Balversa : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie....................................2

Table des matières....................................................................................................................2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé....................................5

1 Indications .....................................................................................................................5

1.1 Pédiatrie ..............................................................................................................5

1.2 Gériatrie...............................................................................................................5

2 Contre-indications.........................................................................................................5

4 Posologie et administration..........................................................................................5

4.1 Considérations posologiques ...............................................................................5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ...........................................5

4.4 Administration....................................................................................................11

4.5 Dose oubliée......................................................................................................11

5 Surdose........................................................................................................................11 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement....................12

7 Mises en garde et précautions ...................................................................................13

Généralités....................................................................................................................13

Conduite et utilisation de machines ...............................................................................13

Système endocrinien et métabolisme ............................................................................14

Appareil digestif.............................................................................................................14

Surveillance et examens de laboratoire.........................................................................14

Fonction visuelle............................................................................................................15

Santé reproductive ........................................................................................................16

7.1 Populations particulières....................................................................................16

7.1.1 Grossesse......................................................................................................16

7.1.2 Allaitement .....................................................................................................16

7.1.3 Enfants et adolescents...................................................................................17

7.1.4 Personnes âgées...........................................................................................17

8 Effets indésirables.......................................................................................................17

8.1 Aperçu des effets indésirables ...........................................................................17

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques...............................18

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........20

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives.................................................21

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation........................................21

9 Interactions médicamenteuses ..................................................................................22

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................22

9.4 Interactions médicament-médicament................................................................22

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .......................................................25

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire..............................................25

10 Pharmacologie clinique ..............................................................................................25

10.1 Mode d’action ....................................................................................................25

10.2 Pharmacodynamie.............................................................................................26

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................26

11 Conservation, stabilité et mise au rebut....................................................................29

Partie 2 : Renseignements scientifiques...............................................................................30

13 Renseignements pharmaceutiques............................................................................30

14 Études cliniques..........................................................................................................30

14.1 Études cliniques par indication...........................................................................30

Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique présentant certaines altérations du FGFR3 ....................................................................................................30

15 Microbiologie...............................................................................................................37

16 Toxicologie non clinique.............................................................................................37

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................39

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

BALVERSA (erdafitinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial (CU) non résécable localement avancé ou métastatique, présentant des altérations génétiques du FGFR3 (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes 3) sensibles au traitement, et dont la maladie a progressé pendant ou après au moins une ligne de traitement, y compris au cours des 12 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant.

BALVERSA ne doit pas être utilisé pour le traitement de patients qui sont admissibles à un traitement par un inhibiteur du récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou par un inhibiteur du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1), et qui n’ont pas reçu de tels traitements au préalable (voir 14 Études cliniques).

Le traitement par BALVERSA doit être instauré après confirmation par un test validé de la présence sur le FGFR d’une altération génétique sensible au traitement (voir 14 Études cliniques).

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée chez les enfants et adolescents, et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans le cadre d’études cliniques portant sur BALVERSA, l’incidence des effets indésirables ayant nécessité une interruption ou l’abandon du traitement a été plus élevée chez les patients de 65 ans et plus que chez ceux de moins de 65 ans (voir 7.1.4 Personnes âgées). Aucune différence globale en matière d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

2 Contre-indications

BALVERSA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de sa formulation, y compris les ingrédients non médicinaux ou composants du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Avant de prendre BALVERSA, les patients doivent se soumettre à un test validé confirmant la présence sur le FGFR3 d’une altération génétique sensible au traitement (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités et 14 Études cliniques).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose de départ recommandée de BALVERSA est de 8 mg par voie orale une fois par jour; la dose peut ensuite être portée à 9 mg une fois par jour en fonction des concentrations sériques de phosphate et de la tolérabilité évaluées entre le 14^e et le 21^e jour après le début du traitement par BALVERSA (voir 4.4 Administration et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement de la dose.

Augmentation de dose en fonction des concentrations sériques de phosphate

Mesurer les concentrations sériques de phosphate entre le 14^e et le 21^e jour suivant l’instauration du traitement. Augmenter la dose de BALVERSA à 9 mg une fois par jour si la concentration sérique de phosphate est inférieure à 9,0 mg/dL et que le patient ne présente pas de signes de toxicité liée au médicament. Si la concentration de phosphate est de 9,0 mg/dL ou plus, consulter les directives d’ajustement de la dose présentées au Tableau 2. Éviter l’administration concomitante de BALVERSA et d’agents altérant la concentration sérique de phosphate avant la période initiale d’augmentation de la dose basée sur les concentrations sériques de phosphate. Après le 21^e jour, ne plus utiliser la concentration sérique de phosphate pour orienter les nouvelles augmentations de la dose.

Une augmentation de la concentration sérique de phosphate est un effet attendu de BALVERSA; par conséquent, après l’évaluation de la concentration sérique de phosphate effectuée entre le 14^e et le 21^e jour après l’instauration du traitement, il faut continuer à surveiller cette concentration chez les patients tous les mois (voir 10.2 Pharmacodynamie). Pour tous les patients, l’apport en phosphate doit être limité entre 600 et 800 mg par jour (voir 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Hyperphosphatémie et minéralisation des tissus mous). Chez les patients présentant des concentrations élevées de phosphate (≥ 7,0 mg/dL), suivre les directives d’ajustement de la dose présentées au Tableau 2 et considérer l’ajout d’un chélateur de phosphate non calcique (p. ex. carbonate de sevelamer).

Ajustement de la dose

Pour les réductions de dose possibles et pour la prise en charge des effets indésirables, consulter les tableaux 1 à 4.

Tableau 1 : Schéma de réduction de la dose de BALVERSA

Tableau 2 : Ajustements de la dose recommandés en fonction des concentrations sériques de phosphate sous BALVERSA après augmentation de la dose

^a L’apport en phosphate doit être restreint chez tous les patients et ne pas dépasser 600 à

800 mg/jour.

Prise en charge des troubles oculaires

Des troubles oculaires, y compris rétinopathie séreuse centrale/décollement épithélial pigmentaire de la rétine (RSC/DEPR), peuvent se produire avec l’administration de BALVERSA. Avant d’instaurer un traitement par BALVERSA, il faut effectuer un examen ophtalmologique initial comprenant un test de grille d’Amsler, une ophtalmoscopie, une mesure de l’acuité visuelle et, si cela est possible, une tomographie par cohérence optique (TCO). Examiner par la suite les patients tous les mois en utilisant le test de grille d’Amsler et, si le résultat de ce test est anormal ou si une anomalie visuelle est observée, suivre les directives de prise en charge décrites dans le Tableau 3 (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire, Surveillance oculaire).

