Biphentin : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4

1 Indications ................................................................................................................ 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................. 4

1.2 Gériatrie ................................................................................................................. 5

2 Contre-indications ..................................................................................................... 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ....................................... 5

4 Posologie et administration ....................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................... 6

4.4 Administration ........................................................................................................ 7

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 8

5 Surdose ..................................................................................................................... 8

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................ 9

7 Mises en garde et précautions ................................................................................... 9

7.1 Populations particulières ..................................................................................... 15

7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 15

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 15

7.1.3 Enfants et adolescents ..................................................................................... 15

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 16

8 Effets indésirables ................................................................................................... 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 16

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................ 16

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ................................................................................................ 18

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques......... 21

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents .............................................................................. 22

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .................................... 22

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................ 23

9.1 Interactions médicamenteuses graves ................................................................ 23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................................... 23

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................... 23

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 24

9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 25

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................. 26

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................... 26

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 26

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 26

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 27

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 28

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 29

13 Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 29

14 Études cliniques ...................................................................................................... 29

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................ 29

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude ...................................................... 31

16 Toxicologie non clinique .......................................................................................... 34

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 36

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

BIPHENTIN^® (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée) est indiqué pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez les :

• enfants (de 6 à 11 ans)
• adolescents (de 12 à 18 ans)
• adultes (> 18 ans)

Utilisation à long terme

L’efficacité de BIPHENTIN à long terme, c’est-à-dire pendant plus de 4 semaines, n’a pas été évaluée de façon systématique dans le cadre d’essais contrôlés par placebo. Le professionnel de la santé qui décide de prescrire BIPHENTIN pendant des périodes prolongées doit réévaluer périodiquement l’utilité à long terme du médicament pour le patient traité (voir 4.1 Considérations posologiques).

Nécessité d’un programme de traitement complet

BIPHENTIN est indiqué dans le cadre d’un programme de traitement global du TDAH qui peut également comprendre d’autres mesures (psychologiques, éducatives, sociales ou autres) pour les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux n’est pas indiqué chez tous les patients présentant ce syndrome. Le traitement médicamenteux ne convient pas aux patients qui présentent des symptômes secondaires à certains facteurs environnementaux et/ou à des troubles psychiatriques primaires, notamment la psychose. Le placement en milieu scolaire approprié est essentiel pour les enfants et adolescents présentant ce diagnostic, et l’intervention psychosociale est souvent utile. Quand ces mesures se révèlent insuffisantes à elles seules, la décision de prescrire des médicaments dépendra de l’évaluation du professionnel de la santé quant à la chronicité et à la gravité des symptômes du patient.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 6 ans) : BIPHENTIN ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de BIPHENTIN chez les enfants de moins de 6 ans et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Enfants (de 6 à 18 ans) : Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’efficacité et l’innocuité de BIPHENTIN ont été établies chez les enfants de 6 ans ou plus. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette population (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de BIPHENTIN chez les personnes âgées et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

2 Contre-indications

BIPHENTIN est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Anxiété, tension
• Agitation
• Thyrotoxicose
• Artériosclérose avancée
• Maladie cardiovasculaire symptomatique
• Hypertension modérée ou grave
• Glaucome
• Antécédents de consommation abusive de drogues.
• Patients présentant des tics moteurs ou des antécédents familiaux ou un diagnostic de syndrome de Gilles de la Tourette (tics verbaux) (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux).
• Administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : Pendant le traitement par des inhibiteurs de la monoamine oxydase, ainsi que pendant au moins 14 jours après l’arrêt d’un tel traitement (des crises d’hypertension pouvant en résulter) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Inhibiteurs de la monoamine oxydase; 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• BIPHENTIN n’a pas été comparé à d’autres préparations de méthylphénidate à libération contrôlée sur le marché canadien et n’est donc pas interchangeable.
• BIPHENTIN doit être administré à la dose la plus faible possible au début. La posologie doit ensuite être ajustée lentement et individuellement, à la dose efficace la plus faible, puisque la réponse de chaque patient à BIPHENTIN varie grandement. S’il survient une aggravation paradoxale des symptômes ou d’autres effets indésirables, on doit réduire la dose ou, si nécessaire, mettre fin au traitement.
• On doit interrompre périodiquement l’administration de BIPHENTIN pour évaluer l’état du patient. L’amélioration peut être soutenue lorsque le médicament est arrêté temporairement ou définitivement.
• Les patients recevant actuellement une préparation à libération immédiate de méthylphénidate peuvent passer au palier posologique immédiatement inférieur de BIPHENTIN, selon la dose quotidienne totale de méthylphénidate reçue. La posologie doit alors être ajustée lentement et individuellement à la dose efficace la plus faible.
• La dose quotidienne maximale ne devrait pas dépasser 60 mg pour les enfants et les adolescents (de 6 à 18 ans) ou 80 mg pour les adultes (> 18 ans).
• Évaluation de l’état cardiovasculaire chez les patients prenant des médicaments sympathomimétiques

BIPHENTIN ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire symptomatique et ne doit généralement pas être administré à des patients présentant des anomalies structurelles cardiaques connues (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

En théorie, pour tous les médicaments utilisés dans le traitement du TDAH, il existe un potentiel pharmacologique d’augmentation du risque de mort subite ou de mort cardiaque. Bien qu’on ne dispose pas de données confirmant qu’il existe un risque accru d’effets indésirables cardiaques attribuables aux médicaments utilisés dans le traitement du TDAH, les prescripteurs doivent tenir compte de cette possibilité.

On doit utiliser avec prudence tout médicament à effet sympathomimétique prescrit pour la prise en charge du TDAH chez les patients : a) qui participent à des exercices vigoureux ou à des activités intenses, b) qui prennent d’autres stimulants ou c) qui ont des antécédents familiaux de mort subite ou de mort cardiaque.

Avant d’instaurer le traitement, le médecin doit obtenir les antécédents personnels et familiaux du patient (y compris les antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmie ventriculaire) et procéder à un examen physique pour évaluer la présence de maladie cardiaque. Chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents et selon le jugement du médecin, une évaluation cardiovasculaire plus approfondie pourrait être envisagée (p. ex., un électrocardiogramme et un échocardiogramme). Les patients qui manifestent des symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée, ou d’autres symptômes évoquant une maladie cardiaque durant le traitement du TDAH doivent rapidement subir une évaluation cardiaque. Les patients chez qui l’on considère que le traitement par BIPHENTIN doit se poursuivre pendant une période prolongée doivent subir une évaluation périodique de leur état cardiovasculaire (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• Enfants (< 6 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants de moins de 6 ans

  • 1.1 1.1 Pédiatrie).

