Ratio-Salbutamol : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section Formes pharmaceutiques, composition et conditionnement de la monographie du produit.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Le salbutamol (sulfate de salbutamol) est indiqué pour :

• Le traitement d’un bronchospasme grave associé à une exacerbation de la bronchite chronique et de l'asthme bronchique. La solution de salbutamol peut être administrée par nébulisation humide. Lorsqu’on administre les solutions de salbutamol pour respirateur à l’aide d’un nébuliseur, on doit utiliser de l'air comprimé ou de l'oxygène.

Enfants (< 5 ans) :

Les données sont insuffisantes pour recommander l’emploi du médicament chez les enfants de moins de 5 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients hypersensibles à l’un des ingrédients de la préparation et ceux qui présentent une tachyarythmie. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section Formes pharmaceutiques, composition et conditionnement de la monographie du produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le patient doit toujours avoir sur lui du salbutamol sous forme d'aérosol ou de poudre sèche pour

pouvoir l’utiliser immédiatement dans le cas d’une crise d’asthme. Si le traitement n'améliore pas de façon significative les symptômes du patient ou si l’état de celui-ci se détériore, il faut consulter un médecin qui verra à changer le plan de traitement. Si la dyspnée est aiguë ou s'aggrave rapidement, il faut consulter un médecin immédiatement.

Chez l'enfant, le recours à l'un de ces dispositifs d’administration dépend de la capacité de l’enfant à apprendre le maniement du dispositif. Quand l'enfant l'utilise, il doit être assisté ou surveillé par un adulte qui en connaît le bon fonctionnement.

ratio-SALBUTAMOL NEBULES P.F. est destiné à l’inhalation par la bouche uniquement et ne doit pas être avalé ni administré par injection.

Emploi d’anti-inflammatoires

Conformément à la pratique actuelle en matière de traitement de l’asthme, un anti-inflammatoire (p. ex. un corticostéroïde) doit être ajouté au schéma thérapeutique si le salbutamol en inhalation doit être utilisé régulièrement (excluant son utilisation pour prévenir le bronchospasme induit par l’effort) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il est essentiel que le médecin informe le patient que son état de santé devra être évalué plus à fond si jamais son asthme s'aggrave.

Effets sur la fonction cardiovasculaire

Chez certains patients, tout agoniste des récepteurs β²-adrénergiques, y compris le salbutamol, peut avoir des effets cardiaques importants du point de vue clinique. La prudence s'impose donc chez les patients qui souffrent de troubles cardiovasculaires, tout particulièrement d'insuffisance coronarienne, d'arythmie ou d'hypertension. Une attention et une surveillance particulières s'imposent quand le produit est administré à des patients présentant une sténose hypertrophique sous-aortique, car le gradient de pression entre le ventricule gauche et l'aorte peut augmenter, accroissant ainsi la charge de travail imposée au ventricule gauche.

Des décès associés à l’utilisation excessive de sympathomimétiques en inhalation ont été signalés chez des asthmatiques. La cause exacte de ces décès demeure inconnue, bien qu’on soupçonne un arrêt cardiaque secondaire à la survenue inattendue d’une crise d’asthme grave, et à l’hypoxie qui s’en est ensuivie.

Système endocrinien/métabolisme

Effets métaboliques

À l’instar d’autres agents β₂-adrénergiques, le salbutamol peut induire des altérations métaboliques réversibles, comme une hypokaliémie potentiellement grave, particulièrement après l’administration par nébulisation et tout spécialement après l’administration par perfusion. Une attention particulière s'impose dans les cas d'asthme aigu prononcé, car un traitement concomitant par des dérivés xanthiques, des corticostéroïdes ou des diurétiques, tout comme

une hypoxie, peuvent aggraver l'hypokaliémie. Chez les patients digitalisés, l'hypokaliémie augmentera la prédisposition aux arythmies. Il est donc recommandé, en pareils cas, de surveiller les concentrations sériques de potassium.

On doit aussi faire preuve de prudence chez les patients atteints de diabète sucré, car l’administration de salbutamol par nébulisation, et plus particulièrement par perfusion, peut provoquer une hyperglycémie réversible. Il est possible que les patients diabétiques ne puissent compenser cet effet. Des cas d’acidocétose ont d’ailleurs été signalés. L’administration concomitante de corticostéroïdes peut exacerber cet effet.

L’acidose lactique a été signalée très rarement lors de l’administration de doses thérapeutiques élevées d’un bêta-agoniste à courte durée d’action par voie intraveineuse ou par nébulisation, surtout chez des patients traités pour une exacerbation aiguë de l’asthme (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Une hyperlactatémie peut entraîner la dyspnée et une hyperventilation compensatoire, qui pourraient être interprétées à tort comme un signe de l’échec du traitement de l’asthme et donner lieu à une intensification inappropriée du traitement par le bêta-agoniste à courte durée d’action. Par conséquent, on recommande de surveiller les patients à la recherche d’une élévation des concentrations sériques de lactate et de l’acidose métabolique qui s’ensuit dans ce contexte.

La prudence s’impose chez les patients qui présentent une hyperthyroïdie.

Hypersensibilité

Une réaction d’hypersensibilité immédiate peut survenir après l’administration de sulfate de salbutamol, comme en font foi les rares cas d’urticaire, d’œdème de Quincke, d’éruption cutanée, de bronchospasme, d’anaphylaxie et d’œdème oropharyngé.

La prudence s’impose chez les patients qui présentent une réponse particulièrement accrue aux amines sympathomimétiques.

Système nerveux

On doit faire preuve de prudence chez les patients qui présentent des troubles convulsifs.

Appareil respiratoire

L'utilisation excessive et répétée de sympathomimétiques en inhalation a provoqué chez certains patients un bronchospasme paradoxal grave, menant parfois à la mort. La cause de l'état réfractaire ou du décès est inconnue, mais dans les cas de décès on soupçonne un arrêt cardiaque secondaire à la survenue inattendue d’une crise d'asthme grave et à l'hypoxie qui s'en est suivie. On a fait état de plusieurs cas de décès par hypoxie et par pneumothorax après l’utilisation d'un respirateur à pression positive intermittente lors de crises d'asthme aiguës. Cette façon d'administrer le médicament pourrait ne pas être efficace chez les patients

souffrant d'une obstruction grave et d'une résistance nettement accrue des voies respiratoires et pourrait induire une hypercapnie ou une hypoxie graves. Pendant un traitement par ventilation intermittente, il est fortement suggéré de surveiller la concentration des gaz artériels. En présence d'hypoxie et de pneumothorax ou de bronchospasme paradoxal, il convient de cesser immédiatement l'administration du médicament et d'instaurer un traitement de rechange, car, dans les cas signalés, les patients n'ont répondu à aucune autre forme de traitement tant que l'administration du médicament n'avait pas été interrompue.

Populations particulières

Grossesse : Le salbutamol est utilisé couramment depuis de nombreuses années chez l’humain, sans conséquence grave apparente. Toutefois, aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte, et il existe peu de publications relatives à l'innocuité du médicament durant les premiers stades de la grossesse. L’administration de médicaments pendant la grossesse ne doit être envisagée que si les avantages anticipés pour la mère sont plus importants que les risques possibles pour le fœtus (voir TOXICOLOGIE, Pouvoir tératogène).

Travail et accouchement : Bien qu'il n'existe aucun compte rendu sur l'emploi des solutions de salbutamol pour respirateur pendant le travail et l'accouchement, des doses élevées de salbutamol administrées par voie intraveineuse pourraient inhiber les contractions utérines. Bien que la probabilité de survenue d'un tel effet soit extrêmement faible après l'utilisation de préparations pour inhalation, elle ne doit pas moins demeurer présente à l'esprit. D'après certaines publications, le salbutamol par voie orale a retardé les contractions prématurées, mais il n'existe pas d'études bien contrôlées qui montrent que le médicament arrête les contractions prématurées ou prévient l'apparition des contractions à terme. Par conséquent, il faut être prudent quand on prescrit une solution de salbutamol pour respirateur à une femme enceinte pour soulager un bronchospasme afin d’éviter d'interférer avec la contractilité utérine.