Pour prévenir et traiter la sécheresse oculaire, recommander l’utilisation fréquente de substituts lacrymaux, de gels ou d’onguents oculaires hydratants ou lubrifiants, c’est-à-dire au moins toutes les deux heures durant les heures d’éveil. La sécheresse oculaire sévère liée au traitement doit être évaluée par un professionnel des soins oculaires (optométriste ou ophtalmologiste).

Tableau 3 : Directives de prise en charge des troubles oculaires liés à l’utilisation de

BALVERSA

^a RSC : rétinopathie séreuse centrale

Ajustement de la dose en cas d’effets indésirables autres

En cas de trouble unguéal, de sécheresse ou de toxicité cutanée, de mucite buccale ou de bouche sèche, suivre les directives d’ajustement de la dose présentées au Tableau 4.

Tableau 4 : Ajustements de la dose recommandés en cas de trouble unguéal, de sécheresse ou de toxicité cutanée, de mucite buccale ou de bouche sèche avec l’utilisation de BALVERSA

Pour tous les autres effets indésirables, suivre les directives d’ajustement de la dose présentées au Tableau 5.

Tableau 5 : Ajustements de la dose recommandés en cas d’effets indésirables autres liés à l’utilisation de BALVERSA

^a Ajustements de la dose selon les grades déterminés d’après les critères terminologiques courants pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).

^b Pour les troubles unguéaux et les mucites buccales de grade 2, envisager d’interrompre le traitement par BALVERSA. Suivre les directives d’ajustement de la dose présentées au Tableau 4.

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence globale en matière d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Dans le cadre d’études cliniques portant sur BALVERSA, l’incidence des effets indésirables ayant nécessité une interruption ou l’abandon du traitement a été plus élevée chez les patients de 65 ans et plus que chez ceux de moins de 65 ans; cependant, aucun ajustement posologique spécifique n’est jugé nécessaire chez les patients âgés (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale : Selon des analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé à l’aide de la formule Modification of Diet in Renal Disease [DFGe-MDRD] de 60 à 89 mL/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe-MDRD de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) (voir 10.3 Pharmacocinétique). Les données pharmacocinétiques sont limitées pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère; par conséquent, la prudence est de mise chez ces patients.

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) (voir 10.3 Pharmacocinétique). Les données sont limitées pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (Child-Pugh C); par conséquent, la prudence est de mise chez ces patients.

4.4 Administration

Les comprimés doivent être avalés entiers, avec ou sans aliments, à environ la même heure chaque jour (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.5 Dose oubliée

Si un patient n’a pas pu prendre une dose de BALVERSA, il peut la prendre dès que possible, le même jour. Le jour suivant, reprendre la dose de BALVERSA selon l’horaire habituel de prise quotidienne. Il ne faut pas prendre de comprimés supplémentaires pour compenser une dose non prise.

En cas de vomissements après la prise de BALVERSA, peu importe à quel moment, la prise de la dose suivante doit avoir lieu à l’heure prévue de la prochaine dose.

5 Surdose

Il n’existe aucun renseignement sur le surdosage de BALVERSA. Il n’existe aucun antidote spécifique connu à une surdose de BALVERSA. Le traitement d’une surdose de BALVERSA consiste à instaurer des mesures de soutien générales.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 6 : Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Les comprimés BALVERSA à 3 mg sont des comprimés pelliculés jaunes, ronds et biconvexes, gravés de l’inscription « 3 » d’un côté et « EF » de l’autre côté.

Les comprimés BALVERSA à 4 mg sont des comprimés pelliculés orange, ronds et biconvexes, gravés de l’inscription « 4 » d’un côté et « EF » de l’autre côté.

Les comprimés BALVERSA à 5 mg sont des comprimés pelliculés bruns, ronds et biconvexes, gravés de l’inscription « 5 » d’un côté et « EF » de l’autre côté.

Description

Les comprimés BALVERSA (erdafitinib) sont offerts en plaquettes alvéolées présentées dans un étui et en flacons à l’épreuve des enfants, fournissant un approvisionnement de 7 ou de 28 jours dans les formats suivants :

• Comprimés à 3 mg :

  • Flacon de 56 comprimés [approvisionnement de 28 jours à raison de 6 mg par jour] • Flacon de 84 comprimés [approvisionnement de 28 jours à raison de 9 mg par jour] • Plaquettes alvéolées de 28 comprimés présentées dans un étui, deux étuis par boîte

    (total de 56 comprimés) [approvisionnement de 28 jours à raison de 6 mg par jour] • Plaquettes alvéolées de 42 comprimés présentées dans un étui, deux étuis par boîte

    (total de 84 comprimés) [approvisionnement de 28 jours à raison de 9 mg par jour] • Comprimés à 4 mg :

  • Flacon de 28 comprimés [approvisionnement de 28 jours à raison de 4 mg par jour] • Flacon de 56 comprimés [approvisionnement de 28 jours à raison de 8 mg par jour]

• Plaquette alvéolée de 14 comprimés présentée dans un étui (étui de départ)

  [approvisionnement de 7 jours à raison de 8 mg par jour]

• Plaquette alvéolée de 28 comprimés présentée dans un étui [approvisionnement de 28 jours à raison de 4 mg par jour]

• Plaquettes alvéolées de 28 comprimés présentées dans un étui, deux étuis par boîte

  (total de 56 comprimés) [approvisionnement de 28 jours à raison de 8 mg par jour] • Comprimés à 5 mg :

• Flacon de 28 comprimés [approvisionnement de 28 jours à raison de 5 mg par jour] • Plaquette alvéolée de 28 comprimés présentée dans un étui [approvisionnement de 28 jours à raison de 5 mg par jour]

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Avant de prendre BALVERSA, les patients doivent se soumettre à un test validé confirmant la présence sur le gène FGFR3 d’une altération sensible au traitement. Les patients inscrits dans l’étude BLC3001 ont eu confirmation d’au moins une des altérations génétiques suivantes dans les tissus tumoraux :

• Mutations : FGFR3-S249C, FGFR3-Y373C, FGFR3-R248C, FGFR3-G370C • Fusions : FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1

(Voir 14 Études cliniques.)