• Enfants (de 6 à 18 ans) : On doit administrer BIPHENTIN en dose quotidienne unique le matin. La dose initiale habituelle doit être de 10 à 20 mg/jour par voie orale. La dose quotidienne totale peut être ajustée par paliers hebdomadaires de 10 mg/jour jusqu’à un maximum de 60 mg/jour. Le patient doit adopter une routine en ce qui concerne les repas (voir 4.4 Administration).

  Chez certains enfants, des doses plus élevées (maximum de 1 mg/kg/jour) peuvent être nécessaires et, dans ces cas, une surveillance minutieuse des effets indésirables doit être instaurée. Si des effets indésirables surviennent, on doit réduire la dose ou, si nécessaire, arrêter le traitement. Si on n’observe pas d’amélioration après un ajustement approprié de la posologie, on mettra fin au traitement.

• Adultes (> 18 ans) : On doit administrer BIPHENTIN en dose quotidienne unique le matin. La dose initiale habituelle doit être de 10 à 20 mg/jour par voie orale. La dose quotidienne doit être ajustée chaque semaine, par paliers de 10 mg, selon la réponse individuelle, jusqu’à une dose maximale de 80 mg/jour. Le patient doit adopter une routine en ce qui concerne les repas (voir 4.4 Administration).
• Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les personnes âgées (voir 1.2 1.2 Gériatrie).
• Insuffisance hépatique : Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du méthylphénidate chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : Il existe très peu de données sur l’utilisation du méthylphénidate chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La clairance rénale est négligeable pour l’élimination du méthylphénidate, mais le principal métabolite du méthylphénidate, l’acide ritalinique inactif, s’élimine en majeure partie (80 %) dans l’urine.
• Utilisation à long terme : On ne dispose pas de données probantes issues d’essais contrôlés pour déterminer la longueur du traitement par BIPHENTIN chez un patient atteint de TDAH. On s’entend généralement pour dire que le traitement pharmacologique du TDAH peut être nécessaire pendant des périodes prolongées. Le médecin qui décide de prescrire BIPHENTIN pendant des périodes prolongées chez des patients atteints de TDAH doit périodiquement réévaluer l’utilité à long terme du traitement pour chaque patient et interrompre de temps en temps la médication afin d’évaluer le fonctionnement du patient sans pharmacothérapie.
• Réduction de la dose et interruption du traitement : S’il survient une aggravation paradoxale des symptômes ou d’autres effets indésirables, on doit réduire la dose ou, si nécessaire, mettre fin au traitement. Si l’état s’améliore peu ou ne s’améliore pas après un ajustement approprié de la posologie sur une période d’un mois, on doit mettre fin au traitement.

4.4 Administration

Les capsules BIPHENTIN doivent être avalées entières et ne doivent jamais être écrasées ou mâchées.

Pour les patients qui sont incapables d’avaler la capsule, on peut ouvrir cette dernière et en saupoudrer tout le contenu sur une cuillerée à soupe de compote de pommes, de crème glacée ou de yogourt. Ne pas saupoudrer sur un liquide. La totalité du mélange doit être ingérée immédiatement ou dans les 30 minutes qui suivent sans être mâchée, et doit être jetée si elle n’est pas consommée. La dose d’une seule capsule ne doit pas être divisée. Le contenu de la totalité d’une capsule doit être pris; les patients ne doivent pas prendre moins d’une capsule par jour. Il faut se rincer la bouche après l’ingestion afin de s’assurer d’avaler tout le contenu.

BIPHENTIN peut être pris avec ou sans aliments. Toutefois, la prise concomitante de nourriture a des effets variables sur l’exposition au méthylphénidate. Il faut donc qu’une routine matinale soit établie en ce qui concerne la teneur et l’heure des repas, afin que l’efficacité et l’innocuité soient constantes (voir 9.5 Interactions médicament-aliment).

4.5 Dose oubliée

Si une dose de BIPHENTIN est oubliée, le patient doit avoir pour consigne de prendre la dose habituelle à l’heure habituelle le matin suivant. On doit dire au patient de ne pas prendre une dose en après-midi ni de doubler une dose.

5 Surdose

Les signes et symptômes d’un surdosage aigu, résultant principalement d’une stimulation excessive du système nerveux central et d’effets sympathomimétiques excessifs, peuvent inclure les suivants : agitation, arythmies cardiaques, confusion, convulsions (parfois suivies d’un coma), délire, diarrhée, euphorie, bouffées de chaleur, hallucinations, céphalées, hyperpyrexie, hyperréflexie, hypertension, secousses musculaires, mydriase et sécheresse des muqueuses, nausées, palpitations, rhabdomyolyse, hyperhidrose, tachycardie, tachypnée, tremblements et vomissements.

Le traitement consiste à assurer les mesures de soutien requises. Le patient doit être protégé contre l’automutilation et les stimuli externes qui pourraient exacerber la stimulation excessive déjà présente. Il ne faut pas induire les vomissements avant l’arrivée à l’hôpital en raison du risque de crises convulsives d’apparition soudaine. Des soins intensifs doivent être prodigués pour maintenir la circulation et l’échange respiratoire, et des manœuvres externes de refroidissement permettront de réduire l’hyperpyrexie au besoin. On n’a pas établi l’efficacité de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse extracorporelle en cas de surdosage au méthylphénidate.

La libération contrôlée de méthylphénidate à partir des capsules BIPHENTIN doit être prise en compte dans le traitement d’un surdosage.

L’alcool peut induire la production de méthylphénidate. La quantité de méthylphénidate produite est proportionnelle à la concentration d’alcool dans le sang (voir 9.3 Interactions médicament-comportement). Comme pour la prise en charge de tout surdosage, une possible ingestion de plusieurs substances, y compris d’alcool, doit être envisagée.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Description

BIPHENTIN est offert en capsules dont le corps est blanc pour toutes les teneurs et dont la coiffe est de la couleur suivante pour chaque teneur : 10 mg (bleu turquoise pâle), 15 mg (orange), 20 mg (jaune), 30 mg (bleu violet), 40 mg (rose), 50 mg (vert pâle), 60 mg (gris fer) et 80 mg (orange rougeâtre). Chaque capsule porte l’impression « BIPHENTIN » et un chiffre correspondant à la teneur en mg.

