une grave hypersensibilité aux protéines du lait.
• Comme agent tocolytique chez les patientes susceptibles d’accoucher prématurément ou de faire une fausse couche.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le patient doit toujours avoir sur lui sa poudre pour inhalation BACA RESPICLICK (salbutamol) pour pouvoir l’utiliser immédiatement en cas de crise d’asthme. Si le traitement n’améliore pas de façon significative les symptômes du patient ou si l’état de celui-ci se détériore, il faut consulter un médecin qui verra à changer le plan de traitement. Si la dyspnée est aiguë ou s’aggrave rapidement, un professionnel de la santé doit être consulté immédiatement.

Usage excessif et utilisation avec d’autres sympathomimétiques

Des décès ont été signalés à la suite d’un usage excessif de sympathomimétiques en inhalation chez des patients souffrant d’asthme. La cause exacte de ces décès demeure inconnue, bien qu’on soupçonne un arrêt cardiaque secondaire à la survenue inattendue d’une crise d’asthme sévère, et à l’hypoxie qui s’en est suivie.

NE PAS DÉPASSER PAS LA DOSE RECOMMANDÉE

L’utilisation concomitante de BACA RESPICLICK avec d’autres sympathomimétiques n’est pas recommandée étant donné que l’administration en association pourrait entraîner des effets cardiovasculaires néfastes. Si une utilisation concomitante est nécessaire, elle ne doit avoir lieu que sous surveillance médicale stricte.

Utilisation d’anti-inflammatoires

L’emploi de bronchodilatateurs agonistes des récepteurs β-adrénergiques en monothérapie pourrait ne pas suffire à maîtriser l’asthme chez de nombreux patients. Il convient d’envisager l’ajout d’agents anti-inflammatoires, comme les corticostéroïdes, dès le début du traitement.

Système cardiovasculaire

À l’instar des autres agonistes des récepteurs β-adrénergiques, BACA RESPICLICK peut exercer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement importants, affectant notamment la fréquence cardiaque et la tension artérielle ou se manifestant par d’autres symptômes. Quelques cas rares d’ischémie myocardique associée aux bêta-agonistes ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance et dans certains rapports publiés. La prudence s’impose donc chez les patients qui souffrent de troubles cardiovasculaires, tout particulièrement d’insuffisance coronarienne, d’arythmie cardiaque ou d’hypertension.

Une attention et une surveillance particulières s’imposent quand le médicament est administré à des patients présentant une sténose sous-valvulaire aortique hypertrophique, car le gradient de pression entre le ventricule gauche et l’aorte peut augmenter, accroissant ainsi la charge de travail imposée au ventricule gauche. De plus, il a été observé que les bêta-agonistes produisaient des altérations de l’ECG, telles qu’un aplatissement de l’onde T, un allongement de l’intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. Une attention particulière doit être accordée à l’évaluation des symptômes tels que dyspnée et douleur thoracique, qui peuvent être d’origine tant respiratoire que cardiaque. Des arrêts cardiaques ont été constatés dans plusieurs cas.

Système endocrinien et métabolisme

Comme tous les autres agonistes β-adrénergiques, BACA RESPICLICK peut entraîner une hypokaliémie marquée chez certains patients, possiblement par le biais d’un mécanisme de dérivation intracellulaire, ce qui risque de provoquer des effets indésirables de nature cardiovasculaire. La diminution est généralement transitoire et ne nécessite aucune prise de suppléments. Une attention particulière s’impose dans les cas d’asthme aigu sévère, car un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticostéroïdes ou des diurétiques, tout comme une hypoxie, peuvent aggraver l’hypokaliémie. Chez les patients digitalisés, l’hypokaliémie augmentera la prédisposition aux arythmies. Il est donc recommandé, en pareils cas, de surveiller les concentrations sériques de potassium.

BACA RESPICLICK, comme toutes les amines sympathomimétiques, doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’hyperthyroïdie ou de diabète, ainsi que chez les patients qui sont particulièrement sensibles aux amines sympathomimétiques. On a signalé que l’administration de fortes doses de salbutamol par voie intraveineuse aggravait le diabète et entraînait l’apparition d’une acidocétose. L’administration concomitante de corticostéroïdes peut exacerber cet effet.

Réactions d’hypersensibilité

Une réaction d’hypersensibilité immédiate peut survenir après l’administration de sulfate de salbutamol, comme en font foi les rares cas d’urticaire, d’œdème de Quincke, d’éruption cutanée, de bronchospasme, d’anaphylaxie et d’œdème oropharyngé.

BACA RESPICLICK renferme une faible quantité de lactose, qui peut contenir des traces de protéines du lait. Des réactions d’hypersensibilité, dont des cas d’anaphylaxie, d’angiœdème, de prurit et d’éruption cutanée, ont été signalées lors de l’emploi de traitements renfermant du lactose. Le risque d’hypersensibilité doit être pris en considération dans l’évaluation clinique des patients qui présentent des réactions d’hypersensibilité immédiate pendant le traitement par BACA RESPICLICK.

Système nerveux

On doit faire preuve de prudence chez les patients qui présentent des troubles convulsifs.

