Apo-Methylphenidate : monographie de produit

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Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ..................................... 2

Table des matières ................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 4

1. 1.

   Indications ..................................................................................................................... 4

   1.1. Pédiatrie ...................................................................................................................... 4

   1.2. Gériatrie ....................................................................................................................... 5

2. 2. Contre-indications ........................................................................................................... 5
3. 3. Encadré sur les « Mises en garde et précautions importantes » ....................................... 5
4. 4.

   Posologie et administration ............................................................................................. 6

   4.1. Considérations posologiques ....................................................................................... 6

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique .................................................. 6

   4.4. Administration ............................................................................................................. 7

   4.5. Dose oubliée ................................................................................................................ 7

5. 5. Surdose ..................................................................................................................... 7
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................. 8
7. 7.

   Mises en garde et précautions ......................................................................................... 9

   Généralités ............................................................................................................................ 9

   Appareil cardiovasculaire ...................................................................................................... 9

   Dépendance, tolérance et risque d’abus ............................................................................. 10

   Conduite et utilisation de machines .................................................................................... 11

   Endocrinien/métabolisme ................................................................................................... 11

   Surveillance et examens de laboratoire .............................................................................. 11

   Système nerveux ................................................................................................................. 12

   Fonction visuelle ................................................................................................................. 13

   Fonction psychiatrique ........................................................................................................ 13

   Santé reproductive .............................................................................................................. 14 7.1. Populations particulières ........................................................................................... 15

   7.1.1. Grossesse................................................................................................................. 15 7.1.2. Allaitement .............................................................................................................. 15 7.1.3. Enfants et adolescents ............................................................................................. 15 7.1.4. Personnes âgées ...................................................................................................... 16

8. 8.

   Effets indésirables.......................................................................................................... 16

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques ....................................... 16

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................... 19

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ...................................................................................... 21

   9.1. Interactions médicamenteuses graves ...................................................................... 21

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 21

   9.3. Interactions médicament-comportement ................................................................. 21

   9.4. Interactions médicament-médicament...................................................................... 21

   9.5. Interactions médicament-aliment ............................................................................. 24

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ............................................................. 24

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire .................................................... 25

10. 10.

    Pharmacologie clinique .................................................................................................. 25

    10.1. Mode d’action ............................................................................................................ 25

    10.2. Pharmacodynamie ..................................................................................................... 25

    10.3. Pharmacocinétique .................................................................................................... 25

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ........................................................................ 27

Partie 2 : Renseignements scientifiques................................................................................ 28

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ................................................................................ 28
2. 14.

   Études cliniques ............................................................................................................. 28

   14.1 Études cliniques par indication .................................................................................. 28

   14.2. Études de biodisponibilité comparatives ................................................................... 28

3. 16. Toxicologie non clinique ................................................................................................ 29
4. 17. Monographies de référence ........................................................................................... 31

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................. 32

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

APO-METHYLPHENIDATE (comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate) est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus pour le traitement :

• de la narcolepsie.
• du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH).

Nécessité d’un programme de traitement global

APO-METHYLPHENIDATE est indiqué dans le cadre d’un programme thérapeutique global du TDAH qui peut également inclure d’autres mesures (d’ordre psychologique, éducatif ou social) pour les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux n’est pas indiqué chez tous les patients présentant ce syndrome. Le traitement médicamenteux ne convient pas aux patients qui présentent des symptômes consécutifs à certains facteurs environnementaux ou à d’autres troubles psychiatriques primaires, dont la psychose. Le placement en milieu éducatif spécialisé est essentiel pour les enfants et adolescents qui reçoivent ce diagnostic, et l’intervention psychosociale est souvent utile. Lorsque ces mesures correctives se révèlent insuffisantes à elles seules, la décision de prescrire un traitement médicamenteux dépendra de l’évaluation du médecin quant à la chronicité et à la gravité des symptômes du patient.

Utilisation à long terme

L’efficacité du chlorhydrate de méthylphénidate en cas d’utilisation à long terme pour le traitement du TDAH (c.-à-d. plus de quatre semaines) n’a pas été évaluée de façon systématique dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. Par conséquent, le professionnel de la santé qui choisit d’utiliser APO-METHYLPHENIDATE pendant des périodes prolongées doit périodiquement réévaluer l’utilité à long terme du médicament pour chaque patient.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 6 ans) : Ne pas administrer APO-METHYLPHENIDATE aux enfants de moins de 6 ans. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique, chez les enfants de moins de 6 ans, n’est pas autorisée par Santé Canada. Voir 7.1.3 Enfants et adolescents.

Pédiatrie (de 6 à 18 ans) : D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’APO-METHYLPHENIDATE chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique. voir 4 Posologie et administration.

1.2. Gériatrie

Gériatrie (> 60 ans) : Il existe peu de données concernant les patients de plus de 60 ans. APO-METHYLPHENIDATE doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées, compte tenu de la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique ou rénale, de maladies cardiovasculaires et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux chez cette population de patients, ce qui peut nécessiter des modifications posologiques et une surveillance plus fréquente.

2. Contre-indications

APO-METHYLPHENIDATE (chlorhydrate de méthylphénidate en comprimés) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Anxiété, tension.
• Agitation.
• Thyrotoxicose.
• Artériosclérose à un stade avancé.

• Troubles cardiovasculaires préexistants, notamment : hypertension modérée à grave, angine de poitrine, artériopathie oblitérante, insuffisance cardiaque, cardiopathie congénitale ayant une portée hémodynamique notable, cardiomyopathies, infarctus du myocarde, arythmies pouvant menacer la vie et canalopathies (troubles dus au dérèglement des canaux calciques). Voir

  1. 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire.
• Glaucome.
• Phéochromocytome.

• Présence de tics moteurs et/ou antécédents familiaux ou diagnostic de syndrome de Gilles de la

  Tourette. Voir 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux, Tics moteurs et verbaux et Aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette

• Pendant un traitement par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), et/ou au moins

  14 jours après l’arrêt de ces médicaments, en raison d’un risque de crises d’hypertension. Voir 9.1. Interactions médicamenteuses graves.

• Encadré sur les « Mises en garde et précautions importantes »

  Comme d’autres stimulants, l’APO-METHYLPHENIDATE présente un potentiel d’abus et de mésusage, ce qui peut conduire au développement d’un trouble lié à l’utilisation de substances (Voir 7. Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus).