Allaitement : Le salbutamol passe probablement dans le lait maternel, et comme il est associé à un pouvoir tumorigène chez l’animal, on doit décider d'arrêter soit le traitement, soit l'allaitement, selon l'importance que revêt la prise du médicament pour la santé de la mère. On ignore toutefois si le salbutamol présent dans le lait maternel exerce des effets nocifs sur le nouveau-né.

Enfants :

ratio-SALBUTAMOL NEBULES

Chez l'enfant, ratio-SALBUTAMOL doit être utilisé sous la surveillance d'un adulte qui connaît le mode d’emploi approprié du nébuliseur et qui respectera les directives du médecin.

Les données sont insuffisantes pour recommander l’emploi du médicament chez les enfants de moins de 5 ans.

Surveillance et épreuves de laboratoire

La prise en charge de l'asthme doit normalement s'inscrire dans une démarche thérapeutique par étapes, et l’évolution de la réponse du patient au traitement doit être suivie selon les signes cliniques et à l'aide d'épreuves fonctionnelles respiratoires.

Surveillance de la maîtrise de l’asthme

Si l’effet du salbutamol ne dure pas au moins 3 heures, à une dose qui était auparavant efficace, il y a détérioration de l’état du patient. On doit alors communiquer sans tarder avec un médecin. Les patients doivent être avisés de ne jamais prendre plus que la dose recommandée.

Un usage accru d’agonistes β₂-adrénergiques en inhalation à délai d’action rapide et à courte durée d’action pour maîtriser les symptômes d’asthme traduit généralement une détérioration de la maîtrise de l’asthme et commande la réévaluation du plan de traitement. En cas d’aggravation de l’asthme, il ne convient pas d’accroître l’usage du β₂-agoniste seulement, surtout pendant une période prolongée. Si la dyspnée est aiguë ou s'aggrave rapidement, il faut consulter un médecin immédiatement. Comme une détérioration soudaine ou progressive de la maîtrise de l'asthme est susceptible de mettre la vie du patient en danger, il faut réévaluer le plan de traitement et envisager d'instaurer une corticothérapie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Comme dans le cas d’autres traitements bronchodilatateurs en inhalation, la possibilité de survenue d’un bronchospasme paradoxal doit toujours être présente à l’esprit. Le cas échéant, le traitement doit être immédiatement interrompu et remplacé par un autre.

Une hypokaliémie potentiellement grave peut être causée par les ß₂-agonistes, principalement s'ils sont administrés par voie parentérale ou par nébulisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme).

Une vasodilatation périphérique et une faible augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque peuvent survenir chez certains patients. Des cas d’arythmies cardiaques (dont la fibrillation auriculaire, la tachycardie supraventriculaire et les extrasystoles) ont été signalés, habituellement chez des patients prédisposés.

La nervosité et les tremblements sont les effets indésirables le plus fréquemment associés à l'administration de salbutamol sous forme de poudre sèche, d'aérosol ou de solution pour respirateur. Au cours des premiers jours, l'organisme s'adapte et les tremblements disparaissent généralement à mesure que le traitement se poursuit. Chez certains patients, le salbutamol en inhalation peut causer de légers tremblements des muscles squelettiques, surtout au niveau des mains. Cet effet est commun à tous les stimulants des récepteurs ß₂-adrénergiques. Au cours des premiers jours, l’organisme s’adapte et les tremblements disparaissent généralement à

mesure que le traitement se poursuit.

D'autres effets indésirables ont été signalés : céphalées, palpitations, crampes musculaires transitoires, insomnie, nausées, faiblesse et étourdissements.

Parmi les effets indésirables rares, mentionnons : somnolence, bouffées vasomotrices, agitation, irritabilité, malaise thoracique, difficultés à uriner, hypertension, angine, vomissements, vertiges, stimulation du système nerveux central, hyperactivité chez l'enfant, goût inhabituel, sécheresse ou irritation de l'oropharynx.

Des réactions d’hypersensibilité immédiate telles qu’œdème de Quincke, urticaire, bronchospasme, hypotension, éruption cutanée, œdème oropharyngé, anaphylaxie et état de choc ont été signalées, mais très rarement.

L’acidose lactique a également été signalée très rarement chez des patients recevant du salbutamol par voie intraveineuse ou par nébulisation pour le traitement d’une exacerbation aiguë de l’asthme.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau I Interactions médicament-médicament établies ou possibles Nom propre

Commentaire

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou par des antidépresseurs tricycliques

Le salbutamol doit être administré avec une extrême prudence chez les patients traités par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou par des antidépresseurs tricycliques. Autres bronchodilatateurs

sympathomimétiques en inhalation ou épinéphrine

On ne doit pas administrer conjointement du salbutamol et un autre bronchodilatateur

sympathomimétique en inhalation ou de l'épinéphrine. Si d'autres médicaments adrénergiques doivent être administrés, par une voie quelconque, à un patient qui utilise déjà du salbutamol par inhalation, ceux-ci doivent être utilisés avec prudence. L'administration concomitante de ces médicaments doit être adaptée aux besoins de chacun et ne pas être effectuée de façon systématique. Si l’utilisation régulière d’une telle association s’impose, il faut envisager un autre traitement.

Bêtabloquants

L’administration conjointe du salbutamol et de bêtabloquants, surtout les non-cardiosélectifs,

Nom propre

Commentaire

comme le propranolol, est habituellement déconseillée. Diurétiques

Les modifications du tracé de l’ÉCG ou l’hypokaliémie pouvant résulter de l’administration de diurétiques n’épargnant pas le potassium (p. ex. diurétiques de l’anse ou thiazidiques) peuvent être considérablement accentuées par l’usage concomitant de β-agonistes, surtout si ces derniers sont administrés à des doses supérieures aux doses recommandées. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre conjointement un β-agoniste et un diurétique n’épargnant pas le potassium. Digoxine

Des diminutions moyennes des taux sériques de digoxine de 16 % et 22 % ont été observées après l’administration d’une dose unique de salbutamol par voie

intraveineuse et par voie orale respectivement, chez des

volontaires sains qui ont reçu de la digoxine pendant 10 jours. Il serait néanmoins prudent d’évaluer soigneusement les taux sériques de digoxine chez les sujets qui reçoivent de la digoxine et du salbutamol en concomitance. Bromure d’ipratropium

Un petit nombre de cas de

glaucome aigu à angle fermé a été signalé chez des patients qui avaient reçu par nébuliseur une association de salbutamol et de bromure d'ipratropium. Par conséquent, la prudence est de mise quand on administre du salbutamol et un anticholinergique par nébuliseur. Les patients doivent être bien renseignés sur la façon d'utiliser ces produits et être avertis d’éviter tout contact du liquide ou de la brume de ces médicaments avec les yeux.

Légende : C = énoncé de classe

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient, et la réponse au traitement doit

être surveillée régulièrement par le médecin qui a prescrit le médicament.

Conformément aux lignes directrices canadiennes en vigueur sur le traitement de l'asthme, un anti-inflammatoire (p. ex. un corticostéroïde) doit être ajouté au schéma thérapeutique si le salbutamol doit être utilisé plus de deux fois par jour, régulièrement ou pendant une période prolongée, afin de soulager les symptômes.

En règle générale, lorsque le patient qui souffre d’asthme bronchique a davantage besoin d’utiliser une solution de salbutamol (sulfate de salbutamol) pour respirateur, cela signifie que son état s’aggrave et que son plan de traitement doit être réévalué.