Appareil respiratoire

Aggravation de l’asthme

L’asthme peut s’aggraver rapidement en quelques heures ou le faire plus lentement, sur une période de plusieurs jours ou davantage. Si le patient a besoin de plus de doses de BACA RESPICLICK qu’à l’habitude, cela peut être le signe d’une déstabilisation de l’asthme et nécessite une réévaluation du patient et du traitement, en particulier du besoin éventuel d’un traitement anti-inflammatoire, par exemple par des corticostéroïdes.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout autre traitement par inhalation, il peut se produire un bronchospasme paradoxal à risque mortel. En cas de bronchospasme paradoxal, caractérisé par une respiration sifflante accrue immédiatement après l’administration, la prise de BACA RESPICLICK doit être

cessée sur-le-champ, et un autre traitement doit être instauré, par exemple à l’aide d’un bronchodilatateur en inhalation à action rapide différent, pour soulager les symptômes d’asthme aigus.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucun essai comparatif rigoureux portant sur BACA RESPICLICK ou le sulfate de salbutamol n’a été réalisé chez des femmes enceintes. Les études sur la reproduction animale chez la souris et le lapin ont révélé des signes de tératogénicité (voir TOXICOLOGIE, Tératogenèse). Sept patientes sont tombées enceintes durant les études cliniques; 5 étaient traitées par le médicament et 2 recevaient un placebo. Une des patientes sous placebo a fait une fausse couche.

Expérience acquise chez la femme enceinte depuis la commercialisation du médicament : La déclaration volontaire d’effets indésirables a permis de recueillir des données sur l’innocuité clinique du salbutamol depuis sa commercialisation à l’échelle mondiale. Cependant, comme ces réactions sont signalées volontairement par une population dont la taille est inconnue, il n’est pas toujours possible d’évaluer de manière fiable leur fréquence ou d’établir un lien causal avec l’exposition au médicament.

Au cours de la période suivant la commercialisation du salbutamol, des cas d’anomalies structurelles touchant différentes parties du corps, y compris des fissures palatines et des malformations des membres, ont été signalés chez les enfants de patientes ayant reçu cet agent. Certaines de ces patientes prenaient plusieurs médicaments durant leur grossesse. Aucun profil n’a pu être dégagé à partir des anomalies structurelles signalées, et aucun lien n’a été établi entre la prise de salbutamol et les malformations congénitales.

Comme ces données sont insuffisantes pour déterminer si l’utilisation du salbutamol est associée à un risque accru pour le fœtus, BACA RESPICLICK ne doit être administré pendant la grossesse que si les bienfaits prévus l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Travail ou accouchement : Comme les agonistes β-adrénergiques peuvent entraver les contractions utérines, l’utilisation de BACA RESPICLICK pour soulager le bronchospasme au cours du travail doit être réservée uniquement aux patientes chez qui les bienfaits du traitement l’emportent clairement sur le risque.

BACA RESPICLICK est contre-indiqué pour la prise en charge du travail prématuré. Des effets indésirables graves, entre autres l’œdème pulmonaire, ont été rapportés pendant ou après le traitement du travail prématuré par des bêta₂-agonistes, dont le salbutamol.

Femmes qui allaitent : On ignore si le sulfate de salbutamol est excrété dans le lait humain. On ne dispose d’aucune donnée pour évaluer la présence ou l’absence du salbutamol dans le lait maternel, ses effets chez l’enfant allaité, ni ses effets sur la production de lait. Comme certaines études effectuées chez l’animal ont montré que le salbutamol pouvait être tumorigène, on doit prendre la décision d’arrêter soit le traitement, soit l’allaitement, selon l’importance que revêt la prise

du médicament pour la santé de la mère. On ignore toutefois si le salbutamol présent dans le lait maternel exerce des effets nocifs sur le nouveau-né.

Il faut peser, d’une part, les bienfaits de l’allaitement pour le développement et la santé de l’enfant et la nécessité clinique du traitement pour la mère et, d’autre part, tout éventuel effet indésirable que le salbutamol ou l’état sous-jacent de la mère pourrait occasionner chez le nourrisson.

Enfants (˂ 4 ans)

L’innocuité et l’efficacité de BACA RESPICLICK n’ont pas été établies chez les patients de moins de 4 ans.

Personnes âgées (> 65 ans)

En raison du nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux études cliniques sur BACA RESPICLICK, il est impossible de déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait par ailleurs état d’aucune différence quant à la réponse entre les patients âgés et les plus jeunes.

De façon générale, la détermination de la dose convenant aux patients âgés exige de la prudence. On doit tenir compte de la fréquence accrue d’altération des fonctions hépatique, rénale et cardiaque ainsi que de la présence d’affections ou de traitements concomitants. Comme c’est le cas avec d’autres β₂-agonistes, la prudence s’impose lorsqu’on administre BACA RESPICLICK à des patients âgés présentant des affections cardiovasculaires concomitantes qui pourraient s’aggraver sous l’effet de cette classe de médicaments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Tous les agonistes bêta₂-adrénergiques, y compris le salbutamol, sont excrétés de façon substantielle par les reins, et le risque de réactions toxiques peut être plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée, il convient d’être prudent dans le choix de la dose, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Surveillance et examens de laboratoire

Surveillance de la maîtrise de l’asthme

Si l’effet de BACA RESPICLICK ne dure pas au moins trois heures, à une dose qui était auparavant efficace, il y a détérioration de l’état du patient. On doit alors communiquer sans tarder avec un médecin. Les patients doivent être avisés de ne pas dépasser la dose recommandée.