  Le mésusage du méthylphénidate peut être associé à une mort subite et à d’autres événements indésirables cardiovasculaires graves.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

Le traitement par APO-METHYLPHENIDATE (chlorhydrate de méthylphénidate) doit être amorcé à la plus faible dose possible. La posologie doit ensuite être individuellement et progressivement adaptée jusqu’à l’atteinte de la dose efficace la plus faible, étant donné que la réponse au méthylphénidate varie largement d’un patient à l’autre.

APO-METHYLPHENIDATE contient du lactose (voir 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement). Il ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant les problèmes héréditaires suivants :

• intolérance au galactose
• déficit en lactase de Lapp
• mauvaise absorption du glucose ou du galactose

Avant d’instaurer un traitement par APO-METHYLPHENIDATE, les patients doivent faire l’objet d’une évaluation visant à détecter :

• la présence d’une maladie cardiaque (y compris des antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmie ventriculaire). APO-METHYLPHENIDATE ne doit pas être prescrit aux patients atteints de troubles cardiovasculaires préexistants et ne doit pas, en général, être utilisé chez les patients atteints d’anomalies cardiaques structurelles connues (voir 2. Contre-indications et

  1. 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).
• affections cérébrovasculaires préexistantes (voir 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux, Affections cérébrovasculaires).

• tics moteurs et verbaux ou syndrome de Gilles de la Tourette (voir 2. Contre-indications et

  1. 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux, Tics moteurs et verbaux et Aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette).

• troubles psychiatriques préexistants et/ou antécédents familiaux de troubles psychiatriques

  (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction psychiatrique).

L’état de santé cardiovasculaire des patients qui ont besoin d’un traitement prolongé par le méthylphénidate doit être évalué périodiquement (Voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Il faut user de prudence lors de la prescription de médicaments concomitants.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Généralités

La posologie d’APO-METHYLPHENIDATE (chlorhydrate de méthylphénidate) doit être adaptée en fonction des besoins et de la réponse du patient.

APO-METHYLPHENIDATE ne devrait pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans, car l’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez des patients de ce groupe d’âge.

Augmentation de la dose et traitement d’entretien ou de longue durée

• Enfants et adolescents (6 à 18 ans) :

  Le traitement par APO-METHYLPHENIDATE doit être instauré en petites doses (p. ex. 5 à 10 mg 3 f.p.j.), et la dose quotidienne doit être augmentée par paliers de 5 à 10 mg chaque semaine. Il n’est pas recommandé d’administrer plus de 60 mg par jour du médicament. La posologie doit être ajustée en fonction de facteurs tels que l’âge, le poids corporel et la réponse de chaque patient. Le moment de l’administration du médicament doit coïncider avec les périodes de plus grand stress sur les plans scolaire, comportemental et social.

• Adultes :

  Administrer en doses fractionnées 2 ou 3 fois par jour. La posologie moyenne quotidienne est de 20 à 30 mg par jour. Certains patients peuvent avoir besoin de prendre jusqu’à 40 à 60 mg par jour. Dans d’autres cas, 10 à 15 mg par jour seront suffisants. Il n’est pas recommandé d’administrer plus de 60 mg par jour du médicament. Les patients qui ont de la difficulté à dormir s’ils prennent le médicament tard dans la journée doivent prendre la dernière dose avant 18 h.

Réduction de la dose et arrêt du traitement

En l’absence d’une amélioration des symptômes après un ajustement posologique approprié sur une période d’un mois, le traitement doit être interrompu.

En cas d’aggravation paradoxale des symptômes ou d’autres effets indésirables, réduire la dose ou, au besoin, arrêter le médicament.

On doit interrompre périodiquement l’administration d’APO-METHYLPHENIDATE pour évaluer l’état du patient.

4.4. Administration

Les comprimés d’APO-METHYLPHENIDATE sont administrés par voie orale et peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.5. Dose oubliée

Si une dose d’APO-METHYLPHENIDATE est oubliée, le patient doit la prendre dès que possible. Le reste des doses de cette journée-là doit être pris à intervalles réguliers. Il convient d’informer le patient de ne pas prendre une double dose d’APO-METHYLPHENIDATE pour compenser la dose oubliée.

5. Surdose

Les signes et symptômes du surdosage aigu, qui découlent principalement de la stimulation excessive du SNC et d’effets sympathomimétiques accentués, peuvent inclure : vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexie, contractions musculaires, convulsions (pouvant être suivies d’un coma), euphorie, confusion, hallucinations, délire, hyperhidrose, bouffées vasomotrices, céphalées, hyperpyrexie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, hypertension, mydriase, sécheresse des muqueuses et rhabdomyolyse.

La prise en charge du patient consiste à fournir des mesures de soutien et à assurer le traitement symptomatique des événements susceptibles de menacer le pronostic vital, p. ex. crises hypertensives, arythmies cardiaques et convulsions. Le praticien devrait consulter un centre antipoison certifié ou les publications de toxicologie courantes afin d’obtenir les directives les plus récentes concernant le traitement des symptômes du surdosage.

Les mesures de soutien consistent entre autres à empêcher toute automutilation ainsi qu’à protéger le patient contre les stimuli externes qui pourraient exacerber l’état de stimulation excessive déjà présent.

Il faut administrer des soins intensifs au patient pour maintenir la circulation sanguine et un échange respiratoire adéquats; pour réduire l’hyperthermie, il peut être nécessaire d’avoir recours à des techniques de refroidissement externe.

L’efficacité de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse extracorporelle en cas de surdosage au chlorhydrate de méthylphénidate n’a pas été établie.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

APO-METHYLPHENIDATE en comprimés à 5 mg : chaque comprimé rond, de couleur pêche, non sécable et portant l’inscription « APO » gravée d’un côté et « MTP » au-dessus du chiffre « 5 », de l’autre côté, contient 5 mg de chlorhydrate de méthylphénidate. Offert en flacons de 100 comprimés.

