Pemazyre : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

S.O.

TABLE DES MATIÈRES .................................................................................................................. 3

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............................................. 5

1 INDICATIONS .................................................................................................................. 5

1.1 Enfants ...................................................................................................................................5 1.2 Personnes âgées ....................................................................................................................5

2 CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques.................................................................................................5 4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................................6 4.3 Dose oubliée ..........................................................................................................................9

5 SURDOSAGE .................................................................................................................... 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ...................... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 10

7.1 Populations particulières .................................................................................................... 12 7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................................ 12 7.1.2 Allaitement ....................................................................................................................... 13 7.1.3 Enfants (< 18 ans) ............................................................................................................. 13 7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) .............................................................................................. 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................... 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................................... 13 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ........................................................ 14 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .......................... 17 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................................................................... 18

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 20

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ....................................................................... 20 9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................................. 20 9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................................... 23 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..................................................................... 24 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .................................................................. 24

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................... 24

10.1 Mode d’action .................................................................................................................... 24 10.2 Pharmacodynamique ......................................................................................................... 24 10.3 Pharmacocinétique............................................................................................................. 25

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ...................................................................... 27

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .................................................................................. 28

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ............................................................................. 28

14 ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................... 28

14.1 Conception de l’essai et aspects démographiques de l’essai ............................................ 28 14.2 Résultats de l’essai ............................................................................................................. 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ......................................................................................... 32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ......................................................... 34

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PEMAZYRE^MC (pemigatinib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique non résécable traité antérieurement et présentant une fusion ou un autre réarrangement du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGFR2).

L’efficacité clinique de PEMAZYRE^MC est basée sur le taux de réponse global (TRG) et la durée de la réponse (DR) d’un essai de phase 2 à groupe unique mené chez des patients présentant certains réarrangements particuliers de FGFR2 (voir la section 14 ESSAIS CLINIQUES).

Le traitement par PEMAZYRE^MC doit être instauré après la confirmation d’une fusion ou d’un réarrangement de FGFR2 au moyen d’un test validé (voir la section 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir la section 7 MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : parmi les 146 patients traités par PEMAZYRE^MC dans le cadre de l’essai FIGHT-202, 46 (31,5 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale quant à l’innocuité et à l’efficacité n’a été observée entre les personnes âgées et les patients plus jeunes.

2 CONTRE-INDICATIONS

PEMAZYRE^MC est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Il faut sélectionner les patients pour le traitement du cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique par PEMAZYRE^MC selon la confirmation d’une fusion ou d’un réarrangement de FGFR2 au moyen d’un test validé (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 14 ESSAIS CLINIQUES).

• Éviter l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avec

  PEMAZYRE^MC. Réduire la dose de PEMAZYRE^MC si l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ne peut pas être évitée (voir la section 9INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avec

  PEMAZYRE^MC (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Une réduction de la dose de PEMAZYRE^MC est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique grave (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières).

Gestion du risque d’hyperphosphatémie

• Chez tous les patients, instaurer un régime alimentaire faible en phosphate lorsque le taux de phosphate dépasse 5,5 mg/dL et envisager l’ajout d’un traitement hypophosphatémiant lorsque le taux dépasse 7 mg/dL. Modifier la dose du traitement hypophosphatémiant jusqu’à ce que le taux de phosphate redescende sous 7 mg/dL. Envisager d’interrompre le traitement hypophosphatémiant pendant les pauses du traitement par PEMAZYRE^MC ou si le taux de phosphate chute sous la normale (voir le Tableau 1).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La posologie recommandée de PEMAZYRE^MC est de 13,5 mg par voie orale une fois par jour pendant 14 jours consécutifs, suivis de 7 jours sans traitement, par cycles de 21 jours. Poursuivre le traitement jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir la section 1 INDICATIONS, Enfants).

Modifications posologiques

Les réductions de la dose recommandées pour les effets indésirables sont les suivantes :

Première réduction de la dose : PEMAZYRE^MC à 9 mg pris par voie orale une fois par jour, pendant 14 jours de traitement, suivis de 7 jours sans traitement

Deuxième réduction de la dose : PEMAZYRE^MC à 4,5 mg pris par voie orale une fois par jour, pendant 14 jours de traitement, suivis de 7 jours sans traitement

Arrêter définitivement le traitement si le patient est incapable de tolérer PEMAZYRE^MC à 4,5 mg une fois par jour

Voir le Tableau 1.

Tableau 1 : Modifications posologiques en cas de toxicité

Populations particulières

Insuffisance rénale : pour les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min), la dose de départ de PEMAZYRE^MC doit être réduite à 9 mg. Aucune modification posologique n’est requise pour les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Aucune modification de la dose n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 30 à < 90 mL/min estimé selon l’équation MDRD

[Modification of Diet in Renal Disease]).

Insuffisance hépatique : pour les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 3 × LSN avec toute valeur d’AST), la dose de départ de PEMAZYRE^MC doit être réduite à 9 mg (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Aucune modification de la dose n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > limite supérieure de la normale [LSN] à 1,5 × LSN ou AST > LSN) ou modérée (bilirubine totale > 1,5-3 × LSN, toute valeur d’AST).