Un usage accru d’agonistes β₂-adrénergiques en inhalation à délai d’action rapide et à courte durée d’action pour maîtriser les symptômes d’asthme traduit généralement une détérioration de la maîtrise de l’asthme et commande la réévaluation du plan de traitement. En cas d’aggravation de l’asthme, il ne convient pas d’accroître l’usage du β₂-agoniste seulement, surtout pendant une période prolongée. Si la dyspnée est aiguë ou s’aggrave rapidement, un médecin doit être consulté immédiatement. Comme une détérioration soudaine ou progressive de la maîtrise de l’asthme est susceptible de mettre la vie du patient en danger, il faut réévaluer le plan de

traitement et envisager d’instaurer une corticothérapie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Comme pour d’autres traitements bronchodilatateurs en inhalation, la possibilité de survenue d’un bronchospasme paradoxal doit toujours être présente à l’esprit. Le cas échéant, le traitement doit être immédiatement interrompu et remplacé par un autre.

Une hypokaliémie potentiellement grave peut être causée par les ß₂-agonistes, principalement s’ils sont administrés par voie parentérale ou par nébulisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Une vasodilatation périphérique et une faible augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque peuvent survenir chez certains patients. Des cas d’arythmies cardiaques (y compris fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire et extrasystoles) ont été signalés, habituellement chez des patients prédisposés.

La nervosité et les tremblements sont d’autres effets indésirables associés au salbutamol. Chez certains patients, le salbutamol en inhalation pourrait causer de légers tremblements des muscles squelettiques, surtout au niveau des mains. Cet effet est commun à tous les agonistes des récepteurs ß₂-adrénergiques. Au cours des premiers jours, l’organisme s’adapte et les tremblements disparaissent généralement à mesure que le traitement se poursuit.

De plus, le salbutamol, tout comme les autres agents sympathomimétiques, peut entraîner des effets indésirables tels que somnolence, bouffées vasomotrices, agitation, irritabilité, malaise thoracique, difficultés à uriner, hypertension, angine, vomissements, vertiges, stimulation du système nerveux central, hyperactivité chez l’enfant, goût inhabituel, sécheresse ou irritation de l’oropharynx, céphalées, palpitations, crampes musculaires transitoires, insomnie, nausées, faiblesse et étourdissements.

Chez l’enfant, l’usage du médicament a été associé à l’hyperactivité dans de rares cas. On a signalé, à l’occasion, des troubles du sommeil, des hallucinations ou des cas de psychose atypique.

Au total, 1289 sujets ont été traités par BACA RESPICLICK (salbutamol) au cours du programme de développement clinique du médicament. Les effets indésirables le plus fréquemment observés (fréquence ≥ 1 %) étaient la dorsalgie, la douleur, la gastro-entérite virale, les céphalées sinusales et l’infection des voies urinaires.

Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Adultes et adolescents de 12 ans et plus

Au total, 1456 patients adultes et adolescents ont participé à ce programme clinique, et 1120 d’entre eux ont été traités par le salbutamol.

Les données sur l’innocuité de BACA RESPICLICK utilisé chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus qui sont présentées ci-dessous proviennent d’études de 12 semaines menées à double insu qui visaient à comparer BACA RESPICLICK à 194 mcg administré 4 fois par jour à un placebo apparié chez 653 patients atteints d’asthme âgés de 12 à 76 ans. Les effets indésirables observés à une fréquence supérieure ou égale à 1 % chez les patients traités par BACA RESPICLICK et plus souvent qu’avec le placebo sont présentés au Tableau 1.

Tableau 1 : Effets indésirables survenus chez ≥ 1,0 % des adultes et des adolescents du groupe BACA RESPICLICK et plus souvent que dans le groupe placebo au cours de trois études cliniques de 12 semaines*

* Tous les effets indésirables (qu’ils aient été considérés par les chercheurs comme reliés ou non au médicament) qui se sont produits à une fréquence supérieure ou égale à 1,0 % dans le groupe BACA RESPICLICK et plus souvent que dans le groupe placebo.

Au cours d’une étude à long terme réalisée chez 168 patients traités par BACA RESPICLICK pendant une période pouvant atteindre 52 semaines (incluant une période de 12 semaines menée à double insu), les effets indésirables le plus souvent signalés, soit à une fréquence supérieure ou égale à 5 %, étaient l’infection des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, la sinusite, la bronchite, la toux, la douleur oropharyngée, les céphalées et la pyrexie.

Lors d’une étude de faible envergure portant sur la dose cumulative, les tremblements, les palpitations et les céphalées constituaient les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 %).

Enfants de 4 à 11 ans

Les données sur l’innocuité de BACA RESPICLICK chez les enfants de 4 à 11 ans proviennent d’une étude de 3 semaines menée à double insu et visant à comparer BACA RESPICLICK

administré à raison de 194 mcg 4 fois par jour et un placebo apparié chez 185 patients atteints d’asthme.

Tableau 2 : Effets indésirables survenus chez ≥ 2,0 % des patients âgés de 4 à 11 ans du groupe BACA RESPICLICK et plus souvent que dans le groupe placebo au cours de l’étude de 3 semaines

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (fréquence < 1 %)

Troubles cardiaques : Palpitations

Troubles gastro-intestinaux : Sécheresse buccale

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : Énervement

Troubles du système nerveux : Céphalée, migraine et tremblements

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dysphonie et douleur oropharyngée.

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance Les effets indésirables suivants ont été relevés au cours de l’utilisation de préparations de salbutamol après leur approbation : urticaire, œdème de Quincke, éruption cutanée, bronchospasme, enrouement, œdème oropharyngé et arythmies (y compris la fibrillation auriculaire, la tachycardie supraventriculaire et les extrasystoles), de rares cas d’aggravation du bronchospasme, crampes musculaires et divers effets secondaires oropharyngés tels que l’irritation de la gorge et la modification du goût. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible d’évaluer de manière fiable leur fréquence ou d’établir un lien causal avec l’exposition au médicament.