APO-METHYLPHENIDATE en comprimés à 10 mg : chaque comprimé rond, bleu pâle, sécable et portant l’inscription « APO » gravée d’un côté et « MTP » ainsi que le chiffre « 10 » séparés par une rainure, de l’autre côté, contient 10 mg de chlorhydrate de méthylphénidate. Offert en flacons de 100 et de 500 comprimés.

APO-METHYLPHENIDATE en comprimés à 20 mg : chaque comprimé rond, jaune pâle, sécable et portant l’inscription « APO » gravée d’un côté et « MTP » ainsi que le chiffre « 20 » séparés par une rainure, de l’autre côté, contient 20 mg de chlorhydrate de méthylphénidate. Offert en flacons de 100 et de 500 comprimés.

APO-METHYLPHENIDATE est un médicament contrôlé.

7. Mises en garde et précautions

Voir 3. Encadré sur les « Mises en garde et précautions importantes ».

Généralités

• Fatigue

APO-METHYLPHENIDATE ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement de la fatigue normale.

Appareil cardiovasculaire

• Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres problèmes cardiaques graves

Enfants et adolescents

On a signalé des cas de mort subite lors de l’administration de médicaments stimulants utilisés dans le traitement du TDAH à des doses habituelles chez des enfants et des adolescents ayant une anomalie cardiaque structurelle ou d’autres problèmes cardiaques graves. Bien que certains troubles cardiaques graves puissent à eux seuls accroître le risque de mort subite, APO-METHYLPHENIDATE ne doit généralement pas être administré à des enfants ou à des adolescents, ou des adultes présentant des anomalies cardiaques structurelles graves connues (p. ex., une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque) ou d’autres troubles cardiaques graves qui pourraient les rendre encore plus vulnérables aux effets sympathomimétiques d’un médicament stimulant (voir 2 Contre-indications).

Adultes

Des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde ont été signalés chez des adultes prenant des médicaments stimulants aux doses habituelles pour le TDAH. Bien que le rôle des stimulants chez ces adultes soit aussi inconnu, les adultes ont une probabilité plus élevée que les enfants d’avoir des anomalies cardiaques structurelles graves, comme une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une maladie coronarienne, ou d’autres problèmes cardiaques graves. Les adultes porteurs de telles anomalies ne doivent généralement pas être traités par des médicaments stimulants (voir 2. Contre-indications).

Évaluation de l’état cardiovasculaire des patients traités par des sympathomimétiques

En théorie, pour tous les médicaments utilisés dans le traitement du TDAH, il existe un potentiel pharmacologique d’augmentation du risque de mort subite ou de mort cardiaque. Bien qu’on ne dispose pas de données confirmant qu’il existe un risque accru d’effets indésirables cardiaques attribuables aux médicaments utilisés dans le traitement du TDAH, les prescripteurs doivent tenir compte de ce risque potentiel.

Tous les médicaments ayant des effets sympathomimétiques prescrits dans le traitement du TDAH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) pratiquent des activités demandant un effort intense; b) utilisent des médicaments pour le TDAH; ou c) ont des antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque. Avant d’instaurer un traitement à l’aide d’agents sympathomimétiques, le médecin doit s’enquérir des antécédents personnels et familiaux du patient (y compris des antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmie ventriculaire) et procéder à un examen physique en vue de déceler la présence d’une maladie cardiaque. Chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents, une évaluation cardiovasculaire plus poussée peut être envisagée si le clinicien le juge nécessaire (par exemple un électrocardiogramme et un échocardiogramme). Les patients qui présentent des symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque au cours du traitement du TDAH doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation de la fonction cardiaque.

• Hypertension et autres maladies cardiovasculaires :

APO-METHYLPHENIDATE est contre-indiqué chez les patients atteints d’hypertension modérée à grave. Les médicaments sympathomimétiques peuvent provoquer une légère hausse de la tension artérielle moyenne et de la fréquence cardiaque moyenne, et cette augmentation peut être plus importante selon les individus. Bien qu’il soit peu probable que les variations moyennes seules aient des conséquences à court terme, on doit surveiller tous les patients pour s’assurer qu’il n’y a pas de variations plus importantes de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit ces agents à des patients chez qui une élévation de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque pourrait influer sur des troubles médicaux sous-jacents, par exemple, une hypertension artérielle préexistante (voir 2 Contre-indications).

• Vasculopathie périphérique, y compris le phénomène de Raynaud

Les stimulants utilisés pour traiter le TDAH, comme le chlorhydrate de méthylphénidate, sont associés à des vasculopathies périphériques, notamment le phénomène de Raynaud. Les signes et les symptômes sont habituellement légers et intermittents; toutefois, on peut observer des séquelles très rares comme l’ulcération digitale ou la dégradation des tissus mous. Les effets d’une vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud, ont été observés dans les rapports de pharmacovigilance à différents moments et à des doses thérapeutiques dans tous les groupes d’âge et à tous les stades du traitement. Les signes et les symptômes s’atténuent généralement après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Il est nécessaire de porter une attention particulière aux changements digitaux lors d’un traitement contre le TDAH par des stimulants. Une évaluation clinique plus approfondie (par exemple orientation vers un rhumatologue) pourrait être indiquée chez certains patients.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

APO-METHYLPHENIDATE contient du méthylphénidate, une substance contrôlée de l’annexe III. Comme d’autres stimulants, APO-METHYLPHENIDATE présente un potentiel d’abus et de mésusage, ce qui peut conduire au développement d’un trouble lié à l’utilisation de substances. Une utilisation prolongée peut entraîner le développement d’une tolérance. APO-METHYPHENIDATE doit être administré avec prudence, notamment aux personnes ayant des antécédents de troubles liés à l’usage de substances (y compris l’alcoolisme), parce que ces patients ont tendance à augmenter la dose du médicament de leur propre chef (Voir 3. Encadré sur les « Mises en garde et précautions importantes »).

Une utilisation abusive et prolongée peut entraîner une tolérance marquée et une dépendance psychologique accompagnées de comportements anormaux de divers degrés. Des épisodes psychotiques manifestes peuvent survenir, particulièrement lors d’un emploi parentéral abusif. Une surveillance étroite s’impose durant le sevrage, la privation du médicament pouvant faire resurgir une dépression majeure. Le sevrage suivant une utilisation thérapeutique prolongée peut mettre en évidence des symptômes d’un trouble sous-jacent qui peut nécessiter un suivi.