Conduite et utilisation de machines

Aucune étude n’a été menée pour déterminer si l’erdafitinib altérait la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, des troubles oculaires, tels que la rétinopathie séreuse centrale (RSC) et la kératite, ainsi que d’autres effets indésirables, tels que la fatigue et l’asthénie, ont été relevés avec l’utilisation d’inhibiteurs du FGFR et avec le traitement par BALVERSA. Les patients qui présentent ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses. Si le patient présente l’un ou l’autre de ces symptômes, il lui est recommandé de ne pas conduire ni d’utiliser de machines tant que l’effet ne s’est pas dissipé.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperphosphatémie et minéralisation des tissus mous

BALVERSA peut causer une hyperphosphatémie. L’hyperphosphatémie prolongée peut entraîner une minéralisation des tissus mous, une calcinose cutanée, une calciphylaxie non urémique, un prurit, une hypocalcémie, de l’anémie, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, des crises convulsives, un allongement de l’intervalle QT, de l’arythmie et une calcification vasculaire. Les augmentations des taux de phosphate sont un effet pharmacodynamique de BALVERSA (voir 10.2 Pharmacodynamie). L’hyperphosphatémie a été signalée comme événement indésirable chez 79 % des patients, et une calcification vasculaire a été observée chez 0,3 % des patients traités par BALVERSA. Le délai médian avant la survenue d’un événement d’hyperphosphatémie (tous grades confondus) était de 16 jours (intervalle : 6 à 449 jours) après l’instauration du traitement par BALVERSA. L’hyperphosphatémie a été corrigée en ajustant la dose et en administrant un traitement à base de chélateurs de phosphate. Une interruption de dose a été signalée chez 10 % des patients, une réduction de dose chez 5,2 % des patients, et 24 % des patients ont reçu des chélateurs de phosphate pendant le traitement par BALVERSA.

Les patients doivent respecter une alimentation faible en phosphate (600 à 800 mg/jour) lors de la prise de BALVERSA et éviter le recours à des médicaments pouvant augmenter les concentrations sériques de phosphate (tels que les suppléments de phosphate de potassium, les suppléments de vitamine D, les antiacides ainsi que les lavements et les laxatifs contenant du phosphate). Les concentrations sériques de phosphate doivent être surveillées chaque mois.

Si la concentration sérique de phosphate est supérieure à 7,0 mg/dL, envisager d’associer un chélateur des phosphates par voie orale jusqu’à ce que la concentration sérique de phosphate revienne à une valeur inférieure à 7,0 mg/dL. Suspendre le traitement par BALVERSA, en réduire la dose ou l’arrêter définitivement selon la durée et la sévérité de l’hyperphosphatémie; suivre les directives d’ajustement de la dose, conformément au Tableau 2 (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement de la dose et 4.4 Administration).

Appareil digestif

Stomatite

La stomatite a été rapportée par 53 % des patients traités par BALVERSA; des événements de grade 3 ont été rapportés par 11 % des patients. Des interruptions et réductions de dose ont été signalées respectivement chez 19 % et 15 % des patients.

En cas de stomatite, suivre les directives d’ajustement de la dose des sections 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement de la dose et 4.4 Administration.

Surveillance et examens de laboratoire

Phosphate sérique

Les concentrations de phosphate doivent être évaluées entre le 14^e et le 21^e jour après l’instauration du traitement par BALVERSA puis surveillées tous les mois. Si des concentrations élevées de phosphate sont observées chez des patients traités par BALVERSA, suivre les directives d’ajustement de la dose présentées au Tableau 2 (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement de la dose et 4.4 Administration).

Surveillance oculaire

Avant d’instaurer un traitement par BALVERSA, il faut effectuer un examen ophtalmologique initial. Effectuer ensuite un examen ophtalmologique tous les mois durant les 4 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois par la suite, et en urgence, à tout moment, en cas d’apparition de symptômes visuels. L’examen ophtalmologique doit comprendre une mesure de l’acuité visuelle, un examen avec lampe à fente, une ophtalmoscopie et une TCO. En cas d’effets indésirables de nature oculaire, suivre les directives de prises en charge présentées au Tableau 3 (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement de la dose et 4.4 Administration). Les patients doivent également recevoir des instructions pour savoir comment se servir eux-mêmes d’un test de grille d’Amsler afin de détecter des anomalies visuelles entre les visites chez le médecin.

Fonction visuelle

Des troubles oculaires, y compris rétinopathie séreuse centrale (RSC) (terme regroupant le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine [DEPR]) entraînant une altération du champ visuel, ont été rapportés chez les patients recevant BALVERSA.

Une RSC a été signalée chez 22 % des patients traités par BALVERSA, avec un délai médian de survenue de 45 jours. Des cas de RSC de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 2,3 % des patients. À la date limite de collecte des données, la RSC s’était résorbée chez 65 patients sur 103 (63 %), alors qu’elle ne l’était pas chez les 38 (37 %) autres patients. Les événements de RSC le plus souvent signalés chez les patients traités par BALVERSA ont été la choriorétinopathie (6 %), le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (5 %), le décollement de la rétine (3 %), la rétinopathie (2 %) et la présence de liquide sous-rétinien (2 %). Dans les études cliniques, la RSC a été traitée essentiellement par un ajustement de la dose; elle a entraîné des interruptions et des réductions de dose chez respectivement 9 % et 12 % des patients. Le traitement par BALVERSA a été abandonné en raison d’une RSC chez 3 % des patients, principalement en raison du décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (1,7 %).

Des troubles oculaires autres qu’une RSC ont été signalés chez 43 % des patients traités par BALVERSA. Les cas le plus fréquemment signalés étaient la sécheresse oculaire et la vision trouble. Les troubles oculaires ont entraîné des réductions de dose chez 7,5 % des patients traités par BALVERSA, des interruptions de traitement chez 9,2 % et l’abandon du traitement chez 2,1 %. Le délai médian avant la première survenue des troubles oculaires était de 49 jours. Des symptômes de sécheresse oculaire sont survenus chez 17 % des patients pendant le traitement par BALVERSA. Tous les patients doivent recevoir des émollients oculaires en prophylaxie contre la sécheresse oculaire au besoin.

Effectuer un examen ophtalmologique tous les mois durant les 4 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois par la suite, et en urgence, à tout moment, en cas d’apparition de symptômes visuels. L’examen ophtalmologique doit comprendre une mesure de l’acuité visuelle, un examen avec lampe à fente, une ophtalmoscopie et une TCO.

Interrompre le traitement par BALVERSA en cas de RSC et l’abandonner définitivement si celle-ci ne se résorbe pas dans les 4 semaines ou si la sévérité de cette RSC est de grade 4. Pour les effets indésirables de nature oculaire, suivre les directives de prise en charge décrites dans le Tableau 3 (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, 4.4 Administration et 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire, Surveillance oculaire). Santé reproductive

Fertilité

On ne dispose d’aucune donnée humaine concernant les effets de BALVERSA sur la fertilité. Selon les résultats d’études menées chez l’animal, BALVERSA peut nuire à la fertilité des femmes capables de procréer (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

BALVERSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en mesure de procréer qui n’utilisent pas de contraception efficace. Si BALVERSA est utilisé durant la grossesse ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle prend un traitement par BALVERSA, il faut l’informer des dangers possibles pour le fœtus et lui expliquer les options cliniques et thérapeutiques qui s’offrent à elle. Indiquer aux patientes de contacter leur professionnel de la santé si elles deviennent enceintes ou si elles pensent être enceintes pendant et jusqu’à 1 mois après le traitement par BALVERSA.

