Menquadfi : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4

1 Indications..................................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................. 4

1.2 Gériatrie ................................................................................................................. 4

2 Contre-indications ......................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ........................................................................................... 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................... 4

4.4 Administration ........................................................................................................ 5

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 5

5 Surdose ......................................................................................................................... 5

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................. 5

7 Mises en garde et précautions ....................................................................................... 7

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 8

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................. 8

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................... 9

7.1.3 Enfants et adolescents ......................................................................................... 9

8 Effets indésirables .......................................................................................................... 9

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 9

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................ 10

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ...................................................................................................................... 13

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques......... 22

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ..................................................................................................... 23

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .................................... 23

9 Interactions médicamenteuses .................................................................................... 23

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 23

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................... 24

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 24

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 24

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 24

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ....................................................................... 24

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 25

13 Renseignements pharmaceutiques .............................................................................. 25

14 Études cliniques ........................................................................................................... 26

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................ 26

15 Microbiologie .............................................................................................................. 37

16 Toxicologie non clinique ............................................................................................... 37

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 39

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

MenQuadfi® (vaccin polysaccharidique contre le méningocoque [groupes A, C, Y et W] conjugué à l’anatoxine tétanique) est indiqué pour l’immunisation active visant à prévenir la maladie méningococcique invasive causée par Neisseria meningitidis des sérogroupes A, C, W et Y chez les personnes âgées de 6 semaines et plus.

MenQuadfi ne protège pas contre la maladie causée par N. meningitidis du sérogroupe B.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (≥ 6 semaines) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de MenQuadfi dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 7 Mises en garde et précautions, Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Les données tirées des études et de l’expérience cliniques laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2 Contre-indications

MenQuadfi est contre-indiqué chez toute personne connue pour avoir eu une réaction générale d’hypersensibilité à l’un des constituants de MenQuadfi, y compris l’anatoxine tétanique, ou après avoir reçu ce vaccin. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ».

4 Posologie et administration

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Primovaccination :

• Nourrissons âgés de 6 semaines à moins de 6 mois : Quatre doses (chacune de 0,5 ml), administrées avec un intervalle d’au moins 2 mois, la quatrième dose étant administrée au cours de la deuxième année de vie (entre les âges de 12 et 18 mois).
• Nourrissons n’ayant jamais reçu de vaccin contre le méningocoque des groupes A, C, W et Y âgés de 6 mois à moins de 12 mois : Deux doses (chacune de 0,5 ml) avec la deuxième dose administrée au cours de la deuxième année de vie (entre les âges de 12 et 18 mois).
• Personnes n’ayant jamais reçu de vaccin contre le méningocoque des groupes A, C, W et Y âgées de 12 mois et plus : Une dose unique (0,5 ml).

Vaccination de rappel :

• On peut administrer une dose unique de MenQuadfi aux adolescents et aux adultes exposés à un risque permanent de méningococcie, si l’injection de la dernière dose de vaccin conjugué contre le méningocoque (groupes A, C, Y et W) remonte à au moins 4 ans (voir 14 Études cliniques).

4.4 Administration

MenQuadfi est une solution limpide et incolore prête à l’emploi. Avant d’administrer le vaccin, il faut l’examiner visuellement pour détecter la présence de toute particule et/ou de toute variation de l’aspect physique du produit. Ne pas l’utiliser si le contenu a un aspect différent. Jeter toute portion inutilisée.

MenQuadfi doit être administré en une seule injection de 0,5 ml par voie intramusculaire dans la région du deltoïde ou dans la partie antérolatérale de la cuisse, selon l’âge et la masse musculaire du receveur. Il n’existe aucune donnée permettant d’établir l’innocuité et l’immunogénicité du vaccin administré par voie intradermique ou sous-cutanée.

MenQuadfi peut être administré en concomitance avec des vaccins pédiatriques systématiques. Si MenQuadfi doit être administré en même temps que d’autres vaccins injectables, l’immunisation doit se faire sur des membres distincts. Consulter la section 9 Interactions médicamenteuses pour obtenir des renseignements sur l’administration concomitante avec d’autres vaccins.

MenQuadfi ne doit pas être mélangé avec aucun autre vaccin dans la même fiole.

4.5 Dose oubliée

Ne s’applique pas à ce vaccin.

5 Surdose

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour assurer la traçabilité des vaccins pour la tenue des dossiers de vaccination des patients ainsi que le contrôle de la sécurité, les professionnels de la santé doivent consigner l’heure et la date d’administration, la quantité de doses administrées (le cas échéant), le site anatomique et la voie d’administration, le nom commercial et le nom générique du vaccin, le numéro de lot du produit et la date de péremption.

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

MenQuadfi est un vaccin liquide stérile, limpide et incolore, administré par injection intramusculaire, qui contient les antigènes polysaccharidiques capsulaires des sérogroupes A, C, W et Y de N. meningitidis, conjugués individuellement à une protéine anatoxine tétanique préparée à partir de cultures de Clostridium tetani. Les souches A, C, W et Y de N. meningitidis sont ensemencées sur gélose Mueller-Hinton et cultivées sur gélose Watson-Scherp. Les polysaccharides sont extraits des cellules de N. meningitidis et purifiés par centrifugation, précipitation par un détergent, précipitation par un alcool, extraction par un solvant et diafiltration. En vue de sa conjugaison à l’anatoxine tétanique, le polysaccharide du sérogroupe A est activé par le carbonyldiimidazole (CDI), converti en dérivé par le dihydrazide d’acide adipique (acid dihydrazide, ADH) et purifié par diafiltration. Les sérogroupes C, W et Y sont dépolymérisés, activés avec du périodate et purifiés par diafiltration.

L’anatoxine tétanique est obtenue par fermentation de Clostridium tetani dans un milieu de culture. Sa précipitation par le sulfate d’ammonium donne la toxine tétanique purifiée (TTP) et sa détoxication par le formaldéhyde, la protéine tétanique purifiée (PTP). La concentration et la filtration de la PTP permettent d’obtenir la protéine tétanique concentrée (PTC).

Aucun agent de conservation ni adjuvant n’est ajouté pendant la fabrication.

Composition

La composition et la fonction de chacun des constituants de la dose unique de 0,5 ml sont décrites au Tableau 2.

Tableau 2 – Composition du produit médicamenteux

USP : United States Pharmacopeia (pharmacopée des États-Unis); qs : quantité suffisante

1. 1. La quantité d’anatoxine tétanique est approximative et dépend du rapport polysaccharide/protéine pour les conjugués utilisés dans chaque préparation.

Conditionnement

Le vaccin est fabriqué en dose unitaire de 0,5 ml. Voir Tableau 3.

Tableau 3 – Contenant du produit final

7 Mises en garde et précautions

Altération de l’immunocompétence

Réponse immunitaire réduite : Certaines personnes immunodéficientes, dont des personnes recevant un traitement immunosuppresseur, pourraient avoir une réponse immunitaire réduite à MenQuadfi.

Déficit en complément : Les personnes ayant certains déficits en complément et les personnes qui reçoivent un traitement inhibant l’activation terminale du complément (p. ex., l’éculizumab) courent un risque accru de maladie invasive causée par N. meningitidis, dont une maladie invasive causée par les sérogroupes A, C, W et Y, même si elles produisent des anticorps après la vaccination par MenQuadfi (voir 10 Pharmacologie clinique).

Conduite et utilisation de machines

MenQuadfi n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, certains des effets peuvent affecter temporairement la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Maladie fébrile

Comme c’est le cas avec d’autres vaccins, l’administration de MenQuadfi doit être reportée en présence de maladie fébrile aiguë grave. Toutefois, la présence d’une infection sans gravité, comme un rhume, ne constitue pas une contre-indication et ne devrait pas retarder la vaccination.

Prise en charge des réactions allergiques aiguës

Il faut toujours exercer une surveillance adéquate et avoir un traitement médical approprié à portée de la main au cas où une réaction anaphylactique se produirait après l’administration du vaccin.

Protection

Comme avec n’importe quel vaccin, la vaccination par MenQuadfi pourrait ne pas protéger tous les receveurs.

Syncope

Une syncope peut survenir après ou même avant toute vaccination en tant que réponse psychogène à l’injection par l’aiguille. Des mesures doivent être en place pour la prévention des chutes et des blessures et pour la prise en charge des syncopes.

Syndrome de Guillain-Barré

MenQuadfi ne doit pas être administré aux personnes ayant des antécédents connus de syndrome de Guillain-Barré, sauf si les bienfaits attendus l’emportent sur le risque lié à la vaccination.