D’après les données cliniques, le traitement par le chlorhydrate de méthylphénidate pendant l’enfance et/ou l’adolescence ne semble pas entraîner une prédisposition accrue à la dépendance.

Conduite et utilisation de machines

APO-METHYLPHENIDATE peut causer des étourdissements, de la somnolence, une vision trouble, des hallucinations ou d’autres effets secondaires sur le SNC (voir 8 Effets indésirables). Les patients qui présentent de tels effets secondaires doivent s’abstenir de conduire, de faire fonctionner des machines ou de prendre part à d’autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent de la vigilance et une coordination physique.

Endocrinien/métabolisme

• Inhibition de la croissance à long terme

Le ralentissement de la croissance (c.-à-d., gain de poids et/ou taille) a été signalé avec l’utilisation à long terme de stimulants, y compris le chlorhydrate de méthylphénidate, chez les enfants (voir 8 Effets indésirables). La croissance du patient doit donc être surveillée, si c’est jugé cliniquement nécessaire, durant le traitement par APO-METHYLPHENIDATE, et, si le gain de poids ou la croissance est en deçà des attentes, il faut interrompre le traitement.

• Lactose

APO-METHYLPHENIDATE contient du lactose (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement). Les patients présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce produit.

Surveillance et examens de laboratoire

Il est recommandé de procéder à des examens de laboratoire périodiques en cas de traitement prolongé. Ces examens devraient inclure, notamment, les paramètres hématologiques comme la formule sanguine complète, les numérations différentielles globulaire et plaquettaire, et les enzymes hépatiques. En présence d’une hémopathie, une intervention médicale appropriée doit être envisagée (voir 8 Effets indésirables).

Système nerveux

• Affections cérébrovasculaires

Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage des affections cérébrovasculaires préexistantes ou sous-jacentes avant l’instauration du traitement par APO-METHYLPHENIDATE. Les patients présentant des anomalies cérébrovasculaires préexistantes, notamment un anévrisme cérébral ou d’autres anomalies vasculaires telles qu’une vascularite ou un AVC préexistant, ne doivent pas être traités par APO-METHYLPHENIDATE. On doit évaluer régulièrement les patients présentant d’autres facteurs de risque (antécédents de maladie cardiovasculaire, médication concomitante entraînant une hausse de la tension artérielle) afin de déceler des signes et symptômes de troubles psychiatriques/neurologiques après l’instauration du traitement par APO-METHYLPHENIDATE (Voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et 9.4 Interactions médicament-médicament).

• Crises convulsives

Certaines données cliniques indiquent que le chlorhydrate de méthylphénidate peut abaisser le seuil convulsif chez les patients qui ont des antécédents de crises convulsives, d’anomalies de l’EEG en l’absence de crises et, dans de rares cas, chez les patients dont l’EEG n’a jamais mis en évidence la présence de crises convulsives et qui n’en ont jamais souffert. L’expérience clinique a démontré que l’administration du chlorhydrate de méthylphénidate peut entraîner une augmentation de la fréquence des crises convulsives chez un petit nombre de patients. Le cas échéant, il faut mettre fin au traitement.

• Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée « syndrome sérotoninergique », est une affection pouvant mettre la vie en danger qui a été signalée lors de l’utilisation de méthylphénidate en association avec des médicaments sérotoninergiques (voir 9.4. Interactions médicament-médicament).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de syndrome sérotoninergique est probable lorsque, après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique, on observe l’un des signes suivants :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou oculaire accompagné d’agitation ou de diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie et température corporelle supérieure à 38 °C, accompagnées de clonus oculaire ou inductible.

L’utilisation concomitante de méthylphénidate avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications). Si un traitement concomitant par le chlorhydrate de méthylphénidate et un autre agent sérotoninergique est nécessaire sur le plan clinique, il est conseillé de surveiller attentivement le patient, surtout à l’instauration du traitement et lors de l’augmentation des doses (Voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, il convient d’envisager l’arrêt des agents sérotoninergiques.

• Tics moteurs et verbaux, et aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette

Le chlorhydrate de méthylphénidate est associé à l’apparition ou à l’exacerbation de tics moteurs et verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette a également été signalée (voir 8 Effets indésirables). Les antécédents familiaux doivent être évalués, et une évaluation clinique des tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette, chez les enfants, doit précéder l’utilisation du méthylphénidate dans le traitement du TDAH. APO-METHYLPHENIDATE est contre-indiqué en cas de diagnostic ou d’antécédents familiaux de syndrome de Gilles de la Tourette (voir 2. Contre-indications). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière visant à déceler l’apparition ou l’aggravation de tics pendant le traitement par APO-METHYLPHENIDATE.

Fonction visuelle

• Troubles de la vue

Dans de rares cas, on a observé des troubles de la vue. Des troubles de l’accommodation et des cas de vision brouillée ont été signalés.

Fonction psychiatrique

La comorbidité de troubles psychiatriques en présence d’un TDAH est fréquente et doit être prise en compte au moment de prescrire des stimulants. Avant d’entreprendre le traitement par APO-METHYLPHENIDATE, il faut mener une évaluation afin de dépister tout trouble psychiatrique préexistant et/ou antécédent familial d’un tel trouble.

Le traitement du TDAH par des produits stimulants, dont APO-METHYLPHENIDATE, ne doit pas être instauré chez des patients atteints de psychose ou de manie aiguë, ou qui présentent des tendances suicidaires aiguës. Il faut d’abord que ces manifestations soient traitées et maîtrisées avant d’envisager un traitement du TDAH.

• Psychose préexistante

L’administration de stimulants peut exacerber les symptômes de troubles du comportement et de la pensée chez les patients qui sont atteints d’un trouble psychotique préexistant.