BIPHENTIN est offert dans les présentations suivantes :

• flacons de plastique opaque de 100 capsules pour les teneurs de 10, 15, 20, 30 et 40 mg;
• flacons de plastique opaque de 50 capsules pour les teneurs de 50, 60 et 80 mg.

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

• Le traitement médicamenteux n’est pas indiqué dans tous les cas de TDAH et ne devrait être envisagé qu’à la lumière d’une anamnèse et d’une évaluation complètes. La décision de prescrire

• professionnel de la santé de la chronicité et de la sévérité des symptômes du patient et de leur pertinence pour son âge. Le traitement ne doit pas seulement dépendre de la présence d’une ou de plusieurs caractéristiques comportementales anormales. Lorsque ces symptômes sont associés à des réactions de stress aigu, le traitement par le méthylphénidate n’est habituellement pas indiqué.
• Les patients ayant un élément d’agitation peuvent réagir de façon négative; arrêter le traitement si nécessaire.
• Fatigue : On ne doit pas utiliser BIPHENTIN pour la prévention ou le traitement des états de fatigue normaux.

Cancérogenèse et génotoxicité

Pour des renseignements sur les données obtenues chez les animaux, voir 16 Toxicologie non clinique, Génotoxicité et Cancérogénicité).

Appareil cardiovasculaire

Mésusage et effets indésirables cardiovasculaires graves

Le mésusage des stimulants du système nerveux central peut causer des effets indésirables cardiovasculaires graves et la mort subite.

• Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres problèmes cardiaques graves

  • Enfants et adolescents : On a signalé des cas de mort subite lors de l’administration de médicaments stimulants utilisés dans le traitement du TDAH à des doses habituelles chez des enfants et des adolescents ayant une anomalie cardiaque structurelle ou d’autres problèmes cardiaques graves. Comme certains problèmes cardiaques graves seuls peuvent comporter un risque accru de mort subite, BIPHENTIN ne doit généralement pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles graves et connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d’autres problèmes cardiaques graves qui peuvent les rendre plus vulnérables aux effets sympathomimétiques d’un médicament stimulant (voir 2 Contre-indications).
  • Adultes : On a signalé des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde chez des adultes prenant des médicaments stimulants à des doses habituelles pour le TDAH. Bien que le rôle des stimulants chez ces adultes soit aussi inconnu, les adultes ont une probabilité plus élevée que les enfants d’avoir des anomalies cardiaques structurelles graves, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une maladie coronarienne, ou d’autres problèmes cardiaques graves. Les adultes porteurs de telles anomalies ne doivent généralement pas être traités par des médicaments stimulants (voir 2 Contre-indications).
• Affections cardiovasculaires et vasculaires cérébrales préexistantes

Les stimulants du système nerveux central (SNC) doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une affection du système cardiovasculaire ou vasculaire cérébral, en tenant compte des facteurs de risque prédictifs pour ces affections. Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage des affections cardiovasculaires ou vasculaires cérébrales préexistantes ou sous-jacentes avant l’instauration du traitement par un stimulant et d’une surveillance pour déceler toute nouvelle affection du cœur ou du cerveau en cours de traitement.

• Hypertension et autres affections cardiovasculaires

L’hypertension peut survenir durant le traitement par le méthylphénidate chez certains patients. La prudence est particulièrement indiquée lorsqu’on traite des patients dont les affections sous-jacentes pourraient être aggravées par des augmentations de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque, p. ex., ceux qui présentent une hypertension préexistante, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou une hyperthyroïdie.

On doit surveiller la tension artérielle à intervalles appropriés chez les patients qui prennent des stimulants, particulièrement chez ceux qui présentent des affections préexistantes pouvant entraîner de l’hypertension.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

Comme les autres stimulants, BIPHENTIN est associé à un risque d’abus. On doit faire preuve de prudence quand on envisage de prescrire BIPHENTIN, surtout à des patients qui ont des antécédents de pharmacodépendance ou d’alcoolisme, parce que ces patients peuvent augmenter leur posologie de leur propre initiative (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

Un usage abusif chronique peut entraîner une tolérance marquée et une dépendance psychologique accompagnées de comportement anormal à des degrés divers. Des épisodes psychotiques manifestes peuvent survenir, particulièrement en cas d’abus par voie parentérale.

Une surveillance attentive est essentielle pendant la période de sevrage du médicament, car une dépression sévère peut se produire. Le sevrage suivant une utilisation thérapeutique prolongée peut mettre en évidence des symptômes d’un trouble sous-jacent qui peut nécessiter un suivi.

Conduite et utilisation de machines

Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses, ou lors de la pratique d’activités qui exigent de la vigilance ou une bonne coordination physique, car le méthylphénidate pourrait altérer la capacité à accomplir ces activités. Les patients doivent être avertis en conséquence et faire attention jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que BIPHENTIN n’altère pas leur capacité d’accomplir de telles activités.

Système endocrinien et métabolisme

• Inhibition de la croissance à long terme

On ne dispose pas pour l’instant de données suffisantes sur l’innocuité de l’utilisation à long terme du méthylphénidate chez les enfants. Bien qu’on n’ait pas établi de relation causale, l’inhibition de la croissance (poids et/ou taille) a été signalée en cas d’utilisation à long terme de stimulants chez les enfants. On doit donc surveiller de près les patients qui nécessitent un traitement à long terme et interrompre le traitement chez les patients qui arrêtent de grandir ou de prendre du poids normalement.

• Patients atteints de troubles héréditaires rares

BIPHENTIN contient du saccharose (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement). Il ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de l’une des rares maladies héréditaires suivantes :

• malabsorption du glucose-galactose,
• intolérance au fructose,
• déficit en sucrase-isomaltase.

Surveillance et examens de laboratoire

Il est recommandé de procéder à des examens de laboratoire périodiques en cas de traitement prolongé. Ces examens devraient inclure, notamment, les paramètres hématologiques comme la formule sanguine complète, la formule leucocytaire et la numération plaquettaire, ainsi que les enzymes hépatiques.

