Bexsero : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................................. 2

Table des matières ........................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé .................................................... 4

1 Indications ........................................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ........................................................................................................................ 4

1.2 Gériatrie ........................................................................................................................ 4

2 Contre-indications ............................................................................................................... 4

4 Posologie et administration .................................................................................................. 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .................................................. 4

4.4 Administration .............................................................................................................. 5

5 Surdose ............................................................................................................................... 6

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .................................... 6

7 Mises en garde et précautions .............................................................................................. 8

Généralités ...................................................................................................................................... 8

Conduite et utilisation de machines ............................................................................................... 9

Système sanguin et lymphatique .................................................................................................... 9

Système immunitaire ...................................................................................................................... 9

Santé reproductive ......................................................................................................................... 9

7.1 Populations particulières .............................................................................................. 9

7.1.1 Grossesse ...................................................................................................................... 9

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................................10

7.1.3 Enfants et adolescents.................................................................................................10

7.1.4 Personnes âgées ..........................................................................................................10

8 Effets indésirables .............................................................................................................. 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ....................................................................................10

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .......................................10 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

.....................................................................................................................................28

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ................28

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents .................................................................................................................29

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ...........................................29

9 Interactions médicamenteuses ........................................................................................... 29

9.4 Interactions médicament-médicament ......................................................................30

9.5 Interactions médicament-aliment ..............................................................................30

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..............................................................30

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ....................................................30

10 Pharmacologie clinique ...................................................................................................... 30

10.1 Mode d’action ............................................................................................................30

10.2 Pharmacodynamie .....................................................................................................32

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ............................................................................. 32

12 Particularités de manipulation du produit .......................................................................... 32

Partie 2 : Renseignements scientifiques .......................................................................................... 33

13 Renseignements pharmaceutiques ..................................................................................... 33

14 Études cliniques ................................................................................................................. 33

14.1 Études cliniques par indication ..................................................................................33

14.3 Immunogénicité ........................................................................................................38

16 Toxicologie non clinique ..................................................................................................... 52

Renseignements destinés aux patient·e·s ....................................................................................... 54

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

BEXSERO (vaccin à constituants multiples contre le méningocoque du groupe B [recombinant, adsorbé]) est indiqué pour l’immunisation active contre la méningococcie invasive due aux souches de N. meningitidis du sérogroupe B (MenB) chez les personnes âgées de 2 mois à 25 ans.

Sur le plan épidémiologique, l’expression des antigènes compris dans le vaccin varie entre souches de MenB présentes dans les populations, mais les méningocoques qui expriment ces antigènes en quantité suffisante devraient être sensibles à l’action destructrice des anticorps formés à la suite de l’administration du vaccin (voir 10 Pharmacologie clinique).

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 2 mois) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

2 Contre-indications

BEXSERO ne doit pas être administré aux personnes hypersensibles à ce vaccin ou à tout ingrédient de la formulation ou composant du contenant.

Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

* La nécessité de doses supplémentaires et le moment où elles devraient être administrées n’ont pas été déterminés (voir 14 Études cliniques).

Il n’existe pas suffisamment de données en matière d’innocuité et d’efficacité pour conclure que BEXSERO et les autres vaccins contre le méningocoque du groupe B peuvent être utilisés de façon interchangeable pour compléter la série vaccinale. Par conséquent, il est recommandé aux sujets recevant une première dose de BEXSERO de suivre jusqu’à la fin le calendrier de vaccination par BEXSERO.

4.4 Administration

BEXSERO s’administre par injection intramusculaire profonde, de préférence sur la face antérolatérale de la cuisse chez le nourrisson et le muscle deltoïde (partie supérieure du bras) chez les plus âgés.

Si on administre plus d’un vaccin à la fois, on injectera chaque vaccin à un endroit différent. Ne jamais injecter BEXSERO par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intradermique. Ne jamais mélanger BEXSERO avec d’autres vaccins dans une même seringue.

Ne jamais mélanger BEXSERO avec d’autres produits médicinaux.

Mode d’emploi de la seringue préremplie

Tenir la seringue par le corps, et non par le piston.

Dévisser le capuchon de la seringue en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre.

Pour fixer l’aiguille, insérer le raccord dans l’adaptateur Luer Lock et le faire tourner d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’il se bloque.

Ne pas retirer le piston du corps de la seringue. Si cela se produit, ne pas administrer le vaccin.

5 Surdose

Il n’existe pas de données sur la surdose de BEXSERO. En cas de surdose, il est recommandé de surveiller les fonctions vitales et d’envisager de traiter les symptômes.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Piston

Corps

Capuchon Adaptateur Luer Lock

Raccord

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

* Entrant dans le processus de fabrication.

Description

Pour assurer la traçabilité des vaccins pour la tenue des dossiers de vaccination des patients ainsi que le contrôle de la sécurité, les professionnels de la santé doivent consigner l’heure et la date d’administration, la quantité de doses administrées (le cas échéant), le site anatomique et la voie d’administration, le nom commercial et le nom générique du vaccin, le numéro de lot du produit et la date de péremption.

BEXSERO est offert en seringue préremplie (verre de type I) contenant 0,5 mL de suspension.

Le capuchon de la seringue peut contenir du latex de caoutchouc naturel (voir 7 Mises en garde et précautions).

Offert en boîtes de 1 ou 10 seringues, avec ou sans aiguilles.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Comme tous les vaccins, BEXSERO pourrait ne pas protéger toutes les personnes qui le reçoivent. On ne s’attend pas à ce que BEXSERO confère une protection contre toutes les souches de MenB en circulation.

Les constituants antigéniques du vaccin BEXSERO sont également exprimés par des méningocoques appartenant à d’autres sérogroupes que le groupe B. Cependant, le pouvoir de protection de BEXSERO contre la méningococcie invasive due à d’autres sérogroupes n’a pas été étudié. Par conséquent, on ne peut pas présumer que ce vaccin offre une protection contre la méningococcie invasive due à d’autres sérogroupes.

Ne pas injecter par voie intravasculaire, sous-cutanée ou intradermique.

Comme celle de nombreux autres vaccins, l’administration de BEXSERO peut entraîner une élévation de la température corporelle chez le nourrisson et l’enfant (âgé de moins de 2 ans). L’administration prophylactique d’acétaminophène au moment de la vaccination et peu de temps après peut réduire la fréquence et l’intensité des réactions fébriles postvaccinales chez le nourrisson et l’enfant (âgé de moins de 2 ans).

L’administration de BEXSERO doit être reportée en présence de maladie fébrile aiguë grave. Cependant, la présence d’une infection sans gravité, comme un rhume banal, n’est pas une raison de reporter la vaccination.

Comme c’est le cas pour tout vaccin injectable, il faut toujours se tenir prêt à offrir un traitement et une surveillance appropriés au cas où l’administration de BEXSERO serait suivie d’une réaction anaphylactique.

Des réactions liées à l’anxiété, incluant des réactions vasovagales (syncope), une hyperventilation ou des réactions liées au stress peuvent survenir en association avec la vaccination, en raison de la réaction psychogène à l’injection avec une aiguille (voir 8 Effets indésirables). Il est important que des mesures soient mises en place afin d’éviter les blessures en cas d’évanouissement.

Comme c’est le cas pour tout vaccin injectable indiqué chez l’enfant, l’administration de BEXSERO comporte un risque d’apnée, et il faut envisager de surveiller la fonction respiratoire durant une période de 48 à 72 heures après la primovaccination du nourrisson né bien avant terme (≤ 28 semaines de grossesse), particulièrement en présence d’antécédents d’immaturité de l’appareil respiratoire. Comme la vaccination est très bénéfique chez ce type de nourrisson, elle ne doit pas être refusée ou retardée.

Le capuchon de la seringue peut contenir du latex de caoutchouc naturel. Même si le risque de réaction allergique est très faible, le professionnel de la santé doit peser ce risque et les bienfaits de la vaccination avant d’administrer ce vaccin aux personnes qui ont des antécédents connus d’hypersensibilité au latex.

Les premières étapes de la fabrication du vaccin comportent l’emploi de kanamycine, mais cet antibiotique est éliminé à la fin du procédé de fabrication. Si toutefois il reste de la kanamycine dans le produit final, la quantité restante est inférieure à 0,01 microgramme par dose de vaccin. L’utilisation sécuritaire de BEXSERO chez les personnes sensibles à la kanamycine n’a pas été établie.

Il existe peu de données sur l’emploi de BEXSERO en présence de maladies chroniques. Il existe peu de données sur l’innocuité et l’immunogénicité de BEXSERO chez les personnes de plus de 25 ans. L’innocuité et l’immunogénicité de BEXSERO n’ont pas été établies chez les plus de 50 ans. Voir 8 Effets indésirables et 14 Études cliniques.

Conduite et utilisation de machines

BEXSERO a une incidence minime, voire nulle sur la capacité de conduire une voiture ou de faire fonctionner des machines. Cependant, certains des effets mentionnés à la section 8 Effets indésirables peuvent nuire temporairement à la capacité de conduire une voiture ou de faire fonctionner des machines.

Système sanguin et lymphatique

Ce vaccin ne doit pas être administré en présence de thrombocytopénie, d’hémophilie ou de tout trouble de la coagulation constituant une contre-indication à l’injection intramusculaire, sauf si les bienfaits éventuels l’emportent nettement sur les risques liés à l’administration.

Système immunitaire

Chez les sujets dont la réponse immunitaire est altérée, soit en raison d’un traitement immunosuppresseur, d’un trouble génétique ou d’autres causes, il se peut que l’immunisation active suscite une formation réduite d’anticorps. Des données sur l’immunogénicité sont disponibles chez les sujets présentant un déficit en complément et chez les sujets présentant une dysfonction splénique ou une asplénie (voir 14 Études cliniques).

Les personnes qui présentent certains déficits en complément et les personnes recevant un traitement qui inhibe l’activation de la voie terminale du complément (par exemple, l’éculizumab) demeurent exposées à un risque accru de maladie invasive causée par Neisseria meningitidis du groupe B même si elles fabriquent des anticorps après la vaccination par BEXSERO.

Santé reproductive

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet de BEXSERO sur la fertilité humaine. L’exposition de lapines à BEXSERO avant l’accouplement et durant la gestation n’a pas eu d’effet observable sur la fertilité.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques suffisantes sur l’exposition à BEXSERO durant la grossesse. Le risque lié à l’emploi de BEXSERO chez la femme enceinte est inconnu. Néanmoins, la vaccination ne doit pas être refusée en présence d’un risque manifeste d’infection méningococcique.

Données précliniques

Les données sur la génotoxicité du vaccin chez le lapin n’ont pas démontré d’effets nuisibles directs ou indirects sur la gestation, le développement embryofœtal ou la parturition (voir 16 Toxicologie non clinique).

7.1.2 Allaitement

On ignore si BEXSERO est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Il faut peser le risque et les bienfaits avant de prendre la décision de vacciner la mère qui allaite.