• Dépistage des patients pour les troubles bipolaires

On doit être particulièrement prudent quand on se sert de stimulants pour traiter le TDAH chez les patients qui sont atteints de trouble bipolaire concomitant en raison d’une crainte d’une induction possible d’un épisode mixte/maniaque chez ces patients. Avant d’instaurer un traitement par un stimulant, on doit évaluer adéquatement les patients ayant des symptômes de dépression pour déterminer s’ils sont à risque de trouble bipolaire. Ce type d’évaluation doit comprendre un examen détaillé des antécédents psychiatriques, y compris les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

• Apparition de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Durant l’administration de stimulants aux doses habituelles, il se peut que des symptômes psychotiques ou maniaques (hallucinations, idées délirantes ou manie) apparaissent chez des enfants et des adolescents n’ayant pas d’antécédents de trouble psychotique ou de manie. Dans ce cas, il faut envisager la possibilité que le stimulant soit en cause et mettre fin au traitement s’il y a lieu. Selon l’analyse des données groupées de nombreuses études contrôlées par placebo de courte durée, de tels symptômes sont apparus chez environ 0,1 % des patients traités par un stimulant (4 des 3 482 patients ayant reçu du méthylphénidate ou une amphétamine aux doses habituelles pendant plusieurs semaines) et chez 0 % des patients ayant reçu un placebo.

• Agressivité

On observe souvent un comportement agressif et de l’hostilité chez les patients qui sont atteints du TDAH. De telles manifestations ont également été signalées au cours des essais cliniques ayant porté sur certains médicaments indiqués pour le traitement du TDAH et après la commercialisation de ces médicaments. Il faut surveiller l’apparition ou l’aggravation de telles manifestations chez tout patient qui entreprend un traitement du TDAH.

• Agitation

Les patients atteints d’une certaine forme d'agitation peuvent mal réagir au médicament. Le cas échéant, il faut cesser le traitement au besoin.

• Comportements et idées suicidaires

Des événements liés au suicide ont été signalés après la mise en marché chez des patients prenant des médicaments contre le TDAH, notamment des idées suicidaires, des tentatives de suicide et, très rarement, des suicides. Le mécanisme expliquant ce risque n’est pas connu. Le TDAH et les comorbidités qui lui sont associées pourraient être liés à un risque accru d’idées et/ou de comportements suicidaires.

Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients prenant des médicaments contre le TDAH afin de déceler tout signe de comportement suicidaire, y compris lors de l’instauration du traitement, de l’optimisation de la dose et de l’arrêt du traitement. En outre, il faut encourager le patient à signaler à son professionnel de la santé toute pensée ou tout sentiment bouleversants. L’apparition d’idées suicidaires ou d’un comportement suicidaire doit faire l’objet d’une évaluation immédiate. Le professionnel de la santé doit prescrire un traitement adéquat pour tout trouble psychiatrique sous-jacent et envisager d’arrêter ou de modifier le traitement du TDAH (Voir 8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation).

• Dépression

APO-METHYLPHENIDATE ne doit pas être utilisé pour traiter la dépression exogène ou endogène grave.

Santé reproductive

• Fonction

Priapisme

Des érections prolongées et douloureuses nécessitant une prise en charge médicale immédiate (voire parfois une intervention chirurgicale) ont été signalées avec l’utilisation de préparations de méthylphénidate, y compris le chlorhydrate de méthylphénidate, tant chez les enfants que chez les adultes (voir 8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation). Le priapisme peut survenir au bout d’un certain temps chez les patients qui suivent un traitement par le méthylphénidate, et, dans bien des cas, il est consécutif à une augmentation de la dose administrée. Des cas de priapisme sont également survenus durant les périodes de sevrage du méthylphénidate (congés thérapeutiques ou arrêt du traitement). Tout patient qui est aux prises avec une érection anormalement longue ou avec des érections fréquentes et douloureuses doit consulter son médecin sans tarder.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

L’expérience clinique de l’administration de méthylphénidate chez les femmes enceintes est limitée. Le chlorhydrate de méthylphénidate a entraîné des effets tératogènes chez des lapins à des doses de 200 mg/kg/jour.

Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, particulièrement une tachycardie fœtale et une détresse respiratoire, ont été signalés dans des rapports spontanés.

Par conséquent, APO-METHYLPHENIDATE ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques pour le fœtus.

7.1.2. Allaitement

On a signalé des cas d’excrétion du méthylphénidate dans le lait maternel atteignant un rapport de concentrations lait sur plasma d’environ 2,5 (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Dans un des cas, le nourrisson a présenté une perte de poids d’importance non précisée durant la période d’exposition au médicament; son poids s’est rétabli et a augmenté une fois que la mère a cessé de prendre du méthylphénidate. On ne peut donc pas exclure un risque chez les enfants allaités. La décision de ne pas allaiter ou de ne pas prendre APO-METHYLPHENIDATE doit être prise une fois qu’on a soupesé les avantages de l’allaitement pour l’enfant et les bienfaits du traitement pour la mère.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 6 ans) : APO-METHYLPHENIDATE ne devrait pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans, car l’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans ce groupe d’âge.

Enfants et adolescents (de 6 à 18 ans) : D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’APO-METHYLPHENIDATE chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans ont été établies.

Les effets à long terme du chlorhydrate de méthylphénidate chez les patients pédiatriques n’ont pas été établis avec exactitude.

Le traitement médicamenteux n’est pas indiqué dans tous les cas de TDAH. Il ne doit être envisagé qu’après un examen médical complet et une évaluation approfondie de l’enfant. La décision de prescrire APO-METHYLPHENIDATE (chlorhydrate de méthylphénidate) doit reposer sur l’évaluation de la gravité et de la chronicité des symptômes par le professionnel de la santé ainsi que de leur pertinence en fonction de l’âge de l’enfant. La présence d’un ou de plusieurs troubles du comportement ne justifie pas à elle seule la prescription du médicament. Le traitement par APO-METHYLPHENIDATE n’est habituellement pas indiqué lorsque les symptômes présentés par l’enfant sont liés à des réactions aiguës consécutives au stress.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (> 60 ans) : Il existe peu de données concernant les patients de plus de 60 ans. APO-METHYLPHENIDATE doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées, compte tenu de la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique ou rénale, de maladies cardiovasculaires et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux chez cette population de patients, ce qui peut nécessiter des modifications posologiques et une surveillance plus fréquente.

8. Effets indésirables

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Les effets indésirables du médicament sont énumérés par classe de systèmes-organes d’après les termes de MedDRA. Dans chaque classe de systèmes-organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les réactions les plus fréquentes figurant en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables du médicament sont présentés par ordre décroissant de gravité. En outre, la catégorie de fréquence correspondante est basée sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent ≥ 10 %; fréquent ≥ 1 % à < 10 %; peu fréquent ≥ 0,1 % à < 1 %; rare ≥ 0,01 % à < 0,1 %; très rare < 0,01 %.