BALVERSA peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il faut conseiller aux patientes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant et pendant le traitement, de même que pendant le mois qui suit la prise de la dernière dose de BALVERSA. Il est recommandé aux femmes aptes à procréer de passer un test de grossesse à l’aide d’un test hautement sensible avant de commencer à prendre BALVERSA.

Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace (p. ex. condom) et doivent s’abstenir de faire un don de sperme ou d’avoir recours à une méthode de conservation de sperme pendant le traitement, de même que pendant le mois qui suit la prise de la dernière dose de BALVERSA.

Risque tératogène

On ne dispose d’aucune donnée chez l’humain concernant le risque associé à l’erdafitinib. Dans le cadre d’études menées sur les animaux, l’erdafitinib a montré une toxicité embryofœtale et des effets tératogènes chez les rates gravides, même en l’absence de toxicité maternelle (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement). Selon ces résultats et le mécanisme d’action de BALVERSA, ce dernier peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

7.1.2 Allaitement

On ignore si BALVERSA est excrétée dans le lait maternel humain. La prudence est de mise, car un grand nombre de médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel. Étant donné que le traitement par BALVERSA expose le nourrisson allaité à un risque d’effets indésirables graves, il faut recommander aux femmes de ne pas allaiter durant le traitement par BALVERSA et pendant le mois qui suit la dernière dose de BALVERSA.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée chez les enfants et adolescents, et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Dans des études sur la toxicologie de doses répétées menées chez des rats et des chiens, on a observé une toxicité sur les os et les dents lors d’expositions inférieures aux expositions chez l’humain à la dose clinique maximale recommandée (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie générale). Des cas de chondrodysplasie et de métaplasie chondroïde ont été observés dans de multiples os des deux espèces étudiées. Des anomalies des dents comprenaient une dentine anormale ou irrégulière chez les rats et les chiens de même qu’une coloration anormale et une dégénérescence des odontoblastes chez les rats.

7.1.4 Personnes âgées

Dans le cadre d’études cliniques portant sur BALVERSA, l’incidence des effets indésirables ayant nécessité une interruption ou l’abandon du traitement a été plus élevée chez les patients de 65 ans et plus que chez ceux de moins de 65 ans. Dans l’étude BLC3001, l’incidence des abandons de traitement par BALVERSA en raison des événements indésirables était de 8,5 % (5/59) chez les patients de moins de 65 ans, de 12 % (6/50) chez les patients de 65 ans à moins de 75 ans et de 31 % (8/26) chez les patients de 75 ans et plus.

Aucune différence globale en matière d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le profil d’innocuité repose sur des données groupées de 479 patients atteints d’un carcinome urothélial non résécable localement avancé ou métastatique présentant des altérations génétiques du FGFR, qui ont été traités par BALVERSA à la dose recommandée (8 à 9 mg par jour) dans le cadre d’études cliniques, avec une durée médiane de traitement de 4,8 mois (intervalle : 0,1 à 43 mois). Les événements indésirables survenus en cours de traitement (EIST) le plus souvent rapportés (≥ 20 %) ont été les suivants : hyperphosphatémie, diarrhée, stomatite, bouche sèche, diminution de l’appétit, anémie, constipation, sécheresse cutanée, dysgueusie, syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire, alopécie, asthénie, augmentation de l’ALT, onycholyse et fatigue (voir 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Hyperphosphatémie et minéralisation des tissus mous).

Des EIST graves ont eu lieu chez 43 % des patients, y compris des troubles oculaires chez 5 % des patients (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction visuelle). Les autres EIST graves (≥ 2 %) survenus chez les patients traités par BALVERSA comprenaient l’infection urinaire (3,8 %), l’hématurie (2,9 %), l’occlusion intestinale (2,5 %) et l’insuffisance rénale aiguë (2,3 %).

Des EIST de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 67 % des patients. Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents (≥ 2 %) ont été : stomatite, hyponatrémie, syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire, anémie, onycholyse, asthénie, infection urinaire, diarrhée, hyperphosphatémie, diminution de l’appétit, dystrophie unguéale, hématurie, occlusion intestinale, augmentation des aminotransférases et fatigue.

Des interruptions et réductions de dose dues à des EIST ont eu lieu respectivement chez 72 % et 60 % des patients. La stomatite a été l’événement indésirable le plus fréquent qui a mené à une interruption (19 %) et à une réduction (15 %) de la dose, suivie par le syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire (10 % pour l’interruption et la réduction de la dose). Des EIST ayant mené à l’abandon du traitement sont survenus chez 19 % des patients. Le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (1,7 %) a été l’événement indésirable le plus fréquent ayant mené à l’abandon du traitement.

Un événement indésirable ayant entraîné la mort (infarctus aigu du myocarde) est survenu chez un patient.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les données d’innocuité décrites ci-dessous reflètent l’exposition à BALVERSA dans la cohorte 1 de l’étude BLC3001. Il s’agissait d’une étude de phase III portant sur des patients qui étaient atteints d’un carcinome urothélial non résécable localement avancé ou métastatique, présentant des altérations génétiques du FGFR3 sensibles au traitement, et dont la maladie avait progressé après 1 ou 2 traitements antérieurs, avec au moins 1 de ces traitements antérieurs étant un inhibiteur du PD-1 ou du PD-L1. Les patients ont été traités soit par BALVERSA (8 mg par voie orale une fois par jour, avec augmentation individualisée à 9 mg), soit par une chimiothérapie (docétaxel à 75 mg/m² une fois toutes les 3 semaines ou vinflunine à 320 mg/m² une fois toutes les 3 semaines). La durée médiane du traitement chez les patients recevant BALVERSA était de 4,9 mois (intervalle : 0,2 à 39 mois).

Le Tableau 7 présente les EIST signalés chez au moins 10 % des patients traités par BALVERSA à 8 ou 9 mg une fois par jour comparativement à la chimiothérapie dans la cohorte 1 de l’étude BLC3001.

