Pro-Lisdexamfetamine : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ......................................... 5

1. 1.

   Indications .................................................................................................................... 5

   1.1. Pédiatrie .................................................................................................................. 6

   1.2. Gériatrie ................................................................................................................... 6

2. 2. Contre-indications ........................................................................................................ 6
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ......................................... 7
4. 4.

   Posologie et administration .......................................................................................... 7

   4.1. Considérations posologiques ................................................................................... 7

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................. 8

   4.4. Administration ....................................................................................................... 10

   4.5. Dose oubliée .......................................................................................................... 10

5. 5. Surdose ...................................................................................................................... 10
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................ 12
7. 7.

   Mises en garde et précautions .................................................................................... 13

   Généralités ...................................................................................................................... 13

   Cancérogenèse et génotoxicité ....................................................................................... 13

   Appareil cardiovasculaire ................................................................................................ 13

   Dépendance, tolérance et risque d’abus ......................................................................... 15

   Conduite et utilisation de machines ................................................................................ 16

   Système endocrinien et métabolisme ............................................................................. 16

   Système nerveux ............................................................................................................. 17

   Fonction visuelle .............................................................................................................. 18

   Fonction psychiatrique .................................................................................................... 18

   Fonction rénale ................................................................................................................ 19

   Santé reproductive .......................................................................................................... 19

   7.1. Populations particulières ....................................................................................... 20

   7.1.1. Grossesse ........................................................................................................ 20

   7.1.2. Allaitement ..................................................................................................... 20

   7.1.3. Enfants et adolescents .................................................................................... 20

   7.1.4. Personnes âgées ............................................................................................. 21

8. 8.

   Effets indésirables ...................................................................................................... 21

   8.1. Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 21

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................... 22

   8.2.1. Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ..................................................................................................................... 27

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ............ 30

   8.3.1. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents .................................................................................................... 31

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................... 33

   9.1. Interactions médicamenteuses graves .................................................................. 33

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................... 33

   9.4. Interactions médicament-médicament.................................................................. 33

   9.5. Interactions médicament-aliment ......................................................................... 35

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 36

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................ 36

10. 10.

    Pharmacologie clinique .............................................................................................. 36

    10.1. Mode d’action ........................................................................................................ 36

    10.2. Pharmacodynamie ................................................................................................. 36

    10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................ 37

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ..................................................................... 41

Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................. 42

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ............................................................................. 42
2. 14.

   Études cliniques .......................................................................................................... 43

   14.1 Études cliniques par indication ................................................................................ 43

   Trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH) .................................................. 43

   14.2. Études de biodisponibilité comparatives ............................................................... 61

3. 16. Toxicologie non clinique ............................................................................................. 61
4. 17. Monographies de produits de soutien ........................................................................ 63

Renseignements destinés aux patient·e·s .............................................................................. 64

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

PRO-LISDEXAMFETAMINE (dimésylate de lisdexamfétamine), en gélules est indiqué pour le traitement :

• du trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH),

• de l’accès hyperphagique (AH) modéré à grave chez l’adulte.

  Les épisodes récurrents d’accès hyperphagique sont caractérisés par :

  • la consommation d’une quantité anormalement grande de nourriture en peu de temps et un sentiment de perte de contrôle quant à l’alimentation durant l’épisode,
  • une détresse marquée par rapport à ce comportement,
  • un sentiment de dégoût ou de culpabilité, ou la tendance à manger seul en raison de la honte ressentie.