La nervosité et l’insomnie sont des effets indésirables très fréquents, qui surviennent au début du traitement par le chlorhydrate de méthylphénidate, mais qui peuvent généralement être maîtrisés par une réduction de la dose ou par l’omission de la dose de l’après-midi ou du soir.

La diminution de l’appétit est aussi très fréquente, mais elle est habituellement transitoire. Les douleurs abdominales, les nausées et les vomissements sont courants, généralement au début du traitement et peuvent être soulagés par l’administration du médicament avec des aliments.

Chez les enfants, la perte d’appétit, les douleurs abdominales, la perte de poids, l’insomnie et la tachycardie peuvent survenir plus fréquemment; cependant, tout autre effet indésirable mentionné ci-dessus peut également se manifester.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très rare : leucopénie, thrombocytopénie, anémie.

Troubles cardiaques

Fréquents : palpitations, tachycardie, arythmie cardiaque.

Rares : angine de poitrine.

Troubles oculaires

Rare : vision floue, déficience visuelle, trouble de l’accommodation.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents : nausées, sécheresse buccale.

Fréquents : douleur abdominale, vomissements, dyspepsie, douleur dentaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents : sensation de nervosité, fièvre.

Troubles hépatobiliaires

Très rares : anomalies de la fonction hépatique, allant d'une augmentation des transaminases au coma hépatique.

Troubles du système immunitaire

Très rares : réactions d’hypersensibilité, dont l’œdème de Quincke et l’anaphylaxie.

Infections et infestations

Très fréquents : rhinopharyngite.

Investigations

Fréquents : augmentation/diminution de la tension artérielle, augmentation du rythme cardiaque, diminution du poids.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents : diminution de l’appétit.

Rares : diminution de la prise de poids et léger retard de croissance lors d’une utilisation prolongée chez l’enfant.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents : arthralgie.

Très rares : crampes musculaires.

Troubles du système nerveux

Fréquents : dyskinésie, tremblements, céphalées, somnolence, étourdissements.

Très rares : crise d’épilepsie, choréoathétose, tic ou exacerbation de tics existants et syndrome de Gilles de la Tourette, trouble cérébrovasculaire (y compris vascularite, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral) et syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des rapports de SMN mal documentés ont été reçus. Dans la plupart de ces rapports, les patients recevaient également d’autres médicaments associés au SMN. On ignore le rôle que le chlorhydrate de méthylphénidate a joué dans ces cas. Un rapport isolé a fait état d’un garçon de 10 ans qui avait pris du méthylphénidate pendant environ 18 mois et qui a subi un événement ressemblant à un SMN moins de 45 minutes après l’ingestion de sa première dose de venlafaxine. On ignore si, dans ce cas, il s’agissait d’une interaction médicament-médicament, d’une réponse à un des médicaments ou d’une réaction due à une autre cause.

Troubles psychiatriques

Très fréquents : nervosité, insomnie.

Fréquents : anxiété, troubles du sommeil, agitation.

Très rares : hyperactivité, psychose (parfois accompagnée d’hallucinations visuelles et tactiles), humeur dépressive transitoire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents : toux.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : éruption cutanée, prurit, urticaire, alopécie, hyperhidrose.

Très rares : dermatite exfoliative, érythème polymorphe avec signes histopathologiques de vascularite nécrosante, purpura thrombocytopénique.

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie aplasique, pancytopénie transitoire.

Troubles gastro-intestinaux

Pancréatite.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Mort subite d’origine cardiaque.

Troubles du système immunitaire

Syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Trisme.

Troubles du système nerveux

Toxicité de la sérotonine en association avec des médicaments sérotoninergiques.

Troubles psychiatriques

Dysphémie, dépression, agressivité, bruxisme

Comportements et idées suicidaires : Des rapports de pharmacovigilance font état d’événements reliés au suicide chez des patients traités par des médicaments pour le TDAH, notamment des cas de suicide, de tentatives de suicide et d’idées suicidaires. Dans certains de ces rapports, des troubles concomitants peuvent avoir contribué à l’événement. (Voir la section 7. Mises en garde et précautions, Fonction psychiatrique, Comportements et idées suicidaires).

Troubles du rein et des voies urinaires

Énurésie

Troubles du système reproducteur et du sein

Priapisme : Des cas de priapisme ont été signalés avec les produits à base de méthylphénidate, y compris le chlorhydrate de méthylphénidate (voir 7. Mises en garde et précautions, Santé reproductive).

Troubles vasculaires

Froid périphérique, phénomène de Raynaud.

Effets indésirables signalés avec d’autres produits à base de chlorhydrate de méthylphénidate

En plus des effets indésirables liés au chlorhydrate de méthylphénidate énumérés ci-dessus, les effets suivants ont été signalés avec d’autres produits à base de chlorhydrate de méthylphénidate, sur la base des données des essais cliniques et des rapports spontanés post-commercialisation :

Troubles cardiaques : Arrêt cardiaque, infarctus du myocarde.

Troubles oculaires : Diplopie, mydriase.

Troubles gastro-intestinaux : Diarrhée, constipation.

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : Douleur thoracique, fatigue.

Investigations : Souffle cardiaque.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Myalgie, contractions musculaires, rhabdomyolyse.

Troubles du système nerveux : Déficit neurologique attribuable à une ischémie réversible, migraine.

Troubles psychiatriques : Irritabilité, labilité de l’affecte, comportements ou pensées anormaux, colère, altération de l’humeur, sautes d’humeur, hypervigilance, manie, désorientation, troubles de la libido, apathie, comportements répétitifs, focalisation excessive, état confusionnel, trouble obsessionnel-compulsif, dépendance, cas d’abus et de dépendance ont été décrits, plus fréquemment avec les formulations à libération immédiate.

Troubles du rein et des voies urinaires : Hématurie.

Troubles du système reproducteur et du sein : Gynécomastie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Douleur pharyngolaryngée, dyspnée, épistaxis.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Œdème de Quincke, érythème, éruption fixe d’origine médicamenteuse.