Si une dose qui était auparavant efficace n'assure plus le soulagement habituel ou si ses effets durent moins de 3 heures, le patient doit consulter sans tarder un médecin, car cela signifie habituellement que son état s'aggrave.

Comme il peut y avoir des effets indésirables associés à une utilisation excessive du médicament, la dose ou la fréquence d'administration ne devrait être augmentée que sur le conseil d'un médecin. Cependant, si, dans un cas d’une crise plus grave, la dose habituelle ne suffit plus, il peut être nécessaire d’augmenter le nombre d’inhalations. Le cas échéant, le patient doit consulter immédiatement son médecin ou se rendre à l'hôpital le plus proche.

La solution ratio-SALBUTAMOL pour respirateur peut être préférée dans le traitement d'un bronchospasme grave associé à des exacerbations de bronchite chronique et d'asthme bronchique.

Posologie recommandée et ajustement posologique

ratio-SALBUTAMOL NEBULES P.F. :

Adultes : Le patient ayant besoin de doses uniques de 2,5 mg ou de 5,0 mg peut utiliser le contenu d’une seule dose unitaire de solution ratio-SALBUTAMOL pour respirateur (ratio-SALBUTAMOL NEBULES P.F. à 2,5 mg ou 5,0 mg de salbutamol). Le traitement peut être répété 4 fois par jour, si nécessaire.

Enfants (de 5 à 12 ans) : Chez l'enfant ayant besoin d’une dose unique de 2,5 mg, on peut utiliser le contenu d’une seule dose unitaire de solution ratio-SALBUTAMOL pour respirateur (ratio-SALBUTAMOL NEBULES P.F. à 2,5 mg de salbutamol). Une dose unitaire de 5 mg peut être utilisée s'il s'agit d'un cas plus réfractaire (voir la posologie ci-dessus). Le traitement peut être répété quatre fois par jour, si nécessaire.

Si une crise plus grave ne cède pas malgré le traitement, il peut être nécessaire de recourir à d'autres traitements. Le cas échéant, le patient doit consulter immédiatement son médecin ou se rendre à l'hôpital le plus près.

Oubli d’une dose

En cas d’oubli d’une dose, le patient doit prendre la prochaine dose à l’heure habituelle, ou avant si sa respiration devient sifflante.

Administration

Pour s’assurer que le patient prend réellement la bonne dose, le médecin ou un autre professionnel de la santé doit lui apprendre à utiliser correctement le nébuliseur.

La solution ratio-SALBUTAMOL pour respirateur ne doit être utilisée que sous la direction d'un médecin, à l'aide d'un respirateur ou d'un nébuliseur. Il y a deux façons d'administrer la solution ratio-SALBUTAMOL pour respirateur : par nébulisation et par ventilation à pression positive intermittente. Avec un nébuliseur, on peut utiliser un embout buccal ou un masque facial. Le nébuliseur doit être raccordé à une pompe à air ou à oxygène comprimé. Le débit doit se situer entre 6 et 10 L/min. Avec un volume moyen de 3 mL de solution, un traitement unique dure environ 10 minutes. Il est recommandé de préparer une dose à la fois ou d'utiliser une dose unitaire (ratio-SALBUTAMOL NEBULES P.F.). Avec un respirateur à pression positive intermittente, la pression à l'inspiration est habituellement de 10 à 20 cm H₂O, et la durée du traitement varie de 5 à 20 minutes, selon le patient et le réglage de l'appareil. Cette durée du traitement assure une levée plus graduelle et plus complète du bronchospasme. On a signalé que, lors de crises d'asthme aiguës, l'utilisation d'un respirateur à pression positive intermittente a été, dans plusieurs cas, associée à des cas de décès par hypoxie et par pneumothorax. Ce mode d'administration du médicament peut ne pas être efficace chez les patients présentant une obstruction grave et occasionner une très forte augmentation de la résistance des voies respiratoires. Il peut donc causer une hypercapnie et une hypoxie graves. Au cours d'un traitement par ventilation à pression positive intermittente, il est fortement souhaitable de surveiller la concentration des gaz artériels.

En milieu hospitalier, la solution ratio-SALBUTAMOL pour respirateur, diluée (1:5 ou 1:10) dans une solution physiologique salée stérile, doit être utilisée dans les 24 heures suivant sa dilution si elle est conservée à la température ambiante, ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur.

Il faut nettoyer et entretenir soigneusement le nébuliseur en suivant très rigoureusement les instructions du fabricant.

SURDOSAGE

Signes et symptômes

Les signes et les symptômes les plus courants d’un surdosage de salbutamol sont des

manifestations passagères régies sur le plan pharmacologique par les bêta-agonistes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES). Un surdosage peut causer les effets suivants : tachycardie, arythmie cardiaque, hypokaliémie, hypertension et, dans les cas extrêmes, mort subite. On doit surveiller les taux de potassium sérique.

Traitement

On doit envisager d’interrompre l’administration du médicament et d’instaurer le traitement symptomatique approprié. Pour contrer les effets du salbutamol, on peut considérer l’utilisation judicieuse d’un bêtabloquant cardiosélectif (p. ex. le métoprolol ou l’aténolol), tout en tenant compte du risque de déclenchement d’une crise d'asthme.

Durant l’administration continue de la solution de salbutamol pour respirateur, on peut habituellement contrer les signes de surdosage en cessant l’emploi du médicament.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

En stimulant les récepteurs β₂-adrénergiques des muscles lisses des bronches, ce qui cause un relâchement musculaire, le salbutamol produit une bronchodilatation. Cet effet se traduit par une amélioration de la fonction pulmonaire, comme le démontrent les mesures spirométriques. Aux doses thérapeutiques, le salbutamol n'agit presque pas sur les récepteurs β₁-adrénergiques du muscle cardiaque.

Une diminution mesurable de la résistance des voies respiratoires s’observe habituellement de 5 à 15 minutes après l’inhalation du salbutamol. L'effet maximal s’obtient généralement après 60 à 90 minutes, et une bronchodilatation significative persiste de 3 à 6 heures.

Pharmacocinétique

Après inhalation des doses de salbutamol recommandées, les concentrations plasmatiques du médicament sont très faibles. Après l’administration de 100 mcg de salbutamol tritié en aérosol à deux volontaires sains, les taux plasmatiques de radioactivité étaient négligeables, 10, 20 et 30 minutes après l'inhalation. Les concentrations plasmatiques du salbutamol peuvent même être plus basses, car la mesure ne différenciait pas la radioactivité due au médicament et celle due à son principal métabolite, un ester sulfate. Dans une étude distincte, les taux plasmatiques de salbutamol ont varié, chez dix enfants asthmatiques, de moins de 0,5 ng/mL à 1,6 ng/mL, une heure après l’inhalation de 200 mcg de salbutamol.

Cinq patients asthmatiques ont reçu du salbutamol tritié à l'aide d'un nébuliseur installé sur une pompe à pression positive intermittente. Chez tous les patients, il y a eu au début une augmentation rapide de la concentration plasmatique de la radioactivité totale. Chez 4 des 5 patients, la concentration a continué à augmenter, pour atteindre sa valeur maximale 2 à 4 heures plus tard. Chez tous les patients, le VEMS s'est amélioré, l'effet maximal ayant été

enregistré entre 30 minutes et 2 heures plus tard. En moyenne, 12,5 % de la dose initiale ont été récupérés dans l’urine. De toute la radioactivité récupérée, 88 % l'ont été durant les 24 premières heures. Le métabolite retrouvé dans l’urine était le même que celui présent dans le plasma. Pendant les deux premières heures, le rapport salbutamol libre:métabolite était en moyenne de 2:1; à 8 heures, il n'était que de 9:11. Ce renversement du rapport s'est maintenu par la suite.