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : aucune différence générale quant à l’efficacité et l’innocuité n’a été détectée entre ces patients et les patients âgés de < 65 ans. Aucune modification posologique particulière n’est considérée comme nécessaire chez les patients âgés (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

4.3 Dose oubliée

Si le patient se rend compte d’avoir oublié une dose de PEMAZYRE^MC 4 heures ou plus après l’heure habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit plutôt reprendre le schéma posologique habituel le lendemain. En cas de vomissements à tout moment après la prise de PEMAZYRE^MC, la prochaine dose doit être prise au moment prévu suivant.

5 SURDOSAGE

Aucune donnée sur les surdoses de PEMAZYRE^MC n’a été recueillie.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 2 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les comprimés de PEMAZYRE^MC de 4,5 mg sont ronds, blancs à blanc cassé, et gravés de l’inscription « I » d’un côté et « 4,5 » de l’autre.

Les comprimés de PEMAZYRE^MC de 9 mg sont ovales, blancs à blanc cassé, et gravés de l’inscription « I » d’un côté et « 9 » de l’autre.

Les comprimés de PEMAZYRE^MC de 13,5 mg sont ronds, blancs à blanc cassé, et gravés de l’inscription « I » d’un côté et « 13,5 » de l’autre.

Les comprimés de PEMAZYRE^MC de 4,5 mg, 9 mg et 13,5 mg sont offerts en approvisionnement de 14 jours dans des plaquettes alvéolées (14 comprimés).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant de prendre PEMAZYRE^MC, les patients doivent obtenir la confirmation d’une fusion ou d’un autre réarrangement de FGFR2 au moyen d’un test validé. Dans l’essai clinique FIGHT-202, on prévoyait que le point de rupture des fusions et des autres réarrangements concernés par l’essai se produirait dans l’intron 17/l’exon 18 du gène FGFR2, laissant le domaine kinase de FGFR2 intact (voir la section 14 ESSAIS CLINIQUES).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude visant à établir les effets du pemigatinib sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’a été menée. Cependant, des troubles oculaires comme la rétinopathie séreuse centrale ont été observés avec des inhibiteurs du FGFR et le traitement par PEMAZYRE^MC. Si les patients présentent des symptômes touchant leur vision, il est recommandé qu’ils ne conduisent pas et n’utilisent pas de machines jusqu’à ce que l’effet disparaisse.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperphosphatémie

Une augmentation des taux de phosphate est un effet pharmacodynamique de PEMAZYRE^MC (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Une hyperphosphatémie a été signalée chez 59 % de tous les patients traités par PEMAZYRE^MC dans des essais cliniques, pour un délai médian avant l’apparition de 14 jours. Un traitement hypophosphatémiant a été utilisé chez 29 % des patients pendant le traitement par PEMAZYRE^MC.

Une minéralisation des tissus mous, y compris la calcification, la calcinose et la calciphylaxie non urémique cutanées, peut être associée à l’hyperphosphatémie et des cas ont été observés avec le traitement par PEMAZYRE^MC (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Les concentrations sériques de phosphate doivent être surveillées et un régime alimentaire faible en phosphate doit être instauré si le taux sérique de phosphate est > 5,5 mg/dL (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Tableau 1). Les recommandations relatives à la prise en charge supplémentaire de l’hyperphosphatémie comprennent l’administration d’un traitement hypophosphatémiant et des modifications posologique au besoin. Les antiacides à base de calcium et les suppléments à base de phosphate doivent être évités.

Hypophosphatémie

Dans l’essai clinique FIGHT-202, une hypophosphatémie a été signalée chez 22,6 % des patients, avec des réactions ≥ grade 3 chez 12,3 % des patients. La dose a été interrompue chez 1,4 % des participants. Aucun de ces événements n’était grave et n’a entraîné d’abandon du médicament ou de réduction de la dose.

Une hypophosphatémie grave peut se manifester par de la confusion, des convulsions, des constatations neurologiques en foyer, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique. Il faut envisager d’interrompre le traitement et le régime alimentaire hypophosphatémiant pendant les pauses du traitement par le pemigatinib ou si le taux de phosphate sérique chute sous la normale.

Pour les patients présentant une hyperphosphatémie ou une hypophosphatémie, une surveillance et un suivi étroits supplémentaires sont recommandés pour être à l’affût d’une dysrégulation de la minéralisation osseuse.

Surveillance et tests de laboratoire

Phosphate sérique

Les concentrations de phosphate doivent être évaluées 14 jours après l’instauration du traitement par PEMAZYRE^MC, puis surveillées tous les 2 cycles (environ 6 semaines) par la suite. En cas de concentration élevée de phosphate, suivre les lignes directrices pour la modification posologique dans le Tableau 1 (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Test oculaire

Un examen ophtalmologique doit être effectué, notamment un test d’acuité visuelle, un examen avec lampe à fente, une ophtalmoscopie à image inversée et une tomographie par cohérence optique (TCO), avant l’instauration du traitement, puis tous les 2 mois au cours des 6 premiers mois du traitement et tous les 3 mois par la suite, et en toute urgence à tout moment en cas de symptômes visuels.