9. Interactions médicamenteuses

9.1. Interactions médicamenteuses graves

• Administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase : Voir 2. Contre-indications et 9.4 Interactions médicament-médicament.
• Co-administration de clonidine : Voir 9.4. Interactions médicament-médicament.

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Le chlorhydrate de méthylphénidate n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 de façon cliniquement pertinente. On ne s’attend pas à ce que les inducteurs ou les inhibiteurs du cytochrome P450 aient un effet pertinent sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de méthylphénidate. Inversement, les énantiomères dextrogyre et lévogyre du méthylphénidate composant le chlorhydrate de méthylphénidate n’ont pas inhibé de façon pertinente les isoenzymes 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A du cytochrome P450.

L’administration concomitante du chlorhydrate de méthylphénidate n’a pas augmenté les concentrations plasmatiques de désipramine, un substrat de l’isoenzyme CYP2D6.

9.3. Interactions médicament-comportement

• Alcool

L’alcool peut exacerber l’effet indésirable des médicaments psychoactifs, y compris APO-METHYLPHENIDATE, sur le SNC. Par conséquent, il faut conseiller aux patients de s’abstenir de consommer d’alcool pendant le traitement.

• Fumer et consommer du cannabis

L'interaction du méthylphénidate avec les risques comportementaux individuels (par exemple, le tabagisme et la consommation de cannabis) n’a pas été étudiée.

9.4. Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le tableau ci-dessous repose sur des études ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction.

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = Étude de cas; T = Théorique.

Aucune autre étude en particulier n’a été effectuée sur les interactions médicamenteuses pouvant survenir avec le chlorhydrate de méthylphénidate in vivo.

9.5. Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Le méthylphénidate peut entraîner des résultats faussement positifs aux tests de laboratoire pour le dosage d’amphétamines, en particulier les analyses effectuées au moyen de dosages immunologiques.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le chlorhydrate de méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central dont les effets sont plus prononcés sur les fonctions mentales que sur les fonctions motrices. Le mode d’action thérapeutique sur le SNC n’est pas entièrement compris, mais on pense que le méthylphénidate agit principalement par des mécanismes indirects, tels que le blocage de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline dans le neurone présynaptique et l’augmentation de la libération de ces monoamines dans l’espace extraneuronal.

Les symptômes comportementaux et cognitifs du TDAH et leur réponse aux stimulants sont considérés comme refléter l'activité des systèmes dopaminergiques et noradrénergiques. Il y a une augmentation des sites de liaison du transporteur de dopamine dans le cerveau des patients atteints de TDAH, et il existe des preuves d’une base génétique à cette observation. Il a été démontré que le méthylphénidate augmente à la fois la dopamine extracellulaire dans le cerveau humain et réduit le nombre de sites de liaison du transporteur de dopamine chez les patients atteints de TDAH.

10.2. Pharmacodynamie

Le chlorhydrate de méthylphénidate est un mélange racémique qui consiste en un mélange 1:1 de d-méthylphénidate (d-MPH) et de l-méthylphénidate (l-MPH). L’énantiomère d est plus actif pharmacologiquement que l’énantiomère l.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

Après son administration orale, sous forme de comprimés, le chlorhydrate de méthylphénidate est absorbé rapidement et en forte proportion. Cependant, vu l’importance de son métabolisme de premier passage, sa biodisponibilité est faible (30 % environ) et varie grandement d'un sujet à l'autre (de 11 à 52 %).

Des concentrations plasmatiques maximales de 10,8 et de 7,8 ng/mL ont été observées 2 heures en moyenne après l’administration de 0,30 mg/kg chez des enfants et des adultes, respectivement. Les concentrations plasmatiques maximales ont révélé une variabilité marquée d’un sujet à un autre. Les valeurs de l’aire sous la courbe (ASC) concentration-temps et des concentrations plasmatiques maximales (C_max) étaient toutes deux proportionnelles à la dose.

Dans une étude, on a constaté que la prise du chlorhydrate de méthylphénidate avec de la nourriture accélérait l’absorption du médicament, sans toutefois influencer la quantité absorbée.

Distribution

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites sont distribués entre le plasma (57 %) et les érythrocytes (43 %). Le méthylphénidate et ses métabolites présentent une faible liaison aux protéines plasmatiques (environ 15 %).

Métabolisme

Le méthylphénidate est métabolisé principalement par désestérification en acide alpha-phényl-pipéridine acétique (APPA). Le métabolite possède peu ou pas d’activité pharmacologique.

Élimination

Le méthylphénidate est éliminé du plasma pour atteindre une demi-vie moyenne de 2,4 heures, chez les enfants, et de 2,1 heures, chez les adultes. La clairance systémique moyenne apparente après une dose orale est de 10,2 et 10,5 L/h/kg, chez des enfants et des adultes, respectivement, à une dose de 0,3 mg/kg et de 0,565 L/h/kg, après une dose intraveineuse du racémate, chez des volontaires adultes en bonne santé. D’après ces données, les paramètres pharmacocinétiques du méthylphénidate, chez des enfants hyperactifs, sont semblables à ceux observés chez des volontaires adultes en bonne santé. Le volume apparent de distribution du méthylphénidate chez les enfants était d’environ 20 L/kg, avec une variabilité considérable (de 11 à 33 L/kg). Le volume de distribution après une dose intraveineuse (V_ss) est de 2,23 L/kg pour le racémate, chez des volontaires adultes en bonne santé.

Après l’administration orale de méthylphénidate, 78 à 97 % de la dose est excrétée dans les urines et 1 à 3 % dans les fèces, sous forme de métabolites, après 48 à 96 heures. Le métabolite urinaire principal est le APPA; le méthylphénidate inchangé est excrété dans l'urine en petites quantités (< 1 %). Les concentrations plasmatiques maximales d’APPA ont été atteintes à peu près en même temps que les concentrations maximales de méthylphénidate, mais elles étaient plusieurs fois supérieures à celles du médicament sous forme inchangée. La demi-vie de l’APPA était à peu près le double de celle du méthylphénidate.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : Le chlorhydrate de méthylphénidate ne devrait pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans, car l’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez des patients de ce groupe d’âge. Voir 7.1.3. Enfants et adolescents.