Environ 10 % de la dose de salbutamol inhalée se retrouve dans les poumons. Une fraction de 85 % du reste du salbutamol administré par aérosol-doseur est avalée. Cependant, la dose est tellement faible (100 à 200 mcg) que la quantité absolue avalée est trop petite pour avoir des effets cliniques. Le salbutamol ne se fixe que faiblement aux protéines plasmatiques. Les résultats obtenus chez des animaux indiquent que, à la suite d'une administration par voie générale, le salbutamol ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, mais traverse la barrière placentaire, comme l'a montré une étude effectuée in vitro sur un placenta humain isolé et perfusé : une proportion de 2 % à 3 % du salbutamol qui se trouvait du côté maternel s’est retrouvée du côté fœtal du placenta.

Le salbutamol est métabolisé dans le foie. Son principal métabolite, le salbutamol-O-sulfate, a une activité pharmacologique négligeable. Le salbutamol peut aussi subir une désamination oxydative ou une glucuronoconjugaison, voire les deux.

Chez la plupart des patients, le salbutamol agit plus longtemps que l'isoprénaline, quelle que soit sa voie d'administration, parce qu'il n'est pas un substrat pour le processus de captation cellulaire des catécholamines ni pour l'enzyme catéchol-O-méthyl transférase. Le salbutamol et ses métabolites sont excrétés dans l’urine (> 80 %) et dans les fèces (5 % à 10 %). Les taux plasmatiques sont négligeables après l’administration en aérosol; la demi-vie plasmatique se situe entre 3,8 et 7,1 heures.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Garder hors de la portée des enfants.

ratio-SALBUTAMOL NEBULE^® emballés : Conserver entre 2 °C et 25 ^oC.

ratio-SALBUTAMOL NEBULE^® retirés de leur emballage : Conserver entre 2 °C et 25 ^oC, à l’abri de la lumière. Utiliser dans les 3 mois qui suivent.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ratio-SALBUTAMOL NEBULES P.F.

Les doses unitaires de solution ratio-SALBUTAMOL pour respirateur (ratio-SALBUTAMOL NEBULES^® P.F.) contiennent, sous forme de sulfate de salbutamol, l'équivalent de 2,5 mg ou de 5,0 mg de salbutamol base (équivalant à 0,5 mg/mL ou

2,0 mg/mL) dans 2,5 mL d'une solution stérile et isotonique, dont le pH a été ajusté à 3,5 à 4,5. Elles contiennent également du chlorure de sodium, de l'acide sulfurique dilué et de l'eau pour préparations injectables. Offertes en boîtes de 20 ampoules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Subtances pharmaceutiques

Dénomination commune : sulfate de salbutamol

Dénomination

Systématique : sulfate (2:1) de α¹-[(tert-butylamino)méthyl]-4-hydroxy-m-xylène-α,α’-diol

Formule moléculaire

et masse moléculaire : (C₁₃H₂₁NO₃)₂ H₂SO₄, 576,7

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre blanche ou presque blanche, inodore ou presque.

Solubilité : Il est soluble dans 4 parties d'eau et légèrement soluble dans l'éthanol à 96 %, le chloroforme et l'éther.

Valeur du pH : 4,3

Valeurs de pKa : 93 et 10,3

Coefficient de distribution : Le coefficient de distribution du salbutamol entre l'octanol et l'eau, déterminé par HPLC, répond à l'équation log D = -0,5, à un pH de 7,42 et à la température ambiante.

Point de fusion : Le salbutamol se décompose, en fondant, à environ

155 °C.

ESSAIS CLINIQUES

Dans des essais cliniques contrôlés, l'amélioration de la fonction pulmonaire a commencé à se faire sentir en moins de 15 minutes, comme l'ont révélé les valeurs du DEMM (débit expiratoire maximum médian) et du VEMS. Les mesures du DEMM ont également montré que l'amélioration presque maximale de la fonction pulmonaire survenait en deçà de 60 à 90 minutes après deux inhalations de salbutamol et qu'une amélioration cliniquement significative se maintenait, chez la plupart des patients, généralement durant 3 à 4 heures. Dans des essais cliniques, certains patients asthmatiques ont présenté une réponse thérapeutique (définie comme le maintien du VEMS à une valeur d'au moins 15 % supérieure à la valeur de départ) qui était toujours observable 6 heures plus tard. Dans ces mêmes études, une efficacité continue du salbutamol a été démontrée sur une période de 13 semaines.

Dans des essais cliniques, deux inhalations de salbutamol, prises environ 15 minutes avant l'effort, ont empêché l'apparition d'un bronchospasme induit par l'effort, comme l'a indiqué le maintien, chez la plupart des patients, du VEMS à 80-100 % de la valeur de départ. Dans une de ces études, on a également évalué la durée de l'effet prophylactique à la suite d’efforts répétés : chez la majorité des patients, l'effet était évident à 4 heures et il l'était encore, chez environ un tiers d'entre eux, à 6 heures.

La capacité du salbutamol de provoquer une bronchodilatation chez l'humain a été mise en évidence dans de nombreuses études spirométriques et pléthysmographiques. Dans une étude portant sur les effets du salbutamol sur la résistance des voies respiratoires réalisée chez 12 patients, la résistance moyenne a augmenté de 250 % après provocation à l'acétylcholine en aérosol. Après l’utilisation de salbutamol en aérosol (200 mcg), la résistance moyenne a diminué à 78 % de la valeur initiale. Des provocations par du pollen de graminées (5 sujets) ou des poussières de maison (8 sujets) en aérosol ont entraîné une augmentation de la résistance de 265 % et de 255 % respectivement. L'administration de salbutamol a ramené la résistance des voies respiratoires aux valeurs de départ.

Des études cliniques contrôlées et d'autres résultats cliniques ont montré que le salbutamol en inhalation, tout comme d'autres agonistes ß-adrénergiques, peut avoir un effet cardiovasculaire important chez certains patients, comme l'ont révélé les valeurs de la fréquence du pouls, de la tension artérielle, les symptômes et/ou les modifications de l'ECG.

Quand le salbutamol a été administré en aérosol-doseur à six volontaires sains, à raison de trois ou sept inhalations de 100 mcg, on a observé que trois inhalations ne causaient aucune modification des taux de potassium sérique, mais que sept inhalations provoquaient leur diminution (de 4,4 à 3,8 mÉq/L). Par conséquent, la dose de salbutamol en aérosol recommandée (deux inhalations) ne devrait pas modifier les taux de potassium sérique.

Une étude à double insu, contrôlée par placebo, portant sur le pouvoir bronchodilatateur du salbutamol inhalé sous forme de poudre sèche ou d'aérosol (présentation classique) a été menée chez 20 adultes souffrant d'asthme bronchique chronique. La réponse aux traitements a été

significativement meilleure que celle au placebo. Aucune différence significative n'a été observée entre les réponses aux trois doses (100, 200 et 300 mcg) du produit en poudre sèche, mais la réponse moyenne au salbutamol à 200 mcg en aérosol a été significativement meilleure que la réponse obtenue avec le salbutamol à 200 mcg sous forme de poudre sèche.

Le salbutamol en poudre sèche à 400 mcg ou en aérosol (présentation classique) à 200 mcg a été administré à 10 adultes asthmatiques. Aucune différence statistiquement significative n'a été notée au chapitre de l’amélioration du VEMS 10 minutes après l’administration de la poudre ou de la préparation en aérosol.

Le salbutamol a été administré sous forme de poudre sèche (50, 100, 200 ou 400 mcg) ou sous forme d'aérosol (200 mcg) à 10 adultes asthmatiques. La réponse la plus marquée a été obtenue avec 400 mcg de salbutamol administré sous forme de poudre sèche. Aucun effet sur la tension artérielle ni sur la fréquence du pouls n'a été observé.