Système sanguin et lymphatique

Comme d’autres vaccins administrés par voie intramusculaire, MenQuadfi doit être administré avec prudence aux personnes atteintes de thrombocytopénie ou de tout trouble de la coagulation ou qui reçoivent des anticoagulants, en raison du risque de formation d’un hématome; MenQuadfi ne doit être administré à ces personnes que si les bienfaits attendus l’emportent nettement sur le risque lié à la vaccination.

Vaccination antitétanique

L’immunisation par le vaccin MenQuadfi ne remplace pas la vaccination systématique contre le tétanos.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Aucune étude clinique portant sur MenQuadfi n’a été menée chez la femme enceinte. Les données cliniques existantes ne permettent pas de tirer de conclusion sur l’innocuité de MenQuadfi chez la femme enceinte.

Au cours d’une étude de la toxicité du vaccin sur la reproduction et le développement (incluant une évaluation de la tératogénicité) menée sur des lapines gravides, on n’a observé aucun effet défavorable sur le développement embryofœtal ou aux premières étapes du développement postnatal (voir 16 Toxicologie non clinique).

MenQuadfi ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits potentiels pour la mère l’emportent sur les risques, y compris les risques pour le fœtus.

Registre des grossesses

Sanofi Vaccines US Inc. mène actuellement un registre prospectif sur l’exposition pendant la grossesse afin de recueillir des données sur l’issue de la grossesse et l’état de santé du nouveau-né après la vaccination par MenQuadfi® pendant la grossesse. Les professionnels de la santé sont encouragés à inscrire les femmes qui reçoivent MenQuadfi® pendant leur grossesse dans le registre de vaccination pendant la grossesse de Sanofi Vaccines US Inc. en composant le 1-800-822-2463.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe pas de données sur la présence de MenQuadfi dans le lait maternel, ni sur ses effets sur lactation ou sur l’enfant nourri au sein. Par conséquent, on ne peut pas tirer de conclusion sur l’innocuité de MenQuadfi pendant l’allaitement. MenQuadfi ne doit être utilisé pendant l’allaitement que si les bienfaits potentiels pour la mère l’emportent sur les risques, y compris les risques pour l’enfant nourri au sein.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (≥ 6 semaines) : Les nourrissons âgés de 6 semaines ou plus ayant des antécédents de naissance prématurée dont l’état clinique est satisfaisant doivent être vaccinés avec des doses complètes de vaccin au même âge chronologique et selon le même calendrier vaccinal que les nourrissons nés à terme, quel que soit leur poids de naissance (voir 14 Études cliniques).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le profil d’innocuité de MenQuadfi est basé sur trois ensembles de données cliniques :

• Pour les enfants, les adolescents, les adultes et les adultes plus âgés, une analyse groupée des données de 4 919 participants ayant reçu une dose unique de MenQuadfi soit en dose primaire (N = 4 517) soit en dose de rappel (N = 402). Cela comprenait 498 enfants âgés de 2 à 9 ans, 2 289 adolescents âgés de 10 à 17 ans, 1 684 adultes âgés de 18 à 55 ans, 199 adultes plus âgés de 56 à 64 ans et 249 personnes âgées de ≥ 65 ans. Parmi eux, 392 adolescents ont reçu MenQuadfi administré en concomitance avec le TDCa (anatoxine tétanique, anatoxine diphtérique et coqueluche) et le VPH quadrivalent (vaccin quadrivalent contre le virus du papillome humain).
• Une analyse groupée de 1 389 bambins âgés de 12 à 23 mois qui ont reçu une dose unique de MenQuadfi. Parmi ceux-ci, 589 bambins ont reçu MenQuadfi administré en concomitance avec le MMR + V (vaccin à virus vivants contre la rougeole, les oreillons et la rubéole + vaccin à virus vivants contre la varicelle) (N = 189), le DTCa-VPI-HB-Hib (vaccin conjugué [adsorbé] contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche [composante acellulaire], l’hépatite B, la poliomyélite [inactivé] et l’infection à Haemophilus influenzae de type b) (N = 200) ou le VPC-13 (vaccin antipneumococcique triskaïdécavalent conjugué à la protéine diphtérique CRM197) (N = 200).
• Une analyse groupée des données de 3 807 nourrissons ayant reçu au moins une dose de MenQuadfi (3 211 nourrissons ont reçu une série complète de 4 doses, administrées à l’âge de 2, 4, 6 et 12 à 18 mois) et de 370 nourrissons ayant reçu au moins une dose de MenQuadfi (309 participants ont reçu une série complète de 2 doses, administrées à l’âge de 6 à 7 et de 12 à 13 mois). MenQuadfi a été administré en concomitance avec des vaccins pédiatriques systématiques, comme le DTCa-VPI-HB ou le DTCa-VPI-HB-Hib ou DTCa-HB-VPI/Hib ou le VPC-10 (vaccin antipneumococcique conjugué décavalent), le RV5 (vaccin contre le rotavirus pentavalent), le HB, le MMR, le V ou le vaccin contre l’hépatite A.

Les effets indésirables survenant le plus fréquemment dans les 7 jours suivant la vaccination avec une dose unique de MenQuadfi seul chez les personnes âgées de 2 ans et plus étaient la douleur au point d’injection (38,7 %) et la myalgie (30,5 %). Chez les bambins âgés de 12 à 23 mois, les effets indésirables les plus fréquents étaient l’irritabilité (36,7 %) et la sensibilité au point d’injection (30,6 %). Pour les nourrissons commençant la vaccination entre les âges de 6 semaines et moins de 6 mois, les effets indésirables les plus fréquents étaient l’irritabilité (75,1 %) et la sensibilité au point d’injection (71,1 %). Pour les nourrissons commençant la vaccination entre les âges de 6 mois et moins de 12 mois, les effets indésirables les plus fréquents étaient l’irritabilité (56,7 %) et la sensibilité au point d’injection (49,7 %). Ces effets indésirables étaient principalement d’intensité légère ou modérée.

Le profil d’innocuité de MenQuadfi chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans était généralement comparable à celui observé chez les adultes. Un érythème et une enflure au point d’injection de MenQuadfi ont été signalés plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 9 ans (22,6 % et 13,8 % respectivement; très fréquents) que dans les groupes de participants plus âgés (4,8 % et 4,4 %; fréquents).

Les taux d’effets indésirables après une dose de rappel de MenQuadfi chez les personnes âgées de 12 mois et plus étaient comparables à ceux observés chez les adolescents et les adultes ayant reçu une dose primaire de MenQuadfi.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Innocuité chez des participants ayant entre 18 et 55 ans

L’innocuité de MenQuadfi chez les participants âgés de 18 à 55 ans a été évaluée dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire, contrôlée par comparateur actif et à double insu modifié MET43 menée aux États-Unis. L’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait 1 495 participants qui ont reçu MenQuadfi et 312 participants qui ont reçu un vaccin de comparaison (Menactra). L’âge moyen des participants de 18 à 55 ans qui ont reçu MenQuadfi était de 39,4 ans.

Le Tableau 4 présente la fréquence et l’intensité des effets indésirables mentionnés sur demande qui sont survenus au cours des 7 jours suivants l’administration de MenQuadfi et de Menactra.

Les réactions au point d’injection de MenQuadfi qui ont été mentionnées spontanément à une fréquence d’au moins 0,1 % comprenaient le prurit (0,8 %), la sensation de chaleur (0,3 %) et l’apparition d’une masse (0,1 %). Il n’y a eu aucun effet indésirable général mentionné spontanément qui ait été plus d’une fois jugé lié au vaccin par l’investigateur chez les receveurs de MenQuadfi et signalé à une fréquence d’au moins 1 % (sans égard au lien de causalité).

Quelques participants ont eu des étourdissements au cours des 30 minutes suivant la vaccination (MenQuadfi : 0,3 %; Menactra : 0,3 %). Ces effets ont été bénins et ont disparu spontanément le même jour.

Des effets indésirables graves (EIG) sont survenus à une fréquence de 1,6 % et de 0,6 % après l’administration de MenQuadfi et de Menactra, respectivement, pendant toute la durée de l’étude. Aucun effet indésirable grave n’a été considéré comme étant lié au vaccin.