• Personnes âgées : Aucune étude n’a été menée chez des patients de plus de 60 ans. Voir

  7.1.4. Personnes âgées.

• Grossesse et allaitement : L’excrétion du méthylphénidate dans le lait maternel a été mentionnée dans deux cas signalés, dans lesquels la dose relative calculée pour les nourrissons était ≤ 0,2 % de la dose ajustée en fonction du poids de la mère.
• Insuffisance rénale : Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• Insuffisance hépatique : Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à une température comprise entre 15 et 30 °C. Protéger de l’humidité et de la chaleur. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Chlorhydrate de méthylphénidate

Nom chimique : 1) Acide 2-pipéridineacétique, α-phényl-, ester méthylique, chlorhydrate (R*,R*)-(±)-

1. 2) Chlorhydrate d’α-phényl-2-pipéridineacétate de méthyle

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₉NO₂ HCl et 269,8 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

14. Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Aucune donnée d'essai clinique n'est disponible pour l’APO-METHYLPHENIDATE.

14.2. Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative a été menée auprès de volontaires adultes en bonne santé. Le taux et l’ampleur de l’absorption du méthylphénidate ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose de 20 mg d’APO-METHYLPHENIDATE en comprimés à 20 mg ou de RITALIN en comprimés à 20 mg à jeun. Les résultats obtenus à partir des données d’observation sont résumés ci-dessous :

Tableau 3 – Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparatives – à jeun

* Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV)

** D’après la moyenne des moindres carrés.

^† Ritalin^MD est fabriqué par Novartis Pharma Canada inc. et a été acheté au Canada.

16. Toxicologie non clinique

Génotoxicité

Dans le test d’Ames et le test de mutation directe sur des cellules de lymphome chez la souris, effectués in vitro, le méthylphénidate n’a pas eu d’effet mutagène. Au cours d’une étude in vitro sur des cellules ovariennes d’hamsters chinois, on a constaté une augmentation dans les échanges de chromatides sœurs et dans les anomalies chromosomiques, ce qui indique une faible réponse clastogène. Au cours d’une étude in vivo portant sur l’effet du méthylphénidate sur les cellules médullaires (test du pouvoir mutagène), on n’a observé aucun signe d’effets clastogènes ou aneugènes chez la souris à des doses allant jusqu’à 250 mg/kg.

Cancérogénicité

Dans une étude longitudinale de cancérogénicité menée chez des souris B6C3F1, le méthylphénidate a entraîné une augmentation des adénomes hépatocellulaires et, seulement chez les mâles, une augmentation des hépatoblastomes, à une dose quotidienne d’environ 60 mg/kg/jour. Cette dose équivaut à environ 30 fois et 2,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, exprimée en mg/kg et en mg/m², respectivement. L’hépatoblastome est un type de tumeur maligne relativement rare qu’on observe chez les rongeurs. Aucune augmentation du total des tumeurs hépatiques malignes n’a été constatée. La lignée de souris utilisée est sensible à l’apparition de tumeurs hépatiques, mais la signification de ces résultats pour les humains est inconnue.

La Food and Drug Administration des États-Unis a examiné les données de la base SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) pour les années 1973 à 1991 et a constaté que l’incidence estimée d’hépatoblastome dans la population générale n’était pas supérieure à 1 sur 10 millions de personnes-années.

Au total, 174 cas d’hépatoblastome ont été signalés par le SEER pour la période comprise entre 1973 et 1995. Le taux d’incidence ajusté en fonction de l’âge était très faible (TI = 0,0382 par 100 000 personnes-années). La majorité des cas (149 sur 174) ont été diagnostiqués dans le groupe d’âge de 0 à 4 ans, ce qui concorde avec l’évolution naturelle de la maladie. Dans le groupe d’âge de 5 à 24 ans, les taux d’hépatoblastome étaient très faibles, car peu de cas ont été signalés (voire aucun cas) dans ce groupe d’âge.

Selon l’expérience acquise depuis la mise en marché du chlorhydrate de méthylphénidate, il n’existe aucune donnée probante indiquant que l’incidence soit plus élevée chez les patients recevant le chlorhydrate de méthylphénidate.

Le méthylphénidate n’a entraîné aucune augmentation des tumeurs dans le cadre d’une étude longitudinale de cancérogénicité menée sur des rats F344; la dose la plus élevée qui a été utilisée était d’environ 45 mg/kg/jour, ce qui équivaut à environ 22 fois et 4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, exprimée en mg/kg et en mg/m², respectivement.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le chlorhydrate de méthylphénidate a entraîné des effets tératogènes chez des lapins à des doses de 200 mg/kg/jour. Des cas de spina bifida accompagné d’une rotation anormale d’un membre postérieur ont été observés chez 2 rejetons (sur 18).

La dose associée à une absence totale d’effets sur le développement embryofœtal chez le lapin était de 60 mg/kg/jour, soit 11 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH] en mg/m².

À la suite de l’administration de méthylphénidate à des rates tout au long de la gestation et de la lactation à des doses atteignant jusqu’à 45 mg/kg/jour (4 fois la DMRH calculée en mg/m²), on a observé une prise de poids moindre chez la progéniture des femelles qui avaient reçu la dose la plus élevée, bien qu’aucun autre effet sur le développement postnatal n’ait été observé.

Toxicité juvénile

L’administration répétée du méthylphénidate par voie orale à de jeunes rats a mis en évidence une diminution de l’activité locomotrice spontanée, à une dose de 50 mg/kg/jour, en raison d’une activité pharmacologique exagérée du méthylphénidate. L’exposition systémique chez des jeunes rats à cette dose est 3,4 fois (mâles) et 18 fois (femelles) plus élevée que chez les enfants à la dose maximale recommandée chez l’humain (60 mg). Chez les rates, un déficit dans l’acquisition d’une tâche d’apprentissage spécifique a également été observé à la dose de 100 mg/kg/jour (l’exposition systémique chez les jeunes rates à cette dose est 28,5 fois plus élevée que chez les enfants à la dose maximale recommandée chez l’humain). La pertinence clinique de ces observations n’a pas encore été établie.

1. 17. Monographies de référence
2. 1) RITALIN^MD (comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate à libération prolongée, 10 mg), numéro de contrôle de la présentation 260742, monographie de produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., (2022-06-22).