De plus, le salbutamol, tout comme les autres agents sympathomimétiques, peut entraîner des effets indésirables tels que : angine, hypertension ou hypotension, palpitations, stimulation du système nerveux, insomnie, céphalées, nervosité, tremblements, crampes musculaires, sécheresse ou irritation de l’oropharynx, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : ÉC = étude de cas

Interactions médicament-aliment

La survenue d’interactions entre BACA RESPICLICK et des aliments n’a pas été établie.

Interactions médicament-plante médicinale

La survenue d’interactions entre BACA RESPICLICK et des plantes médicinales n’a pas été établie.

Interactions du médicament sur les examens de laboratoire

Les effets de BACA RESPICLICK sur les résultats des examens de laboratoire n’ont pas été établis.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

L’emploi de la poudre pour inhalation BACA RESPICLICK (salbutamol) n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 4 ans.

La posologie de BACA RESPICLICK doit être adaptée aux besoins de chaque patient, dont la réponse doit être surveillée régulièrement par le médecin prescripteur.

Un besoin croissant de salbutamol en inhalation pour le traitement de l’asthme bronchique est généralement le signe d’une piètre maîtrise de l’asthme ou de l’aggravation de la maladie, et indique que le patient et le plan de traitement doivent être réévalués. Si le traitement par le salbutamol en inhalation seul n’est pas suffisant pour maîtriser l’asthme, un traitement anti-inflammatoire concomitant, par exemple par des corticostéroïdes, doit faire partie du schéma thérapeutique.

Si une dose qui était auparavant efficace n’assure plus le soulagement habituel ou si ses effets durent moins de trois heures, le patient doit consulter sans tarder un médecin, car cela signifie habituellement que son état s’aggrave.

Comme il peut y avoir des effets indésirables associés à une utilisation excessive du médicament, la dose ou la fréquence d’administration ne doivent être augmentées que sur le conseil d’un médecin. Cependant, si, dans les cas d’une crise plus sévère, la dose habituelle ne suffit plus, il peut être nécessaire d’augmenter le nombre de prises. Le cas échéant, le patient doit consulter immédiatement son médecin ou se rendre à l’hôpital le plus près.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Bronchospasme

Pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme ou la prévention des symptômes associés au bronchospasme, la posologie recommandée chez les adultes et les enfants de 4 ans et plus est de 2 inhalations (2 x 97 mcg) toutes les 4 à 6 heures. Une administration plus fréquente ou un nombre plus élevé d’inhalations ne sont pas recommandés. Chez certains patients, une inhalation (97 mcg) toutes les 4 heures peut être suffisante.

Dose quotidienne maximale : 776 mcg, soit l’équivalent de 8 inhalations.

Bronchospasme provoqué par l’effort

Pour prévenir le bronchospasme provoqué par l’effort, la posologie recommandée chez les adultes et les enfants de 4 ans et plus est de 2 inhalations (2 x 97 mcg) de 15 à 30 minutes avant l’effort.

Dose quotidienne maximale : 776 mcg, soit l’équivalent de 8 inhalations.

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il doit prendre la prochaine dose à l’heure habituelle, ou avant si sa respiration devient sifflante.

Administration

BACA RESPICLICK doit être administré par inhalation orale seulement chez les patients âgés de 4 ans et plus.

Le professionnel de la santé doit donner les directives suivantes au patient :

• Aucun amorçage n’est nécessaire lors de l’utilisation de BACA RESPICLICK
• Ne pas utiliser de dispositif d’espacement ni de chambre d’inhalation pour l’administration de BACA RESPICLICK.
• Ne pas ouvrir le capuchon à moins d’être prêt à prendre le médicament. Le fait d’ouvrir et de fermer le capuchon à répétition sans inhaler gaspillera le médicament et peut endommager l’inhalateur.
• Remplacer immédiatement l’inhalateur si le capuchon de l’embout buccal est endommagé ou brisé.

• Compteur : L’inhalateur BACA RESPICLICK est muni d’un compteur.

  • Lorsque le patient reçoit l’inhalateur, le compteur affiche le nombre 200. Chaque fois que l’embout buccal est ouvert et fermé, le compteur affiche un nouveau nombre, en comptant à rebours

Les patients ne doivent jamais tenter de modifier les nombres du compteur.

• Informer le patient qu’il doit jeter son inhalateur BACA RESPICLICK 13 mois après l’ouverture du sachet d’aluminium, lorsque le compteur affiche 0 ou après la date de péremption du produit, selon la première éventualité. Consulter la section

• Nettoyage :

  • Garder l’inhalateur propre et sec en tout temps. Ne jamais laver ni immerger dans l’eau l’une ou l’autre des parties de l’inhalateur.
  • Une fois par semaine, essuyer l’embout buccal délicatement avec un linge sec ou un papier-mouchoir.

SURDOSAGE

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

Symptômes et signes

Les symptômes habituels d’un surdosage correspondent à ceux d’une stimulation excessive des récepteurs β-adrénergiques, aux symptômes énumérés à la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES ou à une exagération de ces derniers, notamment : convulsions, angine, hypertension ou hypotension, tachycardie caractérisée par une fréquence cardiaque pouvant atteindre 200 battements par minute, arythmies, nervosité, céphalées, tremblements, sécheresse buccale, palpitations, nausées, étourdissements, fatigue, malaise et insomnie.

Une hypokaliémie peut également survenir. Comme c’est le cas avec tous les sympathomimétiques, une surdose de BACA RESPICLICK peut provoquer un arrêt cardiaque, voire la mort.