Tableau 4 – Pourcentages des réactions au point d’injection et des réactions générales mentionnées sur demande survenues au cours des 7 jours suivant la vaccination par MenQuadfi ou Menactra, chez les participants de 18 à 55 ans (essai MET43)

† N : nombre de participants vaccinés pour lesquels on dispose de données sur les événements énumérés ^a Grade 3 : Empêchant les activités quotidiennes

^b Tous grades confondus : > 25 mm; Grade 3 : > 100 mm

^c Tous grades confondus : ≥ 38,0 °C; Grade 3 : ≥ 39,0 °C

Innocuité chez des participants ayant au moins 56 ans

L’innocuité de MenQuadfi chez les participants de 56 ans ou plus a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique (MET49) mené aux États-Unis. L’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait 448 participants ayant reçu MenQuadfi et 453 participants ayant reçu un vaccin antiméningococcique polysaccharidique quadrivalent de comparaison (Menomune). En raison de la voie d’administration différente pour les 2 vaccins (intramusculaire pour MenQuadfi, sous-cutanée pour Menomune), les données sur l’innocuité ont été recueillies par des membres du personnel de l’étude autres que ceux qui avaient administré les vaccins. L’âge moyen des participants de 56 ans ou plus ayant reçu MenQuadfi était de 66,7 ans. Dans le groupe de receveurs de MenQuadfi, 46,1 % avaient entre 56 et 64 ans et 53,9 % avaient 65 ans ou plus.

Le Tableau 5 présente la fréquence et l’intensité des effets indésirables mentionnés sur demande qui sont survenus au cours des 7 jours suivant l’administration de MenQuadfi et de Menomune dans le cadre de l’essai MET49.

Les réactions au point d’injection de MenQuadfi mentionnées spontanément ont été le prurit (1,8 %), la sensation de chaleur (0,2 %) et l’ecchymose (0,2 %). Il n’y a eu aucun effet indésirable général mentionné spontanément qui ait été plus d’une fois jugé lié au vaccin par l’investigateur chez les receveurs de MenQuadfi et signalé à une fréquence d’au moins 1 % (sans égard au lien de causalité).

Des effets indésirables graves sont survenus à une fréquence de 3,3 % et de 3,3 % après l’administration de MenQuadfi et de Menomune, respectivement, pendant toute la durée de l’étude. Aucun effet indésirable grave n’a été considéré comme étant lié au vaccin.

Tableau 5 – Pourcentages des réactions au point d’injection et des réactions générales mentionnées sur demande qui sont survenues au cours des 7 jours suivants la vaccination par MenQuadfi et Menomune, chez les participants âgés de 56 ans ou plus (essai MET49)

† N : nombre de participants vaccinés pour lesquels on dispose de données sur les événements énumérés ‡ Administration de Menomune par voie sous-cutanée

Définitions du grade 3 : Voir la note de bas de page du Tableau 4.

Personnes primovaccinées contre le méningocoque qui ont été vaccinées avec Menactra ou Menveo

L’innocuité de MenQuadfi chez les participants de 15 ans ou plus ayant déjà été vaccinés a été évaluée dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire, contrôlée par substance active et à double insu modifié (essai MET56). Les participants avaient reçu un vaccin antiméningococcique conjugué quadrivalent (Menveo ou Menactra) de 4 à 10 ans auparavant. L’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait 402 participants qui ont reçu MenQuadfi et 407 participants qui ont reçu un vaccin de comparaison contre le méningocoque (Menactra). Les membres du groupe MenQuadfi étaient âgés en moyenne de 20,0 ans au moment où ils ont reçu la dose de rappel.

Le Tableau 6 présente la fréquence et l’intensité des effets indésirables mentionnés sur demande qui sont survenus au cours des 7 jours suivants l’administration de MenQuadfi et de Menactra. La plupart des réactions mentionnées sur demande étaient de grade 1 ou 2 et ont disparu dans les 3 jours suivants.

Des effets indésirables graves sont survenus à une fréquence de 1,2 % et de 1,0 % après l’administration de MenQuadfi et de Menactra, respectivement, pendant toute la durée de l’étude. Aucun effet indésirable grave n’a été considéré comme étant lié au vaccin.

Tableau 6 – Pourcentages des réactions au point d’injection et des réactions générales mentionnées sur demande qui sont survenues au cours des 7 jours suivants la vaccination par MenQuadfi et Menactra, chez les participants de 15 ans ou plus (MET56)

Effets indésirables

Abréviations et définitions du grade 3 : Voir la note de bas de page du Tableau 4.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Innocuité chez des participants ayant entre 6 semaines et 12 mois

Série à 4 doses (nourrissons commençant la vaccination à l’âge de 6 semaines) :

L’innocuité de MenQuadfi chez les nourrissons commençant la vaccination entre les âges de 6 semaines à moins de 12 mois qui ont reçu au moins une dose et jusqu’à 4 doses de MenQuadfi a été évaluée dans six études cliniques.

Dans les études MET41 et MET42, l’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait des nourrissons âgés de 6 semaines vaccinés avec une série à 4 doses (2, 4, 6 et 12 à 18 mois), parmi lesquels 3 807 participants ont reçu au moins une dose de MenQuadfi (3 211 participants ont reçu une série à 4 doses complète) et 1 564 participants ont reçu au moins une dose de Menveo (1 327 participants ont reçu une série à 4 doses complète). Les deux vaccins ont été administrés en concomitance avec des vaccins pédiatriques systématiques, y compris le vaccin DTCa-VPI/Hib administré à l’âge de 2, 4 et 6 mois (et à l’âge de 15 à 18 mois pour l’essai MET42); le VPC13 administré à l’âge de 2, 4, 6 et 12 à 15 mois; le RV5 administré à l’âge de 2, 4 et 6 mois; l’HB administré à l’âge de 2 et 6 mois (première dose administrée 28 jours avant l’étude); le MMR et le V administrés à l’âge de 12 à 15 mois; et pour l’essai MET42, le vaccin contre l’hépatite A administré à l’âge de 15 à 18 mois.

Le Tableau 7 présente la fréquence et l’intensité des effets indésirables mentionnés sur demande qui sont survenus au cours des 7 jours suivants l’administration de chaque dose de MenQuadfi et de Menveo.

La réaction au point d’injection mentionnée sur demande la plus fréquente après toute vaccination par MenQuadfi était la sensibilité et la réaction générale mentionnée sur demande la plus fréquente après toute vaccination par MenQuadfi était l’irritabilité. Les fréquences des effets indésirables mentionnés sur demande après l’administration de MenQuadfi avec des vaccins pédiatriques systématiques étaient comparables aux fréquences observées chez ceux qui ont reçu Menveo avec des vaccins pédiatriques systématiques.

Tableau 7 – Pourcentages de réactions au point d’injection et de réactions générales mentionnées sur demande dans les 7 jours suivant chaque vaccination avec MenQuadfi ou Menveo avec des vaccins systématiques pour nourrissons aux âges de 2, 4, 6 et 12 à 18 mois (données regroupées de MET41 et MET42)

† N : nombre de participants vaccinés pour lesquels on dispose de données sur les événements énumérés ^a Tous grades confondus : Réaction mineure lorsque le point d’injection est touché; Grade 3 : Pleurs à la mobilisation du membre où le vaccin a été injecté, ou diminution des mouvements de ce membre

^b Tous grades confondus : > 0 mm; Grade 3 : ≥ 50 mm

^c Tous grades confondus : ≥ 38,0 °C; Grade 3 : ≥ 39,5 °C

^d Tous grades confondus : 1 épisode par période de 24 heures; Grade 3 : ≥ 6 épisodes par période de 24 heures ou vomissements exigeant l’hydratation par voie parentérale

^e Tous grades confondus : < 1 heure; Grade 3 : > 3 heures

^f Tous grades confondus : Plus somnolent que d’habitude; Grade 3 : Bébé qui dort la plupart du temps, difficile à réveiller ^g Tous grades confondus : Manger moins que la normale; Grade 3 : Refuse ≥ 3 repas

^h Tous grades confondus : Facilement consolable; Grade 3 : Bébé inconsolable

Les deux études comprenaient également 222 nourrissons ayant des antécédents de naissance prématurée (< 37 semaines d’âge gestationnel) qui ont reçu au moins une dose de MenQuadfi. Aucune différence n’a été observée dans la fréquence et l’intensité des réactions mentionnées sur demande après toute vaccination entre les nourrissons ayant des antécédents de naissance prématurée et ceux nés à terme.

Les réactions au point de toute injection de MenQuadfi qui ont été mentionnées spontanément à une fréquence d’au moins 0,1 % comprenaient une ecchymose (6,8 %), l’apparition d’une masse (0,4 %) et une éruption cutanée (0,1 %). Il n’y a eu aucun effet indésirable général mentionné spontanément qui ait été plus d’une fois jugé lié au vaccin par l’investigateur chez les receveurs de MenQuadfi et signalé à une fréquence d’au moins 1 %.

Les EIG sont survenus à une fréquence de 5,2 % après la série à 4 doses de MenQuadfi administrée avec des vaccins pédiatriques systématiques et de 3,7 % après la série à 4 doses de Menveo administrée avec des vaccins pédiatriques systématiques pendant toute la période de l’étude. Les EIG sont survenus à une fréquence de 0,5 % après la série à 4 doses de MenQuadfi administrée avec des vaccins pédiatriques systématiques dans les 7 jours suivant la vaccination et de 2,1 % dans les 30 jours suivant la vaccination. Un EIG (convulsion fébrile) signalé 13 jours après l’administration concomitante de MenQuadfi avec le vaccin DTCa-VPI/Hib et le vaccin contre l’hépatite A été évalué comme étant lié par l’investigateur.