L'amélioration quotidienne du DEP en réponse à une seule dose de salbutamol en inhalation (200 mcg sous forme de poudre sèche et 100 mcg sous forme d'aérosol [présentation classique]) a été mesurée chez neuf enfants asthmatiques (âgés de 5 à 13 ans) pendant 6 semaines. L'ordre d'administration de la poudre et de l'aérosol a été inversé après 3 semaines. Aucune différence statistiquement significative n’a été notée entre l'augmentation du DEP 5 minutes après l’administration soit de 200 mcg sous forme de poudre sèche soit de 100 mcg sous forme d'aérosol. L'augmentation totale moyenne du DEP 10 minutes après l’inhalation de la poudre puis de l'aérosol (semaines 1 à 3) et celle après l’inhalation de l'aérosol puis de la poudre (semaines 4 à 6) n'étaient pas significativement différentes.

Dans une étude à double insu, contrôlée par placebo, menée chez cinq enfants, le salbutamol (200 mcg) a complètement empêché l'apparition du bronchospasme induit par l'effort chez trois d'entre eux et a grandement diminué les effets chez les deux autres.

L'administration de 10 mg de salbutamol sous forme de solution à 0,5 % à l'aide d'un respirateur Bennett à pression positive intermittente, durant 3 minutes, a entraîné une augmentation de 40 % du VEMS, l'effet maximum se faisant sentir après 90 minutes environ. L'effet a duré en moyenne 3 heures. La fréquence cardiaque a augmenté de 9 battements/min en moyenne; l'effet, maximal après 25 minutes, a duré environ 36 minutes. Aucune modification de l'ECG n'a été observée.

Vingt-huit adultes atteints d'asthme chronique grave se sont administré à la maison à l'aide d'un nébuliseur portatif (sans pression positive intermittente) une solution de salbutamol à 0,5 %. La dose était de 0,5 mL (2,5 mg de salbutamol) dans 4,5 mL de solution physiologique salée, de 2 à 4 fois par jour, et le traitement a duré de 0,9 à 2,7 ans (moyenne : 1,7 an). Pour chaque patient, la période de traitement a été comparée rétrospectivement à une période témoin d'égale durée, qui avait précédé le traitement. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les périodes témoin et expérimentale en ce qui concerne les épreuves de la fonction respiratoire effectuées avant et après l'administration de 5 inhalations de salbutamol en aérosol pressurisé ni entre les nombres de visites au service des urgences de patients ambulatoires, d'hospitalisations, de congés de maladie ou de jours d'hospitalisation. Cependant, il y a eu, durant la période de

traitement, une diminution significative de la durée des congés de maladie et des traitements en milieu hospitalier; la moitié des patients ont mentionné qu'ils dormaient plus facilement et les deux tiers, qu'ils pouvaient plus facilement faire de l’exercice.

Dans 10 études réalisées chez des enfants, 189 patients de 14 ans et moins ont reçu une solution de salbutamol à 0,5 % à l'aide d'un nébuliseur portatif. Dans la plupart des cas, la dose a varié de 0,5 à 1,0 mL par traitement, diluée dans un volume de solution physiologique salée suffisant pour donner un volume final de 2,0 mL. Le traitement a donné de très bons résultats chez les enfants asthmatiques, mais pas chez ceux qui souffraient de bronchite ou de bronchiolite. Le salbutamol a été très bien toléré dans ces études. Un auteur a signalé deux cas de tremblements de muscles squelettiques, mais il a souligné que ces deux patients recevaient concurremment un bronchodilatateur oral. Le seul autre effet indésirable signalé a été une légère tachycardie occasionnelle.

Une utilisation prolongée de salbutamol (sulfate de salbutamol) n'a causé, chez la plupart des patients, aucune modification significative de l'ECG, de la glycémie, des fonctions hépatique et rénale ni des paramètres hématologiques.

Les effets hémodynamiques du salbutamol i.v. ont été étudiés chez des sujets présentant un trouble de la valvule mitrale. À une dose de 1 mcg/kg, le salbutamol a fait baisser la pression aortique moyenne de 7 mm Hg, augmenter le débit cardiaque de 0,6 L/min et diminuer la résistance vasculaire systémique de 7 unités. Il n'a causé aucun changement dans la durée de l'éjection du ventricule gauche. À une dose de 2 mcg/kg, le salbutamol a fait augmenter la consommation moyenne d'oxygène de 21 mL/min, diminuant ainsi la différence artérioveineuse en oxygène de 10 mL/min en moyenne. Le salbutamol n'a aucun effet sur le rapport ventilation/irrigation pulmonaires; par conséquent, contrairement à l'isoprénaline, il n'augmente pas l'hypoxie durant une crise d'asthme aiguë.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Des études pharmacologiques in vitro et in vivo ont montré que, comparativement à l'isoprénaline, le salbutamol agit de préférence sur les récepteurs ß₂-adrénergiques. Tandis qu'il est reconnu que ces derniers sont les récepteurs les plus nombreux dans le muscle lisse des bronches, de récents résultats indiquent que, dans le cœur, il y en aurait entre 10 % et 50 %, mais leur fonction précise n'est pas encore connue.

Les effets pharmacologiques des agonistes β-adrénergiques, dont le salbutamol, sont en partie attribuables au fait qu’en se liant à ces récepteurs, ils stimulent la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3’,5’-monophosphate cyclique (AMPc) par l’adénylate cyclase, l’enzyme intracellulaire qui catalyse cette réaction. Or une augmentation des taux d’AMPc est associée au relâchement des fibres lisses des bronches et à l’inhibition de la libération des

médiateurs de l’hypersensibilité immédiate par les cellules, en particulier par les mastocytes. Les données indiquent que l’effet myorésolutif du salbutamol dure plus longtemps que celui de l’isoprénaline. D’après les résultats d’expériences effectuées sur des préparations de tissu animal isolé, le salbutamol produit un effet bronchodilatateur considérable chez l’animal. Ainsi chez le cobaye anesthésié, l’administration d’une dose de 100 mcg/kg de salbutamol par voie i.v. prévient complètement le bronchospasme induit par l’acétylcholine.

Chez le cobaye, l’administration de 250 mcg/mL de salbutamol en aérosol durant une minute a prévenu le bronchospasme induit par l’acétylcholine sans causer d’effet chronotrope. La bronchodilatation causée par l’administration de salbutamol par voie orale à des cobayes éveillés a duré plus longtemps (du point de vue du temps moyen écoulé entre la provocation par l’acétylcholine et la dyspnée) que celle causée par l’administration d’isoprénaline. En effet, l’activité protectrice du salbutamol s’est prolongée jusqu’à 6 heures dans ce cas.

Chez le chat et le chien anesthésiés, l’administration de salbutamol a prévenu l’apparition du bronchospasme provoqué par la stimulation du nerf vague, sans entraîner d’effet significatif sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle. Des études comparant l'effet du salbutamol à celui de l'isoprénaline sur des préparations isolées de muscle papillaire de chien, d'oreillette de cobaye et de muscle cardiaque humain ont révélé que le salbutamol a un effet minimal sur les récepteurs ß₁-adrénergiques du cœur.

D’après les résultats de plusieurs études, les effets inotrope et chronotrope du salbutamol sur des préparations d’oreillette de cobaye isolées sont, sur une base pondérale, respectivement 2 000 à 2 500 et 500 plus faibles que ceux de l’isoprénaline. Comparé à ceux de l’orciprénaline, les effets inotrope et chronotrope du salbutamol sont respectivement 40 et 4 fois moins puissants. Comme en témoigne la mesure du débit sanguin dans le membre postérieur du chien anesthésié, l’effet vasodilatateur du salbutamol sur les vaisseaux des muscles squelettiques est 5 fois moins puissant que celui de l’isoprénaline. Sur l’oreille de lapin perfusée, l’activité vasodilatatrice du salbutamol n’équivaut qu’à un dixième de celle de l’isoprénaline. Chez le chien, le salbutamol a augmenté le débit coronarien, ce qui, plus tard, s’est révélé être le résultat d’un effet vasodilatateur direct du salbutamol sur les artères coronaires.