Données précliniques

Lors d’une étude chez le lapin, on n’a pas observé d’effet sur le développement postnatal des petits allaités par des mères ayant été vaccinées, et ce, jusqu’au 29^e jour de l’allaitement.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 2 mois) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans le cadre des essais cliniques, les effets indésirables locaux et généraux rapportés le plus souvent après l’administration de BEXSERO ont été : sensibilité, érythème, induration, fièvre, irritabilité, pleurs anormaux, somnolence chez les nourrissons et les enfants (de moins de 2 ans) et douleur, érythème, induration, malaise, céphalées, myalgie chez les adolescents et les adultes. Le recours aux antipyrétiques a également été plus fréquent chez les nourrissons qui avaient reçu BEXSERO avec les vaccins usuels. La fièvre a été de fréquence similaire après l’administration de BEXSERO seul qu’à celle des vaccins usuels, systématiquement offerts aux nourrissons durant les essais cliniques. La plupart des réactions mentionnées sur demande étaient passagères et peu ou modérément intenses. Aucune augmentation de l’incidence ou de la gravité des effets indésirables n’a été observée avec les injections de primovaccination subséquentes à la première.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

La caractérisation du profil d’innocuité de BEXSERO repose sur les données issues de la population évaluable sur le plan de l’innocuité de 22 études principales et de prolongation réunissant au total 10 913 sujets (âgés d’au moins 2 mois) qui ont reçu au moins 1 dose de BEXSERO. Parmi ces sujets, on dénombrait 6837 nourrissons (âgés de moins de 2 ans; études V72P6, P9, P12, P12E1, P13, P13E1, P16 et V72_28) et 1503 enfants (âgés de 2 à 10 ans; études V72P6E1, P9E1, P12E1, P12E2, P13E2, V72_28 et V72_28E1), 1845 adolescents (âgés de 11 à 17 ans; études V72P10 et V72_41) et 1180 adultes (âgés de plus de 17 ans; études V72P4, V72P5, V72_29, V72_37, V72_59, V72_74 et V102_03), respectivement.

Durant les études cliniques, les données sur les réactions locales mentionnées sur demande (sensibilité douloureuse au toucher ou douleur, érythème, enflure et induration) et les réactions indésirables générales (modification de l’appétit, somnolence, irritabilité, pleurs inhabituels, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, fièvre ≥ 38 °C chez les nourrissons et les enfants [âgés de moins de 2 ans]; myalgie, arthralgie, nausées, malaise, céphalées et fièvre chez les adolescents et les adultes) ont été recueillies au cours des 7 jours suivant la vaccination (jour de la vaccination et 6 jours suivants). La plupart de ces réactions étaient légères ou modérées et ont cédé en l’espace de 48 heures après l’administration de BEXSERO.

Nourrissons et enfants (âgés de moins de 2 ans)

Pendant les études cliniques portant sur les nourrissons, la fièvre a été de fréquence comparable après l’administration de BEXSERO seul qu’à celle des vaccins usuels, systématiquement offerts aux nourrissons (PREVNAR* : vaccin antipneumococcique heptavalent conjugué [protéine diphtérique CRM197]; et INFANRIX HEXA : anatoxines diphtérique et tétanique associées à un vaccin anticoquelucheux acellulaire, un vaccin anti-hépatite B recombinant adsorbé, un vaccin antipoliomyélitique inactivé et un vaccin conjugué adsorbé anti-Haemophilus influenzae de type b. La fièvre a été plus fréquente quand BEXSERO était injecté avec les vaccins usuels. Le recours aux antipyrétiques a également été plus fréquent chez les nourrissons qui avaient reçu BEXSERO avec les vaccins usuels chez les nourrissons. Chez les enfants qui ont fait de la fièvre, cet effet indésirable a généralement évolué de manière prévisible, pour céder en l’espace de 48 heures après la vaccination dans la majorité des cas.

La caractérisation de l’innocuité de BEXSERO chez les nourrissons et les enfants (âgés de moins de 2 ans) repose principalement sur les données issues de 3 études : études V72P12 et V72P13 menées chez des nourrissons de 2 mois, et étude V72P13E1 portant sur des enfants âgés de 12 à 13 mois. Durant les études V72P12 et V72P13, le principal calendrier de vaccination examiné comportait l’administration de 3 doses de BEXSERO (primovaccination) aux deuxième, quatrième et sixième mois de la vie. L’étude V72P12 a également porté sur un calendrier accéléré comportant l’administration des 3 doses aux deuxième, troisième et quatrième mois de la vie. BEXSERO a été administré systématiquement avec les vaccins usuels INFANRIX HEXA et PREVNAR*, sauf dans un groupe de participants à l’étude V72P12 qui ont reçu BEXSERO seul à l’âge de 2, 4 et 6 mois, et les vaccins usuels à l’âge de 3, 5 et 7 mois. Durant l’étude V72P13E1, qui était un volet de prolongation de l’étude V72P13, les sujets qui avaient reçu BEXSERO à l’âge de 2, 4 et 6 mois ont reçu une quatrième dose de BEXSERO à l’âge de 12 mois; les sujets témoins qui n’avaient reçu que les vaccins usuels durant l’étude V72P13 (sujets dits non vaccinés) ont fait l’objet d’une vaccination de rattrapage comportant l’injection de 2 doses de BEXSERO à l’âge de 12 et 14 mois ou de 13 et 15 mois.

Effets indésirables mentionnés sur demande

Schéma posologique 3+1 chez le nourrisson

Les données sur les réactions locales ou générales rapportées après l’administration de BEXSERO aux nourrissons à l’âge de 2, 4 et 6 mois sont exposées aux Tableau 3 et Tableau 4. La plupart des réactions ont été passagères et leur fréquence n’a marqué aucune tendance nettement à la hausse après l’injection des doses suivantes. Le tableau de réactogénicité s’est révélé comparable chez les nourrissons qui avaient reçu BEXSERO à l’âge de 2, de 3 et de 4 mois.

La fièvre (≥ 38 °C) a été plus fréquente après l’administration de BEXSERO avec les vaccins usuels, qu’après celle d’un vaccin conjugué anti-méningocoque C (MENJUGATE) avec les vaccins usuels, ou celle des vaccins usuels seuls (Tableau 3). Chez la majorité des sujets ayant reçu BEXSERO, la fièvre s’est manifestée au cours des 6 heures suivant la vaccination, pour se révéler passagère et céder en l’espace de 48 heures. L’expression clinique de cet effet indésirable a été semblable après l’administration de chacune des trois doses de BEXSERO. Chez les sujets qui avaient fait de la fièvre après avoir reçu BEXSERO, la probabilité de faire encore de la fièvre après l’administration des doses suivantes avait tendance à être plus grande.

Un antipyrétique a été administré à un plus grand nombre de sujets qui avaient reçu BEXSERO avec les vaccins usuels que de sujets ayant reçu BEXSERO seul ou les vaccins usuels seuls (Tableau 3). Même si la fièvre a été plus fréquente chez les sujets qui avaient reçu BEXSERO avec les vaccins usuels, les cas nécessitant une consultation médicale ont été rares et de fréquence comparable après l’administration du vaccin MENJUGATE avec les vaccins usuels et celle des vaccins usuels seuls (Tableau 3).

La fréquence des réactions générales a été comparable après l’administration de BEXSERO avec les vaccins usuels à intervalles de 2 mois (mois 2, 4 et 6) ou de 1 mois (mois 2, 3 et 4). Chez les sujets qui avaient reçu BEXSERO seul à l’âge de 2, 4 et 6 mois, la fréquence de la fièvre a été plus faible (de 26 à 41 % pour les 3 doses) et comparable à la fréquence observée après l’administration des vaccins usuels seulement.

Tableau 2 Pourcentage des nourrissons ayant présenté des réactions locales au cours des 7 jours suivant l’injection de BEXSERO avec les vaccins usuels (INFANRIX HEXA, PREVNAR*) à l’âge de 2, 4 et 6 mois

Réactions au point d’injection (graves ou > 100 mm^a); pourcentage des sujets Dose BEXSERO^b INFANRIX HEXA^c Prevnar^d

1 N = 3101 N = 3102 N = 3102 2 N = 3044 N = 3047 N = 3047 3 N = 3019 N = 3023 N = 3022

Sensibilité 1 66 (14) 56 (11) 54 (11) douloureuse au 2 66 (14) 57 (11) 55 (11)

toucher 3 65 (14) 58 (12) 56 (11)

1 60 (< 1) 46 (0) 41 (0) Érythème 2 63 (0) 57 (0) 49 (0)

3 64 (< 1) 58 (0) 52 (0) 1 51 (0) 33 (0) 25 (0) Induration 2 54 (0) 47 (0) 35 (0)

3 55 (0) 49 (0) 36 (0) 1 26 (< 1) 16 (0) 13 (0) Enflure 2 27 (< 1) 21 (0) 17 (0) 3 31 (< 1) 23 (0) 19 (0) ^a Grave sensibilité douloureuse au toucher : enfant qui pleure quand le membre où a été injecté le vaccin est mobilisé; érythème, induration et enflure graves : > 100 mm;

^b BEXSERO : données regroupées (études V72P12 et V72P13) sur l’administration simultanée de BEXSERO et des vaccins usuels (INFANRIX HEXA, PREVNAR*) à l’âge de 2, 4 et 6 mois;

^c Administration d’INFANRIX HEXA à l’âge de 2, 4 et 6 mois (études V72P12 et V72P13); ^d Administration de PREVNAR* à l’âge de 2, 4 et 6 mois (études V72P12 et V72P13).

Tableau 3 Pourcentage des nourrissons ayant présenté des réactions générales au cours des

7 jours suivant l’injection de BEXSERO avec les vaccins usuels (INFANRIX HEXA, PREVNAR*) à l’âge de 2, 4 et 6 mois

Réactions générales (graves^a); pourcentage des sujets

Dose BEXSERO et vaccins

usuels^b

MENJUGATE et vaccins usuels^c

Vaccins usuels seulement^d 1 N = 3102 N = 490 N = 659 2 N = 3046-3048 N = 478-479 N = 654 3 N = 3023-3024 N = 470-471 N = 651

Modif. de l’appétit

1 51 (3) 31 (1) 30 (2) 2 44 (3) 32 (1) 25 (< 1) 3 43 (3) 29 (1) 25 (2) 1 72 (3) 58 (4) 56 (2) Somnolence 2 64 (2) 45 (1) 42 (< 1)

3 53 (1) 35 (1) 32 (< 1) 1 13 (1) 11 (< 1) 7 (< 1) Vomissements 2 13 (< 1) 11 (1) 6 (< 1)

3 12 (< 1) 9 (< 1) 7 (< 1) 1 24 (1) 20 (1) 17 (1) Diarrhée 2 22 (1) 15 (< 1) 17 (< 1)

3 18 (1) 13 (1) 12 (< 1) 1 79 (6) 55 (3) 61 (2) Irritabilité 2 79 (7) 58 (4) 62 (3)

3 76 (6) 49 (3) 54 (1)

Pleurs inhabituels

1 69 (5) 52 (3) 41 (2) 2 66 (5) 50 (4) 40 (2) 3 56 (4) 39 (3) 30 (2) Éruption cutanée 1 5 (1) 4 (< 1) 3 (1)

(urticaire) 2 6 (2) 4 (< 1) 5 (1)

3 5 (1) 3 (0) 5 (1) Autres résultats mentionnés sur demande

Fièvre ≥ 38 °C^e 1 75 (< 1) 46 (0) 44 (< 1)

(≥ 40 °C) 2 79 (1) 63 (< 1) 59 (< 1)

3 69 (1) 42 (0) 50 (1) Médication 1 75 40 43 analgésique ou 2 81 52 52 antipyrétique^f 3 71 36 45 Fièvre motivant 1 1 1 1 une consultation 2 1 1 < 1 médicale^g 3 1 2 1 ^a Définition des réactions graves : modif. de l’appétit : enfant qui refuse > 2 boires; somnolence : enfant qui dort la plupart du temps, difficile à réveiller; vomissements : faible ou aucune ingestion d’aliments durant plus longtemps; diarrhée : ≥ 6 selles liquides, sans selles solides; irritabilité : enfant inconsolable; pleurs inhabituels : hurlements aigus inhabituels, différents des pleurs habituels, persistant ≥ 3 heures;

^b BEXSERO et vaccins usuels : données regroupées (études V72P12 et V72P13) sur l’administration simultanée de BEXSERO et des vaccins usuels (INFANRIX HEXA, PREVNAR*) à l’âge de 2, 4 et 6 mois; ^c MENJUGATE et vaccins usuels : données sur l’administration simultanée de MENJUGATE et des vaccins usuels (INFANRIX HEXA, PREVNAR*) à l’âge de 2, 4 et 6 mois (étude V72P13);

^d Vaccins usuels seulement : données sur l’administration des vaccins usuels (INFANRIX HEXA, PREVNAR) à l’âge de 2, 4 et 6 mois (étude V72P13);

^e Fièvre : température réelle mesurée sans correction pour la voie de mesure; principalement mesurée par voie rectale durant l’étude V72P13; mesurée par voies rectale (30 à 31 %) et axillaire (58 à 61 %) durant l’étude V72P12;

^f Pourcentage des sujets ayant reçu un analgésique ou un antipyrétique au cours des 7 jours suivant la vaccination;

^g Pourcentage des sujets ayant consulté un médecin en raison de la fièvre au cours des 7 jours suivant la vaccination.