Série à 2 doses (nourrissons commençant la vaccination entre les âges de 6 et 12 mois) :

L’innocuité de MenQuadfi chez les nourrissons âgés de 6 mois vaccinés avec une série à 2 doses (de 6 à 7 mois et de 12 à 13 mois) a été évaluée dans l’essai MET61. L’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait 370 participants qui ont reçu au moins une dose de MenQuadfi (309 participants ont reçu une série complète de 2 doses) et 361 participants qui ont reçu au moins une dose de Menveo (302 participants ont reçu une série complète de 2 doses). Ces deux vaccins ont été administrés en concomitance avec des vaccins pédiatriques systématiques, y compris le vaccin DTCa-VPI/Hib ou DTCa-VPI-HB, le vaccin Hib, le vaccin RV5 et le vaccin HB administrés à l’âge de 6 mois; le VPC13 administré à l’âge de 6 et 13 mois; et le MMR et V administrés à l’âge de 12 mois.

La réaction au point d’injection mentionnée sur demande la plus fréquente après la première dose était la sensibilité avec MenQuadfi (42,7 %) et avec Menveo (34,7 %). La réaction générale mentionnée sur demande la plus fréquente après la première dose était l’irritabilité avec MenQuadfi (49,0 %) et avec Menveo (45,1 %). Les fréquences des autres effets indésirables mentionnés sur demande après l’administration de la première dose de MenQuadfi avec des vaccins pédiatriques systématiques étaient comparables aux fréquences observées chez ceux qui ont reçu Menveo avec des vaccins pédiatriques systématiques.

La réaction au point d’injection mentionnée sur demande la plus fréquente après la deuxième dose était la sensibilité avec MenQuadfi (30,1 %) et avec Menveo (32,0 %). La réaction générale mentionnée sur demande la plus fréquente après la deuxième dose était l’irritabilité avec MenQuadfi (40,0 %) et avec Menveo (40,4 %). Les fréquences des autres effets indésirables mentionnés sur demande après l’administration de la deuxième dose de MenQuadfi avec des vaccins pédiatriques systématiques étaient comparables aux fréquences observées chez ceux qui ont reçu Menveo avec des vaccins pédiatriques systématiques.

Les réactions non sollicitées au point d’injection de MenQuadfi après la première dose à l’âge de 6 mois comprenaient une ecchymose (0,8 %), une croûte (0,5 %), une hémorragie, une masse et une éruption cutanée (0,3 % chacune). Il n’y a eu aucun effet indésirable général mentionné spontanément qui ait été plus d’une fois jugé lié au vaccin par l’investigateur chez les receveurs de MenQuadfi et signalé à une fréquence d’au moins 1 %.

Les EIG sont survenus à une fréquence de 1,6 % après la série à 2 doses de MenQuadfi administrée avec des vaccins pédiatriques systématiques et de 3,3 % après la série à 2 doses de Menveo administrée avec des vaccins pédiatriques systématiques pendant toute la période de l’étude. Aucun EIG n’est survenu dans les 7 jours suivant la vaccination par MenQuadfi. Les EIG sont survenus à une fréquence de 0,3 % dans les 30 jours suivant la vaccination. Aucun effet indésirable grave n’a été considéré comme étant lié au vaccin.

Innocuité chez des participants ayant entre 12 et 23 mois

L’innocuité de MenQuadfi chez les participants de 12 à 23 mois qui n’avaient jamais été vaccinés contre le méningocoque ou qui avaient auparavant reçu le vaccin conjugué monovalent contre le méningocoque C (MenC) a été évaluée dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire, contrôlé par substance active et à double insu modifié (essai MET51). L’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait 303 participants jamais vaccinés contre le méningocoque qui ont reçu MenQuadfi et 306 participants jamais vaccinés contre le méningocoque à qui un vaccin antiméningococcique de comparaison (Nimenrix) a été administré. L’âge moyen des participants de 12 à 23 mois ayant reçu MenQuadfi comme premier vaccin contre le méningocoque était de 16,0 mois.

Le Tableau 8 présente la fréquence et l’intensité des effets indésirables mentionnés sur demande qui sont survenus au cours des 7 jours suivants l’administration de MenQuadfi et de Nimenrix.

Les réactions au point d’injection de MenQuadfi mentionnées spontanément ont été l’ecchymose, l’hématome, l’induration, le prurit et l’éruption cutanée (0,3 % chacune). Le seul effet indésirable général mentionné spontanément ayant été plus d’une fois jugé lié au vaccin par l’investigateur chez les receveurs de MenQuadfi et ayant été signalé à une fréquence d’au moins 1 % (sans égard au lien de causalité) a été la diarrhée (MenQuadfi : 7,6 %; Nimenrix : 5,2 %).

Des effets indésirables graves sont survenus à des fréquences de 0,7 % et de 0,3 % après l’administration de MenQuadfi et de Nimenrix, respectivement, pendant toute la durée de l’étude. Aucun effet indésirable grave n’a été considéré comme étant lié au vaccin.

Tableau 8 – Pourcentages des réactions au point d’injection et des réactions générales mentionnées sur demande qui sont survenues au cours des 7 jours suivants la vaccination par MenQuadfi et par Nimenrix, chez les participants de 12 à 23 mois jamais vaccinés contre le méningocoque (essai MET51)

Abréviations et définitions du grade 3 : Voir la note de bas de page du Tableau 7.

Innocuité chez des participants ayant entre 2 et 9 ans

L’innocuité de MenQuadfi chez les participants de 2 à 9 ans a été évaluée dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire, contrôlée par substance active et à double insu modifié (MET35). L’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait 498 participants qui ont reçu MenQuadfi et 494 participants qui ont reçu un vaccin antiméningococcique de comparaison (Menveo). L’âge moyen des participants de 2 à 9 ans qui ont reçu MenQuadfi était de 6,0 ans.

Le Tableau 9 présente la fréquence et l’intensité des effets indésirables mentionnés sur demande qui sont survenus au cours des 7 jours suivants l’administration de MenQuadfi et de Menveo.

Les réactions au point d’injection de MenQuadfi mentionnées spontanément ont été l’ecchymose (0,4 %), l’induration (0,2 %) et la sensation de chaleur (0,2 %). Les effets indésirables généraux mentionnés spontanément ayant été plus d’une fois jugés liés au vaccin par l’investigateur chez les receveurs de MenQuadfi et ayant été signalés à une fréquence d’au moins 1 % (sans égard au lien de causalité) ont été les vomissements (MenQuadfi : 2,4 %; Menveo : 2,2 %) et la douleur gastrique (MenQuadfi : 1,4 %; Menveo : 1,0 %).

Des effets indésirables graves sont survenus à des fréquences de 1,4 % et de 0,6 % après l’administration de MenQuadfi et de Menveo, respectivement, pendant toute la durée de l’étude. Aucun effet indésirable grave n’a été considéré comme étant lié au vaccin.

Tableau 9 – Pourcentages des réactions au point d’injection et des réactions générales mentionnées sur demande survenues au cours des 7 jours suivants la vaccination par MenQuadfi et Menveo, chez les participants de 2 à 9 ans (MET35)

Abréviations et définitions du grade 3 : Voir la note de bas de page du Tableau 4.

Innocuité chez les participants ayant entre 10 et 17 ans

L’innocuité de MenQuadfi chez les participants de 10 à 17 ans a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés à répartition aléatoire (MET43 et MET50). L’ensemble d’analyse de l’innocuité pour ces deux essais comprenait 2 076 participants qui ont reçu MenQuadfi seul (1 684 participants), MenQuadfi en concomitance avec d’autres vaccins (392 participants), les vaccins concomitants sans MenQuadfi (292 participants) ou un vaccin antiméningococcique de comparaison (824 participants). Dans l’essai concomitant (MET50), MenQuadfi a été administré avec le TDCa et un vaccin quadrivalent contre le VPH. Le vaccin antiméningococcique de comparaison était Menveo (501 participants) ou Menactra (323 participants). L’âge moyen des participants de 10 à 17 ans qui ont reçu MenQuadfi seul était de 11,9 ans.

Le Tableau 10 présente la fréquence et l’intensité des effets indésirables mentionnés sur demande qui sont survenus au cours des 7 jours suivant l’administration de MenQuadfi seul et de Menveo ou Menactra.