Augmentation de la créatinine

Le pemigatinib peut augmenter la concentration de créatinine sérique en raison d’un blocage de la sécrétion tubulaire dans les transporteurs rénaux OCT2 et MATE1. Au cours du premier cycle de traitement par PEMAZYRE^MC, la créatinine sérique a augmenté (augmentation moyenne de 0,2 mg/dL) et a atteint l’état d’équilibre au jour 8, puis a diminué pendant les 7 jours sans traitement. D’autres marqueurs de la fonction rénale doivent être pris en compte si l’on observe une élévation persistante de la créatinine sérique.

Ophtalmologique

Décollement séreux de la rétine

PEMAZYRE^MC peut causer un décollement séreux de la rétine, dont les symptômes possibles sont une vision floue, des corps flottants dans le champ visuel, ou une photopsie.

Un décollement séreux de la rétine est survenu chez 7,5 % de l’ensemble des patients traités par PEMAZYRE^MC. Les décollements étaient généralement de grade 1 ou 2 (6,9 %) et n’étaient pas graves; les événements de grade 3 ou plus comprenaient le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine chez 1 patient (0,2 %) et le décollement de la rétine chez 2 patients (0,4 %). Le décollement séreux de la rétine a entraîné l’arrêt du traitement par PEMAZYRE^MC chez 2 patients (0,4 %). Un décollement séreux de la rétine entraînant l’interruption de PEMAZYRE^MC est survenu chez 1,7 % de l’ensemble des patients et un décollement menant à

une réduction de la dose, chez 0,4 % des patients. Chez environ 50 % des patients affectés, les manifestations étaient auto-limitées ou se sont résolues après l’interruption, la réduction de la dose ou l’arrêt de PEMAZYRE^MC.

Un examen ophtalmologique doit être effectué, notamment un test d’acuité visuelle, un examen avec lampe à fente, une ophtalmoscopie à image inversée et une tomographie par cohérence optique (TCO), avant l’instauration du traitement, puis tous les 2 mois au cours des 6 premiers mois du traitement et tous les 3 mois par la suite, et en toute urgence à tout moment en cas de symptômes visuels.

Le fabricant dispose de matériel éducatif pour aider les professionnels de la santé à diagnostiquer et prendre en charge le décollement séreux de la rétine.

En cas de décollement séreux de la rétine, suivre les lignes directrices sur les modifications posologiques dans le Tableau 1 (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Santé de la reproduction : potentiel féminin et masculin

Fertilité

Aucune étude n’a été menée chez les animaux en vue d’évaluer si PEMAZYRE^MC affecte ou non la fertilité chez les femelles et les mâles.

Risque tératogène

Selon le mode d’action de PEMAZYRE^MC et les résultats d’une étude sur la reproduction animale, PEMAZYRE^MC peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Dans une étude sur la toxicité embryofœtale, l’administration orale du pemigatinib à des rates gravides pendant la période d’organogenèse a causé des malformations et le décès d’embryons et de fœtus suivant des expositions maternelles qui étaient inférieures à l’exposition humaine à la dose maximale recommandée chez les humains basée sur l’aire sous la courbe (ASC).

Il faut informer les femmes enceintes des risques potentiels pour le fœtus. Il faut aviser les patientes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par PEMAZYRE^MC et pendant 1 mois suivant la dernière dose. Il faut aviser les patients ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par PEMAZYRE^MC et pendant 1 mois suivant la dernière dose.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

PEMAZYRE^MC peut nuire au fœtus ou provoquer une interruption de grossesse lorsqu’il est administré aux femmes enceintes. Il n’existe aucune donnée clinique sur l’utilisation de PEMAZYRE^MC chez les femmes enceintes.

Vérifier le statut de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de commencer le traitement par PEMAZYRE^MC. PEMAZYRE^MC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si

PEMAZYRE^MC est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend PEMAZYRE^MC, informer la patiente du danger potentiel pour le fœtus et la conseiller sur ses options cliniques et thérapeutiques. Conseiller aux patientes de communiquer avec leur professionnel de la santé en cas de grossesse ou si une grossesse est soupçonnée pendant leur traitement par PEMAZYRE^MC et jusqu’à 1 mois après le traitement.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe aucune donnée sur la présence du pemigatinib ou de ses métabolites dans le lait maternel ou sur leurs effets chez les enfants allaités ou sur la production de lait. En raison du risque d’effets indésirables graves liés à PEMAZYRE^MC chez les enfants allaités, il faut aviser les femmes de ne pas allaiter durant le traitement et au cours du mois suivant la dernière dose.

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans)

Parmi les 146 patients traités par PEMAZYRE^MC dans le cadre de l’essai FIGHT-202, 31,5 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale quant à l’innocuité n’a été observée entre les personnes âgées et les patients plus jeunes.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Selon la base de données sur l’innocuité de 146 patients ayant déjà été traités par le pemigatinib en monothérapie pour un cholangiocarcinome avancé ou métastatique, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 15 %) étaient : hyperphosphatémie, alopécie, diarrhée, fatigue, toxicité des ongles, dysgueusie, nausées, constipation, stomatite, sécheresse buccale, diminution de l’appétit, vomissements, sécheresse oculaire, arthralgie, douleur abdominale, hypophosphatémie, peau sèche, œdème périphérique, perte de poids, maux de tête, infection des voies urinaires, déshydratation, hypercalcémie et syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Des événements indésirables de grade ≥ 3 ont été signalés chez 64 % des patients, et les plus fréquents (≥ 5 %) étaient : hypophosphatémie (12,3 %), arthralgie (6,2 %), hyponatrémie (5,5 %) et stomatite (5,5 %).