Limite de l’utilisation dans le traitement de l’AH :

Le médecin prescripteur doit tenir compte du fait que des effets cardiovasculaires (CV) graves ont été signalés lors de l’emploi de médicaments de la classe des sympathomimétiques. Les essais cliniques portant sur l’AH n’étaient pas conçus pour évaluer l’innocuité CV du médicament. Bien qu’il existe une abondance de données d’innocuité sur l’emploi du dimésylate de lisdexamfétamine chez les patients atteints de TDAH, elles sont peu pertinentes en ce qui concerne le risque CV chez les patients atteints d’AH. Étant donné le risque CV élevé associé à l’obésité, les patients aux prises avec un AH pourraient être exposés à un risque accru d’effets CV (voir 4.1. Considérations posologiques et 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

L’innocuité et l’efficacité de dimésylate de lisdexamfétamine dans le traitement de l’obésité n’ont pas été établies. PRO-LISDEXAMFETAMINE n’est pas indiqué ni recommandé pour la perte de poids. L’emploi d’autres sympathomimétiques pour la perte de poids a été associé à des effets indésirables cardiovasculaires graves.

Nécessité d'un programme thérapeutique global

PRO-LISDEXAMFETAMINE est indiqué comme partie intégrante d'un programme thérapeutique global du TDAH, qui peut comprendre d'autres mesures (soutien psychologique, pédagogique et social) chez les patients touchés par ce syndrome. Le traitement médicamenteux n'est pas recommandé chez tous les patients atteints de TDAH, et n'est pas indiqué chez le patient qui présente des symptômes consécutifs à des facteurs environnementaux et/ou à d'autres troubles psychiatriques primaires, dont la psychose. Le placement dans un milieu scolaire approprié est essentiel après un diagnostic de TDAH, et une intervention psychosociale s'avère souvent utile. Lorsque les mesures correctives employées seules sont insuffisantes, la décision de prescrire un traitement médicamenteux dépend de l'évaluation par le médecin de la chronicité et de la gravité des symptômes du patient et du degré de dysfonctionnement.

Emploi prolongé

Les médecins qui choisissent d'utiliser PRO-LISDEXAMFETAMINE durant une période prolongée devraient réévaluer périodiquement l'utilité à long terme de ce médicament chez chaque patient (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique).

L’efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine a été évaluée séparément sur une période pouvant atteindre 4 semaines chez l’enfant et l’adolescent, et 10 semaines chez l’adulte. Dans le cadre d’un autre essai contrôlé auquel ont participé à la fois des enfants et des adolescents, l’efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine a été évaluée pendant une période allant jusqu’à 7 semaines.

1.1. Pédiatrie

TDAH

Pédiatrie (6 à 17 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Pédiatrie (< 6 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez des enfants de moins de 6 ans n’est pas autorisée par Santé Canada. Les amphétamines ne doivent pas être administrées à des enfants atteints de TDAH âgés de moins de 6 ans.

AH

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2. Gériatrie

Le dimésylate de lisdexamfétamine n’a pas fait l’objet d’études systématiques chez la personne âgée (> 65 ans) (voir 10.3. Pharmacocinétique). Les sujets âgés de plus de 55 ans ont été exclus des essais cliniques sur le TDAH et l’AH. De façon générale, chez un patient âgé, il faut entreprendre le traitement à la dose la plus faible de la gamme posologique, compte tenu de la fréquence accrue de dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, ainsi que de maladies ou de pharmacothérapies concomitantes.

2. Contre-indications

PRO-LISDEXAMFETAMINE est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce medicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

PRO-LISDEXAMFETAMINE est contre-indiqué chez les patients qui présentent les problèmes de santé suivants :

• Hypertension modérée à grave
• Artériosclérose à un stade avancé
• Maladie cardiovasculaire symptomatique
• Hyperthyroïdie
• Hypersensibilité ou sensibilité particulière connue aux amines sympathomimétiques
• Allergie aux amphétamines
• Glaucome
• États d’agitation
• Antécédents d’abus de médicaments ou de drogues
• Phéochromocytome
• Pendant un traitement par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), ou dans les 14 jours suivant un tel traitement (peut provoquer des crises hypertensives) [voir 9.4. Interactions médicament-médicament].
• Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

Appareil cardiovasculaire

PRO-LISDEXAMFETAMINE ne doit pas être prescrit aux patients qui présentent une maladie cardiovasculaire symptomatique, y compris une maladie coronarienne, ni aux patients atteints d’hypertension modérée à grave (voir 2. Contre-indications). La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être mesurées avant l’instauration du traitement et surveillées chez tous les patients traités par PRO-LISDEXAMFETAMINE (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