Au cours d’une autre étude (étude V72P16), des nourrissons ont reçu trois doses de BEXSERO avec les vaccins INFANRIX HEXA et PREVNAR* à l’âge de 2, 3 et 4 mois, avec ou sans administration prophylactique d’acétaminophène. D’après les données issues de cette étude, l’usage prophylactique d’acétaminophène s’est traduit par un pourcentage significativement plus bas de cas de fièvre rapportés tant dans les 3 jours que dans les 7 jours après la vaccination, sans que l’on observe d’effet néfaste sur la réponse immunitaire (voir 14.3 Immunogénicité).

Les données sur les réactions locales et générales rapportées chez les enfants (âgés de moins de 2 ans) qui ont reçu une quatrième dose (rappel) de BEXSERO ou deux doses de rattrapage sont exposées aux Tableau 4 et Tableau 5. Ces résultats sont corroborés par les données recueillies chez les sujets qui avaient reçu une quatrième dose de BEXSERO à l’âge de 12 mois au cours de l’étude V72P16 (après avoir reçu 3 doses à l’âge de 2, 3 et 4 mois) et à l’âge de 12, 18 ou 24 mois au cours de l’étude V72P12E1 (après avoir reçu 3 doses à l’âge de 2, 4 et 6 mois ou de 2, 3 et 4 mois). Les données sur la vaccination de rattrapage (administration de 2 doses de BEXSERO à l’âge de 12 et 14 mois ou de 18 et 20 mois) des sujets témoins qui n’avaient auparavant reçu que les vaccins usuels durant l’étude V72P12 concordent également avec ces résultats.

Dans l’ensemble, la majorité des réactions locales et générales observées après l’administration de la quatrième dose de BEXSERO ou des 2 doses de rattrapage étaient passagères, et peu ou modérément intenses pour la plupart. Hormis la sensibilité douloureuse au toucher, ces réactions n’ont pas été plus fréquentes après l’injection de la deuxième dose de rattrapage de BEXSERO.

Tableau 4 Pourcentage des enfants (âgés de moins de 2 ans) ayant présenté des réactions locales au cours des 7 jours suivant l’injection d’une quatrième dose de BEXSERO à l’âge de 12 mois ou de 2 doses de rattrapage à l’âge de 13 et 15 mois ou de 12 et 14 mois, avec ou sans PRIORIX-TETRA (études V72P16, V72P12E1 et V72P12) Réactions au point d’injection (graves ou > 50 mm^a); pourcentage des sujets

4^e dose de BEXSERO Doses (2) de rattrapage de BEXSERO

Calendrier

BEXSERO et

PRIORIX-TETRA à 12 mois

BEXSERO à 12 mois

Dose 1 :

PRIORIX-TETRA à 12 mois

Dose 2 :

BEXSERO à 13 mois

Dose 3 :

BEXSERO à 15 mois

Dose 1 :

BEXSERO et PRIORIX-TETRA à 12 mois

Dose 2 :

BEXSERO à

14 mois

N = 765 N = 789 N = 281 N = 117

Dose Sensibilité 1 71 (14) 71 (15) 20 (1)^b 57 (10) douloureuse 2 - - 56 (10) 67 (18) au toucher 3 - - 66 (16) - Érythème 1 66 (8) 68 (7) 42 (0)^b 68 (2)

2 - - 62 (1) 60 (2) 3 - - 58 (3) - Induration 1 51 (4) 54 (3) 19 (0)^b 49 (1)

2 - - 40 (< 1) 46 (< 1) 3 - - 42 (< 1) - Enflure 1 37 (6) 36 (5) 9 (0)^b 31 (1)

2 - - 29 (1) 28 (1) 3 - - 30 (3) - ^a Grave sensibilité douloureuse au toucher : enfant qui pleure quand le membre où a été injecté le vaccin est mobilisé; érythème, induration et enflure graves : > 50 mm; ^b Réactions au point d’injection de PRIORIX-TETRA.

Tableau 5 Pourcentage des enfants (âgés de moins de 2 ans) ayant présenté des réactions générales au cours des 7 jours suivant l’injection d’une quatrième dose de BEXSERO à l’âge de 12 mois ou de 2 doses de rattrapage à l’âge de 13 et 15 mois ou de 12 et 14 mois, avec ou sans PRIORIX-TETRA (études V72P16, V72P12E1 et V72P12) Réactions générales (graves^a); pourcentage des sujets

4^e dose de BEXSERO Doses (2) de rattrapage de BEXSERO

Calendrier

BEXSERO et PRIORIX-TETRA à 12 mois

BEXSERO à 12 mois

Dose 1 :

PRIORIX-TETRA à 12 mois

Dose 2 :

BEXSERO à 13 mois

Dose 3 :

BEXSERO à 15 mois

Dose 1 :

BEXSERO et PRIORIX-TETRA à 12 mois

Dose 2 :

BEXSERO à 14 mois

N = 764-765 N = 789 N = 274-284 N = 116-117

Dose Modif. de 1 41 (2) 40 (2) 25 (1) 38 (0) l’appétit 2 - - 34 (1) 37 (3)

3 - - 30 (2) - 1 47 (1) 45 (1) 30 (< 1) 47 (1) Somnolence 2 - - 39 (1) 41 (0)

3 - - 39 (1) - 1 7 (< 1) 5 (< 1) 7 (0) 2 (0) Vomissements 2 - - 5 (< 1) 3 (1)

3 - - 3 (0) - 1 25 (1) 20 (1) 16 (1) 29 (0) Diarrhée 2 - - 15 (0) 22 (0)

3 - - 15 (0) - 1 73 (4) 68 (3) 43 (1) 70 (3) Irritabilité 2 - - 60 (2) 63 (3)

3 - - 56 (3) - Pleurs 1 43 (2) 37 (2) 19 (1) 35 (2) inhabituels 2 - - 28 (1) 36 (3)

3 - - 27 (1) Éruption 1 7 (3) 7 (2) 7 (3) 8 (1) cutanée 2 - - 5 (2) 3 (2) (urticaire) 3 - - 4 (1) Fièvre ≥ 38 °C 1 47 (1) 41 (< 1) 24 (< 1) 46 (0)

(≥ 40 °C) 2 - - 37 (0) 43 (0)

3 - - 35 (< 1) - Médication 1 57 51 23 57 antipyrétique^b 2 - - 42 50

3 - - 39 - Fièvre motivant 1 1 2 1 1 une consultation 2 - - 0 2 médicale^c 3 - - 1 - ^a Définition des réactions graves : modif. de l’appétit : enfant qui refuse > 2 boires; somnolence : enfant qui dort la plupart du temps, difficile à réveiller; vomissements : faible ou aucune ingestion d’aliments durant plus longtemps; diarrhée : ≥ 6 selles liquides, sans selles solides; irritabilité : enfant inconsolable; pleurs inhabituels : hurlements aigus inhabituels, différents des pleurs habituels, persistant ≥ 3 heures;

^b Pourcentage des sujets ayant reçu un antipyrétique quelconque au cours des 7 jours suivant la vaccination; ^c Pourcentage des sujets ayant consulté un médecin en raison de la fièvre au cours des 7 jours suivant la vaccination.

Schéma posologique 2+1 chez le nourrisson

Dans une autre étude (V72_28), l’incidence des réactions locales ou générales signalées sur demande chez les nourrissons ayant reçu le schéma posologique 3+1 (le groupe I a reçu 3 doses de primovaccination par BEXSERO à l’âge de 2 ½ mois, 3 ½ mois et 5 mois, puis une dose de rappel à l’âge de 11 mois) était semblable à l’incidence qui a été observée chez les nourrissons ayant reçu le schéma posologique 2+1 (le groupe II a reçu 2 doses de primovaccination par BEXSERO à l’âge de 3 ½ mois et 5 mois, puis une dose de rappel à l’âge de 11 mois). On n’a observé aucun problème significatif relatif à l’innocuité dans le groupe ayant reçu le schéma posologique 2+1 (groupe II) qui n’avait pas déjà été observé dans le groupe ayant reçu le schéma posologique 3+1.

Effets indésirables mentionnés spontanément

Schéma posologique 3+1 chez le nourrisson

Les effets indésirables mentionnés spontanément entre le premier jour de l’étude et le septième mois de la vie (1 mois après l’injection de la troisième dose), après l’administration de BEXSERO avec les vaccins usuels, de MENJUGATE avec les vaccins usuels ou des vaccins usuels seuls, sont exposés au Tableau 6.

Dans l’ensemble, entre le premier jour de l’étude et le septième mois de la vie, les effets indésirables rapportés le plus souvent après l’administration de n’importe quelle dose de BEXSERO ont été les réactions au point d’injection (jugées possiblement liées à la vaccination pour la plupart, car les réactions mentionnées sur demande – induration, érythème et enflure – ont duré plus longtemps que la période d’observation de 7 jours) et les infections des voies respiratoires supérieures (10 %; jugées sans lien avec la vaccination pour la plupart).

Tableau 6 Aperçu des effets indésirables mentionnés spontanément, chez des nourrissons ayant reçu BEXSERO avec les vaccins usuels à l’âge de 2, 4 et 6 mois, entre le premier jour de l’étude et le septième mois de la vie, par groupe vacciné

Effets indésirables; pourcentage des sujets

BEXSERO

et vaccins usuels^a

MENJUGATE

et vaccins usuels^b

Vaccins usuels seulement^c

N = 3155 N = 488 N = 658

Tous EI confondus 77 63 71 EI au moins possiblement liés à la

vaccination 52 42 34

EI graves 4 3 3 ^a BEXSERO et vaccins usuels : données regroupées (études V72P6, V72P12 et V72P13) sur l’administration concomitante de BEXSERO et des vaccins usuels (INFANRIX HEXA, PREVNAR*) à l’âge de 2, 4 et 6 mois; ^b MENJUGATE et vaccins usuels : données sur l’administration concomitante de MENJUGATE et des vaccins usuels (INFANRIX HEXA, PREVNAR*) à l’âge de 2, 4 et 6 mois (étude V72P13);

^c Vaccins usuels seulement : données sur l’administration des vaccins usuels (INFANRIX HEXA, PREVNAR*) à l’âge de 2, 4 et 6 mois (étude V72P13).

EI : effets indésirables

* Marque de commerce de Wyeth LLC.