Des événements indésirables graves ont été signalés chez 45 % des patients. Les événements indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) ont été les suivants : douleur abdominale (4,8 %), pyrexie (4,8 %), cholangite (3,4 %), épanchement pleural 3,4 %), insuffisance rénale aiguë (2,1 %), cholangite infectieuse (2,1 %), retard staturo-pondéral (2,1 %), hypercalcémie (2,1 %), hyponatrémie (2,1 %), obstruction de l’intestin grêle (2,1 %) et infection urinaire (2,1 %).

La dose de pemigatinib a été interrompue et réduite en raison d’événements indésirables

survenus chez 43 % et 14 % des patients, respectivement. Les modifications posologiques (interruptions et/ou réductions) en raison d’événements indésirables étaient le plus souvent dues à une stomatite (7,5 %), au syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (5,5 %), à l’arthralgie (4,8 %) et à la fatigue (4,1 %). Le traitement par le pemigatinib a été interrompu de manière permanente en raison d’événements indésirables survenus chez 8,9 % des patients, le plus souvent (≥ 1 %) en raison d’une obstruction intestinale et d’une lésion rénale aiguë (2 patients respectivement, 1,4 %).

Des effets indésirables mortels sont survenus chez 4,1 % des patients, y compris un retard staturo-pondéral (2 patients, 1,4 %) et une obstruction des voies biliaires, une cholangite, une sepsie et un épanchement pleural (1 patient respectivement, 0,7 %).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments.

Les données d’innocuité décrites ci-dessous correspondent à l’exposition à PEMAZYRE^MC dans l’essai FIGHT-202. Il s’agissait d’un essai de phase 2 mené auprès de 146 patients atteints d’un cholangiocarcinome avancé ou métastatique ayant déjà été traité. Les patients ont reçu PEMAZYRE^MC par cycles de 21 jours consistant en une dose orale de 13,5 mg une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours sans traitement. La durée médiane du traitement était de 181 jours (plage : de 7 à 730 jours).

Les événements indésirables découlant du traitement (EIDT) signalés chez ≥ 15 % des patients dans l’essai FIGHT-202 sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Effets indésirables (≥ 15 %) chez les patients recevant PEMAZYRE^MC dans l’essai FIGHT-202

* Seuls les grades 3 et 4 ont été considérés.

^a Grade établi selon les critères CTCAE du NCI (v4.03).

^b Comprend l’hyperphosphatémie et l’augmentation du phosphore dans le sang; grade établi en fonction de la gravité clinique et des interventions médicales pratiquées entrant dans la catégorie « Examens (autres), préciser » des critères CTCAE du NCI (v4.03). ^c Comprend l’hypophosphatémie et la diminution du phosphore dans le sang. ^d Comprend la toxicité des ongles, les troubles des ongles, la décoloration des ongles, la dystrophie des ongles, l’hypertrophie des ongles, les ongles striés, les infections des ongles, l’onychalgie, l’onychoclase, l’onycholyse, l’onychomadèse, l’onychomycose et la paronychie. ^e Comprend la sécheresse oculaire, la kératite, l’augmentation du larmoiement, la pinguécula et la kératite ponctuée.

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l’administration de PEMAZYRE^MC dans le cadre de l’essai FIGHT-202 et d’autres essais cliniques :

Hyperphosphatémie

Une hyperphosphatémie prolongée peut causer la précipitation des cristaux calcium-phosphate pouvant entraîner une hypocalcémie, une minéralisation des tissus mous, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l’intervalle QT et des arythmies.

Une hyperphosphatémie a été signalée chez 59 % de tous les patients traités par PEMAZYRE^MC dans le cadre d’essais cliniques, dont 2 (0,5 %) qui ont signalé un événement grave. Le délai médian avant l’apparition d’hyperphosphatémie, tout grade confondu, était de 14 jours, et

60,3 % des patients ont signalé les premières occurrences d’hyperphosphatémie au cours des 6 premiers mois d’exposition au pemigatinib. Une hyperphosphatémie supérieure à 7 mg/dL et 10 mg/dL a été observée chez 27 % et 0 % des patients, respectivement. Dans des essais cliniques portant sur PEMAZYRE^MC, des événements indésirables d’hyperphosphatémie ont entraîné une interruption ou une réduction de la dose chez 3,6 % et 0,9 % des patients, respectivement.

Décollement séreux de la rétine

PEMAZYRE^MC peut causer un décollement séreux de la rétine (DSR), dont les symptômes possibles sont une vision floue, des corps flottants dans le champ visuel, ou une photopsie. Les essais cliniques sur PEMAZYRE^MC n’ont pas inclus une surveillance systématique, y compris par tomographie par cohérence optique (TCO), pour détecter les DSR asymptomatiques; par conséquent, l’incidence des DSR asymptomatiques avec PEMAZYRE^MC n’est pas connue.