Les réactions au point d’injection de MenQuadfi qui ont été mentionnées spontanément par au moins 0,1 % des participants à l’essai MET50 ayant reçu MenQuadfi seul ou des participants à l’essai MET43 ont été le prurit (0,6 % et 0,7 %), les éruptions cutanées (0,2 % et 0,2 %), la sensation de chaleur (0,8 % et 0,5 %), les ecchymoses (0,2 % et < 0,1 %) et l’induration (0,0 % et 0,2 %). Il n’y a eu aucun effet indésirable général mentionné spontanément qui ait été plus d’une fois jugé lié au vaccin par l’investigateur chez les receveurs de MenQuadfi et signalé à une fréquence d’au moins 1 % (sans égard au lien de causalité).

Des effets indésirables graves ont été signalés à une fréquence de 0,3 à 0,8 % après l’administration de MenQuadfi seul, de 0,8 % après l’administration de Menveo (essai MET50) et de 0,9 % après l’administration de Menactra (essai MET43) pendant toute la durée des études. Aucun effet indésirable grave n’a été considéré comme étant lié au vaccin. Quelques participants ont eu des étourdissements ou une syncope au cours des 30 minutes suivant la vaccination (MenQuadfi : 0,2 % [étourdissements]; Menveo : 0,2 % [syncope]; Menactra : 0,0 %). Ces effets ont été bénins et ont disparu spontanément le même jour.

Tableau 10 – Pourcentages des réactions au point d’injection et des réactions générales mentionnées sur demande qui sont survenues chez les participants de 10 à 17 ans au cours des 7 jours suivants la vaccination par MenQuadfi ou Menveo (essai MET50), ou par Menactra (essai MET43)

Abréviations et définitions du grade 3 : Voir la note de bas de page du Tableau 4.

Personnes âgées de 12 à 23 mois primovaccinées contre le méningocoque C

L’innocuité de MenQuadfi chez les participants de 12 à 23 mois qui n’avaient jamais reçu de vaccin antiméningococcique ou qui avaient auparavant reçu le vaccin monovalent MenC a été évaluée dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire, contrôlé par substance active et à double insu modifié (essai MET51). L’âge moyen des participants de 12 à 23 mois ayant reçu MenQuadfi comme premier vaccin contre le méningocoque était de 14 mois.

Le Tableau 11 présente la fréquence et l’intensité des effets indésirables mentionnés sur demande qui sont survenus au cours des 7 jours suivants l’administration de MenQuadfi et de Nimenrix.

Des effets indésirables graves sont survenus à une fréquence de 1,0 % et de 2,0 % après l’administration de MenQuadfi et de Nimenrix, respectivement, pendant toute la durée de l’étude. Aucun effet indésirable grave n’a été considéré comme étant lié au vaccin.

Tableau 11 – Pourcentages des réactions au point d’injection et des réactions générales mentionnées sur demande qui sont survenues au cours des 7 jours suivants la vaccination par MenQuadfi et Nimenrix, chez les participants de 12 à 23 mois qui avaient été primovaccinés avec le vaccin monovalent MenC (MET51)

Abréviations et définitions du grade 3 : Voir la note de bas de page du Tableau 7.

Emploi concomitant de MenQuadfi avec un vaccin antiméningococcique B et d’autres vaccins pour enfants

Dans un essai clinique de soutien (MET52), MenQuadfi a été administré aux nourrissons sous forme de série à 2 doses (à l’âge de 3 et de 12 à 13 mois) en concomitance avec un vaccin antiméningococcique B à l’âge de 2, 4 et de 12 à 13 mois. Des vaccins pédiatriques systématiques concomitants (DTCa-VPI-HB-Hib, vaccin contre l’HB, vaccin contre le rotavirus et VPC13) ont été administrés à 2, 3 et/ou 4 mois. Les effets indésirables mentionnés sur demande étaient moins fréquents lorsque MenQuadfi a été administré seul (84,8 %) par rapport au vaccin antiméningococcique B (99,0 %) à l’âge de 12 à 13 mois. La réaction au point d’injection mentionnée sur demande la plus fréquente était l’érythème avec MenQuadfi (66,3 %) et avec MenQuadfi et le vaccin antiméningococcique B (71,2 %). La réaction générale mentionnée sur demande la plus fréquente était l’irritabilité avec MenQuadfi (95,8 %) et avec MenQuadfi et le vaccin antiméningococcique B (98,7 %).

Un sujet a présenté une réaction anaphylactique 10 minutes après la deuxième dose de MenQuadfi.

MenQuadfi avec ou sans autres vaccins pédiatriques

L’innocuité de MenQuadfi administré avec d’autres vaccins pour enfants a été évaluée dans le cadre d’un essai contrôlé ouvert à répartition aléatoire mené chez des bambins âgés de 12 à 23 mois (essai MET57). Une dose unique de MenQuadfi a été administrée seule ou en concomitance avec un ou des vaccins pédiatriques chez des bambins en bonne santé en Corée du Sud et en Thaïlande (MMR et V), au Mexique (DTCa-VPI-HB-Hib) et en Russie (VPC13). En tout, 1183 bambins ayant entre 12 et 23 mois en bonne santé et n’ayant jamais reçu de vaccin antiméningococcique ont été recrutés et répartis aléatoirement dans 12 groupes. L’étude a également réuni des participants qui n’ont reçu que les vaccins MMR et V, DTCa-VPI-HB-Hib ou VPC13.

Les réactions à l’un ou l’autre des points d’injection mentionnées sur demande ont été de fréquence comparable après l’administration des vaccins MMR et V avec (52,9 %) ou sans MenQuadfi (46,3 %), et après l’administration du vaccin DTCa-VPI-HB-Hib avec (58,1 %) ou sans MenQuadfi (65,3 %). Les réactions à l’un ou l’autre des points d’injection mentionnées sur demande ont été plus fréquentes après l’administration du vaccin VPC13 avec MenQuadfi plutôt que seul (fréquence respective de 31,5 % et 13,1 %).

Les réactions générales mentionnées sur demande ont été de fréquence comparable après l’administration des vaccins MMR et V avec (46,6 %) ou sans MenQuadfi (43,2 %), et après l’administration du vaccin DTCa-VPI-HB-Hib avec (51,3 %) ou sans MenQuadfi (50,5 %). Les réactions générales mentionnées sur demande ont été plus fréquentes après l’administration du vaccin VPC13 avec MenQuadfi plutôt que seul (fréquence respective de 20,0 % et 10,1 %).

Emploi concomitant de MenQuadfi avec les vaccins TDCa et VPH

Chez les participants âgés de 10 à 17 ans, l’innocuité de MenQuadfi administré avec le TDCa et un vaccin quadrivalent contre le VPH a été évaluée dans le cadre d’un essai contrôlé ouvert à répartition aléatoire (essai MET50). L’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait 895 participants, dont 503 ont reçu MenQuadfi seul, 392, MenQuadfi avec les vaccins TDCa et VPH quadrivalent, 296, les vaccins TDCa et VPH quadrivalent sans MenQuadfi et 501, un vaccin antiméningococcique de comparaison (Menveo). L’âge moyen des participants de 10 à 17 ans qui ont reçu MenQuadfi avec les vaccins TDCa et VPH quadrivalent était de 11,3 ans.

Les réactions à l’un ou l’autre des points d’injection et les réactions générales mentionnées sur demande ont été de fréquence comparable après l’administration concomitante des vaccins TDCa et VPH quadrivalent avec (fréquence respective de 84,5 et 70,6 %) ou sans MenQuadfi (82,3 et 65,9 %).

La fréquence respective des réactions locales et générales mentionnées sur demande s’est établie à 46,6 et 52,0 % après l’administration de MenQuadfi seul.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Personnes âgées de 18 à 55 ans

Affections hématologiques et du système lymphatique : lymphadénopathie Affections gastro-intestinales : douleur abdominale, diarrhée, nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur aux extrémités Troubles généraux et anomalies au site d’administration : frissons, fatigue

Personne âgée de 56 ans et plus

Affections du système nerveux : étourdissements

Affections gastro-intestinales : diarrhée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, éruption cutanée Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur aux extrémités Troubles généraux et anomalies au site d’administration : frissons, fatigue, éruption cutanée au point d’injection

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Nourrisson commençant la vaccination entre les âges de 6 semaines et 23 mois

Infections et infestations : rhinopharyngite, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique, hypersensibilité Affections psychiatriques : insomnie

Affections du système nerveux : convulsion fébrile

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux

Affections gastro-intestinales : constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : eczéma, érythème, éruption cutanée, éruption maculaire, pétéchies, urticaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : hématome, hémorragie, masse, éruption pétéchiale, prurit, décoloration, induration, éruption cutanée, croûte, chaleur, au point d’injection

Personnes âgées de 2 à 9 ans

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée

Personnes âgées de 10 à 17 ans

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : frissons, fatigue

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

En plus des événements indésirables observés pendant les essais cliniques, les événements suivants ont été signalés pendant l’utilisation après la commercialisation de MenQuadfi. La fréquence est qualifiée d’« inconnue » (les données disponibles ne permettent pas d’estimer la fréquence).