Après la vaccination de rattrapage comportant l’injection de deux doses au cours de la deuxième année de vie d’enfants non vaccinés auparavant, des effets indésirables mentionnés spontanément ont touché 17 et 15 % des sujets, respectivement, après l’injection des première et deuxième doses de BEXSERO; de l’avis du chercheur, ces effets indésirables étaient au moins possiblement liés à la vaccination dans 3 % des cas, et la fréquence des effets jugés graves se situait entre < 1 et 6 %. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été les réactions au point d’injection et les réactions générales qui avaient au départ été mentionnées sur demande, mais qui avaient persisté plus de 7 jours après la vaccination. Toutes les réactions au point d’injection étaient au moins possiblement liées à la vaccination. Des effets indésirables mentionnés spontanément ont touché 44 et 74 % des sujets ayant reçu une quatrième dose de BEXSERO seul et avec le vaccin PRIORIX-TETRA, respectivement, au cours de leur deuxième année de vie. L’effet indésirable rapporté le plus souvent a été l’induration du point d’injection. La plupart des autres effets indésirables étaient des réactions au point d’injection et des réactions générales qui avaient au départ été mentionnées sur demande, mais qui avaient persisté plus de 7 jours après la vaccination.

Schéma posologique 2+1 chez le nourrisson

Dans une autre étude (V72_28), le pourcentage de nourrissons présentant des réactions mentionnées spontanément dans le groupe ayant reçu le schéma posologique 3+1 (le groupe I a reçu 3 doses de primovaccination par BEXSERO à l’âge de 2 ½ mois, 3 ½ mois et 5 mois, puis une dose de rappel à l’âge de 11 mois) était semblable à celui qui a été observé dans le groupe ayant reçu le schéma posologique 2+1 (le groupe II a reçu 2 doses de primovaccination par BEXSERO à l’âge de 3 ½ mois et 5 mois, puis une dose de rappel à l’âge de 11 mois).

Enfants (âgés de 2 à 10 ans)

La caractérisation de l’innocuité de BEXSERO chez l’enfant repose sur les données issues de 4 études réunissant plus de 290 sujets : études V72P12E1 et V72P13E2 menées chez des enfants âgés de 24 mois, et études V72P6E1 et V72P9E1 menées chez des enfants ayant entre 40 et 62 mois. Durant toutes ces études, le calendrier examiné comportait l’administration de 2 doses de BEXSERO (primovaccination) à intervalle de 2 mois.

Effets indésirables mentionnés sur demande

Les données sur les réactions locales et générales rapportées après l’administration de BEXSERO à des enfants âgés de 2 à 10 ans sont exposées aux Tableau 7 et Tableau 8. La plupart des réactions mentionnées sur demande étaient passagères et peu ou modérément intenses. Entre 10 et 28 % des enfants âgés de 2 à 10 ans ont fait de la fièvre. La fréquence de la fièvre baissait à mesure que l’âge augmentait. La fièvre a été ≥ 40 °C chez peu d’enfants (de 0 à 3 %). La fièvre consécutive à l’administration de BEXSERO est survenue peu de temps après l’injection, a été passagère et a cédé en l’espace de 2 jours dans la majorité des cas. Pas plus de 3 % des cas de fièvre ont fait l’objet de soins médicaux.

Tableau 7 Pourcentage des enfants (âgés de 2 à 10 ans) ayant présenté des réactions locales au cours des 7 jours suivant l’injection de BEXSERO (études V72P12E1, V72P13E2, V72P6E1 et V72P9E1)

* Après l’administration de la deuxième dose, une évaluation des réactions locales a été menée chez au moins 52 sujets de l’étude V72P12E1, 108 sujets de l’étude V72P13E2, 41 sujets de l’étude V72P6E1, 37 sujets de l’étude V72P9E1 (cohorte des enfants de 40 à 44 mois) et 45 sujets de l’étude V72P9E1 (cohorte des enfants de 60 à 62 mois).

Tableau 8 Pourcentage des enfants (âgés de 2 à 10 ans) ayant présenté des réactions générales au cours des 7 jours suivant l’injection de BEXSERO (études V72P12E1, V72P13E2, V72P6E1 et V72P9E1)

* Après l’administration de la deuxième dose, une évaluation des réactions générales a été menée chez au moins 52 sujets de l’étude V72P12E1, 108 sujets de l’étude V72P13E2, 41 sujets de l’étude V72P6E1, 37 sujets de l’étude V72P9E1 (cohorte des enfants de 40 à 44 mois) et 46 sujets de l’étude V72P9E1 (cohorte des enfants de 60 à 62 mois).

Effets indésirables mentionnés spontanément

Le Tableau 9 donne un aperçu des effets indésirables mentionnés spontanément recueillis jusqu’au mois 62 chez des enfants âgés de 2 à 10 ans.

Tableau 9 Aperçu des effets indésirables (EI) mentionnés spontanément chez des enfants (âgés de 2 à 10 ans) après l’administration de 2 doses de BEXSERO

Adolescents (âgés de 11 à 17 ans)

La caractérisation de l’innocuité de BEXSERO chez les adolescents âgés de 11 à 17 ans repose sur les données issues de l’étude V72P10. Chez les adolescents, BEXSERO a été administré comme suit : à raison de 1 dose (mois 0); à raison de 2 doses séparées par un intervalle de 1 mois (mois 0 et 1) ou de 2 mois (mois 0 et 2); ou à raison de 3 doses à intervalles de 1 mois (mois 0, 1 et 2). L’innocuité et la tolérabilité du schéma à deux doses chez les adolescents sont étayées par les données obtenues après l’injection des première et deuxième doses dans le cadre des calendriers examinés au cours de cette étude.

Effets indésirables mentionnés sur demande

Les données sur les réactions locales et générales sont exposées au Tableau 10. La fréquence des réactions locales et générales rapportées n’a pas augmenté après la deuxième injection de BEXSERO, et ces réactions ont été passagères dans la majorité des cas. Les données supplémentaires sur l’innocuité de la dose de BEXSERO administrée aux adolescents six mois après la première dose durant l’étude V72P10, et des deux doses administrées à intervalle de 1 mois au cours de l’étude V72_41 concordaient avec ces observations.

Tableau 10 Pourcentage des adolescents (âgés de 11 à 17 ans) ayant présenté des réactions locales et générales au cours des 7 jours suivant l’injection de BEXSERO Toutes réactions confondues (graves^a); pourcentage des sujets Calendrier à l’étude

V72P10 (Mois 0, 0 et 1, 0 et 2 combinés)

Patients âgés de 11 à 17 ans

Dose BEXSERO Placebo^b 1 N = 1503 N = 128 2 N = 1039 N = 124

Réactions locales

Érythème 1 54 (< 1) 40 (0)

2 51 (< 1) 31 (0) Induration 1 40 (< 1) 27 (0)

2 40 (< 1) 23 (0) Enflure 1 39 (< 1) 20 (0)

2 38 (1) 15 (0) Douleur 1 91 (17) 86 (9)

2 85 (15) 71 (9) Réactions générales

Malaise 1 56 (7) 48 (3)

2 50 (7) 35 (2) Myalgie 1 45 (7) 41 (4)

2 40 (6) 40 (3) Arthralgie 1 24 (2) 19 (0)

2 21 (3) 16 (1) Céphalées 1 46 (5) 37 (2)

2 42 (5) 33 (3) Nausées 1 19 (1) 17 (2)

2 16 (2) 15 (1) Fièvre ≥ 38 °C

(≥ 40 °C)

1 3 (0) 4 (0) 2 4 (0) 2 (0) Autres résultats mentionnés sur demande

Médication analgésique 1 35 20 ou antipyrétique^c 2 27 15 Confinement à la maison 1 16 6 à cause d’une réaction^d 2 11 3 ^a Érythème, induration et enflure graves : > 100 mm; douleur et réactions générales intenses : réaction ayant empêché le sujet d’accomplir ses activités quotidiennes habituelles;

^b Administration de deux doses de placebo à intervalle de 1 mois;

^c Pourcentage des sujets ayant reçu des analgésiques ou des antipyrétiques au cours des sept jours suivant l’injection d’une dose;

^d Établi par question fermée (oui/non).

Effets indésirables mentionnés spontanément

Le Tableau 11 donne un aperçu des effets indésirables mentionnés spontanément chez des adolescents jusqu’à 3 mois après l’administration de 2 doses de BEXSERO à 1 ou 2 mois d’intervalle (étude V72P10). Les effets indésirables possiblement ou probablement liés à la vaccination mentionnés spontanément le plus souvent ont été des réactions au point d’injection (douleur, induration, enflure) qui ont persisté après la période d’observation de 7 jours.

Tableau 11 Aperçu des effets indésirables mentionnés spontanément par des adolescents (âgés de

11 à 17 ans) jusqu’à 3 mois après l’administration de 2 doses de BEXSERO Effets indésirables; pourcentage des sujets

À 1 mois d’intervalle^a À 2 mois d’intervalle^b

À l’âge de 11 à 17 ans

N = 748

À l’âge de 11 à 17 ans

N = 380

Tous EI confondus 43

17

1

46

16

1

EI possiblement ou probablement

liés à la vaccination

EI graves

^a À 1 mois d’intervalle : administration de la deuxième dose de BEXSERO 1 mois après la première dose à des sujets âgés de 11 à 17 ans (étude V72P10);

^b À 2 mois d’intervalle : administration de la deuxième dose de BEXSERO 2 mois après la première dose à des sujets âgés de 11 à 17 ans (étude V72P10).

EI : effets indésirables

Adultes (âgés de 18 à 25 ans)

La caractérisation de l’innocuité de BEXSERO chez la population adulte (âgée de plus de 17 ans) repose sur les données issues de 7 études, V72_29, V72_37, V72_59, V72_74, V72P4, V72P5 et V102_03. La plupart des sujets inscrits dans les études avaient entre 18 et 24 ans. En outre, il y avait 82 sujets de 25 à 50 ans et 3 sujets de plus de 50 ans. Deux ou trois doses de BEXSERO ont été administrées selon un des calendriers suivants : 0-1, 0-2, 0-1-2 ou 0-2-6 mois. Les données à l’appui de l’innocuité et de la tolérabilité du schéma à deux doses chez les adultes sont tirées des données obtenues après l’injection des première et deuxième doses dans ces études, regroupées et stratifiées selon l’âge (18 à 24 ans, et 25 ans ou plus). Durant les études cliniques, les données sur les réactions locales (douleur, érythème, enflure et induration) et les effets indésirables généraux (frissons, nausées, malaise, myalgie, arthralgie, céphalées, fièvre, éruption cutanée, fatigue, perte d’appétit) mentionnés sur demande ont été recueillies au cours des 7 jours suivant la vaccination (jour de la vaccination et 6 jours suivants).

Effets indésirables mentionnés sur demande

Le pourcentage des sujets adultes ayant présenté des effets indésirables locaux et généraux au cours des 7 jours suivant chaque administration de BEXSERO font l’objet du Tableau 12 et du Tableau 13. La fréquence des effets indésirables locaux et généraux individuels mentionnés sur demande par des sujets de 18 à 24 ans a été généralement plus élevée dans le groupe traité par BEXSERO que dans le groupe témoin. Après l’administration des deux doses de vaccin, les effets indésirables locaux signalés le plus souvent ont été la douleur, suivie de l’érythème. Les réactions générales signalées le plus souvent ont été la myalgie et les céphalées. La plupart des effets indésirables locaux et généraux mentionnés sur demande ont été légers ou modérés. Les effets indésirables graves mentionnés sur demande le plus souvent ont été la douleur et la myalgie. Des données limitées des études V72P4, V27P5, V72_59 et V102_03 menées chez des sujets de plus de 25 ans ont montré la même tendance en matière d’effets indésirables locaux et généraux mentionnés le plus souvent sur demande et leur gravité comme le groupe de sujets de 18 à 24 ans.