Des effets indésirables liés à un décollement séreux de la rétine (DSR) sont survenus chez 7,5 % de tous les patients traités par PEMAZYRE^MC dans les essais cliniques. Les DSR comprenaient le décollement séreux de la rétine, le décollement de la rétine, le décollement de l’épithélium pigmenté de la rétine, l’épaississement de la rétine, l’accumulation de liquide dans l’espace sous-rétinien, la formation de replis choriorétiniens, la cicatrisation de la choriorétine, et la maculopathie. Les événements étaient généralement de grade 1 ou 2 (6,9 %) et n’étaient pas graves; les événements de grade 3 ou plus comprenaient le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine chez 1 patient (0,2 %) et le décollement de la rétine chez 2 patients (0,4 %). Presque toutes les premières occurrences (93 %) de DSR sont survenues au cours des 6 premiers mois d’exposition au pemigatinib.

Troubles des ongles

Les événements liés à la toxicité des ongles, les plus fréquemment signalés par des cas de décoloration des ongles, d’onychomadèse et d’onycholyse, étaient fréquents chez les patients traités par PEMAZYRE^MC dans le cadre d’essais cliniques et signalés par 35,0 % des patients. Les événements liés à la toxicité des ongles ont entraîné l’interruption de la dose de pemigatinib chez 4,7 % des patients et une réduction de la dose chez 3,2 % des patients. Le délai médian avant la survenue du premier événement lié à la toxicité des ongles était de 3,7 mois chez les patients traités par le pemigatinib par intermittence (14 jours de traitement suivi de 7 jours sans traitement, en cycles de 21 jours), et environ la moitié de tous les premiers événements sont survenus au cours des 6 premiers mois d’exposition au pemigatinib.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants sont significatifs sur le plan clinique et ont été signalés chez moins de 15 % des patients recevant PEMAZYRE^MC :

Troubles sanguins et lymphatiques : anémie

Troubles oculaires : décollement séreux de la rétine, décollement de la rétine, décollement de l’épithélium pigmenté de la rétine, épaississement de la rétine, accumulation de liquide dans l’espace sous-rétinien, formation de replis choriorétiniens, cicatrisation de la choriorétine et maculopathie.

Troubles gastro-intestinaux : reflux gastro-œsophagien

Troubles généraux : pyrexie

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : raideur musculosquelettique, myalgie Troubles du système nerveux : étourdissements

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : croissance anormale des cheveux, trichiase

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Les résultats de laboratoire anormaux sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Sélection de résultats de laboratoire anormaux (≥ 10 %) montrant une aggravation par rapport au départ chez les patients recevant PEMAZYRE^MC dans l’essai FIGHT-202

^a Le dénominateur utilisé pour calculer le taux variait de 142 à 146 selon le nombre de patients disposant d’une valeur initiale et d’au moins une valeur après le traitement. ^b Grade selon les critères CTCAE du NCI (v4.03).

^c Selon la classification CTCAE (v5.0).

^d Grade établi par comparaison avec la limite supérieure de la normale.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le pemigatinib est principalement métabolisé chez les humains par le CYP3A4. Le pemigatinib sous forme inchangée était la principale substance médicamenteuse présente dans le plasma, outre seuls quelques métabolites mineurs circulants.

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A devrait augmenter l’exposition à l’état d’équilibre au pemigatinib. L’administration concomitante de PEMAZYRE^MC et d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A doit être évitée. Réduire la dose de PEMAZYRE^MC si l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ne peut pas être évitée. Pour les patients qui prennent PEMAZYRE^MC à 13,5 mg une fois par jour, réduire la dose de PEMAZYRE^MC à 9 mg une fois par jour, et pour les patients qui prennent PEMAZYRE^MC à 9 mg une fois par jour, réduire la dose de PEMAZYRE^MC à 4,5 mg une fois par jour.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A devrait réduire l’exposition à l’état d’équilibre au pemigatinib. L’administration concomitante de PEMAZYRE^MC et d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A doit être évitée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments du tableau 5 sont établis en fonction d’essais cliniques ou de données théoriques reposant sur un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (PBPK, physiologically-based pharmacokinetic).

Tableau 5 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = essai clinique; T = théorique (simulation)

Effet du pemigatinib sur les substrats du CYP

Le pemigatinib administré à des concentrations cliniquement pertinentes n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4 ni un inducteur des CYP1A2, -2B6 et -3A4.

Transporteurs

Le pemigatinib est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P) et de la protéine de résistance du cancer du sein BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). On ne s’attend pas à ce que les inhibiteurs de la gp-P ou de la BCRP altèrent l’exposition au pemigatinib aux concentrations cliniquement pertinentes.

Le pemigatinib est un inhibiteur de la gp-P et des transporteurs OCT2 et MATE1. La modélisation MPBP suggère que le pemigatinib n’entraîne aucun changement cliniquement important dans l’exposition aux substrats de la gp-P ou des transporteurs OCT2/MATE1. L’inhibition des transporteurs OCT2/MATE1 peut augmenter le taux sérique de la créatinine.

9.5 Interactions médicament-aliment

PEMAZYRE^MC peut être administré avec ou sans nourriture (voir la

section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Le pamplemousse, le jus de

pamplemousse et les produits contenant des extraits de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du pemigatinib et doivent être évités.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions médicament-plante médicinale n’ont pas été étudiées (voir la section 9 Interactions médicamenteuses, Interactions médicament-médicament).