Tableau 7 : Effets indésirables survenus en cours de traitement et signalés chez au moins 10 % des patients traités par BALVERSA dans la cohorte 1 de l’étude BLC3001

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants sont ceux qui ont été signalés chez 10 % ou moins des patients traités par BALVERSA lors des études cliniques :

Affections endocriniennes : hyperparathyroïdie (3 %)

Affections oculaires : conjonctivite (10 %), kératite (5 %), blépharite (3 %), kératite ulcéreuse (1 %)

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale (10 %), dyspepsie (7 %) Troubles généraux et conditions du site d’administration : sécheresse des muqueuses (1 %)

Affections hépatobiliaires : hyperbilirubinémie (3 %), anomalie de la fonction hépatique (2 %), cytolyse hépatique (1 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypercalcémie (6 %)

Affections du rein et des voies urinaires : insuffisance rénale aiguë (5 %), atteinte rénale (5 %), insuffisance rénale (3 %)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : sécheresse nasale (5 %) Affections de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit (4 %), éruption cutanée (4 %), fissures cutanées (4 %), hyperkératose (3 %), exfoliation cutanée (3 %), eczéma (2 %), lésion cutanée (1 %), toxicité cutanée (1 %), saignement du lit de l’ongle (˂ 1 %), érythème palmaire (˂ 1 %), atrophie cutanée (˂ 1 %)

Affections vasculaires : calcifications vasculaires (< 1 %)

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Le Tableau 8 présente les résultats de laboratoire anormaux observés chez au moins 10 % (tous grades confondus) des sujets de la cohorte 1 de l’étude BLC3001 qui ont reçu au moins une dose de BALVERSA.

Tableau 8 : Résultats de laboratoire anormaux signalés chez au moins 10 % (tous grades confondus) des patients traités par BALVERSAdans la cohorte 1 de l’étude BLC3001

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation :

Affections oculaires : cataracte

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Chez l’humain, l’erdafitinib est essentiellement métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4, le dérivé O-déméthylé étant le principal métabolite. La contribution des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 à l’élimination totale de l’erdafitinib est estimée respectivement à 39 % et 20 %. L’erdafitinib sous sa forme inchangée était la principale fraction apparentée au médicament présente dans le plasma; aucun métabolite circulant n’a été détecté.

Inhibiteurs du CYP2C9 ou du CYP3A4

On s’attend à ce que l’administration concomitante d’un inhibiteur modéré du CYP2C9 ou d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 augmente l’exposition à l’état d’équilibre de l’erdafitinib. L’administration concomitante de BALVERSA et d’un inhibiteur modéré du CYP2C9 ou d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être évitée.

Inducteurs du CYP3A4 / CYP2C9

L’administration concomitante de carbamazépine, qui est à la fois un inducteur puissant du CYP3A4 et un faible inducteur du CYP2C9, diminue l’exposition à l’erdafitinib. Il faut éviter l’administration concomitante de BALVERSA et d’agents qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4.

Agents acido-réducteurs

L’erdafitinib présente une solubilité adéquate dans l’intervalle de pH de 1 à 7,4. Les agents acido-réducteurs (p. ex. les antiacides, les antagonistes des récepteurs H₂ ou les inhibiteurs de la pompe à protons) ne sont pas censés affecter la biodisponibilité de l’erdafitinib.

Médicaments affectant les transporteurs

L’erdafitinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais non de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) ni des transporteurs d’anions organiques OATP1B1 et OATP1B3. Les inhibiteurs de la P-gp ne sont pas censés affecter la pharmacocinétique de l’erdafitinib de façon significative sur le plan clinique.

Sevelamer

Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’erdafitinib chez les patients qui prenaient du sevelamer (non calcique, chélateur du phosphate).

Enzymes métabolisant les médicaments

In vitro, l’erdafitinib est un inhibiteur et un inducteur du CYP3A4 en fonction du temps. L’erdafitinib n’a pas d’effet cliniquement significatif sur le midazolam (un substrat sensible du CYP3A4). L’erdafitinib n’est pas un inhibiteur d’autres isoenzymes principales du CYP à des concentrations cliniquement pertinentes.

Transporteurs des médicaments

L’erdafitinib est un inhibiteur des transporteurs OCT2 et P-gp in vitro. L’erdafitinib n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la metformine (un substrat sensible de l’OCT2). L’erdafitinib n’est pas un inhibiteur des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, MATE1 et MATE-2K à des concentrations cliniquement pertinentes.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le Tableau 9 présente les médicaments pour lesquels des études d’interactions médicamenteuses ont été menées ou pour lesquels il existe un risque d’interactions, étant donné l’ampleur et la gravité potentielle de ces interactions.

Tableau 9 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = essai clinique; T = théorique (simulation)

9.5 Interactions médicament-aliment

BALVERSA peut être pris avec ou sans aliments (voir 10.3 Pharmacocinétique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été étudiées (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Éviter l’utilisation concomitante de BALVERSA et du millepertuis commun, car cette plante est un inducteur puissant du CYP3A.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

On n’a pas établi d’interaction avec des examens de laboratoire.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

L’erdafitinib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase pan-récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR). Il se lie à tous les membres de la famille FGFR (à savoir FGFR1, FGFR2, FGFR3 et FGFR4) et les inhibe. L’erdafitinib a inhibé la phosphorylation et la signalisation du FGFR et a diminué la viabilité cellulaire dans les lignées de cellules cancéreuses porteuses d’altérations génétiques activant les FGFR, y compris des mutations ponctuelles, des amplifications et des fusions. Dans les lignées cellulaires cancéreuses dont la voie FGFR était activée, la concentration nécessaire pour inhiber la croissance tumorale de 50 % (CI50 = croissance inhibitrice de 50 %) est dans une plage nanomolaire faible, soit de 0,1 à 129,2 nM.

L’erdafitinib a montré une activité antitumorale dans des lignées cellulaires et des modèles de xénogreffe induits par le FGFR et dérivés de plusieurs types de tumeurs, dont le cancer de la vessie.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

D’après l’évaluation de l’intervalle QTc lors d’une étude ouverte d’augmentation et d’expansion de dose menée auprès de 187 patients atteints de cancer, l’erdafitinib n’a pas entraîné d’allongement notoire de l’intervalle QTc, (c.-à-d. de plus de 20 ms).

In vitro, l’erdafitinib a montré qu’il était un bloqueur du gène intrinsèque humain hERG (Human ether-a-go-go-related gene) avec une CI50 de 183 ng/mL et qu’il avait le pouvoir d’induire une arythmie dans des préparations d’échantillons de mur ventriculaire de lapin à partir d’une concentration de 44,7 ng/mL. Dans des études animales, l’erdafitinib a entraîné un allongement de l’intervalle QTc après une administration intraveineuse unique chez des chiens et des cobayes anesthésiés et après une administration orale unique chez des chiens éveillés. On a également observé un rythme idioventriculaire, un rythme d’échappement ventriculaire et une diminution de la fréquence cardiaque chez les chiens éveillés. Les valeurs de la C_max d’erdafitinib non lié chez les animaux après administration de doses uniques étaient au moins 2,4 fois plus élevées que celles obtenues lors des expositions chez l’homme à la dose clinique maximale recommandée.