L’acidose lactique a été associée à l’administration de doses thérapeutiques élevées et de doses excessives d’un bêta-agoniste à courte durée d’action; par conséquent, en cas de surdose, une surveillance pourrait être indiquée afin de déceler toute augmentation du taux de lactate sérique pouvant donner lieu à une acidose métabolique (surtout si la tachypnée persiste ou s’aggrave malgré la disparition des autres signes de bronchospasme comme la respiration sifflante).

Des décès ont été signalés à la suite d’un usage excessif de sympathomimétiques en inhalation chez des patients souffrant d’asthme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement

On doit interrompre l’administration de BACA RESPICLICK et envisager d’instaurer le traitement symptomatique approprié. On peut envisager d’utiliser un bêtabloquant cardiosélectif avec précaution, en gardant à l’esprit que ce type de médicament peut provoquer un bronchospasme. Les données sont insuffisantes pour déterminer si la dialyse est bénéfique dans le cas d’un surdosage de BACA RESPICLICK.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le salbutamol est un agoniste des récepteurs β₂-adrénergiques. Il exerce une activité antagoniste fonctionnelle qui entraîne la relaxation de l’ensemble des voies aériennes, de la trachée aux bronchioles terminales, sans égard au spasmogène en cause, offrant ainsi une protection contre tous les stimuli bronchoconstricteurs. Les effets pharmacologiques du salbutamol sont attribuables à l’activation des récepteurs β₂-adrénergiques situés sur le muscle lisse des voies aériennes. L’activation des récepteurs β₂-adrénergiques entraîne l’activation de l’adénylate cyclase et provoque l’augmentation de la concentration intracellulaire d’adénosine 3’, 5’-monophosphate cyclique (AMP cyclique). Cette hausse de l’AMP cyclique est associée à l’activation de la protéine kinase A qui, à son tour, inhibe la phosphorylation de la myosine et fait diminuer les concentrations intracellulaires de calcium ionique, ce qui entraîne la relaxation musculaire. Une augmentation des concentrations d’AMP cyclique est aussi associée à l’inhibition de la libération des médiateurs par les mastocytes des voies aériennes.

Même s’il est reconnu que les récepteurs β₂-adrénergiques sont les récepteurs les plus nombreux sur le muscle lisse des bronches, des données indiquent qu’il y aurait des récepteurs β dans le cœur, dont 10 à 50 % seraient des récepteurs β₂-adrénergiques cardiaques. La fonction exacte de ces récepteurs n’a pas encore été cernée, mais leur présence porte à croire que même les agonistes sélectifs des récepteurs β₂-adrénergiques peuvent exercer des effets sur le cœur.

Dans la plupart des études cliniques comparatives, le salbutamol s’est révélé avoir plus d’effet sur les voies respiratoires (relaxation du muscle lisse bronchique) que l’isoprotérénol (agoniste non sélectif des récepteurs β₁/β₂-adrénergiques) à des doses comparables, tout en entraînant moins d’effets cardiovasculaires. Cependant, comme tous les autres agonistes des récepteurs β-adrénergiques, le salbutamol administré par inhalation peut exercer chez certains patients des effets cardiovasculaires importants, altérant la fréquence cardiaque et la tension artérielle ou se manifestant par d’autres symptômes ou des anomalies électrocardiographiques.

Pharmacodynamie

Pharmacodynamie primaire : Après l’inhalation d’une dose unique de 97 ou de 194 mcg, l’effet bronchodilatateur de BACA RESPICLICK a été significativement supérieur à celui du placebo chez les patients de 12 ans et plus (N = 71) et chez les enfants âgés de 4 à 11 ans (N = 61) atteints d’asthme persistant.

Pharmacodynamie secondaire : Comme d’autres agonistes bêta₂-adrénergiques, BACA RESPICLICK a provoqué un allongement de l’intervalle QT après l’administration d’une dose cumulative de 1552 mcg.

Pharmacocinétique

Absorption : Le salbutamol était rapidement absorbé dans la circulation générale, ses concentrations plasmatiques maximales étant atteintes une demi-heure après l’inhalation orale d’une dose unique ou de doses multiples de BACA RESPICLICK.

Distribution : Le volume de distribution de BACA RESPICLICK n’a pas été déterminé. La littérature médicale publiée donne à penser que le salbutamol affiche un faible taux de liaison aux protéines plasmatiques in vitro (10 %).

Métabolisme : Les données publiées dans la littérature médicale portent à croire que la principale enzyme responsable du métabolisme du salbutamol chez l’être humain est SULTIA3 (une sulfotransférase). Lorsqu’un mélange racémique de salbutamol a été administré par voie intraveineuse ou inhalation orale après l’administration de charbon par voie orale, les aires sous la courbe (ASC) des concentrations en fonction du temps de l’énantiomère S du salbutamol étaient systématiquement plus élevées que celles de l’énantiomère R, par un facteur de 3 à 4. Cependant, sans traitement préalable par le charbon, les différences équivalaient à un facteur de 8 à 24, suivant l’administration orale ou par inhalation, ce qui donne à penser que l’énantiomère R du salbutamol est métabolisé de façon privilégiée dans le tube digestif, vraisemblablement par l’enzyme SULTIA3.

Élimination : Le rapport d’accumulation (d’environ 1,6 fois) a été observé après une semaine d’administration du salbutamol, 4 fois par jour. La demi-vie efficace correspondante était d’environ 5 heures, ce qui concorde avec la demi-vie d’élimination qui suit l’administration d’une dose unique ou de doses multiples.