Système nerveux

• Crises convulsives

Certaines données cliniques indiquent que le méthylphénidate pourrait abaisser le seuil convulsif chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou d’anomalies de l’électroencéphalogramme (EEG) sans crises convulsives et même, dans des cas très rares, en l’absence de tels antécédents. L’expérience clinique a montré qu’une augmentation de la fréquence des crises convulsives pendant un traitement par le méthylphénidate peut survenir chez un petit nombre de patients. Si la fréquence des crises convulsives augmente, on doit arrêter l’administration du médicament.

• Tics moteurs et vocaux, et aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette

  Les stimulants du système nerveux central (SNC), y compris le méthylphénidate, ont été associés à l’apparition ou à l’exacerbation de tics moteurs et vocaux. L’aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette a également été signalée avec d’autres stimulants du SNC. Il est recommandé d’évaluer les antécédents familiaux et de faire une évaluation clinique de la présence de tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette avant l’instauration d’un traitement par le méthylphénidate. Durant le traitement par le méthylphénidate, il est recommandé d’effectuer une surveillance régulière afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette, et ce, à chaque ajustement posologique et à chaque visite. Le traitement doit être interrompu si la situation clinique l’exige (voir 2 Contre-indications).

• Syndrome sérotoninergique/toxicité sérotoninergique

  Le syndrome sérotoninergique, aussi appelé toxicité sérotoninergique, est un syndrome susceptible de menacer le pronostic vital qui a été signalé chez des patients traités par le méthylphénidate, y compris BIPHENTIN, particulièrement lorsque le traitement était administré en association avec d’autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Médicaments sérotoninergiques).

  Le syndrome sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de syndrome sérotoninergique est probable lorsque, après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique, on observe l’un des signes suivants :

  • Clonus spontané;
  • Clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse;
  • Tremblements et surréflectivité;
  • Hypertonie, température corporelle > 38 °C et clonus oculaire ou clonus inductible.

Si un traitement concomitant par BIPHENTIN et d’autres médicaments sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, une surveillance étroite du patient est recommandée, particulièrement à l’instauration du traitement et lorsque la dose est augmentée (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Syndrome sérotoninergique/toxicité sérotoninergique). Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, l’arrêt du traitement par les médicaments sérotoninergiques doit être envisagé.

Fonction visuelle

Troubles visuels

Des symptômes de troubles visuels ont été rapportés, quoique rarement. On a signalé des troubles de l’accommodation et une vision brouillée (voir 8 Effets indésirables).

Fonction psychiatrique

• Comportement et idées suicidaires

  Des événements liés au suicide ont été signalés après la mise en marché chez des patients prenant des médicaments contre le TDAH, notamment des idées suicidaires, des tentatives de suicide et très rarement, des suicides. Le mécanisme expliquant ce risque n’est pas connu. Le TDAH et ses comorbidités peuvent être associés à un risque accru de comportement et/ou d’idées suicidaires. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients prenant des médicaments contre le TDAH afin de déceler tout signe de comportement suicidaire, y compris lors de l’instauration du traitement, de l’optimisation de la dose et de l’arrêt du traitement. On doit encourager les patients à signaler toute pensée ou émotion angoissante à leur professionnel de la santé à tout moment.

  Les patients qui commencent à avoir un comportement ou des idées suicidaires doivent être évalués immédiatement. Le professionnel de la santé doit instaurer un traitement approprié contre l’affection psychiatrique sous-jacente et envisager de modifier le schéma thérapeutique contre le TDAH (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

• Agressivité, anxiété et agitation

  On observe souvent un comportement agressif ou de l’hostilité, ou encore une anxiété marquée ou une agitation chez les enfants et les adolescents souffrant de TDAH, et cela a été signalé dans les essais cliniques et l’expérience de pharmacovigilance de certains médicaments indiqués dans le traitement du TDAH. Bien qu’il n’y ait pas de preuves systématiques que les stimulants causent un comportement agressif ou de l’hostilité, les patients qui commencent un traitement contre le TDAH doivent être surveillés afin de déceler l’apparition ou l’aggravation d’un comportement agressif, d’une hostilité, d’une anxiété marquée ou d’une agitation.

• Émergence de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

  Les stimulants aux doses habituelles peuvent entraîner l’émergence, en cours de traitement, de symptômes psychotiques ou maniaques, p. ex., hallucinations, pensées délirantes ou manie, chez les enfants et les adolescents sans antécédents préalables de maladie psychotique ou maniaque. Si de tels symptômes surviennent, on doit tenir compte d’un rôle causal possible du stimulant, et l’arrêt du traitement peut être approprié. Dans une analyse cumulée de plusieurs études à court terme et contrôlées par placebo, de tels symptômes sont survenus chez environ 0,1 % (4 patients ayant subi des événements sur 3 482 exposés au méthylphénidate ou à l’amphétamine pendant plusieurs semaines à des doses habituelles) des patients traités par un stimulant comparativement à 0 chez les patients recevant un placebo.

• Dépistage du trouble bipolaire

  On doit être particulièrement prudent quand on se sert de stimulants pour traiter le TDAH chez les patients qui souffrent de trouble bipolaire comorbide en raison d’une crainte d’une induction possible d’un épisode mixte/maniaque chez ces patients. Avant l’instauration du traitement par un stimulant, les patients qui présentent des symptômes dépressifs comorbides doivent faire l’objet d’un dépistage adéquat pour déterminer s’ils sont à risque de trouble bipolaire; un tel dépistage doit inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, notamment des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

• Psychose préexistante

  L’administration de stimulants peut exacerber les symptômes de trouble du comportement et de trouble de la pensée chez les patients présentant un trouble psychotique préexistant.

• Dépression

  On ne doit pas utiliser BIPHENTIN pour traiter la dépression exogène ou endogène grave.

Santé reproductive

• Fonction reproductive

  Priapisme : Des érections prolongées et douloureuses nécessitant des soins médicaux immédiats (dont parfois une intervention chirurgicale) ont été signalées avec l’utilisation de préparations de méthylphénidate, tant chez les enfants que chez les adultes (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Le priapisme peut survenir quelque temps après l’instauration du traitement par le méthylphénidate, souvent à la suite d’une augmentation de la dose. Le priapisme s’est aussi manifesté pendant l’interruption du traitement par le méthylphénidate (congés de médicaments ou arrêt du traitement). Les patients qui présentent une érection anormalement soutenue ou des érections fréquentes et douloureuses doivent obtenir des soins médicaux immédiats.