Phosphate sérique

Un modèle de population pharmacocinétique/pharmacodynamique a démontré que l’erdafitinib augmentait les concentrations sériques de phosphate, un biomarqueur pharmacodynamique de l’inhibition du FGFR. La prise continue et quotidienne de BALVERSA à des doses comprises dans l’intervalle posologique recommandé doit être utilisée pour atteindre les concentrations sériques cibles de phosphate à savoir des valeurs comprises entre 7 et 9 mg/dL au moment de l’évaluation entre le 14^e et le 21^e jour après l’instauration du traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 10 : Moyenne arithmétique (ÉT) des paramètres pharmacocinétiques de l’erdafitinib à l’état d’équilibre après l’administration de BALVERSA à 8 mg une fois par jour chez des patients atteints de cancer

^a Médiane et intervalle du T_max, sujets à jeun.

Après l’administration de doses uniques et de doses répétées uniquotidiennes d’erdafitinib, l’exposition à l’erdafitinib (concentration plasmatique maximale observée [C_max] et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps [ASC]) ont augmenté de manière proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique de 0,5 à 12 mg. L’état d’équilibre a été atteint après 2 semaines d’administration uniquotidienne et le rapport d’accumulation moyen a été multiplié par 4 en comparaison à l’administration d’une dose unique.

Effets des aliments

L’administration d’erdafitinib à des sujets en santé, à jeun ou après un repas riche en lipides, n’a pas entraîné de variation de la C_max ni de l’ASC qui soit pertinente sur le plan clinique. Le délai médian pour atteindre la concentration maximale (T_max) a été retardé d’environ 1,5 heure avec la prise d’aliments.

Absorption

Après l’administration d’une dose unique par voie orale, le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) était de 2,5 heures (intervalle : 2 à 6 heures).

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (Vd/F) de l’erdafitinib chez des sujets atteints de cancer était de 28,8 L, ce qui témoigne d’une distribution limitée hors de l’espace extravasculaire. Chez des patients atteints de cancer, l’erdafitinib se liait à 99,7 % aux protéines plasmatiques humaines, préférentiellement à l’α1-glycoprotéine acide (AGP).

Métabolisme

La biotransformation constitue la principale voie d’élimination de l’erdafitinib. Chez l’humain, l’erdafitinib est essentiellement métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4, le dérivé O déméthylé étant le principal métabolite. La contribution des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 à l’élimination totale de l’erdafitinib est estimée à respectivement 39 % et 20 %. L’erdafitinib sous sa forme inchangée était la principale fraction apparentée au médicament présente dans le plasma; aucun métabolite circulant n’a été détecté.

Élimination

Chez les patients, la clairance totale apparente moyenne (Cl/F) de l’erdafitinib était de 0,362 L/h et sa demi-vie effective moyenne (t_1/2 effective), de 58,9 heures.

Jusqu’à 16 jours après l’administration par voie orale d’une dose unique d’erdafitinib radiomarqué ([¹⁴C] -erdafitinib), 69 % de la dose a été récupérée dans les selles (14 à 21 % sous forme inchangée) et 19 %, dans l’urine (13 % sous forme inchangée).

Populations et états pathologiques particuliers

Aucune différence importante sur le plan clinique n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’erdafitinib en fonction de l’âge (de 21 à 92 ans), du sexe, de l’origine ethnique (sujets d’origine blanche, hispanique ou asiatique), du poids corporel (de 36 à 166 kg), de la fonction rénale (insuffisance rénale légère ou modérée) et de la fonction hépatique (insuffisance hépatique légère ou modérée).

• Enfants et adolescents (< 18 ans)

  La pharmacocinétique de l’erdafitinib n’a pas été étudiée chez les enfants et adolescents.

• Personnes âgées (≥ 65 ans)

  D’après l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge a été défini comme une covariable significative de la clairance de l’erdafitinib. Par rapport à sa valeur chez les moins de 65 ans, la clairance de l’erdafitinib a été inférieure de 15 % dans le groupe des 65 à 75 ans, et inférieure de 21 % dans le groupe des plus de 75 ans. Cette diminution de la clairance avec l’augmentation de l’âge n’a pas entraîné d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’erdafitinib.

• Sexe

  Dans l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence significative sur le plan clinique dans la pharmacocinétique de l’erdafitinib n’a été observée en fonction du sexe.

• Polymorphisme génétique

  Métaboliseurs lents du CYP2C9

  Des simulations ont suggéré que l’exposition à l’erdafitinib devrait augmenter chez les sujets présentant le génotype CYP2C9 *3/*3. Les patients connus pour présenter ce génotype doivent être surveillés en raison du risque d’augmentation de survenue d’effets indésirables.

• Origine ethnique

  Les effets possibles de l’origine ethnique/ethnicité sur la pharmacocinétique de l’erdafitinib ont été évalués dans le cadre de l’analyse pharmacocinétique de population et des études cliniques. Dans l’ensemble des données de l’analyse pharmacocinétique de population, la plupart des sujets traités par l’erdafitinib étaient blancs (caucasiens, hispaniques ou latino-américains : 58,5 %). Les sujets hispaniques représentaient 4,3 % et les sujets asiatiques, 25,6 % de la population à l’étude. Aucune association statistiquement significative n’a été observée entre l’origine ethnique/ethnicité (blanche, hispanique, asiatique) et les paramètres pharmacocinétiques de l’erdafitinib.

• Insuffisance hépatique

  Aucune différence notable sur le plan clinique n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’erdafitinib chez les sujets dont la fonction hépatique était normale et ceux qui étaient atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Il y a peu de données disponibles relatives aux patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Par conséquent, BALVERSA doit être administré avec prudence chez ces patients. Il faut également surveiller étroitement la survenue d’effets indésirables chez ces patients et réduire la dose de BALVERSA selon les recommandations du Tableau 5 (voir 4.4 Administration).

• Insuffisance rénale

  D’après l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence notable sur le plan clinique n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’erdafitinib entre les sujets dont la fonction rénale était normale (DFGe-MDRD [débit de filtration glomérulaire estimé à l’aide de la formule Modification of Diet in Renal Disease [modification de l’alimentation dans la néphropathie]] ≥ 90 mL/min/1,73 m²) et ceux qui étaient atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe-MDRD de 60 à 89 mL/min/1,73 m²) ou d’une insuffisance rénale modérée (DFGe-MDRD de 30 à 59 mL/min/1,73 m²). Les données relatives aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère sont limitées. Par conséquent, BALVERSA doit être administré avec prudence chez ces patients. Il faut également surveiller étroitement la survenue d’effets indésirables chez ces patients et réduire la dose de BALVERSA selon les recommandations du Tableau 5 (voir 4.4 Administration).

• Obésité

  Dans l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence significative sur le plan clinique dans la pharmacocinétique de l’erdafitinib n’a été observée en fonction du poids corporel (intervalle : 36 à 166 kg).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à température ambiante (entre 15 et 30 °C).

Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : erdafitinib

Nom chimique : N-(3,5-diméthoxyphényl)-N’-(1-méthyléthyl)-N-[3-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]éthane-1,2-diamine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₃₀N₆O₂; 446,56

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La substance médicamenteuse est une poudre jaune. Elle se présente sous une forme cristalline et ne présente pas de polymorphisme. Elle est pratiquement insoluble ou insoluble à facilement soluble dans les solvants organiques et légèrement soluble à pratiquement insoluble ou insoluble en milieux aqueux dans l’intervalle de pH physiologique. Elle possède deux constantes de dissociation, soit un pK_a1 de 9,2 (groupe amine basique) et un pK_a2 de 1,9 (groupe pyrazole basique).

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique présentant certaines altérations du FGFR3

L’efficacité de BALVERSA a été évaluée dans la cohorte 1 de l’étude BLC3001, une étude multicentrique de phase III menée en mode ouvert et avec répartition aléatoire auprès de patients atteints d’un cancer urothélial avancé présentant certaines altérations génétiques du FGFR. Les patients dont la maladie avait progressé après 1 ou 2 traitements antérieurs, dont au moins 1 traitement comprenait un inhibiteur du PD-1 ou du PD-L1, ont été répartis au hasard, selon un rapport 1:1, pour recevoir BALVERSA ou une chimiothérapie (docétaxel ou vinflunine). Les patients qui ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante et dont la maladie a progressé au cours des 12 mois qui ont suivi la dernière dose étaient considérés comme ayant reçu un traitement systémique dans le cadre d’une maladie métastatique (Tableau 11).

L’efficacité à l’appui de BALVERSA a été évaluée dans l’étude BLC2001, une étude multicentrique de phase II menée auprès de patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure (Tableau 11).

Tableau 11 : Résumé des données démographiques dans les études cliniques menées auprès de patients atteints d’un carcinome urothélial

Cohorte 1 de l’étude BLC3001

Au total, 266 patients ayant antérieurement été traités par un agent anti-PD-(L)1 ont été répartis au hasard pour recevoir de l’erdafitinib ou une chimiothérapie (docétaxel ou vinflunine). La répartition aléatoire a été stratifiée selon la région (Amérique du Nord, Europe ou reste du monde), l’indice fonctionnel de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 ou 1 vs 2) et la présence ou l’absence de métastases viscérales ou osseuses. Les patients ont été traités jusqu’à la progression de la maladie, la survenue d’une toxicité inacceptable, le retrait du consentement, la décision de l’investigateur de cesser le traitement ou la fin de l’étude, selon la première de ces éventualités.

Des altérations génétiques du FGFR3 ont été identifiées chez 74 % des patients par un test d’amplification en chaîne par polymérase (PCR) réalisé au laboratoire central et chez 25 % des patients par un séquençage de nouvelle génération (NGS) réalisé localement. Deux sujets (1 %) ne présentaient aucune altération du FGFR.

Quatre-vingt-un pour cent des patients présentaient des mutations du FGFR3, 17 % présentaient des fusions du FGFR3 et 2 % présentaient à la fois des mutations et des fusions du FGFR3. Aucun patient ne présentait d’altération du FGFR2.

Le Tableau 12 ci-dessous résume les principales données démographiques des patients et les caractéristiques initiales de la maladie.

Tableau 12 : Principales données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie – étude BLC3001 : cohorte 1

Le principal critère d’efficacité était la survie globale (SG). Les investigateurs ont évalué la réponse radiographique selon les critères RECIST (critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1). La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (TRO) ont été inclus comme critères d’efficacité secondaires.

Le principal critère d’efficacité repose sur les données de 136 patients qui ont reçu BALVERSA à raison de 8 à 9 mg par jour dans la cohorte 1 de l’étude BLC3001. Une amélioration statistiquement significative de la SG a été démontrée chez les patients traités par BALVERSA, comparativement à la chimiothérapie (HR = 0,64; IC à 95 % : 0,47 à 0,88; valeur p = 0,0050). Des améliorations statistiquement significatives quant aux principaux critères d’évaluation secondaires, soit la SSP et le TRO, ont également été démontrées pour BALVERSA comparativement à la chimiothérapie.

Le Tableau 13 résume les résultats d’efficacité.

Tableau 13 : Résultats d’efficacité dans la cohorte 1 de l’étude BLC3001

Toutes les valeurs p présentées sont bilatérales.

La Figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meier de la SG pour les deux groupes de traitement.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale, cohorte 1 de l’étude BLC3001

Cohorte 2 de l’étude BLC3001

L’étude BLC3001 comportait une cohorte 2, qui comptait des patients dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement antérieur ne contenant pas d’agent anti-PD-(L)1. Dans la cohorte 2, un total de 351 patients ont été répartis au hasard pour recevoir BALVERSA

Erdafitinib

Chimiothérapie

Mois depuis la répartition aléatoire

Sujets à risque

Erdafitinib

Chimiothérapie

(8 mg, avec augmentation individualisée à 9 mg) ou du pembrolizumab (200 mg toutes les 3 semaines).

Selon l’analyse finale prédéfinie de la cohorte 2, le principal critère d’évaluation n’a pas été atteint pour la supériorité de BALVERSA par rapport au pembrolizumab en ce qui concerne la SG. Chez les sujets atteints d’un cancer de la vessie non résécable localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant ou après une ligne de traitement systémique antérieur et n’ayant jamais été traités par un inhibiteur du PD-1 ou du PD-L1, le hazard ratio (HR) pour la SG était de 1,18 (IC à 95 % : 0,92 à 1,51; valeur p = 0,18), la médiane de 10,9 mois (IC à 95 % : 9,2 à 12,6) pour BALVERSA par rapport à 11,1 mois (IC à 95 % : 9,7 à 13,6) pour le pembrolizumab.

Étude BLC2001

L’étude BLC2001 était une étude de phase II multicentrique, menée en mode ouvert pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de BALVERSA chez des patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique. L’inscription des patients dans l’étude était faite en fonction de l’évaluation de la maladie mesurable par l’investigateur et de l’existence obligatoire de tissus tumoraux présentant au moins l’une des mutations du gène FGFR3 suivantes : R248C, S249C, G370C, Y373C; ou l’une des fusions de gènes FGFR suivantes : FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, déterminée au moyen d’un test réalisé dans un laboratoire central dans le cadre de l’étude clinique.

L’analyse de l’efficacité portait sur 87 patients dont la maladie avait progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients recevaient une dose initiale de BALVERSA de 8 mg une fois par jour, augmentée par la suite et portée à 9 mg une fois par jour chez les patients dont les taux sériques de phosphate mesurés entre les jours 14 et 17 étaient inférieurs à la valeur cible de 5,5 mg/dL. Cette augmentation de dose a eu lieu chez 41 % des patients. BALVERSA a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Le Tableau 14 ci-dessous présente le résumé des principales données démographiques des patients et des caractéristiques initiales de leur maladie.