Excrétion : L’excrétion rénale, de la molécule mère ou du principal métabolite, est la principale voie d’élimination du salbutamol (80 à 100 %). Moins de 20 % du médicament est décelé dans les fèces. Après l’administration intraveineuse d’un mélange racémique de salbutamol, de 25 à 46 % de la fraction R du salbutamol de la dose était excrétée dans l’urine sous forme inchangée.

Populations particulières et états pathologiques

Âge : Aucune étude sur la pharmacocinétique de BACA RESPICLICK n’a été réalisée chez des nouveau-nés ou des personnes âgées. L’exposition systémique chez les enfants de 6 à 11 ans est semblable à celle des adultes ayant inhalé une dose unique de 194 mcg de BACA RESPICLICK.

Sexe : L’influence du sexe sur la pharmacocinétique de BACA RESPICLICK n’a pas été étudiée.

Race : L’influence de la race sur la pharmacocinétique de BACA RESPICLICK n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique : L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de BACA RESPICLICK n’a pas été évalué.

Insuffisance rénale : L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du salbutamol a été évalué chez 5 sujets qui présentaient une clairance de la créatinine de 7 à 53 mL/min, et les résultats obtenus ont été comparés à ceux recueillis chez des volontaires en bonne santé. L’atteinte rénale n’a eu aucun effet sur la demi-vie, mais a fait baisser la clairance du salbutamol de 67 %. Il faut user de prudence lors de l’administration de doses élevées de BACA RESPICLICK chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante, entre 15 à 30 °C. Éviter l’exposition à la chaleur ou au froid extrême et à l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

BACA RESPICLICK (sulfate de salbutamol) est un inhalateur de poudre sèche activé par l’inhalation pour administration par voie orale. Il renferme une préparation composée de sulfate de salbutamol et de lactose monohydraté. Chaque inhalateur renferme 0,65 g de préparation et génère 200 inhalations.

Chaque inhalation libère 117 mcg de sulfate de salbutamol (soit l’équivalent de 97 mcg de salbutamol base) par la valve, ce qui correspond à 108 mcg de sulfate de salbutamol (90 mcg de salbutamol base) par l’embout buccal.

L’inhalateur est muni d’un capuchon rouge et est emballé individuellement dans un sachet en aluminium inséré dans une boîte de carton. L’inhalateur est muni d’un compteur.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : sulfate de salbutamol

Nom chimique : Bis[1RS]-2-[1,1-diméthyléthyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]éthanol]sulfate

ou

1,3-benzènediméthanol, α1-[[1,1-diméthyléthyl)amino]méthyl]-4-hydroxy-, sulfate (2:1) sel

ou

α1-[(tert-butylamino)méthyl]-4-hydroxy-m-xylène-α, α’-diol sulfate (2:1) sel [Module 3, Section 3.2.S.1.1 Nomenclature]

Formule moléculaire et masse moléculaire : (C₁₃H₂₁NO₃)_{2 .} H₂SO₄ / 576,7 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le sulfate de salbutamol est une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Il est très soluble dans l’eau, pratiquement insoluble ou très légèrement soluble dans le chlorure de méthylène et l’alcool, et légèrement soluble dans le chloroforme et l’éther. Il ne montre aucune activité optique, car il s’agit d’une substance médicamenteuse racémique.

et énantiomère

ÉTUDES CLINIQUES

Bronchospasme associé à l’asthme

Adultes et adolescents de 12 ans et plus

Données démographiques et méthodologie

L’efficacité et l’innocuité de BACA RESPICLICK ont été évaluées dans le cadre de deux études de 12 semaines comparatives avec placebo, menées à double insu après répartition aléatoire et conçues selon la même méthodologie (Étude 1 et Étude 2). BACA RESPICLICK (194 mcg de salbutamol 4 fois par jour; 153 patients) a été comparé à un placebo apparié en inhalateur de poudre sèche (IPS) (163 patients) chez des patients atteints d’asthme âgés de 12 à 76 ans (Tableau 4). Les patients poursuivaient leur traitement par les corticostéroïdes en inhalation.

Tableau 4. Résumé de la méthodologie et des caractéristiques démographiques des patients des études 1 et 2 menées chez des adultes et des adolescents présentant des bronchospasmes (EAI)

Résultats

Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était l’ASC_{0-6 h} du VEMS corrigée en fonction de la valeur initiale sur la période de traitement de 12 semaines. Les deux études ont montré une différence statistiquement significative entre le groupe traité et le groupe placebo (voir les Tableaux 5 et 6).

Tableau 5. Études 1 et 2 de phase III : ASC_{0-6 h} du VEMS corrigée en fonction de la valeur initiale (L*heure) sur la période de traitement de 12 semaines (EAI)

ASC_{0-6 h} du VEMS = aire sous la courbe du volume expiratoire maximal par seconde sur 6 heures; EAI = ensemble d’analyse intégral; IPSM = inhalateur de poudre sèche multidose; f.p.j. = fois par jour; N = nombre de patients inclus dans l’EAI; n = nombre de patients inclus dans l’analyse

Tableau 6. Études 1 et 2 de phase III : Différence entre le salbutamol en IPSM et le placebo quant à l’ASC_{0-6 h} du VEMS (L*heure) sur la période de traitement de 12 semaines (EAI)

ASC_{0-6 h} du VEMS = aire sous la courbe du volume expiratoire maximal par seconde sur 6 heures; EAI = ensemble d’analyse intégral; IPSM = inhalateur de poudre sèche multidose

Les mesures en série du VEMS présentées aux Figures 1 et 2 montrent que deux inhalations de BACA RESPICLICK ont entraîné une amélioration significativement supérieure de l’ASC_{0-6 h} du VEMS par rapport à la valeur mesurée avant le traitement comparativement à celle procurée par le placebo apparié lors de l’Étude 1. Des résultats comparables ont été observés au cours de l’Étude 2.