L’administration de 25 mcg/kg de salbutamol chez six chiens ayant un pontage cardiaque droit a amélioré l’efficacité du ventricule gauche et le débit coronarien. Des cas d’arythmies cardiaques et de morts subites (présence de signes de nécrose du myocarde à l’examen histopathologique) ont été observés dans de récentes études réalisées chez des miniporcs, des rongeurs et des chiens par suite de l’administration concomitante de β-agonistes et de méthylxanthines. On ignore encore la portée de ces résultats chez l’humain.

Des études menées chez l’animal ont montré que le salbutamol ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La fréquence respiratoire chez les animaux ayant reçu le salbutamol a d’abord augmenté, puis la respiration est devenue anormalement lente et profonde. La mort, précédée de convulsions et de cyanose, est généralement survenue dans les 4 heures qui ont suivi l’administration du médicament.

Lapins, chats et chiens ont tous survécu à une dose orale unique de 50 mg/kg de salbutamol.

Toxicité subaiguë (4 mois)

Des rats ont reçu deux fois par jour des doses croissantes de 0,5 mg/kg à 25 mg/kg de salbutamol par voie orale. Exception faite d’une légère augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite, aucune autre modification hématologique significative n’a été observée. Les taux d’azote uréique du sang et d’AST étaient élevés, tandis que ceux du glucose sanguin et des protéines plasmatiques sont demeurés inchangés. Aux doses plus élevées, la fente hypophysaire contenait une plus grande quantité de matériel PAS-positif.

Des chiens ont reçu deux fois par jour des doses croissantes de 0,05 mg/kg à 12,5 mg/kg de salbutamol par voie orale. La vitesse d’augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite a diminué, en particulier aux doses plus élevées. La numération leucocytaire a diminué dans les deux groupes après 16 semaines de traitement. La numération plaquettaire a augmenté après 8 semaines, à la plus forte dose. Aucune modification des paramètres biochimiques n’a été observée. La seule modification histologique significative a été l’apparition de corps amylacés dans l’estomac, attribuable à un trouble de sécrétion du mucus. L’administration biquotidienne de 1 000 mcg de salbutamol en d’aérosol pendant 3 mois n’a entraîné aucune modification morphologique des poumons, de la trachée, des ganglions lymphatiques, du foie ou du cœur.

Toxicité à long terme

Cinquante rates Charles River CD albinos ont reçu 2, 10 ou 50 mg/kg/j de salbutamol par voie

orale pendant 104 semaines; cinquante rates Charles River CD Sprague-Dawley, 20 mg/kg/j pendant 50 semaines; et cinquante rates Charles River Long-Evans, 20 mg/kg/j pendant 96 semaines. Ces études ont révélé que la fréquence du léiomyome du mésovarium est liée à la dose. Aucune tumeur de ce genre n’a été observée chez la souris.

Mutagénicité

Des tests in vitro utilisant quatre microorganismes n’ont révélé aucun pouvoir mutagène.

Carcinogénicité

Dans une étude de 2 ans menée chez le rat, l’administration de doses de sulfate de salbutamol correspondant à 111, 555 et 2 800 fois la dose maximale par inhalation recommandée chez l’humain a causé une augmentation significative, liée à la dose, de la fréquence du léiomyome bénin du mésovarium. Dans une autre étude, cet effet a été bloqué par l’administration concomitante de propranolol. La portée de ces résultats n’est pas connue chez l’être humain. Aucun signe de pouvoir oncogène n’a été observé lors d’une étude de 18 mois menée chez la souris et d’une étude menée la vie durant chez le hamster.

Pouvoir tératogène

L’administration de doses de salbutamol équivalant à 14 fois la dose en aérosol recommandée chez l’être humain s’est révélée tératogène chez la souris. Elle s’est également avérée tératogène par voie sous-cutanée à 0,2 fois la dose orale maximale chez l’enfant (21 kg), et à 0,4 fois la dose orale maximale chez l’humain adulte.

Dans une étude de reproduction menée chez la souris CD-1, l’administration de doses de salbutamol de 0,025; 0,25 ou 2,5 mg/kg par voie sous-cutanée – soit 1,4, 14 et 140 fois la dose maximale par inhalation chez l’être humain – a provoqué une fente palatine chez 5 des 111 fœtus (4,5 %) à la dose de 0,25 mg/kg et chez 10 des 108 fœtus (9,3 %) à la dose de 2,5 mg/kg. Aucune fente n’a été observée chez les fœtus issus de mères ayant reçu 0,025 mg/kg. Des fentes palatines ont également été observées chez 22 des 72 fœtus (30,5 %) nés de mères ayant reçu 2,5 mg/kg d’isoprénaline (groupe témoin positif).

Chez le rat, l’administration orale de doses de salbutamol de 0,5; 2,32; 10,75 ou 50 mg/kg/j pendant toute la durée de la gestation n’a provoqué aucune anomalie importante chez les fœtus. Cependant, une augmentation de la mortalité néonatale a été observée à la plus forte dose. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice des rats n’a été observé.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez des lapines Stride Dutch qui, pendant toute la durée de leur gestation, ont reçu des doses de 0,5; 2,32 ou 10,75 mg/kg/j par voie orale. Un cranioschisis a été observé chez 7 des 19 fœtus (37 %) à la dose de 50 mg/kg/j, soit l’équivalent de 2 800 fois la dose maximale par inhalation recommandée chez l’humain.

RÉFÉRENCES

1. 1. Ahrens RC, Smith GD. Albuterol: an adrenergic agent for use in the treatment of asthma pharmacology, pharmacokinetics and clinical use. Pharmacotherapy 1984; 4(3):105-121.
2. 2. Anderson SD, Seale JP, Rozea P, Bandler L, Theobald G, Lindsay DA. Inhaled and oral salbutamol in exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1976; 114(3):493-500.
3. 3. Anderson PB, Goude A, Peake MD. Comparison of salbutamol given by intermittent positive-pressure breathing and pressure-packed aerosol in chronic asthma. Thorax 1982; 37(8):612-616.
4. 4. Anon Salbutamol: a review. Drugs 1971; 1: 274-302.
5. 5. Assem ESK, Schild HO. Inhibition by sympathomimetic amines of histamine release by antigen in passively sensitized human lung. Nature 1969; 224(223):1028.
6. 6. Asthma bronchodilators and asthma mortality. Lancet 1969, 2(7615):305-307.
7. 7. Barnes PJ, Pride NB. Dose-response curves to inhaled -adrenoceptor agonists in normal and asthmatic subjects. Br J Clin Pharmacol 1983; 15:677-682.
8. 8. Bass BH, Disney ME, Morrison-Smith J. Effect of salbutamol on respiratory function in children with asthma. Lancet 1969; 2:438.
9. 9. Becker AB, Nelson NA, Simons FE. Inhaled salbutamol (albuterol) vs injected epinephrine in the treatment of acute asthma in children. J Pediatr 1983; 102(3):465-469.
10. 10. Berg IM, Berg T, Rindqvist I: Salbutamol in the treatment of asthmatic children. A comparison of oral and inhalation therapy alone and in combination. European Journal Respiration Diseases 1981; 63:305-309.
11. 11. Boe J, Wicksell M: Domiciliary nebulized salbutamol solution in the treatment of severe asthma bronchial. current Therapeutic Research 1982; 32(4):555-565.
12. 12.

    Brittain RT, Farmer JB, Jack D, Martin LE, Simpson WT. Alpha-[(t-Butylamine)

    methyl]-4-hydroxy-m-xylene-alpha1, alpha 3-diol (AH-3365) a selective beta-adrenergic stimulant. Nature 1968; 219:862-863.

13. 13. Brittain RT. A comparison of the pharmacology of salbutamol with that of isoprenaline, orciprenaline and trimetoquinol. Postgrad Med J 1971; 476. 11.
14. 14.