Troubles vasculaires

Vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud

Les stimulants utilisés pour traiter le TDAH, comme BIPHENTIN, sont associés à la vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud. Les signes et les symptômes sont habituellement légers et intermittents; toutefois, on peut observer des séquelles très rares comme l’ulcération digitale et/ou la dégradation des tissus mous. Des effets de la vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud, ont été signalés après la mise en marché à différents moments et à des doses thérapeutiques dans tous les groupes d’âge tout au long du traitement. Les signes et les symptômes s’atténuent généralement après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Il est nécessaire de porter une attention particulière aux changements digitaux lors d’un traitement contre le TDAH par des stimulants. Une évaluation clinique plus approfondie (p. ex., orientation vers un rhumatologue) pourrait être indiquée chez certains patients.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

On n’a pas mené d’études pour établir l’utilisation sécuritaire du méthylphénidate chez les femmes enceintes. BIPHENTIN ne doit donc être prescrit aux femmes enceintes que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Il a été démontré que le chlorhydrate de méthylphénidate a des effets tératogènes chez des lapines ayant reçu des doses de 200 mg/kg/jour, ce qui représente environ 100 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain calculée en mg/kg et 40 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain calculée en mg/m² (voir 16 Toxicologie non cliniqueError! Reference source not found.).

7.1.2 Allaitement

Des rapports de cas ont montré que le méthylphénidate passait dans le lait maternel, atteignant un rapport lait/plasma d’environ 2,5 (voir 10.3 Pharmacocinétique, Élimination). On ne peut exclure un risque pour l’enfant allaité; par conséquent, des précautions s’imposent étant donné que de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Il faut donc choisir entre l’allaitement ou le traitement par BIPHENTIN après avoir soupesé les avantages de l’allaitement pour l’enfant et ceux du traitement pour la mère.

Un des rapports décrit le cas d’un nourrisson qui a présenté une perte de poids non précisée au cours de la période d’exposition pour ensuite se rétablir et prendre du poids après l’arrêt du traitement par le méthylphénidate par la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (< 6 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de BIPHENTIN chez les enfants de moins de 6 ans et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 1.1 1.1 Pédiatrie).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de BIPHENTIN chez les personnes âgées et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 1.2 1.2 Gériatrie).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité et l’efficacité de BIPHENTIN ont été étudiées chez les adultes (> 18 ans) et les enfants (de 6 à 18 ans). Les effets indésirables les plus fréquents signalés au cours des études cliniques chez au moins 10 % des patients étaient : céphalées, diminution de l’appétit, nervosité, insomnie, nausées, anxiété, sécheresse buccale, somnolence et labilité émotionnelle. Quatre effets indésirables graves, jugés comme étant non liés au médicament à l’étude, ont été signalés chez des enfants dans le cadre des études cliniques ou de l’utilisation à titre humanitaire de BIPHENTIN : trouble de l’adaptation avec trouble mixte des conduites et des émotions (n = 1), migraine déclenchée par une blessure (n = 1), appendicite (n = 1) et trouble de conversion (n = 1).

Bien qu’ils n’aient pas été signalés durant les études cliniques sur BIPHENTIN, des cas de mort subite sont survenus chez des enfants qui présentaient des anomalies cardiaques structurelles et d’autres problèmes cardiaques graves et qui prenaient des stimulants du SNC aux doses recommandées pour le TDAH, et des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde sont survenus chez des adultes traités par des stimulants du SNC aux doses recommandées. Bien qu’ils n’aient pas été signalés durant les études cliniques sur BIPHENTIN, les stimulants du SNC présentent un haut risque d’abus et de dépendance (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Ainsi, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les effets indésirables chez les adultes atteints de TDAH ont été évalués au cours d’un essai canadien contrôlé et avec répartition aléatoire mené en comparaison avec un placebo. Un résumé des effets indésirables survenus à une fréquence de 1 % ou plus figure au tableau 2, qui comprend tous les effets, qu’ils aient été considérés par l’investigateur clinique comme liés au médicament à l’étude ou non.

Tableau 2 – Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % chez des adultes (> 18 ans) atteints de TDAH et traités par BIPHENTIN

^a. Effets rapportés, quel que soit le lien de causalité déterminé par l’investigateur clinique.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Les effets indésirables chez les enfants (de 6 à 11 ans) et les adolescents (de 12 à 18 ans) atteints de TDAH ont été évalués dans le cadre de deux essais cliniques canadiens contrôlés et avec répartition aléatoire menés sur BIPHENTIN en comparaison avec un placebo et le méthylphénidate à libération immédiate (LI). Le tableau 3 et le tableau 4 énumèrent tous les effets indésirables survenus à une fréquence de 1 % ou plus, dans les deux essais, chez des enfants (de 6 à 11 ans) et des adolescents (de 12 à 18 ans), qu’ils aient été considérés par l’investigateur clinique comme liés au médicament à l’étude ou non.

Tableau 3 – Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % chez des enfants (de 6 à 11 ans) atteints de TDAH et traités par BIPHENTIN

^a. Effets rapportés, quel que soit le lien de causalité déterminé par l’investigateur clinique.

Tableau 4 – Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % chez des adolescents (de 12 à 18 ans) atteints de TDAH et traités par BIPHENTIN

^a. Effets rapportés, quel que soit le lien de causalité déterminé par l’investigateur clinique.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

On n’a signalé aucun effet indésirable survenu chez < 1 % des adultes dans l’essai clinique sur BIPHENTIN.

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

On n’a signalé aucun effet indésirable survenu chez < 1 % des enfants (de 6 à 11 ans) dans les essais cliniques sur BIPHENTIN.

On n’a signalé aucun effet indésirable survenu chez < 1 % des adolescents (de 12 à 17 ans) dans les essais cliniques sur BIPHENTIN.

Après sa mise en marché, BIPHENTIN (10 à 40 mg) a fait l’objet de deux essais cliniques contrôlés par placebo, d’une durée de 1 semaine, dans une population pédiatrique : l’un chez des enfants de 6 à 12 ans, et l’autre chez des enfants et adolescents de 6 à 17 ans. Les deux essais ont été menés chez un total de 256 patients atteints de TDAH. Au cours de ces essais, les effets suivants ont aussi été signalés avec BIPHENTIN :

Examens : élévation du taux sanguin de créatine-phosphokinase, allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif : raideur musculosquelettique

Troubles du système nerveux : léthargie

Troubles psychiatriques : pleurs, irritabilité, trouble oppositionnel avec provocation, hyperactivité psychomotrice, tendance à pleurer constamment

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

• Comportement et idées suicidaires

  Des événements liés au suicide, notamment des suicides, des tentatives de suicide et des idées suicidaires, ont été signalés après la mise en marché chez des patients prenant des médicaments contre le TDAH. Dans certains de ces cas, des affections comorbides peuvent avoir contribué à la survenue de l’événement (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction psychiatrique, Comportement et idées suicidaires).