Tableau 12 Pourcentage des sujets adultes (âgés de 18 à 24 ans) ayant présenté des effets indésirables locaux au cours des 7 jours suivant chaque administration de BEXSERO, données regroupées, schéma à deux doses^a

Notes : Seules les données sur les effets indésirables mentionnés spontanément ont été recueillies dans les études V72_37 et V72_74. Ensemble de données sur les effets indésirables mentionnés sur demande : tous les sujets exposés qui ont fourni des données de réactogénicité post-vaccination.

^a À intervalle de 1 mois : V72_29, V72P5. Toutes les autres études utilisaient un schéma de vaccination à intervalle de 2 mois. Dans les études V72P4 et V72P5, une dose additionnelle a été administrée; autrement dit, 3 doses ont été administrées dans ces études, comparativement à 2 doses dans les autres études. La troisième dose n’a pas été prise en compte dans les analyses a posteriori.

^b L’enflure était un effet indésirable mentionné sur demande dans les études V72_29 et V72_59, et mentionné spontanément dans les études V102_03, V72P4 et V72P5.

^c Douleur intense : ayant empêché le sujet d’accomplir ses activités quotidiennes habituelles; érythème, induration et enflure graves : > 100 mm.

^d Dans l’étude V72_29, les effets indésirables locaux et généraux mentionnés sur demande n’ont été colligés que dans le sous-ensemble d’évaluation de l’immunogénicité, tandis que tous les effets indésirables et les effets indésirables graves mentionnés spontanément ont été recueillis auprès de tous les participants de l’étude. ^e Dans l’étude V72_29, le groupe témoin comprend des sujets qui ont reçu IXIARO***, ainsi que le groupe placebo/ACWY dans lequel les sujets ont reçu d’abord MenACWY, puis le placebo. Dans l’étude V102_03, le groupe témoin comprend des sujets qui ont reçu d’abord le placebo, puis MenACWY.

Tableau 13 Pourcentage des sujets adultes (âgés de 18 à 24 ans) ayant présenté des effets indésirables généraux au cours des 7 jours suivant chaque administration de BEXSERO, données regroupées, schéma à deux doses^a

Notes : Seules les données sur les effets indésirables mentionnés spontanément ont été recueillies dans les études V72_37 et V72_74. Ensemble de données sur les effets indésirables mentionnés sur demande : tous les sujets exposés qui ont fourni des données de réactogénicité post-vaccination.

^a À intervalle de 1 mois : V72_29, V72P5. Toutes les autres études utilisaient un schéma de vaccination à intervalle de 2 mois. Dans les études V72P4 et V72P5, une dose additionnelle a été administrée; autrement dit, 3 doses ont été administrées dans ces études, comparativement à 2 doses dans les autres études. La troisième dose n’a pas été prise en compte dans les analyses a posteriori.

^b Effets graves : malaise = ayant empêché le sujet d’accomplir ses activités quotidiennes habituelles; nausées = ayant empêché partiellement ou totalement la prise d’aliments par voie orale; myalgie, arthralgie, céphalées = ayant empêché les activités quotidiennes; fièvre ≥ 40 °C.

^c Dans l’étude V72_29, les effets indésirables locaux et généraux mentionnés sur demande n’ont été colligés que dans le sous-ensemble d’évaluation de l’immunogénicité, tandis que tous les effets indésirables et les effets indésirables graves mentionnés spontanément ont été recueillis auprès de tous les participants de l’étude.

^d Dans l’étude V72_29, le groupe témoin comprend des sujets qui ont reçu IXIARO***, ainsi que le groupe placebo/ACWY dans lequel les sujets ont reçu d’abord MenACWY, puis le placebo. Dans l’étude V102_03, le groupe témoin comprend des sujets qui ont reçu d’abord le placebo, puis MenACWY. ^e Le malaise était un effet indésirable mentionné sur demande dans les études V72_29, V72P4 et V72P5 seulement.

*** Marque de commerce de Valneva Austria GmbH.

Effets indésirables mentionnés spontanément

Les données sur les effets indésirables mentionnés spontanément chez des adultes (sujets âgés de 18 à 24 ans) sont exposées au Tableau 14.

Tableau 14 Aperçu des effets indésirables (EI) mentionnés spontanément par des adultes jusqu’à 3 mois après l’administration, données regroupées, schéma à deux doses^a

Abréviation : EI = effet indésirable

Notes : Ensemble sur les effets indésirables mentionnés spontanément : tous les sujets de l’ensemble exposés au vaccin ayant fourni des données de manifestations indésirables mentionnées spontanément survenues après la vaccination.

^a Calendrier de vaccination à 0 et 1 mois : V72_29, V72P5. Toutes les autres études avaient des calendriers de vaccination à 0 et 2 mois. La période de déclaration ici est de 1 mois après l’administration de la deuxième dose selon un calendrier de 0 et 2 mois.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Le profil d’innocuité de BEXSERO chez les enfants est décrit ci-dessus (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables (observés après la primovaccination ou l’administration d’une dose supplémentaire) jugés au moins possiblement liés à la vaccination ont été classés par fréquence de survenue, comme suit :

Peu fréquents : ≥ 1/1000 à < 1/100

Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1000

Nourrissons et enfants (âgés de moins de 2 ans)

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Peu fréquent : fièvre (≥ 40 °C)

Troubles neurologiques

Peu fréquent : convulsions (incluant convulsions fébriles)

Troubles cutanés et sous-cutanés

Peu fréquents : eczéma, urticaire

Troubles vasculaires

Peu fréquent : pâleur (rare après la dose de rappel)

Rare : maladie de Kawasaki

Enfants (âgés de 2 à 10 ans)

Troubles neurologiques

Peu fréquent : convulsions (incluant convulsions fébriles)

Troubles vasculaires

Peu fréquent : pâleur (rare après la dose de rappel)

Rare : maladie de Kawasaki

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Le profil d’innocuité de BEXSERO chez les enfants est décrit ci-dessus (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

En plus de ceux qui ont été signalés lors des essais cliniques, des effets indésirables signalés par des personnes à la suite de l’administration de BEXSERO ont été déclarés volontairement à l’échelle mondiale depuis la commercialisation du vaccin; ils sont énumérés ci-dessous. Comme ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence de manière fiable.

Troubles sanguins et lymphatiques

Lymphadénopathie

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Fièvre (chez les adolescents de 11 ans et plus et chez les adultes), réactions au point d’injection (y compris enflure généralisée du membre injecté, ampoules au point d’injection ou autour de celui-ci et nodule au point d’injection pouvant persister pendant plus d’un mois).

Affections immunitaires

Réactions allergiques (incluant réactions anaphylactiques)

Troubles neurologiques

Épisode hypotonique-hyporéactif, syncope ou réactions vasovagales à l’injection

Troubles cutanés et sous-cutanés

Éruption cutanée (chez les adolescents de 11 ans et plus et chez les adultes)

9 Interactions médicamenteuses

9.4 Interactions médicament-médicament

Utilisation avec d’autres vaccins

BEXSERO peut être administré avec n’importe lequel des vaccins antigéniques suivants, qu’il s’agisse de vaccins univalents ou polyvalents : vaccin contre la diphtérie et le tétanos, vaccin acellulaire contre la coqueluche, vaccin contre Haemophilus influenzae de type b, vaccin inactivé contre la poliomyélite, vaccin contre l’hépatite B, vaccin conjugué heptavalent antipneumococcique, vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons, la varicelle et vaccin conjugué contre le méningocoque des groupes A, C, W et Y (voir 14.3 Immunogénicité).

Comme les effets indésirables généraux, dont la fièvre, la modification de l’appétit, une sensibilité douloureuse au toucher du point d’injection et de l’irritabilité, ont été plus fréquemment signalés après l’administration de BEXSERO avec les vaccins usuels plutôt que seul, on envisagera d’administrer ces vaccins séparément dans la mesure du possible. De plus, la fièvre a été le plus souvent rapportée au cours des 4 jours suivant l’administration de BEXSERO seul et pendant la période de 5 à 28 jours suivant celle du vaccin RROV seul.

L’administration prophylactique d’acétaminophène permet de réduire la fréquence et la gravité de la fièvre sans nuire à l’immunogénicité de BEXSERO ou de la plupart des antigènes contenus dans les vaccins usuels. L’effet d’antipyrétiques autres que l’acétaminophène sur la réponse immunitaire n’a pas été évalué.

L’administration concomitante de BEXSERO et d’autres vaccins que ceux qui ont été mentionnés précédemment n’a pas été évaluée.

Si on administre BEXSERO en même temps qu’un autre vaccin, on injectera chaque vaccin à un endroit différent.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

BEXSERO est un vaccin renfermant des antigènes protéiques recombinants purifiés et des vésicules de membrane externe (VME) issus de N. meningitidis. Les antigènes sont exprimés de façon variable sur les méningocoques, et plus d’un antigène peut y être exprimé. L’inclusion de quatre antigènes, dont chacun cible un stade différent de la pathogenèse du méningocoque, peut offrir de multiples cibles aux anticorps induits par le vaccin et fournir une protection contre les souches de méningocoque invasif du sérogroupe B, même lorsque l’expression d’un des constituants est faible ou différente sur le plan antigénique. La protéine de liaison au facteur H (fHbp) est une lipoprotéine qui se lie au facteur H régulateur du complément, permettant ainsi à la bactérie d’échapper à la destruction médiée par le complément et de survivre dans le sang. L’adhésine A de Neisseria (NadA) favorise l’adhérence aux cellules épithéliales humaines et l’invasion de ces dernières pendant l’infection méningococcique; elle peut aussi jouer un rôle important dans la colonisation. L’antigène de liaison à l’héparine de Neisseria (NHBA) se fixe à l’héparine, ce qui peut favoriser la survie de la bactérie dans le sang et médier l’adhésion aux cellules épithéliales. Comme quatrième constituant, on trouve les vésicules de membrane externe (VME) de la souche épidémique de Nouvelle-Zélande, dont la protéine immunodominante est la PorA P1.4 (porine A du sous-type sérologique P1.4).

La protection conférée contre la méningococcie invasive dépend principalement des anticorps bactéricides dirigés contre les constituants du méningocoque. Il a été démontré que les gènes d’au moins un constituant de BEXSERO sont présents dans plus de 99 % des souches de méningocoque invasif du sérogroupe B. L’administration de BEXSERO vise à faire augmenter les titres d’anticorps bactéricides qui se lient spécifiquement aux constituants antigéniques de ce vaccin, fHbp, NadA, NHBA et PorA P1.4. Les méningocoques qui expriment l’antigène PorA P1.4 ou une quantité suffisante de l’un ou l’autre des autres antigènes (NadA, fHbp, NHBA), quantité définie par l’atteinte du seuil bactéricide, devraient être sensibles à l’action destructrice des anticorps sériques formés à la suite de l’administration du vaccin.

On a étudié le pouvoir protecteur de BEXSERO contre diverses souches de MenB isolées au Canada au moyen du système in vitro MATS (Meningococcal Antigen Typing System) de typage des antigènes méningococciques conçu expressément pour estimer la protection offerte en mesurant le niveau d’expression de l’antigène sur les souches en circulation, ainsi que la diversité antigénique comparativement aux antigènes contenus dans le vaccin BEXSERO. Le système MATS permet de prévoir l’effet du vaccin lors de son utilisation sur le marché en rapprochant les profils antigéniques de diverses souches de MenB et la destruction de ces souches objectivée par mesure des titres d’anticorps bactéricides dans le sérum humain (source du complément; hSBA). Comme l’expression des antigènes, notamment NHBA, NadA, fHbp et PorA P1.4, varie entre souches, les méningocoques qui expriment au moins un antigène en quantité suffisante devraient être sensibles à l’action destructrice des anticorps formés à la suite de l’administration du vaccin. Toutefois, le système MATS peut donner des estimations variables selon les souches en circulation à un moment donné et le lieu. Comme les prévisions de protection faites à partir du système MATS reposent sur l’exposition du méningocoque à des mélanges de sérums immuns et non à des sérums individuels, elles peuvent comporter certaines limitations, et on ne pourra en vérifier la justesse qu’avec l’usage du vaccin.