Figure 1 : Variation moyenne du VEMS le jour 1 par rapport à la valeur initiale en fonction du traitement et du moment de l’évaluation (Étude 1, ensemble d’analyse intégral)

Figure 2 : Variation moyenne du VEMS le jour 85 par rapport à la valeur initiale en fonction du traitement et du moment de l’évaluation (Étude 1, ensemble d’analyse intégral)

Au cours de l’Étude 1, 44 des 78 patients traités par BACA RESPICLICK ont obtenu une augmentation de 15 % du VEMS dans les 30 minutes qui ont suivi l’inhalation le jour 1. L’intervalle médian avant l’apparition de l’effet a été de 5,7 minutes, et la durée médiane de cet

Salbutamol 194 mcg 4 f.p.j.

Temps écoulé

Valeur

initiale

Valeur

initiale

Salbutamol 194 mcg 4 f.p.j.

Temps écoulé

effet, mesurée par l’augmentation de 15 %, a été d’environ 2 heures. Des résultats comparables ont été observés au cours de l’Étude 2.

Les paramètres d’évaluation secondaires des Études 1 et 2 étaient l’ASC_{0-6 h} du VEMS les jours 1, 8 et 85, et leur analyse a montré que l’effet bronchodilatateur de BACA RESPICLICK s’était en grande partie maintenu pendant les 12 semaines de traitement.

Enfants de 4 à 11 ans

Dans le cadre d’une étude à double insu et à répartition aléatoire comparative avec placebo de 3 semaines menée chez des patients de 4 à 11 ans atteints d’asthme, BACA RESPICLICK (salbutamol à 194 mcg 4 fois par jour; 92 patients) a été comparé à un placebo apparié (92 patients). Des mesures du VEMS réalisées en série au cours de la période de traitement de 3 semaines, exprimées sous la forme de l’ASC_{0-6 h} du pourcentage de la valeur théorique du VEMS corrigée en fonction de la valeur initiale, ont révélé que 2 inhalations de BACA RESPICLICK entraînent une amélioration significativement supérieure du VEMS par rapport à la valeur mesurée avant le traitement comparativement à celle procurée par le placebo apparié.

Dans cette étude, on a observé une augmentation de 15 % du VEMS dans les 30 minutes qui ont suivi l’administration de la dose au jour 1 chez 48 des 92 patients traités par BACA RESPICLICK. L’intervalle médian avant l’obtention d’un effet était de 5,9 minutes, et la durée médiane de l’effet, mesurée par l’augmentation de 15 %, était d’environ 1 heure.

Bronchospasme d’effort

Lors d’une étude sur l’administration d’une dose unique, à répartition aléatoire et avec permutation menée auprès de 38 adultes et adolescents présentant un bronchospasme d’effort, deux inhalations de BACA RESPICLICK prises 30 minutes avant l’effort ont permis de prévenir le bronchospasme d’effort pendant l’heure qui a suivi l’effort (prévention définie comme le maintien du VEMS à 80 % près de la valeur initiale mesurée après l’administration de la dose et avant l’effort) chez 97 % (37 patients sur 38) des patients, comparativement à 42 % (16 patients sur 38) des patients lors de l’administration du placebo.

Les patients qui ont participé à ces études pouvaient utiliser une corticothérapie en concomitance.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Des études sur le sulfate de salbutamol administré par voie intraveineuse chez le rat ont permis de montrer que le salbutamol traverse la barrière hémato-encéphalique, atteignant dans le cerveau des concentrations correspondant à environ 5 % des concentrations plasmatiques. Dans les structures situées à l’extérieur de la barrière hémato-encéphalique (épiphyse et hypophyse), les concentrations de salbutamol se sont révélées 100 fois supérieures à celles mesurées dans le cerveau entier.

Lors d’études réalisées chez des animaux de laboratoire (miniporcs, rongeurs et chiens), des arythmies cardiaques et des morts subites (présence de nécrose du myocarde à l’examen

histopathologique) ont été observées quand des agonistes ß-adrénergiques et des méthylxanthines étaient administrés en concomitance. La signification clinique de ces observations est inconnue.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La fréquence respiratoire chez les animaux ayant reçu le salbutamol a d’abord augmenté, puis la respiration est devenue anormalement lente et profonde. La mort, précédée de convulsions et de cyanose, est généralement survenue dans les quatre heures qui ont suivi l’administration du médicament.

Lapins, chats et chiens ont tous survécu à une dose unique de 50 mg/kg de salbutamol.

Toxicité subaiguë (quatre mois)

Des rats ont reçu des doses croissantes de salbutamol (de 0,5 mg/kg à 25 mg/kg) par voie orale deux fois par jour. Aucune modification hématologique significative n’a été enregistrée, sauf une légère augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite. Les valeurs de l’azote uréique sanguin et de l’activité AST étaient élevées; celles du glucose sanguin et des protéines plasmatiques sont demeurées inchangées. Aux doses plus élevées, la fente hypophysaire contenait une plus grande quantité de matériel positif à la coloration à l’acide périodique-Schiff.