• Effets indésirables signalés avec les préparations de chlorhydrate de méthylphénidate

  La nervosité et l’insomnie sont les effets indésirables les plus courants signalés avec les préparations de méthylphénidate. D’autres effets comprennent les suivants : hypersensibilité (notamment éruptions cutanées, urticaire, fièvre, arthralgie, dermatite exfoliatrice, érythème multiforme avec signes histopathologiques de vascularite nécrosante, purpura thrombocytopénique); insuffisance hépatique aiguë; douleur abdominale; anémie; angine; anorexie; changements de tension artérielle et de pouls, à la hausse et à la baisse; bradycardie; somnolence; céphalées; leucopénie; nausées; pancréatite; syndrome de Stevens-Johnson; mort cardiaque subite; tachycardie; perte de poids durant un traitement prolongé. Il y a eu de rares rapports de syndrome de Gilles de la Tourette. On a également signalé une psychose toxique.

  Les effets suivants ont aussi été signalés avec les préparations de méthylphénidate, y compris BIPHENTIN :

  Alopécie, œdème de Quincke, vision trouble, convulsions, étourdissements, dyskinésie, érythème, bouffées de chaleur, hallucinations, incontinence, mydriase, trouble psychotique, tremblements, trismus, phénomène de Raynaud, épistaxis, réaction anaphylactique, réaction de photosensibilité, coloration anormale de la peau, odeur de la peau inhabituelle, crampes musculaires, mouvements choréo-athétosiques, présyncope, somnambulisme, dysphémie, humeur euphorique, troubles visuels, difficultés d’accommodation, vasodilatation, arythmies cardiaques, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (ECG), baisse de l’attention soutenue, dermatillomanie, hallucinations, comportement impulsif, logorrhée, trouble obsessionnel-compulsif, onychophagie, comportements autodestructeurs, anomalies de la pensée, anémie aplasique, pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, hypoglycémie, rhabdomyolyse, humeur dépressive transitoire et priapisme.

  Bien qu’une relation causale claire n’ait pas été établie, on a signalé les effets suivants chez les patients prenant des préparations de méthylphénidate : cas de fonction hépatique anormale (allant, par exemple, d’une élévation du taux des transaminases au coma hépatique); cas isolés d’artérite cérébrale et/ou d’occlusion et gynécomastie. De très rares cas de syndrome neuroleptique malin (SNM) ont été signalés et dans la plupart d’entre eux, les patients recevaient en même temps un traitement associé au SNM. Un rapport isolé a fait état d’un garçon de dix ans qui avait pris du méthylphénidate pendant environ 18 mois et qui a subi un événement ressemblant à un SNM moins de 45 minutes après l’ingestion de sa première dose de venlafaxine. Il est incertain si ce cas représentait une interaction médicamenteuse, une réaction à l’un ou l’autre médicament pris séparément, ou un événement de toute autre cause.

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Compte tenu de la possibilité d’élévation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre BIPHENTIN avec des médicaments ayant des effets pharmacologiques semblables.

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool

Il faut conseiller aux patients traités par BIPHENTIN d’éviter de prendre de l’alcool pendant le traitement (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus).

L’alcool peut exacerber les effets indésirables de BIPHENTIN sur le système nerveux central. L’alcool peut induire la production de méthylphénidate. La quantité de méthylphénidate produite est proportionnelle à la concentration d’alcool dans le sang.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; PBPK = modélisation pharmacocinétique fondée sur la physiologie; popPK = modélisation pharmacocinétique de population

9.5 Interactions médicament-aliment

Une étude pharmacocinétique n’a montré aucune différence significative quant à la vitesse et au degré d’absorption du médicament selon que les patients avaient mangé ou qu’ils étaient à jeun (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption). BIPHENTIN peut être pris avec ou sans nourriture. Toutefois, la prise concomitante de nourriture a des effets variables sur l’exposition au méthylphénidate. Par conséquent, une routine matinale doit être établie en ce qui concerne le contenu et l’heure du repas, afin d’assurer une efficacité et une innocuité constantes (voir 4.4 Administration).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central (SNC). Le mode d’action des stimulants dans le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) n’est pas encore parfaitement compris, mais on pense qu’ils agissent principalement par des mécanismes indirects, notamment la libération de dopamine et de noradrénaline des réserves neuronales, et l’inhibition du recaptage des neurotransmetteurs.

Il existe certaines preuves donnant à penser que le mécanisme par lequel le méthylphénidate produit ses effets mentaux et comportementaux chez l’enfant est lié à un blocage dépendant de la dose du transporteur de la dopamine et à une augmentation de la dopamine extracellulaire. Bien que les preuves relatives à la façon dont ces effets sont liés à l’affection du SNC ne soient pas concluantes, il est probable qu’une augmentation de l’activité du transporteur de la dopamine fait partie de la base mécaniste sous-jacente du TDAH.

Les propriétés pharmacologiques du méthylphénidate sont semblables à celles des amphétamines. Toutefois, contrairement aux amphétamines, le méthylphénidate est un léger stimulant du SNC ayant des effets plus dominants sur les activités mentales que motrices.

Le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de dopamine et de noradrénaline en inhibant leur recaptage neuronal, et est aussi un inhibiteur de la monoamine oxydase.

Les symptômes comportementaux et cognitifs dans le TDAH et leur réponse aux stimulants sont considérés comme un reflet de l’activité des systèmes dopaminergique et noradrénergique. Les sites de liaison du transporteur de la dopamine augmentent dans le cerveau des patients atteints de TDAH, et il existe des preuves d’un fondement génétique pour ce fait. On a constaté que le méthylphénidate entraîne une augmentation de la dopamine extracellulaire dans le cerveau humain et une réduction du nombre de sites de liaison du transporteur de la dopamine chez les patients atteints de TDAH.

10.2 Pharmacodynamie

Le méthylphénidate existe sous la forme d’isomères érythro et thréo, mais seulement l’isomère thréo exerce des effets stimulants moteurs. Le fait que les deux isomères inhibent la monoamine oxydase permet de penser que cette activité n’est pas un mécanisme d’action primaire de l’isomère dl-thréo en utilisation clinique dans le TDAH.