Le panel représentatif de 250 isolats de MenB a été choisi parmi le total de 349 isolats de MenB reçus au Laboratoire national de microbiologie entre 2010 et 2014 pour analyse au moyen du système MATS. Selon les estimations, la protection globale s’établissait à 73,6 % (184/250) (intervalle de confiance à 95 % : de 54 % à 85 %), la couverture prévue variant d’une année à l’autre : 64,3 % en 2010, 75 % en 2011, 64,3 % en 2012, 81,8 % en 2013 et 84,1 % en 2014. Les couvertures prévues les plus élevées visaient les souches appartenant aux deux types de séquences (ST) les plus répandus : 95,9 % pour le type ST-269 et 100 % pour le type ST-154 de la province de Québec.

La souche hyperendémique ST-269, qui est apparue dans la province de Québec en 2003, a été associée à une augmentation soutenue de l’incidence de la méningococcie invasive du sérogroupe B. Le Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) était la région où le taux d’incidence de la méningococcie invasive du sérogroupe B était le plus élevé au Québec. Une campagne de vaccination de masse à court terme par BEXSERO a été lancée en mai 2014, ciblant les personnes âgées de 2 mois à 20 ans résidant au SLSJ ou fréquentant un établissement d’enseignement dans cette région. L’incidence de la maladie au SLSJ de 2014 à 2018 a diminué dans le groupe d’âge ciblé.

10.2 Pharmacodynamie

Aucune étude de l’efficacité clinique de BEXSERO n’a été menée. Goldschneider et ses collaborateurs ont fait état d’une relation inverse entre l’incidence de méningococcie et la prévalence des titres hSBA d’anticorps dirigés contre les sérogroupes B, C et A. On a conclu à l’efficacité de BEXSERO après avoir mesuré, par rapport aux titres hSBA, les marqueurs de protection conférée contre le méningocoque du sérogroupe B, les titres d’anticorps bactéricides dirigés contre chacun des antigènes fHbp, NadA, NHBA et PorA P1.4, dans un jeu de quatre souches de MenB de référence (H44/76, 5/99, M10713 et NZ98/254, respectivement). Toutefois, on n’a pas de donnée sur tous les calendriers de vaccination contre la souche M10713 (voir 14.3 Immunogénicité).

Deux des souches de référence (H44/76 et 5/99) retenues en vue de la mesure des titres d’anticorps bactéricides dans le sérum humain (hSBA) exprimaient les antigènes compris dans le vaccin en plus grande quantité que la plupart des souches en circulation. Ces deux souches ont pu générer un plus fort pourcentage de sujets avec des titres hSBA ≥ 1:5 et des titres moyens géométriques plus élevés que les souches dont l’expression antigénique est faible (si on avait retenu ces souches comme référence). Bien que les souches de référence visent à évaluer l’efficacité des vaccins à engendrer une réponse immunitaire fonctionnelle et spécifique contre les antigènes vaccinaux, l’utilisation de souches exprimant beaucoup d’antigènes pourrait potentiellement se traduire par des résultats plus favorables que celle de souches qui en expriment moins.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver au réfrigérateur, à une température de 2 à 8 °C. Ne pas congeler. Ne pas administrer si le vaccin a possiblement été congelé. Conserver à l’abri de la lumière.

La date de péremption du vaccin est indiquée sur l’étiquette et l’emballage du produit. Ne pas administrer après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du produit.

En l’absence d’étude de compatibilité, il ne faut pas mélanger BEXSERO avec d’autres produits médicinaux.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 Particularités de manipulation du produit

Un fin dépôt blanchâtre peut se former si le produit n’est pas manipulé pendant longtemps. Bien agiter la seringue de vaccin avant l’usage pour homogénéiser la suspension. Inspecter le vaccin à l’œil nu avant de l’administrer afin de déceler la présence de particules ou changement de couleur.

En présence de quelques particules étrangères et/ou de changement de l’aspect physique, ne pas administrer le produit.

Jeter toute portion inutilisée du produit ou déchet conformément aux règlements locaux. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre : vaccin à constituants multiples contre le méningocoque B (recombinant, adsorbé)

Propriétés physicochimiques : BEXSERO est une suspension liquide blanche opalescente.

Caractéristiques du produit :

Le vaccin BEXSERO à constituants multiples contre le méningocoque B est une suspension liquide blanche opalescente pour injection intramusculaire offerte en seringue préremplie. BEXSERO renferme trois antigènes protéiques purifiés de Neisseria meningitidis du sérogroupe B : NadA (adhésine A de Neisseria) sous forme de protéine simple, NHBA (antigène de liaison à l’héparine de Neisseria) sous forme de protéine hybride, fHbp (protéine de liaison au facteur H) sous forme de protéine hybride, ainsi que la porine PorA P1.4, principal constituant antigénique des vésicules de membrane externe (VME) issues de la souche NZ98/254 de N. meningitidis du sérogroupe B. Ces quatre antigènes de Neisseria meningitidis du sérogroupe B sont adsorbés sur de l’hydroxyde d’aluminium. Les séquences des antigènes protéiques recombinants sont produites à partir des souches suivantes de N. meningitidis du sérogroupe B : l’antigène NHBA est issu de la souche NZ98/254 et conjugué à la protéine accessoire 953 issue de la souche 2996; l’antigène NadA est issu de la souche 2996, et l’antigène fHbp est issu de la souche MC58 et conjugué à la protéine accessoire 936 issue de la souche 2996. Le constituant antigénique VME est une suspension composée de petites vésicules membranaires sphériques ou de fragments de vésicules, dans lesquels la composition antigénique native complexe de la région sous-capsulaire de la surface de la souche NZ98/254 (sous-type B:4:P1.7-2,4) de N. meningitidis du sérogroupe B est très bien préservée, et dont le principal antigène est la protéine de membrane externe PorA P1.4. Les protéines recombinantes sont obtenues par technique de l’ADN recombinant à partir de vecteurs d’expression (plasmides extrachromosomiques) introduits dans des cellules d’Escherichia coli. Le constituant antigénique VME est produit par fermentation de la souche NZ98/254 de N. meningitidis, qui est ensuite inactivée par le désoxycholate, lequel participe également à la formation des vésicules.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Immunisation active contre la méningococcie invasive due aux souches de N. meningitidis du sérogroupe B

Tableau 15 Plan des études et caractéristiques démographiques des sujets (dose : 0,5 mL; voie d’administration : i.m.)

^a Nombre de sujets du groupe inclus dans l’analyse de l’innocuité de BEXSERO. Par définition, sujets ayant reçu BEXSERO chez lesquels on a recueilli des données sur l’innocuité après le début de l’étude. ^b Groupes I, II et III : Les sujets ont reçu 2 ou 3 doses de primovaccination suivies d’une dose de rappel. ^c Groupe IV : Les sujets ont reçu 2 doses de rattrapage; le groupe IVa était composé d’enfants âgés de 2 à 5 ans; le groupe IVb était composé d’enfants âgés de 6 à 10 ans.

^d Groupes V et VI : Les nourrissons âgés de 3 mois ont reçu 2 doses de primovaccination suivies d’une dose de rappel de BEXSERO en concomitance avec le vaccin conjugué anti-MenC, ou le vaccin conjugué anti-MenC seul. Ac : anticorps; i.m. : intramusculaire; s.o. : sans objet.

14.3 Immunogénicité

L’immunogénicité de BEXSERO a été évaluée dans le cadre d’études principales et de prolongation. La majorité des études principales sur l’immunogénicité étaient des essais cliniques multicentriques avec répartition aléatoire menés chez des nourrissons, des enfants, des adolescents et des adultes (Tableau 15). Le principal paramètre d’évaluation de l’immunogénicité était la proportion de sujets ayant des titres (mesurés par dosage hSBA) égaux ou supérieurs au seuil de 1:4 pour ce qui est des anticorps dirigés contre chacune des souches MenB de référence. Ce seuil, fixé au cours des premières études cliniques menées (V72P6, V72P9, V72P4, V72P5 et V72P10) et de leurs volets de prolongation (V72P6E1, V72P9E1, V72P10E1), est un critère accepté de corrélation avec la protection conférée. Après validation de la méthode de dosage hSBA, on a fixé le seuil à 1:5 à partir de la valeur intermédiaire de précision des résultats, afin de s’assurer qu’une réponse réelle de 1:4 soit certaine à 95 %; cette valeur seuil a servi à définir la séroconversion durant les études cliniques menées par la suite.

Résultats des études

Tableau 16 Résumé des études principales

IC : intervalle de confiance; MGT : moyenne géométrique des titres; hSBA : activité bactéricide dans le sérum humain (source du complément); MGC : moyenne géométrique des concentrations; Ac : anticorps.

Immunogénicité chez les nourrissons âgés de 2 à 5 mois

Schéma posologique 3+1 chez le nourrisson

Les données sur l’immunogénicité recueillies 1 mois après la dernière injection de BEXSERO, chez des nourrissons ayant reçu 3 doses de ce vaccin à l’âge de 2, 3 et 4 mois et de 2, 4 et 6 mois, sont résumées au Tableau 17. Les taux de séroconversion et les données sur la persistance des anticorps chez les enfants qui ont reçu une quatrième dose de BEXSERO à l’âge de 12 mois (après avoir reçu les 3 autres doses à l’âge de 2, 3 et 4 mois dans le cadre de l’étude V72P12E1 et à l’âge de 2, 4 et 6 mois dans le cadre de l’étude V72P13E1) sont résumés au Tableau 18.

Les moyennes géométriques des titres (MGT) initiales des anticorps dirigés contre toutes les souches examinées étaient uniformément faibles dans les groupes ayant reçu BEXSERO (allant de 1,02 à 1,49 dans le cas des antigènes fHbp, NadA et PorA P1.4, et de 3,15 à 3,51 dans celui de l’antigène NHBA) et les groupes témoins (allant de 1,01 à 1,28 dans le cas des antigènes fHbp, NadA et PorA P1.4, et 3,91 dans celui de l’antigène NHBA) pour toutes les études. Dans tous les groupes ayant reçu BEXSERO, on a observé une forte réponse immunitaire à tous les antigènes vaccinaux un mois après l’administration de la troisième dose aux enfants qui avaient reçu le vaccin à l’âge de 2, 4 et 6 mois (Tableau 17). En revanche, la valeur moyenne des MGT hSBA est demeurée basse et comparable à la valeur initiale mesurée dans les groupes témoins (extrêmes : 1,04 et 1,25).

Tableau 17 Pourcentage de séroconversion chez des nourrissons 1 mois après l’administration de la troisième dose de BEXSERO à l’âge de 2, 3 et 4 mois, ou à l’âge de 2, 4 et 6 mois (V72P12, V72P13 et V72P16)

^a % de séroconversion = pourcentage de sujets séropositifs, c’est-à-dire ayant un titre hSBA ≥ 1:5 hSBA = dosage des titres d’anticorps bactéricides dans le sérum humain (source du complément); MGT : moyenne géométrique des titres.

N = Nombre de sujets dont les titres d’anticorps sériques dirigés contre la souche en question étaient évaluables.