    Cayton RM, Webber B, Paterson Jw, Clark TI A comparison of salbutamol given by

    pressure-packed aerosol or nebulization via IPPB in acute asthma. Br J Dis Chest 1978; 72:222-224.

15. 15. Choo-Kang YFJ, Grant IWB: Comparison of two methods of administering bronchodilator aerosol to asthmatic patients. Br Med J 1975; 2: 119-120.
16. 16. Choo-Kang YF, Simpson WT, Grant IW. Controlled comparison of the bronchodilator effects of three beta-adrenergic stimulant drugs administered by inhalation to patients with asthma. Br Med J 1969, 2(652):287-289.
17. 17. Christensson P, Arborelius M, Lilja B. Salbutamol inhalation in chronic asthma bronchiale: Dose aerosol vs jet nebulizer. Chest 1981; 79(4):416-419.
18. 18.

    Collier JG, Dornhorst AC. Evidence for two different types of beta-receptors in man.

    Nature 1969; 223(212):1283-1284.

19. 19. Corris PA, Neville E, Nariman S, Gibson GJ. Dose-response study of inhaled slabutamol powder in chronic airflow obstruction. Thorax 1983; 38(4):292-296.
20. 20. Croner S, Hedenskog S, Kjellman NI, Odelram H. Salbutamol by powder or spray inhalation in childhood asthma. Allergy 1980; 35(7):589-592.
21. 21. Cullum VA, Farmer JB, Jack D, Levy GP. Salbutamol: a new, selective beta-adrenoceptive receptor stimulant. Br J Pharmacol 1969; 35(1):141-151.
22. 22. Dawson KP, Unter CE, Deo S, Fergusson DM. Inhalation powder and oral salbutamol combination. Arch Dis Childh 1986; 61(11):1111-1113.
23. 23. Duncan D, Patterson IC, Harris D, Crompton GK. Comparison of the bronchodilator effects of salbutamol inhaled as a dry powder and by conventional pressurized aerosol. British Journal Clinical Pharmacology 1977; 4:669-671.
24. 24.

    Evans ME, Walker SR, Brittain RT, Paterson JW. The metabolism of salbutamol in man.

    Xenobiotica 1973; 3(2):113-120.

25. 25.

    Farmer JB, Levy PG. New sympathomimetic amines: action on catecholamine receptors.

    Br J Pharmacol 1968; 34(3):698P.

26. 26.

    Farmer JB, Levy GP. Comparative b-adrenoceptive stimulant properties of salbutamol

    (AH-3365, orciprenaline and soterenol (MJ-1992). Br J Pharmacol 1969, 35(2):358 359.

27. 27.

    Farmer JB, Kennedy I, Levy GP, Marshall RJ. A comparison of the beta-adrenoreceptor stimulant properties of isoprenaline, with those of orciprenaline, salbutamol, soterenol and trimetoquinol on isolated atria and trachea of the guinea pig. J Pharm Pharmacol 1970;22(1):61-63.

    1. 28. Farmer JB, Levy GP, Marshall RJ. A comparison of the beta-adrenoreceptor stimulant properties of salbutamol, orciprenaline, and soterenol with those of isoprenaline. J Pharm Pharmacol 1970;22(12):945-947.
    2. 29. Fergusson RJ, Carmichael J, Rafferty P, Willey RF, Crompton GK, Grant IW. Nebulized salbutamol in life-threatening asthma: is IPPB necessary? Br J Dis Chest 1983; 77(3):255-261.
    3. 30.

       Fletcher CM, Herzheimer H. Salbutamol: Proceedings of an international symposium.

       Postgrad Med J 1971; 47(suppl):3-133.

    4. 31. Francis PW, Krastins IR, Levison H. Oral and inhaled salbutamol in the prevention of exercise-induced bronchospasm. Pediatrics 1980; 66(1):103-108.
    5. 32. Gayrard P, Orehek J, Charpin J: Comparative study of new beta-adrenergic stimulant in asthma: salbutamol. Postgrad Med J 1971;47(suppl):46.
    6. 33. Goldman JM, Hadley ME. The effect of butoxamine, N-isopropylmethoxamine and salbutamol (AH-3365) on melanophore beta-adrenergic receptors. J Pharm Pharmacol 1969, 21(12):854-855.
    7. 34. Grant IWB. Bronchodilator aerosols. Proceedings of the chest and heart association conference on new ideas in asthma and its management. 1969, 48-53.
    8. 35. Grimwood K, Fergusson DM, Dawson KP: Combination of salbutamol inhalation powder and tablets in asthma. Arch Dis Childh 1983; 58(4):283-285.
    9. 36. Grimwood K, Johnson-Barrett JJ, Taylor B. Salbutamol: tablets, inhalation powder, or nebulizer? Br Med J (Clin Res Ed) 282(6258):105-106.
    10. 37.

        Hallworth GW. An improved design of powder inhaler. Br J Clin Pharmacol 1977;

        4:673-675.

    11. 38. Hargreave FE, Dolovich J, Newhouse MT. The assessment and treatment of asthma: a conference report. J Allergy Clin Immunol June 1990; 85(6):1098-1111.
    12. 39. Hartley D, Jack D, Lunts LHC, Ritchie AC. New class of selective stimulants of beta-adrenergic receptors. Nature 1968, 219(156):861-862.
    13. 40. Hartley JPR, Nogrady SG, Seaton A. Bronchodilator effects of dry powder administered by Rotahaler. Br J Clin Pharmacol 1977; 4: 689-690.
    14. 41. Hartley JP, Nogrady SG, Seaton A. Longterm comparison of salbutamol powder with salbutamol aerosol in asthmatic out-patients. Br J Dis Chest 1979; 73(3):271-276.
    15. 42. Heaf PJ, Mattila MJ. Assessment of bronchodilator drugs on asthmatic out-patients by daily measurements of the peak expiratory flow rate. Arzneimittel-forschung 1969; 19(12):1927-1929.
    16. 43. Hetzel MR, Clark TJ: Comparison of salbutamol Rotahaler with conventional pressurized aerosol. Clin Allergy 1977; 7(6):563-568.
    17. 44.

        Kamburoff PL, Rime FJ. Oral and Inhaled salbutamol as a bronchodilator. BrJ Dis Chest

        1970; 64(1):46-54.

    18. 45.

        Kelman CR, Palmer KN, Cross MR. Cardiovascular effects of AH.3365 (salbutamol).

        Nature 1969; 221(187):1251.

    19. 46. Kennedy MC. Beta-adrenergic stimulants in asthma. Br Med J 1969; 3(663):174.
    20. 47.

        Kennedy MC, Simpson WT. Human pharmacological and clinical studies on salbutamol:

        a specific beta-adrenergic bronchodilator. Br J Dis Chest 1969; 63(3):165-174.

    21. 48. Konig P. Treatment of severe attacks of asthma in children with nebulized B2 adrenergic agents. Ann Allergy 1978; 40(3):185-188.
    22. 49. Latimer KM, Robert R, Dolovich J, Hargreave FE. et al: Salbutamol: comparison of bronchodilating effect of inhaled powder and aerosol in asthmatic subjects. Can med Assoc 1982; 127(9):857-859.
    23. 50.

        Lee H, Evans HE. Lack of cardiac effect from repeated doses of albuterol aerosol. Clin

        Pediatr (Phila) 1986;25(7):349-352.

    24. 51.

        Lenney W, Milner AD, Hiller EJ. At what age do bronchodilator drugs work? Arch Dis

        Childh 1978; 53(7):532-535.

    25. 52.

        Lenney W, Milner AD, Hiller EJ. Use of salbutamol powder in childhood asthma. Arch

        Dis Childh 1978; 53(2):958-961.

    26. 53.

        Lewis AAG, ed. Salbutamol: Proceedings of an International symposium. Post Grad Med

        J 1971; 47(Suppl):3-133.