Le méthylphénidate dl-thréo affiche une pharmacocinétique énantiosélective. Après l’administration du dl-méthylphénidate, les concentrations plasmatiques de d-méthylphénidate sont plus élevées que celles du l-méthylphénidate, en raison du métabolisme présystémique préférentiel du l-énantiomère en acide l-ritalinique. De plus, la présence du d-énantiomère inhibe la conversion du l-énantiomère en acide ritalinique.

BIPHENTIN est une préparation de méthylphénidate à libération modifiée à prendre une fois par jour, qui utilise la technologie MLR^® de libération multicouche en granules : une proportion de 40 % de la dose est libérée de façon immédiate, et une proportion de 60 % est libérée de façon graduelle. Les données issues des essais cliniques donnent à penser que l’administration une fois par jour (le matin) de BIPHENTIN améliore les paramètres comportementaux et cognitifs chez les adultes de même que chez les enfants de plus de 6 ans, ces phénomènes se manifestant dans l’heure qui suit l’administration et persistant jusqu’au soir (voir 14.1 14.1 Études cliniques par indication, Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité [TDAH]).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le méthylphénidate est rapidement et largement absorbé après administration orale – les concentrations sanguines de pointe sont atteintes en 1 à 3 heures.

Dans une étude à dose unique réalisée auprès de sujets adultes volontaires en santé, BIPHENTIN (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée à 20 mg) a été pleinement biodisponible comparativement à deux doses distinctes de 10 mg d’une préparation de référence à libération immédiate (Ritalin^®), que les sujets aient été à jeun ou non (aire sous la courbe au temps t [ASC_t] relative de 96 % et de 107 %, respectivement). L’ASC relative partielle était de 73,67 % et de 97,14 % pour les segments temporels de 0 à 3 heures (à jeun) et de 0 à 4 heures (avec des aliments), respectivement. Dans une étude à dose unique réalisée chez de jeunes enfants (de 6 à 12 ans) atteints de TDAH, BIPHENTIN, administré à une dose égale à la dose de méthylphénidate du patient avant l’étude (dose moyenne de 38,6 mg), à la suite d’un déjeuner d’enfant typique, a été pleinement biodisponible comparativement à la même dose quotidienne de méthylphénidate à libération immédiate (Ritalin^®) administrée en deux doses distinctes (ASC_t relative de 101 %). L’ASC relative partielle était de 93,69 % pour le segment temporel de 0 à 4 heures.

BIPHENTIN a été conçu comme une solution de rechange à des doses distinctes de méthylphénidate à libération immédiate en offrant un profil de concentration plasmatique en fonction du temps en deux phases lorsqu’il est administré en dose unique. La vitesse d’augmentation de la concentration plasmatique du méthylphénidate a été semblable avec la préparation à libération contrôlée et la préparation à libération immédiate. Chez les adultes, la concentration de pointe initiale a été atteinte 1,7 heure après l’administration de la dose de BIPHENTIN et 1,8 heure après celle de la dose de la préparation à libération immédiate, lors d’une administration à jeun, de même que 2,0 heures et 2,5 heures après l’administration de la dose, respectivement, lors d’une administration avec des aliments. La concentration maximale initiale (C_max) obtenue avec la préparation à libération contrôlée a été de 76 % (à jeun) et de 84 % (avec des aliments) par rapport à celle obtenue avec le méthylphénidate à libération immédiate. Chez les jeunes enfants traités pour le TDAH à l’aide du méthylphénidate, la concentration de pointe initiale a été atteinte 2,6 heures après l’administration de la dose de BIPHENTIN et 2,1 heures après celle de la dose de la préparation à libération immédiate, lorsque les deux agents étaient administrés à des doses égales aux doses d’entretien des enfants avant l’étude. La concentration maximale initiale obtenue avec la préparation à libération contrôlée a été de 79 % par rapport à celle obtenue avec le méthylphénidate à libération immédiate.

Distribution

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites sont distribués entre le plasma (57 %) et les érythrocytes (43 %). Le méthylphénidate et ses métabolites affichent une faible liaison aux protéines plasmatiques (environ 15 %).

Métabolisme

La principale voie métabolique du méthylphénidate est la désestérification en un métabolite inactif, l’acide ritalinique (acide α-phényl-2-pipéridine acétique), qui représente de 60 à 81 % de la dose administrée, et en acide 6-oxy-α-phényl-2-pipéridine acétique (de 9 à 12 % de la dose administrée). Le médicament inchangé compte pour moins de 1 % de la dose administrée. Le métabolisme de premier passage entraîne une biodisponibilité absolue de 30 % avec de vastes différences interindividuelles (de 11 à 52 %).

Élimination

Le méthylphénidate est excrété presque entièrement dans l’urine. Après administration par voie orale de méthylphénidate radiomarqué chez l’être humain, on a retrouvé environ 90 % de la radioactivité dans l’urine. Le principal métabolite dans l’urine était l’acide ritalinique, lequel représentait environ 80 % de la dose (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Le méthylphénidate est éliminé du plasma avec une demi-vie moyenne de 2,4 heures chez l’enfant et de 2,1 heures chez l’adulte. La clairance systémique apparente, pour une dose de 0,3 mg/kg, est de 10,2 et de 10,5 L/h/kg chez l’enfant et l’adulte, respectivement. Ces données indiquent que le comportement pharmacocinétique du méthylphénidate chez l’enfant hyperactif est semblable à celui qui s’observe chez des adultes normaux. Le volume de distribution apparent du méthylphénidate chez l’enfant est d’environ 20 L/kg, avec une variabilité substantielle (de 11 à 33 L/kg).

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : La pharmacocinétique de BIPHENTIN n’a pas été étudiée chez les enfants de moins de 6 ans; BIPHENTIN ne doit donc pas être utilisé dans cette population de patients.
• Personnes âgées : On ne dispose pas de données sur l’utilisation de BIPHENTIN chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• Grossesse ou allaitement : L’excrétion de méthylphénidate dans le lait maternel a été notée dans deux rapports de cas, où la dose relative du nourrisson a été calculée à ≤ 0,2 % de la dose de la mère ajustée en fonction du poids.
• Insuffisance hépatique : BIPHENTIN n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : Les données concernant l’utilisation de méthylphénidate chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Puisque la clairance rénale ne joue pas un rôle important dans l’élimination du méthylphénidate et étant donné que l’acide ritalinique est un métabolite inactif, l’insuffisance rénale devrait avoir peu d’effet sur la pharmacocinétique de BIPHENTIN.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver dans un endroit frais et sec, entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité.