Un mois après l’injection de la troisième dose de BEXSERO, le pourcentage de séroconversion (titres hSBA anti-NHBA ≥ 1:5) et les MGT des anticorps anti-NHBA, anti-NadA et anti-PorA P1.4 étaient significativement plus bas chez les sujets vaccinés à l’âge de 2, 3 et 4 mois durant les études V72P12 et V72P16 que chez les sujets vaccinés à l’âge de 2, 4 et 6 mois pendant l’étude V72P13.

Une réponse modeste a été mise en évidence chez les participants aux études V72P12 et V72P16 qui ont reçu BEXSERO à l’âge de 2, 3 et 4 mois, car le pourcentage de séroconversion (titres hSBA anti-NHBA ≥ 1:5) dans les groupes vaccinés et témoins était respectivement de 36 et 6 % et de 43 et 20 %.

Schéma posologique 2+1 chez le nourrisson

L’immunogénicité de l’administration de deux doses (à l’âge de 3 ½ mois et de 5 mois) ou de trois doses (à l’âge de 2 ½ mois, de 3 ½ mois et de 5 mois) de BEXSERO suivies d’une dose de rappel a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique de phase 3 additionnelle (étude V72_28). Le pourcentage de sujets séroconvertis (c’est-à-dire, les sujets ayant des titres hSBA égaux ou supérieurs au seuil de 1:4) variait entre 44 et 100 % un mois après l’administration de la deuxième dose, et entre 55 et 100 % un mois après l’administration de la troisième dose pour les schémas posologiques comptant 2 et 3 doses de primovaccination, respectivement. Un mois après la dose de rappel, administrée 6 mois après la dernière dose de primovaccination, le pourcentage de sujets séroconvertis variait entre 87 et 100 % chez les sujets qui avaient reçu le schéma posologique 2+1 et entre 83 et 100 % chez les sujets qui avaient reçu le schéma posologique 3+1.

Persistance des anticorps chez le nourrisson après l’administration du schéma posologique 2+1 ou 3+1

Les titres des anticorps dirigés contre les antigènes PorA et fHbp ont rapidement décliné chez les nourrissons 6 et 12 mois, respectivement, après l’administration de la troisième dose. Cependant, on a observé une recrudescence de ces titres après l’injection d’une quatrième dose (rappel) au cours de la deuxième année de vie, concordant avec la réponse immunitaire suscitée par l’injection des trois doses de primovaccination (Tableau 18).

La persistance des anticorps a été évaluée dans le cadre d’une étude de prolongation menée auprès d’enfants âgés de 3 à 4 ans (étude V72_28E1). De 2 à 3 ans après la fin de la vaccination administrée dans le cadre de l’étude V72_28, les titres d’anticorps dirigés contre tous les antigènes avaient décliné, tant chez les sujets qui avaient reçu le schéma posologique 2+1 que chez ceux qui avaient reçu le schéma 3+1; les pourcentages de sujets séroconvertis (c’est-à-dire, les sujets ayant des titres hSBA égaux ou supérieurs au seuil de 1:4) variaient entre 35 et 91 % et entre 36 et 84 %, respectivement. Dans la même étude, la réponse à une dose additionnelle, administrée de 2 à 3 ans après la dose de rappel, témoignait d’une mémoire immunologique démontrée par de forts titres d’anticorps dirigés contre tous les antigènes contenus dans BEXSERO et des taux de séroconversion variant entre 81 et 100 % et entre 70 et 99 %, respectivement.

Effet de la vaccination sur l’incidence de la maladie

Au Royaume-Uni, BEXSERO a été offert dans le cadre du programme national d’immunisation de septembre 2015 à août 2018 sur la base d’un schéma à deux doses administrées à des nourrissons (à l’âge de 2 et 4 mois), suivies d’une dose de rappel (à l’âge de 12 mois); de 88 à 96 % des 1 950 000 nourrissons ont ainsi été vaccinés par BEXSERO. C’est dans ce contexte que Public Health England a mené une étude d’observation d’envergure nationale de 3 ans couvrant l’ensemble de la cohorte de naissance afin d’évaluer l’effet de BEXSERO sur la réduction de l’incidence de la méningococcie invasive du sérogroupe B (V72_38OB). Le taux de vaccination a été constamment élevé tout au long du programme (92,5 % des nourrissons ont été vaccinés avant leur premier anniversaire, 87,9 % avaient reçu les 3 doses à l’âge de 2 ans). Trois ans après l’inclusion de BEXSERO dans le programme national d’immunisation, une réduction de 75 % (rapport des taux d’incidence : 0,25 [IC à 95 % : de 0,19 à 0,36]) de la méningococcie invasive causée par Neisseria meningitidis du sérogroupe B a été observée chez les nourrissons admissibles au vaccin, quels que soient les antécédents vaccinaux des nourrissons et les prévisions de protection contre les souches de méningocoque du sérogroupe B¹.

Tableau 18 Pourcentage de séroconversion chez des nourrissons ayant reçu une dose de rappel à l’âge de 12 mois, après avoir reçu les 3 premières doses à l’âge de 2, 3 et 4 mois ou de 2, 4 et 6 mois (primovaccination), et persistance de titres d’anticorps bactéricides, 1 an après la dose de rappel (V72P12E1 et V72P13E1)

¹ Ladhani SN et al. Vaccination of Infants with Meningococcal Group B Vaccine (4CMenB) in England. New England Journal of Medicine. 2020 January 23; 382(4): 309-317.

^a Avant la dose de rappel : persistance de titres bactéricides 8 mois après la primovaccination (sujets vaccinés à l’âge de 2, 3 et 4 mois) et 6 mois après la primovaccination (sujets vaccinés à l’âge de 2, 4 et 6 mois). ^b % de séroconversion = pourcentage de sujets séropositifs, c’est-à-dire ayant un titre hSBA ≥ 1:5 hSBA = dosage des titres d’anticorps bactéricides dans le sérum humain (source du complément); MGT : moyenne géométrique des titres

N = Nombre de sujets dont les titres d’anticorps sériques dirigés contre la souche en question étaient évaluables.

Emploi de BEXSERO avec les vaccins usuels

Des études ont porté sur l’administration de BEXSERO avec l’un ou l’autre des vaccins antigéniques suivants, qu’il s’agisse de vaccins univalents ou polyvalents : vaccin contre la diphtérie et le tétanos, vaccin acellulaire contre la coqueluche, vaccin contre Haemophilus influenzae de type b, vaccin inactivé contre la poliomyélite, vaccin contre l’hépatite B (collectivement appelés DCaT-HB-VPI-Hib), vaccin conjugué heptavalent antipneumococcique, vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons, la varicelle et vaccin conjugué contre le méningocoque des groupes A, C, W et Y.

L’étude clinique V72P12 a permis de constater que les titres hSBA dirigés contre la souche NZ98/254 étaient ≥ 1:5 chez un plus faible pourcentage de sujets ayant reçu les vaccins usuels (vaccin DCaT-HB-VPI-Hib et vaccin conjugué heptavalent antipneumococcique) en même temps que BEXSERO plutôt que 1 mois après la troisième dose de ce vaccin. Les MGT hSBA dirigés contre toutes les souches retenues se sont également révélées plus élevées quand BEXSERO était administré seul plutôt qu’avec les vaccins usuels. La portée clinique de ces observations n’a pas été établie.

Les résultats relatifs à la réponse au vaccin inactivé contre le poliovirus de type 2 et au vaccin conjugué contre le pneumocoque de sérotype 6B varient entre les études; de plus, on a observé que les titres d’anticorps dirigés contre la pertactine coquelucheuse étaient plus faibles.

Une étude clinique portant sur l’administration de BEXSERO avec le vaccin monovalent contre le méningocoque du groupe C conjugué à la protéine CRM a montré que, un mois suivant l’administration de 2 doses du vaccin et un mois après l’administration de la dose de rappel, les pourcentages de sujets ayant obtenu des titres hSBA dirigés contre le méningocoque du groupe C ≥ 8 étaient comparables dans les deux groupes. Des moyennes géométriques des titres (MGT) plus faibles ont été observées pour le méningocoque du groupe C (vaccin contre le méningocoque du groupe C conjugué à la protéine CRM) dans le groupe ayant reçu les vaccins en concomitance comparativement aux valeurs enregistrées dans le groupe ayant reçu le vaccin MenC-CRM seul. Étant donné que les titres étaient élevés dans les deux groupes, il est peu probable que cette différence ait un effet cliniquement important.

Une étude clinique portant sur l’administration concomitante de BEXSERO avec le vaccin conjugué contre le méningocoque des sérogroupes A, C, W et Y combinés a révélé la présence d’une forte réponse immunitaire un mois après l’administration d’une série de 3 doses du vaccin et d’une dose de rappel, ce qui indique que l’administration concomitante des deux vaccins est non inférieure à l’administration de chacun des deux vaccins séparément.

En outre, l’administration de BEXSERO avec le vaccin RROV s’est révélée non inférieure à celle du vaccin RROV seul pour ce qui est de la séroconversion (production de titres d’anticorps anti-varicelle ≥ 1,25 unités gpELISA/mL), mais pas sur le plan de la séroprotection (≥ 5 unités gpELISA/mL) après la première injection; toutefois, l’écart entre les deux groupes n’était que de 2 % (IC à 95 % de -11 à 7 %). La portée clinique de cet écart reste à établir.

Au cours d’une étude clinique, l’administration prophylactique d’acétaminophène n’a pas eu d’incidence sur la réponse immunitaire à BEXSERO et à la plupart des antigènes compris dans les vaccins usuels après la primovaccination. Aucune donnée n’incite à penser que l’acétaminophène nuit de manière notable à l’efficacité clinique du vaccin, d’autant plus qu’aucun effet sur la réponse immunitaire n’a été observé après les doses de rappel.

Immunogénicité chez les nourrissons de 6 à 11 mois et les enfants de 12 mois à 10 ans

L’immunogénicité du vaccin consécutive à l’injection de deux doses à des nourrissons et à des enfants a été documentée dans le cadre de trois études dont les résultats sont résumés au Tableau 19. Les MGT initiales des anticorps dirigés contre les trois souches examinées étaient uniformément faibles (allant de 1,00 à 1,70) chez les nourrissons âgés de 6 à 11 mois et les enfants âgés de 12 à 23 mois, et elles ont augmenté après la vaccination. La hausse des titres hSBA d’anticorps dirigés contre les antigènes vaccinaux était comparable dans d’autres groupes d’enfants qui avaient reçu le vaccin BEXSERO à l’âge de 12 et 14 mois et de 18 et 20 mois. Dans ces autres groupes, on a également observé une réponse comparable quant aux pourcentages de séroconversion (100 % contre l’antigène fHbp; de 98 à 100 % contre l’antigène NadA; de 93 à 99 % contre l’antigène PorA P1.4; de 74 à 86 % contre l’antigène NHBA).

Chez les enfants ayant entre 24 et 26 mois, les MGT initiales étaient également faibles (allant de 1,01 à 2,32 pour l’ensemble des antigènes vaccinaux). Dans deux autres groupes d’enfants qui avaient reçu deux doses de BEXSERO à intervalle de 2 mois, respectivement à l’âge de 40 et 42 mois et de 60 et 62 mois (études V72P6E1 et V72P9E1), les données recueillies concordaient avec les réponses présentées au Tableau 19.

Tableau 19 Pourcentage de séroconversion chez des enfants après l’administration du vaccin

BEXSERO à l’âge de 6 et 8 mois (étude V72P9), de 13 et 15 mois (V72P13E1) ou de 24 et 26 mois (V72P13E2) et persistance de titres bactéricides d’anticorps, 1 an après l’administration de 2 doses du vaccin à l’âge de 13 et 15 mois (V72P13E2)

1 mois après la 2^e dose N = 23 N = 163 N = 105

^a % de séroconversion = pourcentage de sujets séropositifs, c’est-à-dire ayant des titres hSBA ≥ 1:4 (alors qu’ils avaient entre 6 et 11 mois) et ≥ 1:5 (alors qu’ils avaient entre 12 et 23 mois).