    27. 54. Lewis RA, Fleming JS. Fractional deposition from a jet nebulizer: how it differs from a metered-dose inhaler. Br J Dis Chest 1985; 79(4):361-367.
    28. 55. Muittari A, Ahonen A. Comparison of the bronchodilator effect of inhaled salbutamol powder and pressurized salbutamol aerosol. Current Therapeutic Research 1979; 25(6):804-808.
    29. 56. Nayler WG: Some observations on the pharmacological effects of salbutamol, with particular reference to the cardiovascular system. Postgrad Med J 1971;47(suppl):21.
    30. 57. Neville A, Palmer, JB, Goddie J, May CS, Palmer KN, Murchison LE. Metabolic effects of salbutamol: comparison of aerosol and intravenous administration. Br Med J 1977; 1(6058):413-414.
    31. 58.

        Newman SP. Aerosol deposition considerations in inhalation therapy. Chest

        1985;88(2suppl): 152.

    32. 59. Orgel HA, Meltzer EO, Welch MJ, Kemp JP. Inhaled albuterol powder for the treatment of asthma - a dose-response study. J Allergy Clin Immunol 1985; 75(4):468-471.
    33. 60. Palmer KN, Diament ML. Dynamic and static lung volumes, blood-gas tensions, and transfer factor in chronic obstructive bronchitis. Lancet 1969; 1(7605):1073-1075.
    34. 61. Palmer KN. Progress in asthma. Postgrad Med J 1969; 45: 336-341.
    35. 62.

        Palmer KN, Legge JS. Disodium cromoglycate in exercise-induced asthma. Lancet 1969,

        2(7613): 219.

    36. 63.

        Palmer KN, Diament ML. Effect of salbutamol on blood-gas tensions in asthma. Lancet

        1969, 2(7619):541.

    37. 64. Palmer KM, Diament ML. Effect of salbutamol on spirometry and blood-gas tensions in bronchial asthma. Br Med J 1969; 1(635):31-32.
    38. 65. Palmer KN, Diament ML. Dynamic and static lung volumes and blood-gas tensions in bronchial asthma. Lancet 1969; 1(7595):591-593.
    39. 66. Paterson JW. Salbutamol (Ventolin). Prescribers 1970; 10: 19.
    40. 67. Postgrad Med J. March 1971; (Supplement 47).
    41. 68. Pover GM, Browning AK, Mullinger BM, Butler AG, Dash CH. A new dry powder inhaler. Practitioner 1982; 226: 565-567.
    42. 69. Pullan CR, Martin AJ. Protective effect of inhaled salbutamol powder in children assessed by histamine challenge. Br Med J 1980; 280(6211):364-365.
    43. 70.

        Radford M: Effect of salbutamol in infants with wheezy bronchitis. Arch Dis Childh

        1975; 50(7):535-538.

    44. 71. Riding WD, Chatterjee SS, Dinda P. Clinical trial of a new B-adrenergic stimulant in asthma. Br J Clin Pract 1969; 23(5):217-219.
    45. 72. Riding WD, Dinda P, Chatterjee SS. The bronchodilator and cardiac effects of five pressure-packed aerosols in asthma. Brit J Dis Chest 1970; 64(1):37-45.
    46. 73.

        Ruffin RE, Obminski G, Newhouse MT. Aerosol salbutamol admiistration by IPPB:

        lowest effective dose. Thorax 1978; 33(6):689-693.

    47. 74. Rutter N, Milner AD, Hiller EJ. Effect of bronchodilators on respiratory resistance in infants and young children with bronchiolitis and wheezy bronchitis. Arch Dis Childh 1975; 50(9):719-722.
    48. 75. Salbutamol (Ventolin) for asthma. Drug 1969; 7(10):38-39.
    49. 76. Shenfield GM, Evans ME, Paterson JW. The effect of different nebulizers with and without intermittent positive pressure breathing on the absorption and metabolism of salbutamol. British Journal Clinical Pharmacology 1974; 1:295-300.
    50. 77.

        Shenfield GM, Evans ME, Walker SR, Peterson JW. The fate of nebulized salbutamol

        (albuterol) administered by intermittent positive pressure respiration to asthmatic patients. Am Rev Respir Dis 1973; 108(3):501-505.

    51. 78. Shepherd GL, Hetzel MR, Clark TJ. Regular versus symptomatic aerosol bronchodilator treatment of asthma. Br J Dis Chest 1981; 75(2):215-217.
    52. 79. Shanahan EA, Wahlquist ML, Wilmshurst EG. Effects of beta 2-adrenoreceptor stimulation on cardiac metabolism in the conscious dog. Br J Pharmacol 1979;66(2):229-233.
    53. 80. Sodha RJ, Schneider H Transplacental transfer of beta-adrenergic drugs studied by an in vitro perfusion method of an isolated human placental lobule. Am J Obstet Gynecol 1983;147(3):303-310.
    54. 81. Sovijarvi ARA, Lahdensuo A, Muittari A. Bronchodilating effect of salbutamol inhalation powder and salbutamol aerosol after metacholine-induced bronchoconstriction. Current Therapeutic Research 1982; 32(4):566-573.
    55. 82. Spector SL, Garza GM: Dose-response effects of albuterol aerosol compared with isoproterenol and placebo aerosols: response to albuterol, isoproterenol, and placebo aerosols. J Allergy Clin Immunol 1977;59(4): 280.
    56. 83.

        Swenson ER, Aitken ML. Hypokalemia occurs with inhaled albuterol. American Review

        Respiratory Disease 1985;131(4Pt.2):A99.

    57. 84. Tal A, Bavilski C, Dexamethasone and salbutamol in the treatment of acute wheezing in infants. Pediatrics 1983; 71(1):13-18.
    58. 85. Tarala RA, Madsen BW, Paterson JW. Comparative efficacy of salbutmaol by pressurized aerosol and wet nebulizer in acute asthma. Br J Clin Pharmacol 1980; 10(4):393-397.
    59. 86. Tarlo SM, Broder I, Corey P, Davies G. A one-year study of salbutamol inhaled powder administered by a breath-activated device in asthmatics. Current Therapeutic Research 1984; 35(4):566-574.
    60. 87. Tattersfield AD, McNicol MW. Salbutamol and isoproterenol: A double-blind trial to compare bronchodilator and cardiovascular activity. New Eng J 1970; 1:65.
    61. 88. Today's Drugs - Bronchodilators. Brit. Med. J. 1970, 1(693):415-416.
    62. 89. Walker SR, Evans ME, Richards Aj, Paterson JW. The clinical pharmacology of oral and inhaled salbutamol. Clin Pharmacol Ther 1972; 13(6):861-867.
    63. 90. Walters EH, Cockroft A, Griffiths T, Rocchiccioli K, Davies BH. Optimal dose of salbutmaol respiratory solution: comparison of three doses with plasma levels. Thorax 1981; 36(8):625-628.
    64. 91.

        Warrell DA, Robertson DG, Howes JN, Conolly ME, Paterson JW, Beilin LJ, et al.

        Comparison of cardiorespiratory effects of isoprenaline and salbutamol in patients with bronchial asthma. Br Med J 1970; 1(688):65-70.

    65. 92. Webber BA, Collins JV, Branthwaite MA. Severe acute asthma: a comparison of three methods of inhaling salbutamol. Br J Dis Chest 1982; 76(l):69-74.
    66. 93. Webber BA, Shenfield GM, Paterson JW. A comparison of three different techniques for giving nebulized albuterol to asthmatic patients. Am Rev Respir Dis 1974; 109(2):293-295.
    67. 94. Wood DO, Chandler D, Dugdale AE. Two methods of administering nebulized salbutamol: a controlled study. Aust Paediatr J 1978; 14(3):150-153.
    68. 95.

        Monographie de ^PrVENTOLIN^®, GlaxoSmithKline Inc., date de révision :

        3 octobre 2007.