Le millepertuis (Hypericum perforatum) est un inducteur du CYP3A qui peut diminuer les concentrations plasmatiques du pemigatinib et doit être évité.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le pemigatinib est un inhibiteur de la protéine kinase à petite molécule des récepteurs FGFR1, -2 et -3. Le pemigatinib inhibe la phosphorylation et la voie de signalisation du FGFR et diminue de façon sélective la viabilité des cellules des lignées cellulaires cancéreuses présentant des altérations génétiques du FGFR, y compris des mutations ponctuelles, des amplifications, et des fusions ou des réarrangements. Ces altérations génétiques des gènes du FGFR entraînent l’activation de la voie de signalisation du FGFR qui favorise la prolifération et la survie des cellules malignes. Dans les lignées cellulaires cancéreuses activées par le FGFR, la concentration requise pour une inhibition de 50 % (IC₅₀) était inférieure à 2 nM. Dans certaines études précliniques, le pemigatinib a montré une activité antitumorale dans des modèles murins recevant des xénogreffes de tumeurs humaines présentant une activation des récepteurs FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, y compris un modèle de xénogreffe d’un patient atteint d’un cholangiocarcinome qui exprimait la protéine de fusion oncogénique FGFR2-TRA2b (Transformer-2 beta homolog).

10.2 Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Aucune étude consacrée à l’intervalle QT n’a été menée. Selon l’évaluation de l’intervalle QTc chez 116 patients dans une étude ouverte à dose croissante, le pemigatinib n’a pas eu d’effet important (c.-à-d. > 20 ms) sur l’intervalle QTc.

Phosphate sérique

Le pemigatinib a augmenté le taux de phosphate sérique en raison de l’inhibition des FGFR. Chez les patients, l’augmentation du phosphate sérique avec le pemigatinib était dépendante de l’exposition et le risque d’hyperphosphatémie augmentait plus l’exposition au pemigatinib croissait. Dans les essais cliniques sur le pemigatinib, le traitement hypophosphatémiant et les modifications posologiques étaient permis pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie.

Pour la prise en charge des élévations du phosphate, consulter le Tableau 1 (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

10.3 Pharmacocinétique

Le pemigatinib présente une pharmacocinétique linéaire dans la plage posologique de 1 à 20 mg. Après l’administration orale de PEMAZYRE^MC à 13,5 mg une fois par jour, l’état d’équilibre a été atteint après 4 jours, avec un coefficient d’accumulation moyen géométrique de 1,6. Le Tableau 6fournit les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du pemigatinib pour la dose de 13,5 mg une fois par jour chez les patients atteints de cancer.

Tableau 6 : Paramètres pharmacocinétiques moyens géométriques (% de CV) du pemigatinib à l’état d’équilibre suivant l’administration de PEMAZYRE^MC à 13,5 mg une fois par jour à des patients atteints de cancer

La valeur du T_max est la médiane (plage).

Absorption : le délai médian avant l’obtention de la concentration plasmatique maximale (T_max) du pemigatinib était de 1,13 (0,50-6,00) heure.

Effet de la nourriture :

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du pemigatinib n’a été observée après la prise d’un repas riche en gras et en calories (environ 1 000 calories, dont 150 calories provenant de protéines, 250 calories provenant de glucides et de 500 à 600 calories provenant de gras) chez les patients atteints de cancer.

Distribution : le pemigatinib est lié dans une proportion de 90,6 % aux protéines plasmatiques humaines, principalement l’albumine. Le volume de distribution apparent estimé était de 235 L (60,8 %) chez les patients atteints de cancer suivant l’administration d’une dose orale de 13,5 mg.

Métabolisme : le pemigatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 en conditions in vitro. Après l’administration orale d’une dose unique de 11 mg de pemigatinib radiomarqué, le pemigatinib sous forme inchangée était la principale substance médicamenteuse retrouvée dans le plasma, et aucun métabolite représentant > 10 % de la radioactivité circulante totale n’a été observé.

Élimination : la moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination (t½) du pemigatinib était de 15,4 (CV de 51,6 %) heures et la moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) était de 10,6 L/h (CV de 54 %) avec la dose de 13,5 mg une fois par jour chez les patients atteints d’un cancer avancé.

À la suite de l’administration d’une dose orale unique de pemigatinib radiomarqué, 82,4 % de la dose a été récupérée dans les fèces (1,4 % sous forme inchangée) et 12,6 % dans les urines

(1 % sous forme inchangée).

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (< 18 ans) : la pharmacocinétique du pemigatinib n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : dans une évaluation pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucune relation apparente n’a été notée entre la clairance orale du pemigatinib et l’âge du patient.

Effet du poids, du sexe et de l’origine ethnique : l’analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet cliniquement pertinent du poids corporel, du sexe ou de l’origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques du pemigatinib.