^b Intervalles de confiance à 95 % rapportés entre parenthèses seulement pour les études cliniques V72P13E1 et V72P13E2, et les sujets dont l’âge se situait entre 12 et 23 mois.

hSBA = dosage des titres d’anticorps bactéricides dans le sérum humain (source du complément) MGT : moyenne géométrique des titres

N = Nombre de sujets dont les titres d’anticorps sériques dirigés contre la souche en question étaient évaluables.

Les participants à l’étude V72_28 ont reçu deux doses de BEXSERO à deux mois d’intervalle. Les taux de séroconversion et les moyennes géométriques des titres hSBA sont présentés au Tableau 20. Tableau 20 Pourcentage de séroconversion 1 mois après l’administration de la 2^e dose de BEXSERO

à des enfants âgés de 2 à 10 ans selon un calendrier à 2 mois d’intervalle entre les 2 doses (V72_28)

* % de séroconversion = pourcentage de sujets séropositifs, c’est-à-dire ayant des titres hSBA ≥ 1:4 (pour les souches de référence fHbp, NadA et PorA P1.4) et ≥ 1:5 (pour les souches de référence NHBA). ** MGT : moyenne géométrique des titres.

N = Nombre de sujets dont les titres d’anticorps sériques dirigés contre la souche en question étaient évaluables.

Dans la deuxième étude (V72_28E1), deux doses de BEXSERO ont été administrées à un mois d’intervalle à des enfants âgés de 3 à 12 ans. Chez les 10 ans et moins, le pourcentage d’enfants séroconvertis à l’égard de toutes les souches (c’est-à-dire, les sujets ayant des titres hSBA égaux ou supérieurs au seuil de 1:4) variait entre 46 et 95 % un mois après l’administration de la première dose et entre 69 et 100 % un mois après l’administration de la deuxième dose.

Cette étude a également évalué la persistance des anticorps et la réponse à une dose de rappel chez des enfants ayant reçu la série de deux doses de primovaccination à un âge de 2 à 5 ans ou de 6 à 10 ans. Après 24 à 36 mois, les pourcentages de sujets séroconvertis à l’égard de toutes les souches (c’est-à-dire, les sujets ayant des titres hSBA égaux ou supérieurs au seuil de 1:4) ont diminué, variant entre 21 et 74 % chez les enfants de 4 à 7 ans et entre 47 et 86 % chez les enfants de 8 à 12 ans. La réponse à une dose de rappel administrée 24 à 36 mois après la série de primovaccination évoquait l’existence d’une mémoire immunologique, car les pourcentages de sujets séroconvertis à l’égard de toutes les souches s’échelonnaient entre 93 et 100 % chez les enfants de 4 à 7 ans et entre 96 et 100 % chez les enfants de 8 à 12 ans.

Immunogénicité chez les adolescents de 11 à 17 ans

Les données sur l’immunogénicité de deux doses administrées à intervalle de 1, 2 ou 6 mois chez les adolescents (V72P10, V72_41) sont exposées au Tableau 21. Les moyennes géométriques des titres (MGT) initiales se situaient entre 2,61 et 4,11 chez les adolescents pour ce qui est des antigènes fHbp, NadA et PorA P1.4. Les MGT initiales des anticorps dirigés contre l’antigène NHBA se situaient entre 30 et 32 chez les adolescents (V72P10).

Tableau 21 Pourcentage de séroconversion chez des adolescents 1 mois après l’administration de la 2^e dose de BEXSERO suivant des calendriers à différents intervalles entre les 2 doses (V72_41 et V72P10)

^a % de séroconversion = pourcentage de sujets séropositifs, c’est-à-dire ayant des titres hSBA ≥ 1:4 (étude clinique V72P10) et ≥ 1:5 (étude clinique V72_41).

^b Intervalles de confiance à 95 % rapportés entre parenthèses seulement pour les études cliniques V72P10 et V72_41.

hSBA = dosage des titres d’anticorps bactéricides dans le sérum humain (source du complément); MGT : moyenne géométrique des titres.

N = Nombre de sujets dont les titres d’anticorps sériques dirigés contre la souche en question étaient évaluables.

Au cours de l’étude V72P10, les sujets ont été stratifiés suivant qu’ils avaient un titre hSBA initial < 1:4 ou ≥ 1:4 avant de recevoir le vaccin. Le pourcentage de sujets dont le titre hSBA initial avait au moins quadruplé dans le mois suivant l’injection de la dernière dose de BEXSERO est présenté au Tableau 22.

Tableau 22 Pourcentage de séroconversion chez des adolescents et pourcentage de ceux dont le titre d’anticorps bactéricides a au moins quadruplé^b, 1 mois après l’administration de la 2^e dose de BEXSERO suivant des calendriers à différents intervalles entre les 2 doses – Stratification selon le titre mesuré avant la vaccination (V72P10)

^a % de séroconversion = pourcentage de sujets séropositifs, c’est-à-dire ayant des titres hSBA ≥ 1:4 ^b Au moins quadruplé = un titre hSBA ≥ 1:8 après la vaccination chez les sujets qui présentaient un titre hSBA < 1:2 avant la vaccination; titre ayant quadruplé après la vaccination chez les sujets qui présentaient un titre hSBA ≥ 1:2 avant la vaccination.

N = Nombre de sujets dont les titres d’anticorps sériques dirigés contre la souche en question étaient évaluables.

Immunogénicité chez les enfants et les adolescents présentant un déficit en complément et chez les sujets présentant une dysfonction splénique ou une asplénie

Dans le cadre d’une étude clinique ouverte de phase 3b (étude V72_62), des enfants et des adolescents de 2 à 17 ans présentant un déficit en complément (n = 40), une asplénie ou une dysfonction splénique (n = 107) et des sujets en santé appariés en fonction de l’âge (n = 85) ont reçu deux doses de BEXSERO à deux mois d’intervalle. Un mois suivant la vaccination de deux doses, les pourcentages de sujets ayant des titres hSBA ≥ 1:5 chez ceux qui présentaient un déficit en complément et une asplénie ou une dysfonction splénique s’élevaient à 87 % (IC à 95 % : de 72,6 à 95,7) et 97 % (IC à 95 % : de 91,8 à 99,4) pour l’antigène fHbp, à 95 % (IC à 95 % : de 82,3 à 99,4) et 100 % (IC à 95 % : de 96,6 à 100) pour l’antigène NadA, à 68 % (IC à 95 % : de 51,3 à 82,5) et 86 % (IC à 95 % : de 77,7 à 91,9) pour l’antigène PorA P1.4, à 73 % (IC à 95 % : de 55,9 à 86,2) et 94 % (IC à 95 % : de 87,8 à 97,8) pour l’antigène NHBA, respectivement, reflétant une réponse immunitaire chez ces sujets immunodéprimés. Les pourcentages de sujets en santé ayant des titres hSBA ≥ 1:5 s’élevaient à 98 % (IC à 95 % : de 91,8 à 99,71) pour l’antigène fHbp, à 99 % (IC à 95 % : de 93,5 à 99,97) pour l’antigène NadA, à 83 % (IC à 95 % : de 73,6 à 90,6) pour l’antigène PorA P1.4 et à 99 % (IC à 95 % : de 93,5 à 99,97) pour l’antigène NHBA.

Adultes (âgés de 18 à 25 ans)

Des données tirées de l’étude V72P5 ont été obtenues au Canada et en Australie après l’administration de 2 doses de BEXSERO selon un calendrier de 0-1 mois. Les réactions d’immunogénicité indiquées sous la forme de pourcentages de sujets présentant des titres hSBA ≥ 1:5 (seuil de séroconversion) et des MGT 1 mois après avoir reçu 2 doses (0, 1 mois) de BEXSERO chez les sujets âgés de 18 à 24 ans sont présentées au Tableau 23. Les pourcentages de sujets qui présentaient des titres ayant au moins quadruplé un mois après la deuxième dose par rapport au départ variaient de 24 à 100 % pour les antigènes fHbp, NadA et NHBA.

Tableau 23 Pourcentage de séroconversion^a chez des adultes canadiens et australiens (18 à 24 ans)

1 mois après l’administration de 2 doses (V72_75)

Abréviations : IC = intervalle de confiance; hSBA = dosage des titres d’anticorps bactéricides dans le sérum humain; MGT : moyenne géométrique des titres.

^a Sous-ensemble de données sur l’immunogénicité. % de séroconversion = pourcentage de sujets séropositifs, c’est-à-dire ayant un titre hSBA ≥ 1:5.

^b N = 145 pour les sujets en suivi et N = 105 pour les sujets n’ayant jamais été vaccinés. N = Nombre de sujets dont les titres d’anticorps sériques dirigés contre la souche en question étaient évaluables.

Dans le cadre de l’étude V72_75, des données sur la persistance des anticorps ont été obtenues au Canada et en Australie (V72_41) ainsi qu’au Chili (V72P10). Après environ 4 ans et suivant la primovaccination de 2 doses, les MGT hSBA ont baissé chez les adolescents au Canada et en Australie. Les pourcentages de sujets présentant des titres hSBA ≥ 1:5 étaient 26 % pour fHbp, 84 % pour 5/99NadA, 9 % pour PorA P1.4 et 71 % pour NHBA. La réaction à une dose de rappel après 4 ans témoignait d’une mémoire immunologique puisque 98 % des sujets ont atteint des titres hSBA ≥ 1:5 pour fHbp, 100 % pour NadA, 92 % pour PorA P1.4 et 99 % pour NHBA, respectivement. Après environ 7,5 ans et suivant la primovaccination de deux doses, les MGT hSBA ont baissé chez les adolescents du Chili. Le pourcentage de sujets présentant des titres hSBA ≥ 1:4 était 44 % pour fHbp, 84 % pour NadA, 29 % pour PorA P1.4 et 78 % pour NHBA. La réaction à une dose de rappel après 7,5 années témoigne d’une mémoire immunologique puisque 100 % des sujets ont atteint un titre hSBA ≥ 1:4 pour fHbp, 100 % pour NadA, 93 % pour PorA P1.4 et 98 % pour NHBA, respectivement.

Des données limitées sur l’immunogénicité sont disponibles chez les sujets de plus de 25 ans dans les études V72P4, V72P5 et V72P59. Les intervalles de variation d’une étude à l’autre du pourcentage des sujets âgés de plus de 25 ans qui présentaient un titre hSBA préexistant ≥ 1:4/1:5 étaient les suivants : 0 à 39 % pour fHbp, 33 à 41 % pour NadA, 0 à 22 % pour PorA P1.4. Tous les sujets (100 %) de l’étude V72_59 présentaient un titre hSBA ≥ 1:5 pour NHBA. Un mois suivant le calendrier de 2 doses de BEXSERO, la majorité des sujets ont atteint un titre hSBA ≥ 1:4/1:5 pour chacune des souches étudiées (portée dans l’ensemble des études : 100 % pour fHbp, 100 % pour NadA, 73 à 96 % pour PorA P1.4 et 100 % pour NHBA [étude V72_59 seulement]).

16 Toxicologie non clinique

Tableau 24 Études de toxicité non clinique

^a Protéines NHBA, NadA et fHbp également appelées antigènes 287-953, 961c et 936-741; ^b HBMEC : cellules endothéliales de microvaisseaux cérébraux humains; HUVEC : cellules endothéliales de veine ombilicale humaine;

^c Temps de Quick, temps de céphaline et taux de protéine C activée;

^d Vaccin recombinant anti-MenB avec VME NZ = BEXSERO.