• Affections du système immunitaire : Hypersensibilité, y compris anaphylaxie
• Affections du système nerveux : Convulsions avec ou sans fièvre

9 Interactions médicamenteuses

9.4 Interactions médicament-médicament

Interactions entre le médicament et les vaccins :

Traitements immunosuppresseurs (voir 7 Mises en garde et précautions).

Administration concomitante avec d’autres vaccins :

Les données sur l’administration concomitante de MenQuadfi avec les vaccins DTCa-VPI/Hib, DTCa-VPI-HB-Hib, VPC13, VPC10, RV5, HB, MMR et V n’ont montré aucune interférence cliniquement significative sur la réponse en anticorps dirigés contre chacun des antigènes contenus dans ces vaccins pédiatriques systématiques.

Les données sur l’administration concomitante de MenQuadfi avec le vaccin contre le méningocoque du sérogroupe B n’ont montré aucune interférence cliniquement pertinente dans la réponse en anticorps aux sérogroupes A, C, W et Y.

Les titres moyens géométriques d’anticorps dirigés contre trois antigènes de la coqueluche (hémagglutinine filamenteuse, pertactine et fimbriae) étaient plus bas après l’administration concomitante du vaccin TDCa, de MenQuadfi et d’un vaccin VPH quadrivalent qu’après celle du vaccin TDCa avec un vaccin VPH quadrivalent. Puisqu’il n’existe pas de corrélat sérologique établi de protection contre la coqueluche, les conséquences cliniques des réponses aux antigènes coquelucheux observées sont inconnues.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

La méningococcie invasive est causée par la bactérie N. meningitidis, un diplocoque Gram négatif qui se retrouve exclusivement chez les êtres humains. La présence d’anticorps bactéricides dirigés contre la capsule des méningocoques a été associée à une protection contre la méningococcie invasive. MenQuadfi entraîne la production d’anticorps bactéricides dirigés spécifiquement contre les polysaccharides capsulaires des sérogroupes A, C, W et Y de N. meningitidis.

10.2 Pharmacodynamie

Consulter la section Études cliniques pour obtenir des renseignements sur l’immunogénicité.

10.3 Pharmacocinétique

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été menée.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à une température de 2 à 8 °C. Ne pas congeler.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’étiquette.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être mis au rebut conformément aux exigences locales.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Vaccin polysaccharidique contre le méningocoque (groupes A, C, Y et W) conjugué à l’anatoxine tétanique

Caractéristiques du produit :

MenQuadfi est une solution stérile de polysaccharides capsulaires purifiés des groupes A, C, W et Y de Neisseria meningitidis, conjugués individuellement à une protéine anatoxine tétanique préparée à partir de cultures de Clostridium tetani.

MenQuadfi est un vaccin liquide stérile, administré par injection intramusculaire, qui contient les antigènes polysaccharidiques capsulaires des groupes A, C, W et Y de Neisseria meningitidis, conjugués individuellement à une protéine anatoxine tétanique. Les souches A, C, W et Y de N. meningitidis sont ensemencées sur gélose Mueller-Hinton et cultivées sur gélose Watson-Scherp. Les polysaccharides sont extraits des cellules de N. meningitidis et purifiés par centrifugation, précipitation par un détergent, précipitation par un alcool, extraction par un solvant et diafiltration. En vue de sa conjugaison à l’anatoxine tétanique, le polysaccharide du sérogroupe A est activé par le carbonyldiimidazole (CDI), converti en dérivé par le dihydrazide d’acide adipique (ADH) et purifié par diafiltration. Les sérogroupes C, W et Y sont dépolymérisés, activés avec du périodate et purifiés par diafiltration.

L’anatoxine tétanique est obtenue par fermentation de Clostridium tetani dans un milieu de culture. Sa précipitation par le sulfate d’ammonium donne la toxine tétanique purifiée (TTP) et sa détoxication par le formaldéhyde, la protéine tétanique purifiée (PTP). La concentration et la filtration de la PTP permettent d’obtenir la protéine tétanique concentrée (PTC).

Aucun agent de conservation ni adjuvant n’est ajouté pendant la fabrication.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Tableau 12 – Études cliniques portant sur MenQuadfi

Immunogénicité

L’immunogénicité de MenQuadfi administré selon la posologie recommandée a été évaluée dans 9 études pivots et 2 études de soutien chez des participants âgés de 6 semaines et plus (voir Tableau 12). Des échantillons de sérum prélevés avant et 30 jours après la vaccination ont servi à mesurer les titres d’anticorps bactéricides sériques en présence de complément humain (ABSh). Sauf avis contraire, les taux de séroréaction (sérorépondeurs) et de séroprotection conférée par le vaccin et les titres moyens géométriques (TMG) d’ABSh ont été définis comme suit :

• Sérorépondeur : après la vaccination, titre d’ABSh ≥ 1:16 chez les sujets qui avaient un titre

  < 1:8 avant la vaccination, ou un titre au moins 4 fois plus élevé chez les sujets qui avaient un titre ≥ 1:8 avant la vaccination.

• Séroprotection : pourcentage de sujets ayant des titres d’ABSh ≥ 1:8 après la vaccination
• Titres moyens géométriques (TMG)

Le critère d’évaluation principal est exprimé en pourcentage de sérorépondeurs ou en pourcentage de participants atteignant des titres d’ABSh ≥ 1:8 pour chaque sérogroupe (séroprotection). La non-infériorité au chapitre de la séroréaction au vaccin (formation d’ABSh) était établie si la limite inférieure de l’IC à 95 % bilatéral relatif de la différence de pourcentage (MenQuadfi moins les vaccins de comparaison) était supérieure à -10 % pour les 4 sérogroupes (voir les Tableaux 13 à 20).

Le taux de séroréaction pour chaque sérogroupe était défini comme le pourcentage de sujets qui, après la vaccination, avaient un titre d’ABSh ≥ 1:16 alors qu’ils avaient un titre < 1:8 avant la vaccination (avant la dose 1), ou un titre au moins 4 fois plus élevé alors qu’ils avaient un titre ≥ 1:8 avant la vaccination (avant la dose 1).

Pour les nourrissons commençant la vaccination entre les âges de 6 semaines et moins de 12 mois, la non-infériorité de MenQuadfi par rapport aux comparateurs a été démontrée pour les 4 sérogroupes après la fin d’une série à 4 doses (MET42) et d’une série à 2 doses (MET61) au jour 30 après la vaccination. La non-infériorité a également été démontrée après la dernière dose du nourrisson (3^e dose dans l’étude MET42) au jour 30.

La non-infériorité de MenQuadfi par rapport aux comparateurs a été démontrée dans toutes les études pour les 4 sérogroupes (MET35, MET43, MET49, MET50) chez les personnes n’ayant jamais reçu de vaccin auparavant d’autres âges.

Dans l’ensemble, les résultats de la mesure de l’activité des anticorps bactéricides sériques en présence de complément de lapin concordaient avec les titres d’ABSh.

Immunogénicité chez les nourrissons commençant la vaccination entre les âges de 6 semaines et moins de 6 mois

L’étude MET42 a comparé l’immunogénicité d’une série de 4 doses de MenQuadfi à celle d’une série à 4 doses de Menveo (administrées à l’âge de 2, 4, 6 et 12 à 18 mois) 30 jours après la 3^e et la 4^e vaccination. Le taux de séroréaction mesuré par ABSh, le pourcentage de sujets ayant des titres d’ABSh ≥ 1:8 (taux de séroprotection) et les titres moyens géométriques (TMG) sont présentés au Tableau 13.

Tableau 13 – Différence au niveau du pourcentage des réponses en anticorps bactéricides à MenQuadfi et Menveo 30 jours après l’administration de vaccins systématiques à des nourrissons aux mois 2, 4, 6 et 12 à 18 (MET42)

N = nombre de sujets s’étant conformés au protocole, pour lesquels on avait des données sérologiques valides, inclus dans l’ensemble d’analyse. Vaccination systématique, voir la section 8 Effets indésirables.

IC à 95 % du pourcentage unique calculé par méthode binomiale exacte

La non-infériorité au chapitre de la réponse immunitaire, basée sur les taux de séroréaction, après une série à 4 doses administrées à l’âge de 2, 4, 6 et 12 mois a été démontrée pour MenQuadfi par rapport à Menveo pour les quatre sérogroupes.