Des chiens ont reçu des doses croissantes de salbutamol (de 0,05 mg/kg à 12,5 mg/kg) par voie orale deux fois par jour. La vitesse d’augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite a diminué, particulièrement aux doses plus élevées. La numération leucocytaire a diminué après seize semaines de traitement, quelle que soit la dose. La numération plaquettaire a augmenté après huit semaines, à la dose la plus forte. Aucun des paramètres biochimiques n’a été modifié. Le seul changement histologique significatif a été l’apparition de corps amylacés dans l’estomac, attribuable à un trouble de sécrétion du mucus. L’inhalation de 1000 mcg de salbutamol en aérosol, deux fois par jour pendant trois mois, n’a entraîné aucune modification morphologique des poumons, de la trachée, des ganglions lymphatiques, du foie ni du cœur.

Toxicité à long terme

Cinquante rates Charles River CD albinos ont reçu, par voie orale, 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de salbutamol pendant 104 semaines; cinquante rates Charles River CD Sprague-Dawley ont reçu, par voie orale, 20 mg/kg/jour pendant 50 semaines; et cinquante rates Charles River Long-Evans ont reçu, toujours par voie orale, 20 mg/kg/jour pendant 96 semaines. On a relevé des cas de

léiomyome du mésovarium, dont la fréquence était liée à la dose. Chez la souris, aucune tumeur de ce genre n’a été observée.

Mutagénicité

Des tests réalisés in vitro utilisant quatre micro-organismes n’ont révélé aucune activité mutagène.

Pouvoir cancérogène

Dans une étude de deux ans menée chez le rat, le sulfate de salbutamol, à des doses correspondant à 111, 555 et 2800 fois la dose maximale par inhalation recommandée chez l’humain, a causé une augmentation significative, liée à la dose, de la fréquence du léiomyome bénin du mésovarium. Dans une autre étude, l’effet a été bloqué par l’administration concomitante de propranolol. La pertinence de ces résultats chez l’humain n’est pas connue. Une étude de 18 mois menée chez la souris et une étude menée la vie durant chez le hamster n’ont fourni aucune preuve de tumorigénicité.

Tératogénicité

Le salbutamol s’est révélé tératogène chez la souris lorsqu’il a été administré à des doses équivalant à 14 fois la dose en aérosol recommandée chez l’humain et lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée à 0,2 fois la dose orale maximale chez l’enfant (21 kg) et à 0,4 fois la dose orale maximale chez l’humain.

Dans une étude sur la reproduction menée chez la souris CD-1, le salbutamol (0,025, 0,25 et 2,5 mg/kg par voie sous-cutanée, soit 1,4, 14 et 140 fois la dose maximale par inhalation chez l’humain) a provoqué des fentes palatines chez 5 des 111 fœtus (4,5 %) exposés à une dose de 0,25 mg/kg et chez 10 des 108 fœtus (9,3 %) exposés à une dose de 2,5 mg/kg. Aucun cas de fente palatine n’a été observé chez les fœtus provenant de mères ayant reçu 0,025 mg/kg. Des fentes palatines ont également été observées chez 22 des 72 fœtus (30,5 %) provenant de mères ayant reçu 2,5 mg/kg d’isoprénaline (groupe témoin positif).

Chez la rate, l’administration, par voie orale, de salbutamol à raison de 0,5, 2,32, 10,75 ou 50 mg/kg/jour pendant toute la période de gestation n’a provoqué aucune anomalie significative chez les fœtus. À la plus forte dose, cependant, il y a eu augmentation de la mortalité néonatale. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice des rats n’a été observé.

Le salbutamol n’a occasionné aucun effet indésirable chez des lapines Stride Dutch qui ont reçu, par voie orale pendant toute la période de gestation, des doses de 0,5, 2,32 ou 10,75 mg/kg/jour. À la dose de 50 mg/kg/jour, soit l’équivalent de 2800 fois la dose maximale par inhalation recommandée chez l’humain, un cranioschisis a été observé chez 7 (37 %) des 19 fœtus.

Lors d’une étude sur la reproduction menée chez des lapines blanches de Nouvelle-Zélande, on a observé avec une préparation contenant du sulfate de salbutamol et du HFA-134a un agrandissement de la portion frontale des fontanelles chez 6 des 95 fœtus (6 %) issus de mères ayant reçu une dose de 28 mcg/kg et chez 15 des 107 fœtus (14 %) issus de mères ayant reçu 149 mcg/kg (à peu près 2/5 et 2 fois, respectivement, la dose quotidienne maximale

recommandée chez l’humain, en mg/m²). Ces doses correspondaient respectivement à des concentrations plasmatiques d’environ 12 et 60 ng/mL.

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Libretto SE. A review of the toxicology of salbutamol (albuterol). Arch Toxicol. 1994;

   68(4):213-6.

2. 2. Salbutamol: A review. Drugs 1971; 4:274-302.
3. 3.

   Walle et al. Steroselective metabolism of RS-Albuterol in Humans. Clinical Reviews in

   Allergy and Immunology. 1996; (14):101-13.

4. 4. US-FDA Prescribing Information ProAir Respiclick. Septembre 2016.
5. 5. Monographie de NOVO-SALBUTAMOL HFA, Santé Canada, 22 septembre 2016.

1. 10. Twelve- and 52-week safety of albuterol multidose dry powder inhaler in patients with persistent asthma. Raphael G, Taveras H, Iverson H, O'Brien C, Miller D. J Asthma. 2016;53(2):187-93. doi: 10.3109/02770903.2015.1070862. Publication électronique le 15 septembre 2015.