Tableau 14 : Principales données démographiques des patients et caractéristiques initiales de la maladie : patients atteints d’un carcinome urothélial récidivant ou réfractaire à une chimiothérapie, traités selon un schéma à 8 mg par jour dans le cadre de l’étude BLC2001

Remarque : * Les traitements antérieurs comprenaient gemcitabine/chlorydrate de gemcitabine, cisplatine, carboplatine, anti-PD-(L)1.

Résultats de l’étude

Les principaux paramètres d’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse selon l’évaluation faite par l’investigateur en utilisant la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les résultats d’efficacité étaient également évalués par un comité de revue radiologique indépendant (CRRI).

La durée médiane de traitement a été de 5,3 mois et la durée médiane du suivi pour évaluer l’efficacité a été de 11,3 mois.

Les résultats d’efficacité rapportés sont résumés dans le Tableau 15 et le Tableau 16.

Tableau 15 : Résultats d’efficacité dans l’étude BLC2001

TRO = RC + RP

IC = intervalle de confiance L’évaluation du CRRI allait dans le même sens avec un TRO de 32,2 % (IC à 95 % : 22,4 à 42,0), comprenant des RC chez 2,3 % des patients. La durée de réponse évaluée par le CRRI a été de 5,4 mois (IC à 95 % : 4,2 à 6,9).

Tableau 16 : Résultats d’efficacité en fonction de l’altération génétique du FGFR

^a FGFR3-S249C, FGFR3-Y373C, FGFR3-R248C, FGFR3-G370C

^b FGFR3-TACC3_V1, FGFR3-TACC3_V3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-CASP7/FGFR3_TACC3_V3 ^c FGFR2-CASP7, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7/FGFR3_TACC3_V3

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Des études toxicologiques à doses répétées ont été menées chez le rat et le chien pendant une période allant jusqu’à 3 mois. La dose la plus élevée testée chez le rat (32 mg/kg, dose administrée de manière intermittente : 7 jours d’administration suivis de 7 jours sans administration) et chez le chien (1,5 mg/kg, dose administrée de manière intermittente : 7 jours d’administration suivis de 7 jours sans administration) était approximativement et respectivement 1,4 et 1,3 fois la dose clinique maximale recommandée en se basant sur les comparaisons d’ASC de la fraction libre. Dans les deux espèces, on a observé des perturbations de l’homéostasie du phosphate, caractérisées par des concentrations sériques élevées, principalement du phosphate, du FGF-23 et de la 1,25-dihydroxyvitamine D₃. On a également observé une chondrodysplasie/métaplasie chondroïde et une calcification des tissus mous, associées à une hyperphosphatémie comme principales toxicités liées au médicament chez le rat et le chien.

Des lésions de chondrodysplasie/métaplasie chondroïde étaient évidentes dans les plaques de croissance et dans les synchondroses de multiples os (sternum, fémur), entraînant des manifestations cliniques telles qu’une claudication ou des déformations du sternum ou de la queue (rats). Des calcifications des tissus mous dans de multiples tissus ou organes dont le cœur, l’aorte et l’estomac ont également été mises en évidence. Un rat mâle recevant la dose de 32 mg/kg (dose administrée de manière intermittente : 7 jours d’administration suivis de 7 jours sans administration) est décédé à la suite d’une calcification de l’aorte et du myocarde.

Des anomalies des dents y compris une dentine anormale/irrégulière chez les rats et les chiens ont été observées de même qu’une altération de la couleur et une dégénérescence des odontoblastes chez les rats. Des troubles oculaires, en particulier une atrophie (amincissement) de l’épithélium cornéen (chez le rat) et une atrophie des glandes lacrymales (chez le rat et le chien) ont été observés. On a également noté une atrophie des tissus glandulaires (mammaire, salivaire et de la glande de Harder) et des structures épithéliales (langue et muqueuses orales) ainsi que des modifications du pelage (piloérection, perte des poils durs, des poils fins ou perte localisée) et des griffes (difformes, couleur altérée, cassées) chez le rat ou le chien.

On a observé une résolution partielle ou complète de la calcification des tissus mous (à l’exception de la calcification de l’aorte chez le chien), de la chondrodysplasie chez le rat et le chien ainsi que de l’atrophie de la glande mammaire chez le rat après une période de récupération sans médicament de 4 semaines. Dans une étude mécanistique, lorsque les rats recevaient une alimentation supplémentée en sevelamer, un chélateur du phosphate, on a observé une diminution de la calcification des tissus mous.

Dans une étude de toxicité orale d’un mois menée chez le rat qui incluait une évaluation de l’intégrité neurofonctionnelle par le test modifié d’Irwin après une seule dose, l’erdafitinib a induit des anomalies neurofonctionnelles minimes (résultats anormaux au test de la barre [wire maneuver test], tonus flasque) à une dose supérieure ou égale à 8 mg/kg. À la dose de 8 mg/kg, la C_max de l’erdafitinib était inférieure à celle des expositions humaines à la dose clinique recommandée.

Génotoxicité

L’erdafitinib n’a pas provoqué de mutations lors du test de mutation inverse bactérienne (test d’Ames) ni de génotoxicité lors du test du micronoyau in vitro ou du test du micronoyau de la moelle osseuse de rat in vivo.

Cancérogénicité

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal pour évaluer le potentiel cancérogène de l’erdafitinib.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Fertilité

Aucune étude portant spécifiquement sur la fertilité chez l’animal n’a été menée avec l’erdafitinib. Cependant, dans l’étude de toxicologie de doses répétées de 3 mois chez le rat, l’erdafitinib a eu des effets sur les organes reproducteurs femelles (nécrose des corps jaunes) à une exposition environ 7,3 fois l’ASC de la fraction libre obtenue chez les patients à la dose clinique maximale recommandée.

Toxicité embryofoetale

L’erdafitinib a été tératogène et embryotoxique chez le rat en l’absence de toxicité maternelle. On a administré à des rates gravides des doses orales de 1, 4 et 8 mg/kg/jour pendant la période de l’organogénèse. Aucune toxicité maternelle n’a été observée, mais une diminution significative dans la survie fœtale et un poids fœtal diminué ont été observés à la dose de 8 mg/kg/jour. Les doses supérieures ou égales à 4 mg/kg/jour ont été associées à une augmentation des malformations et variations fœtales dont des anomalies des pattes (ectrodactylie, os longs absents ou difformes), vertèbres lombaires et thoraciques malformées, anomalies des gros vaisseaux sanguins (arc aortique supérieur/arc aortique rétro-œsophagien, artère sous-clavière rétro-œsophagienne) et ossifications retardées. À une dose de 4 mg/kg/jour et à 8 mg/kg/jour chez le rat, les expositions systémiques maternelles étaient inférieures aux expositions humaines à la dose clinique recommandée en fonction de l’ASC de la fraction libre.