Garder BIPHENTIN dans un endroit sûr, hors de la vue et de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Aucune précaution particulière de manipulation ne s’impose.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : chlorhydrate de méthylphénidate

Nom chimique : chlorhydrate de méthyl α-phényl-α-(2-pipéridyl) acétate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₉NO₂HCl, 269,77 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de méthylphénidate est une poudre blanche, inodore et cristalline. Les solutions sont acides au papier tournesol. Il est franchement soluble dans l’eau et le méthanol, soluble dans l’alcool, et légèrement soluble dans le chloroforme et l’acétone. Son pKa est de 8,9 et son point de fusion, de 224 à 226 °C.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude

BIPHENTIN® (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée) a fait l’objet de quatre essais à double insu, contrôlés par substance active et par placebo, menés auprès d’enfants (> 6 ans) et d’adultes qui répondaient aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux de l’American Psychiatric Association, 4^e édition (DSM-IV), pour le TDAH.

Tableau 6 – Résumé des données démographiques des études cliniques menées chez des enfants ≥ 6 ans atteints de TDAH

^a Les doses de BIPHENTIN et de méthylphénidate à libération immédiate (LI) ont été ajustées à chaque phase de l’essai et les doses finales moyennes étaient très similaires (32,0 ± 8,4 mg et 32,5 ± 8,6 mg/jour, respectivement).

^b Représente la période d’ajustement jusqu’à l’obtention de l’effet optimal (de 1 à 3 semaines), suivie de la prise d’une dose stable pendant 1 semaine, puis d’un traitement de 2 semaines à cette dose; permutation des traitements avec période d’ajustement (de 1 à 3 semaines) suivie d’un traitement de 2 semaines.

^c Les patients respectivement sous BIPHENTIN et sous méthylphénidate à libération immédiate (LI) ont permuté à la même dose quotidienne totale (moyenne de 31,2 ± 11,7 mg) qui était basée sur leur dose de méthylphénidate antérieure à l’essai (ou sur le poids corporel, s’ils ne prenaient pas de méthylphénidate).

^d Représente la période d’administration de 1 semaine pour chaque traitement

^e Les patients respectivement sous BIPHENTIN et sous placebo ont permuté à la même dose quotidienne totale, d’après la période d’ajustement jusqu’à l’obtention de l’effet optimal.

^f Représente la période d’ajustement jusqu’à l’obtention de l’effet optimal (de 2 à 4 semaines), suivie de la prise à double insu d’une dose optimale d’un agent actif ou d’un placebo pendant 1 semaine aboutissant à une évaluation en classe de 12 heures, puis de la prise à double insu d’une dose optimale de l’autre agent (comparateur actif ou placebo) pendant 1 semaine aboutissant à une seconde évaluation en classe de 12 heures.

* 18 inscrits, 17 évaluables

Tableau 7 – Résumé des données démographiques des études cliniques menées chez des adultes > 18 ans atteints de TDAH

^a Représente la période d’ajustement jusqu’à l’obtention de l’effet optimal (de 1 à 3 semaines), suivie de la prise d’une dose stable pendant 1 semaine, puis d’un traitement de 2 semaines à cette dose; permutation des traitements avec période d’ajustement (de 1 à 3 semaines) suivie d’un traitement de 2 semaines.

Résultats des études

Tableau 8 – Résultats de l’essai 1 (022-004) mené chez des enfants ≥ 6 ans atteints de TDAH

Tableau 9 – Résultats de l’essai 2 (022-005) mené chez des enfants ≥ 6 ans atteints de TDAH

^a BIPHENTIN a été administré en une dose matinale unique alors que le méthylphénidate à libération immédiate a été administré à la même dose quotidienne, en deux doses égales le matin et à l’heure du dîner.

^b Des améliorations par rapport au placebo ont été notées en moins d’une heure sous BIPHENTIN et elles ont persisté jusqu’au début de la soirée.

Tableau 10 – Résultats de l’essai 3 (RP-BP-EF001) mené chez des enfants ≥ 6 ans ou ≤ 12 ans atteints de TDAH*

* Un score SKAMP total peu élevé dénote une amélioration.

^a BIPHENTIN a été administré en une dose unique optimisée, le matin.

Tableau 11 – Résultats de l’essai 4 (022-008) mené chez des adultes ≥ 18 ans atteints de TDAH

^a BIPHENTIN a été administré en une dose unique optimisée, le matin.

16 Toxicologie non clinique

Génotoxicité : Le méthylphénidate n’a pas été mutagène selon les épreuves de dosage des salmonelles. Les études d’épidémiologie sur le méthylphénidate n’ont révélé aucune preuve d’un effet cancérogène chez l’humain.

Cancérogénicité : Des études de toxicologie et de cancérogénicité sur le chlorhydrate de méthylphénidate ont été effectuées chez des rats et des souris. On a administré le méthylphénidate pendant 2 ans à des doses de 0, 100, 500 ou 1 000 ppm dans l’alimentation de rats et de 0, 50, 250 et 500 ppm à des souris. La quantité moyenne estimée de méthylphénidate consommé par jour était de 4 à 47 mg/kg/jour pour les rats et de 5 à 67 mg/kg/jour pour les souris. Une augmentation des tumeurs bénignes du foie et une hausse du poids du foie ont été observées chez les souris à la dose élevée. Aucune incidence accrue de néoplasmes n’a été observée chez les rats.

Toxicité pour la reproduction et le développement : Une étude de toxicité reproductive chez des souris a démontré que des doses de 18, de 75 et de 160 mg/kg/jour n’ont pas entraîné de changements des paramètres de la reproduction, malgré des changements du poids du foie et du poids corporel des mâles.

Dans les études menées chez l’animal, aucun effet tératogène n’a été observé chez des rats à une dose de 75 mg/kg/jour, qui est 62,5 et 13,5 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l’humain sur une base de mg/kg et de mg/m² respectivement. Dans une autre étude, cependant, le méthylphénidate s’est révélé tératogène chez des lapins à une dose de 200 mg/kg/jour, qui est environ 100 et 40 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l’humain sur une base de mg/kg et de mg/m² respectivement.