Grossesse et allaitement : la pharmacocinétique du pemigatinib chez les patientes qui sont enceintes ou qui allaitent n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique : l’analyse pharmacocinétique de population montre que la clairance chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée n’est pas statistiquement ni significativement différente de la clairance des patients ayant une fonction hépatique normale. Une étude sur l’insuffisance hépatique a montré que la moyenne géométrique de la C_max et de l’ASC_0-∞ pour le pemigatinib chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée était 3,3 % plus faible et 46 % plus élevée, respectivement, que celles des participants appariés en bonne santé. La moyenne géométrique de la C_max et de l’ASC_0-∞ pour le pemigatinib chez les participants présentant une insuffisance hépatique grave était 5,8 % plus faible et 74 % plus élevée, respectivement, que celles des participants appariés en bonne santé. Les données de cette étude montrent l’augmentation cliniquement significative de l’ASC pour le pemigatinib chez les participants atteints d’insuffisance hépatique grave et la dose de PEMAZYRE^MC doit être réduite chez ces patients (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières). La différence d’exposition entre les participants atteints d’insuffisance hépatique modérée et les participants appariés en bonne santé n’est pas considérée comme significative sur le plan clinique.

Insuffisance rénale : l’analyse pharmacocinétique de population montre que la clairance chez les participants atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée n’est pas statistiquement ni significativement différente de la clairance des participants ayant une fonction rénale normale. Une étude sur l’insuffisance rénale a montré que la moyenne géométrique de la C_max et de l’ASC_0-∞ pour le pemigatinib chez les participants présentant une insuffisance rénale grave était 35,4 % plus faible et 59 % plus élevée, respectivement, que celles des participants appariés en bonne santé. La moyenne géométrique de la C_max et de l’ASC_0-∞ pour le pemigatinib chez les participants présentant une insuffisance rénale terminale avant l’hémodialyse était 22,5 % et 23,2 % plus faible, respectivement, que celles des participants appariés en bonne santé. La moyenne géométrique de la C_max et de l’ASC_0-∞ pour le pemigatinib chez les participants présentant une insuffisance rénale terminale après l’hémodialyse était 10,0 % et 8,7 % plus faible, respectivement, que celles des participants appariés en bonne santé. Les données de cette étude montrent l’augmentation cliniquement

significative de l’ASC pour le pemigatinib chez les participants atteints d’insuffisance rénale grave et la dose de PEMAZYRE^MC doit être réduite chez ces patients (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières). La différence d’exposition entre les participants atteints d’insuffisance rénale terminale avant ou après l’hémodialyse et les participants appariés en bonne santé n’est pas significative sur le plan clinique.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver les comprimés de PEMAZYRE^MC à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

PEMAZYRE^MC doit être conservé hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre/usuel : pemigatinib

Nom chimique : 3-(2,6-difluoro-3,5-diméthoxyphényl)-1-éthyl-8-(morpholine-4-ylméthyl)-1,3,4,7-tétrahydro-2H-pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2-one

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₂₇F₂N₅O₄ 487,5 g/mole

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : le pemigatinib est un solide blanc à blanc cassé qui n’est pas hygroscopique. Le pemigatinib a une faible solubilité dans l’eau (volume dose/solubilité > 250 mL à 37 °C) au-dessus d’un pH de 4. La solubilité dans l’eau du pemigatinib dépend du pH et diminue avec l’augmentation du pH dans l’intervalle physiologique.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et aspects démographiques de l’essai

Tableau 7 : Résumé des données démographiques sur les patients pour l’essai clinique sur le cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique non résécable traité antérieurement et présentant une fusion ou un réarrangement du FGFR2

La population évaluable pour l’efficacité de l’essai FIGHT-202 (NCT02924376) comprenait 107 patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant ou après au moins 1 traitement antérieur et qui présentaient une fusion ou un réarrangement des FGFR2. On prévoyait que le point de rupture des fusions et des autres réarrangements concernés par l’essai se produirait dans l’intron 17/l’exon 18 du gène FGFR2, laissant le domaine kinase de FGFR2 intact. Le statut mutationnel du récepteur FGFR pour la sélection et l’inscription des patients était déterminé à l’aide d’une méthode d’analyse expérimentale validée.

Le Tableau 8présente un résumé des données démographiques et des caractéristiques initiales de la cohorte d’efficacité principale (cohorte A).

Tableau 8 : Résumé des données démographiques sur les patients pour les essais cliniques sur INCB 54828-202 (FIGHT-202) sur le traitement du cholangiocarcinome

Remarque : L’affectation aux cohortes est basée sur le statut de FGF/FGFR de la tumeur, déterminé dans un laboratoire de génomique central. Cohorte A = réarrangements ou fusions de FGFR2

^a Comprend les personnes d’origine hispanique, latino ou espagnole ou celles dont l’origine n’a pas été signalée.

^b Grade de l’insuffisance rénale initial (fonction normale, légère, modérée ou grave) basé sur le DFGe (calculé au moyen de l’équation MDRD) : fonction rénale normale = DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²; insuffisance rénale légère = DFGe ≥ 60 et < 90 mL/min/1,73 m²; insuffisance rénale modérée = DFGe de ≥ 30 à < 60 mL/min/1,73 m²; insuffisance rénale grave = DFGe < 30 mL/min/1,73 m².

^c Degré d’insuffisance hépatique selon les critères du Groupe de travail sur les maladies hépatiques du National Cancer Institute.