La non-infériorité au chapitre de la réponse immunitaire, basée sur le pourcentage de sujets présentant des titres d’ABSh ≥ 1:8, après la 3^e dose de la série à 4 doses a été démontrée pour MenQuadfi par rapport à Menveo pour les quatre sérogroupes.

Dans les analyses descriptives, aucune différence notable n’a été observée dans les taux de séroréaction au vaccin (formation d’ABSh) avec l’administration de la 4^e dose de MenQuadfi à l’âge de 12 à 15 mois ou de 15 à 18 mois.

Lorsque MenQuadfi a été administré sous la forme d’une série à 4 doses, les réponses immunitaires chez les nourrissons ayant des antécédents de naissance prématurée (< 37 semaines d’âge gestationnel) (N = 61 à 71) étaient comparables à celles des nourrissons nés à terme.

Immunogénicité chez les nourrissons entre les âges de 6 mois et moins de 12 mois

L’étude MET61 a comparé l’immunogénicité d’une série de 2 doses de MenQuadfi à celle d’une série à 2 doses de Menveo (administrée à l’âge de 6 à 7 et de 12 à 13 mois) 30 jours après chaque vaccination. Le taux de séroréaction mesuré par ABSh, le pourcentage de sujets ayant des titres d’ABSh ≥ 1:8 (taux de séroprotection) et les titres moyens géométriques (TMG) sont présentés au Tableau 14.

La non-infériorité au chapitre de la réponse immunitaire, basée sur les taux de séroréaction et le pourcentage de sujets présentant des titres d’ABSh ≥ 1:8 après l’administration de 2 doses, a été démontrée pour MenQuadfi par rapport à Menveo pour les quatre sérogroupes.

Tableau 14 – Différence au niveau du pourcentage des réponses en anticorps bactéricides à MenQuadfi et Menveo 30 jours après l’administration de vaccins systématiques à des nourrissons aux mois 6 à 7 et 12 à 13 (MET61)

N = nombre de sujets s’étant conformés au protocole, pour lesquels on avait des données sérologiques valides, inclus dans l’ensemble d’analyse.

IC à 95 % = intervalles de confiance calculés par méthode binomiale exacte à proportion unique

Immunogénicité chez les personnes ayant entre 12 et 23 mois

L’immunogénicité de MenQuadfi chez des participants de 12 à 23 mois a été évaluée dans le cadre de l’essai MET51. Cette étude réunissait des participants n’ayant jamais été vaccinés contre le méningocoque ou ayant reçu un vaccin monovalent MenC (MenC-TT ou MenC-CRM) pendant leur première année de vie. Suivant une répartition aléatoire, les participants ont reçu une dose unique de MenQuadfi ou du vaccin homologué Nimenrix.

La non-infériorité au chapitre de la réponse immunitaire reposait sur le pourcentage de sujets ayant un titre ABSh ≥ 1:8, 30 jours après la vaccination, et MenQuadfi s’est révélé non inférieur à Nimenrix contre les 4 sérogroupes de méningocoques. Voir le Tableau 15.

Les titres d’ABSh étaient ≥ 1:8 chez la majorité des participants de 12 à 23 mois à l’essai MET51 qui avaient reçu un vaccin contre le méningocoque C, notamment chez 198 (≥ 86,7 %) et 99 (≥ 85,7 %) enfants ayant respectivement reçu MenQuadfi et Nimenrix. Ces enfants avaient reçu le vaccin MenC-TT ou MenC-CRM pendant la première année de leur vie. Chez les sujets primovaccinés avec MenC-CRM, mais seulement dans le cas du sérogroupe A, les TMG ont été plus bas chez les sujets ayant reçu MenQuadfi (n = 49) que chez les sujets ayant reçu Nimenrix (n = 25). La portée clinique de cette observation est inconnue.

Tableau 15 – Résumé des taux (%) de séroprotection (titres d’ABSh ≥ 1:8) conférée par le vaccin et TMG, 30 jours après la vaccination de participants de 12 à 23 mois avec MenQuadfi et Nimenrix – Ensemble d’analyse conforme au protocole (MET51)

N = nombre de sujets s’étant conformés au protocole, pour lesquels on avait des données sérologiques valides, inclus dans l’ensemble d’analyse.

IC à 95 % du pourcentage unique calculé par méthode binomiale exacte.

IC à 95 % relatif à l’écart calculé par méthode de Wald.

Immunogénicité chez les personnes âgées de 2 à 9 ans

L’immunogénicité de MenQuadfi chez des participants de 2 à 9 ans a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique multicentrique avec répartition aléatoire à double insu modifié visant à comparer MenQuadfi à Menveo (essai MET35).

Les taux de séroréaction (formation d’ABSh) et les TMG observés après l’administration des deux vaccins chez les sujets formant l’ensemble d’analyse conforme au protocole sont résumés au Tableau 16.

Après l’administration d’une seule dose de l’un ou l’autre des vaccins, MenQuadfi s’est révélé non inférieur à Menveo au chapitre de la séroréaction aux 4 sérogroupes de méningocoques chez les enfants ayant entre 2 et 9 ans.

Tableau 16 – Résumé des taux (%) de séroréaction (formation d’ABSh), taux de séroprotection (≥ 1:8) et TMG, 30 jours après la vaccination de participants de 2 à 9 ans avec MenQuadfi et Menveo – Ensemble d’analyse conforme au protocole (MET35)

N = nombre de sujets s’étant conformés au protocole, pour lesquels on avait des données sérologiques valides, inclus dans l’ensemble d’analyse.

IC à 95 % du pourcentage unique calculé par méthode binomiale exacte.

IC à 95 % relatif à l’écart calculé par méthode du score de Wilson sans correction pour la continuité.

Immunogénicité chez les personnes ayant entre 10 et 17 ans

L’immunogénicité de MenQuadfi chez des participants de 10 à 17 ans a été évaluée dans le cadre de deux études multicentriques avec répartition aléatoire et comparateur actif visant à comparer la réponse immunitaire à MenQuadfi après administration de MenQuadfi avec Menveo (MET50) ou Menactra (MET43).

L’essai MET50 a été mené chez des adolescents et des adolescentes en bonne santé jamais vaccinés contre le méningocoque, qui ont reçu MenQuadfi seul, Menveo seul, MenQuadfi avec le TDCa et un vaccin quadrivalent contre le VPH, ou le TDCa et un vaccin quadrivalent contre le VPH seuls. MenQuadfi s’est révélé non inférieur à Menveo au chapitre de la séroréaction aux quatre sérogroupes de méningocoques. Les taux de séroréaction (formation d’ABSh) et les TMG observés après l’administration des deux vaccins sont résumés au Tableau 17.

Tableau 17 – Résumé des taux (%) de séroréaction (formation d’ABSh), taux de séroprotection (≥ 1:8) et TMG, 30 jours après la vaccination de participants de 10 à 17 ans avec MenQuadfi et Menveo – Ensemble d’analyse conforme au protocole (MET50)

N = nombre de sujets s’étant conformés au protocole, pour lesquels on avait des données sérologiques valides, inclus dans l’ensemble d’analyse.

IC à 95 % du pourcentage unique calculé par méthode binomiale exacte.

IC à 95 % relatif à l’écart calculé par méthode du score de Wilson sans correction pour la continuité.

Le deuxième essai (MET43) visait à comparer l’immunogénicité de MenQuadfi et de Menactra chez des participants ayant entre 10 et 55 ans.

Dans le sous-groupe de participants à cette étude ayant entre 10 et 17 ans (dont 1 097-1 098 ont reçu MenQuadfi et 300, Menactra), MenQuadfi s’est révélé non inférieur à Menactra pour ce qui est du taux de séroréaction aux quatre sérogroupes de méningocoques.

Immunogénicité chez des participants ayant entre 18 et 55 ans

L’immunogénicité de MenQuadfi chez des participants de 18 à 55 ans a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique avec répartition aléatoire, contrôlée par substance active et à double insu modifié visant à comparer MenQuadfi à Menactra (MET43).

Les différences de pourcentage des taux de séroréaction (formation d’ABSh) aux deux vaccins et les TMG mesurés chez les participants de 18 à 55 ans sont résumés au Tableau 18. MenQuadfi s’est révélé non inférieur à Menactra au chapitre de la séroréaction aux quatre sérogroupes de méningocoques.

Tableau 18 – Résumé des taux (%) de séroréaction (formation d’ABSh), taux de séroprotection (≥ 1:8) et TMG, 30 jours après la vaccination de participants de 18 à 55 ans avec MenQuadfi et Menactra – Ensemble d’analyse conforme au protocole (MET43)

N = nombre de sujets s’étant conformés au protocole, pour lesquels on avait des données sérologiques valides, inclus dans l’ensemble d’analyse.

IC à 95 % du pourcentage unique calculé par méthode binomiale exacte.