^d Au départ, ce patient était atteint d’un cholangiocarcinome de stade 4 (T3 N0 M1) présumé intrahépatique, avec des sites pathologiques actuels dans le foie, l’épiploon et le péritoine.

^e Les renseignements métastatiques n’ont pas pu être confirmés pour un patient et étaient manquants pour deux patients.

Les fusions et les réarrangements de FGF/FGFR analysés dans la cohorte A sont fournis dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Altérations génétiques de FGF/FGFR identifiées par un laboratoire de génomique central chez ≥ 2 patients (cohorte A)

FGFR2-SLMAP 2 ^a Réarrangement du FGFR2 confirmé, mais partenaire génétique non identifié/disponible.

14.2 Résultats de l’essai

Les principales mesures des résultats de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR), toutes deux déterminées par un comité d’examen indépendant (CEI) selon les critères RECIST (v1.1).

La durée médiane du traitement était de 6,0 mois et la durée médiane du suivi de l’efficacité était de 15,4 mois.

Les résultats relatifs à l’efficacité sont résumés dans le Tableau 10.

Le délai médian avant la réponse était de 2,7 mois (plage de 0,7 à 6,9 mois).

Tableau 10 : Résultats relatifs à l’efficacité

^a L’IC à 95 % était calculé à l’aide de la méthode de Brookmeyer et de Crowley. TRO-RC+PR

IC = intervalle de confiance

Remarque : Les données proviennent de l’évaluation du CEI selon les critères RECIST (v1.1), et les réponses complètes et partielles sont confirmées.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Rats

Dans une étude de toxicité à doses répétées de 3 mois, du pemigatinib administré par voie orale une fois par jour a été donné à des rats à des doses allant jusqu’à 1,05 mg/kg/jour (ce qui a entraîné une exposition systémique environ 2 fois plus élevée que l’ASC chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 13,5 mg). Des décès ont été observés au palier posologique le plus élevé (1,05 mg/kg/jour). Une toxicité a été observée à tous les paliers posologiques et comprenait une perte de poids, des cristaux cornéens bilatéraux, une minéralisation des tissus mous et vasculaires, une hyperphosphatémie et une dysplasie physaire et dentaire. La minéralisation des tissus mous touchait le cœur, les poumons, l’estomac, le duodénum, les reins, les muscles squelettiques, la moelle épinière et les yeux. La dysplasie dentaire se manifestait cliniquement par des incisives manquantes ou brisées. Les

aberrations du phosphate et la cristallisation cornéenne ont montré des signes de guérison après 6 semaines contrairement à la minéralisation tissulaire, la dysplasie physaire et dentaire et la perte de poids.

Singes cynomolgus

Dans une étude de toxicité à doses répétées de 3 mois, du pemigatinib administré par voie orale une fois par jour a été donné à des singes à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg/jour (ce qui a entraîné une exposition systémique d’environ 60 % l’ASC chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 13,5 mg). Une toxicité a été observée à tous les paliers posologiques et comprenait une hyperphosphatémie et une dysplasie physaire. La guérison était claire, mais pas entière 6 semaines après l’arrêt de l’administration. Une minéralisation des tissus mous chez les singes a été observée à 3 mg/kg/jour dans l’étude de détermination de l’intervalle de 10 jours; cette dose n’était pas tolérée et a entraîné une exposition environ 2,7 fois plus élevée que l’ASC chez les patients qui ont reçu la dose recommandée de 13,5 mg.

Cancérogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité du pemigatinib n’a été menée à ce jour.

Génotoxicité

Le pemigatinib ne s’est pas révélé mutagène dans une épreuve de mutagénicité bactérienne et ne s’est pas révélé clastogène dans une épreuve d’aberration chromosomique in vitro ou un test de micronoyau in vivo chez les rats.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Altération de la fertilité

Aucune étude spécialisée n’a été menée chez les animaux en vue d’évaluer si le pemigatinib affecte ou non la fertilité chez les femelles et les mâles.

Toxicité pour le développement

Le pemigatinib a été évalué chez des rats dans une étude de détermination de l’intervalle posologique portant sur la toxicocinétique et le développement embryo-fœtaux au cours de laquelle des rates gravides ont reçu des doses orales une fois par jour de 0,1, 0,3 et 1,0 mg/kg/jour de pemigatinib pendant la période d’organogenèse du jour 6 au jour 17 de gestation. Le traitement par le pemigatinib aux paliers posologiques ≥ 0,3 mg/kg a causé 100 % de mortalité embryofœtale en raison de la perte post-implantation. Le pemigatinib a réduit le poids corporel maternel aux paliers posologiques ≥ 0,3 mg/kg et le poids utérin des rates gravides aux paliers posologiques ≥ 0,1 mg/kg. Au palier posologique de 0,1 mg/kg, le pemigatinib a entraîné une réduction du poids corporel du fœtus et des anomalies des vertèbres, des variations importantes dans les vaisseaux sanguins et une réduction de l’ossification des côtes et des vertèbres présacrées. L’exposition systémique (ASC) chez les rats aux doses de 0,1 mg/kg et 0,3 mg/kg est d’environ 20 % et 60 % l’ASC chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 13,5 mg de pemigatinib, respectivement.