IC à 95 % relatif à l’écart calculé par méthode du score de Wilson sans correction pour la continuité.

Immunogénicité chez les personnes de 56 ans et plus

L’immunogénicité de MenQuadfi chez des participants âgés de 56 ans ou plus a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique avec répartition aléatoire, contrôlée par substance active et à double insu modifié visant à comparer MenQuadfi à Menomune (MET49).

Les participants ont été stratifiés par groupe d’âge comme suit : de 56 à 64 ans (44,3 %), de 65 à 74 ans (39,7 %) et 75 ans ou plus (15,9 %). L’âge moyen des participants qui ont reçu MenQuadfi était de 66,9 ans (extrêmes de 56 et 96 ans). L’âge moyen des participants qui ont reçu MenQuadfi était de 60,4 ans dans le groupe d’âge allant de 56 à 64 ans et de 72,2 ans chez les participants de 65 ans ou plus.

Les différences de pourcentage des taux de séroréaction (formation d’ABSh) et les TMG mesurés sont présentés au Tableau 19. MenQuadfi s’est révélé non inférieur à Menomune au chapitre de la séroréaction aux quatre sérogroupes de méningocoques.

Tableau 19 – Résumé des taux (%) de séroréaction (formation d’ABSh), taux de séroprotection (% ≥ 1:8) et TMG, 30 jours après la vaccination de participants de 56 ans ou plus avec MenQuadfi et Menomune – Ensemble d’analyse conforme au protocole (MET49)

N = nombre de sujets s’étant conformés au protocole, pour lesquels on avait des données sérologiques valides, inclus dans l’ensemble d’analyse. IC à 95 % du pourcentage unique calculé par méthode binomiale exacte. IC à 95 % relatif à l’écart calculé par méthode du score de Wilson sans correction pour la continuité.

Dans le cadre d’une étude multicentrique avec répartition aléatoire, contrôlée par substance active à double insu modifié (essai MET56), l’immunogénicité de doses de rappel de MenQuadfi et de Menactra a été comparée chez des participants âgés d’au moins 15 ans ayant reçu un vaccin antiméningococcique conjugué quadrivalent (Menveo ou Menactra) de 4 à 10 ans auparavant.

Les différences de pourcentage des taux de séroréaction (formation d’ABSh) et les TMG mesurés sont présentés au Tableau 20. MenQuadfi s’est révélé non inférieur à Menactra au chapitre de la séroréaction aux quatre sérogroupes de méningocoques (voir le Tableau 20).

Tableau 20 – Résumé des taux (%) de séroréaction (formation d’ABSh), taux de séroprotection (% ≥ 1:8) et TMG, 30 jours après l’administration de MenQuadfi ou Menactra à des participants primovaccinés de 10 à 55 ans – Ensemble d’analyse conforme au protocole (MET56)

N = nombre de sujets s’étant conformés au protocole, pour lesquels on avait des données sérologiques valides, inclus dans l’ensemble d’analyse.

IC à 95 % du pourcentage unique calculé par méthode binomiale exacte.

IC à 95 % relatif à l’écart calculé par méthode du score de Wilson sans correction pour la continuité.

Immunogénicité des vaccins administrés en concomitance

Immunogénicité de MenQuadfi administré en concomitance avec des vaccins pédiatriques systématiques chez des nourrissons commençant la vaccination à partir de l’âge de 6 semaines – Étude MET42

La réponse immunitaire aux vaccins pédiatriques systématiques a été évaluée dans l’étude MET42. Aucune interférence n’a été observée lorsque les vaccins DTCa-VPI/Hib, VPC13, RV5, HB, MMR et V ont été administrés en concomitance avec MenQuadfi comparativement au moment où les vaccins ont été administrés en concomitance avec Menveo. La non-infériorité des réponses immunitaires aux vaccins DTCa-VPI/Hib, VPC13, RV5 et HB administrés à l’âge de 6 mois, ainsi qu’aux vaccins DTCa-VPI/Hib, VPC13, MMR et V administrés entre 12 et 18 mois, a été démontrée.

Immunogénicité de MenQuadfi administré seul ou en concomitance avec le vaccin MenB chez les nourrissons commençant la vaccination à l’âge de 3 mois – Étude MET52

L’étude MET52 a évalué la réponse en anticorps à une dose de rappel de MenQuadfi administrée seule ou en concomitance avec le vaccin MenB (Bexsero) chez les nourrissons à l’âge de 12 mois. MenQuadfi a été administré à l’âge de 3 mois et de 12 à 13 mois et Bexsero a été administré à l’âge de 2, 4 et 12 à 13 mois, la troisième dose de Bexsero étant administrée au groupe comparatif après l’étude. La non-infériorité au chapitre de la réponse immunitaire, reposant sur le taux de séroprotection, a été démontrée lorsque la dose de rappel de MenQuadfi était administrée en concomitance avec Bexsero, comparativement à l’administration de MenQuadfi seul. Les pourcentages de sujets ayant obtenu une

séroprotection (titres d’ABSh ≥ 1:8) 30 jours après l’administration de la dose de rappel de MenQuadfi seule ou en concomitance avec Bexsero à 12 à 13 mois étaient de 99,4 % à 100 % pour les quatre sérogroupes.

Dans l’ensemble, aucune interférence cliniquement pertinente de la réponse immunitaire aux sérogroupes A, C, W et Y n’a été observée lorsque le vaccin de rappel MenQuadfi a été administré en concomitance avec le vaccin homologué MenB.

Immunogénicité d’une dose unique de MenQuadfi administrée seule ou en concomitance avec des vaccins pédiatriques systématiques ou immunogénicité de vaccins pédiatriques systématiques administrés seuls chez des nourrissons de 12 à 23 mois n’ayant jamais été vaccinés contre le méningocoque – Étude MET57

Au cours de l’essai MET57 visant à évaluer l’immunogénicité de MenQuadfi administré avec les vaccins MMR (contre la rougeole, les oreillons et la rubéole) et V (contre la varicelle), avec le vaccin VPC13 (vaccin antipneumococcique conjugué triskaïdécavalent) et, enfin, avec le vaccin DTCa-VPI-HB-Hib (contenant l’anatoxine coquelucheuse et l’hémagglutinine filamenteuse) à des bambins de 12 à 23 mois jamais immunisés contre le méningocoque, on n’a observé aucun effet défavorable cliniquement important sur la formation des anticorps dirigés contre chacun des antigènes vaccinaux. Dans l’ensemble, les taux de séroprotection contre les méningocoques des sérogroupes A, C, W et Y (titres d’ABSh ≥ 1:8), les taux de séroprotection contre d’autres antigènes ou les concentrations moyennes géométriques d’anticorps dirigés contre d’autres antigènes se sont révélés comparables après l’administration de MenQuadfi ou des autres vaccins homologués pour enfants (MMR+V, DTCa-VPI-HB-Hib ou VPC13) seuls ou ensemble.

Une étude de phase II (MET50) menée chez des enfants et adolescents de 10 à 17 ans jamais immunisés contre le méningocoque visait à évaluer l’immunogénicité de MenQuadfi administré avec les vaccins TDCa et VPH quadrivalent. L’administration concomitante des vaccins TDCa, MenQuadfi et VPH s’est révélée non inférieure à celle des vaccins TDCa et VPH (sans MenQuadfi) pour ce qui est de la réaction à l’anatoxine coquelucheuse, et n’a pas franchi le seuil de non-infériorité dans le cas de l’hémagglutinine filamenteuse, de la pertactine et des fimbriae. Les taux de réponse vaccinale aux méningocoques des sérogroupes A, C, W et Y ont été comparables dans les deux groupes. Puisqu’il n’existe pas de corrélat sérologique établi de protection contre la coqueluche, les conséquences cliniques des réponses aux antigènes coquelucheux observées sont inconnues.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Selon les données sur l’innocuité non clinique issues d’une étude portant sur la toxicité de doses multiples et la tolérance locale menée chez le rat et d’une étude de la toxicité pour la reproduction menée chez le lapin, MenQuadfi n’a entraîné aucun événement indésirable.

Le pouvoir cancérogène ou mutagène de MenQuadfi et ses effets sur la fertilité d’animaux mâles n’ont pas été évalués.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Une étude de la toxicité de MenQuadfi pour la reproduction et le développement a été menée sur des lapines, qui ont reçu 0,5 ml de ce vaccin (pleine dose recommandée chez l’humain) à 5 reprises : 30 et 10 jours avant l’accouplement, et les 6e, 12e et 27e jours de la gestation. Aucun effet défavorable sur le développement embryofœtal (y compris une évaluation de la tératogénicité) ou aux premières étapes du développement postnatal jusqu’à 35 jours après la mise bas n’a été observé.