PRO-LISDEXAMFETAMINE ne doit pas, en général, être utilisé chez les patients que l’on sait atteints d’anomalies cardiaques structurales graves ou d’autres troubles cardiaques graves (p. ex., cardiomyopathie, graves anomalies du rythme cardiaque) qui pourraient les rendre plus vulnérables aux effets sympathomimétiques des médicaments utilisés dans le traitement du TDAH ou de l’AH (voir 2. Contre-indications et 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

En théorie, tous les médicaments indiqués pour le traitement du TDAH sont susceptibles, du point de vue pharmacologique, d’accroître le risque de mort subite ou de décès relié à des troubles cardiaques. Bien que ce risque n’ait pas été prouvé, le médecin prescripteur doit en tenir compte.

Tous les médicaments dotés d’effets sympathomimétiques qui sont prescrits pour le traitement du TDAH ou de l’AH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) pratiquent une activité physique intense; b) prennent d’autres médicaments sympathomimétiques; ou c) ont des antécédents familiaux de mort subite ou de décès relié à des troubles cardiaques. Avant d’instaurer le traitement par un sympathomimétique, le médecin doit s’enquérir des antécédents personnels et familiaux du patient (y compris les antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmies ventriculaires) et effectuer un examen physique afin de dépister toute affection cardiaque. En présence des facteurs de risque pertinents et selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus approfondie peut être envisagée (p. ex., réalisation d’un électrocardiogramme et d’un échocardiogramme). On doit procéder sans délai à une évaluation cardiaque chez les patients traités par un sympathomimétique pour un TDAH ou un AH qui présentent, pendant le traitement, des symptômes tels qu’une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres symptômes évocateurs d’une affection cardiaque.

La santé cardiovasculaire des patients qui ont besoin d’un traitement prolongé par PRO-LISDEXAMFETAMINE doit être évaluée périodiquement (voir 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Tics

Il convient de procéder à une évaluation clinique minutieuse des tics moteurs et verbaux associés au syndrome de Gilles de la Tourette avant d’instaurer le traitement par PRO-LISDEXAMFETAMINE (voir 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux, Tics).

Induction d’un épisode maniaque chez les patients atteints d’un trouble bipolaire

Avant d’instaurer le traitement par PRO-LISDEXAMFETAMINE, il convient de procéder à un dépistage de la présence de facteurs de risque associés à un épisode maniaque (p. ex., présence concomitante ou antécédents de symptômes dépressifs ou antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression) [voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction psychiatrique, Dépistage du trouble bipolaire chez les patients].

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose de PRO-LISDEXAMFETAMINE doit être déterminée en fonction des besoins et de la réponse thérapeutiques du patient. Le traitement par PRO-LISDEXAMFETAMINE doit être administré à la dose efficace la plus faible.

Chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale grave (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 15 à < 30 mL/min/1,73 m²), la dose maximale ne doit pas dépasser 50 mg/jour. On doit envisager de réduire la dose encore plus chez les patients sous dialyse (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale et 10.3. Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH) chez les enfants (âgés d’au moins 6 ans), les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultes (âgés de 18 à 65 ans)

L’administration de PRO-LISDEXAMFETAMINE aux enfants âgés de moins de 6 ans n’est pas approuvée.

La dose initiale usuelle est de 30 mg, administrée 1 fois par jour, le matin, chez les patients qui entreprennent un traitement contre le TDAH pour la première fois ou qui passent à PRO-LISDEXAMFETAMINE après avoir été traité par un autre stimulant. Lorsque, selon le jugement du clinicien, une dose plus faible est appropriée, un patient peut commencer le traitement à la dose de 20 mg, 1 fois par jour, le matin.

Si, de l’avis du médecin, une hausse de la dose est nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée par paliers de 10 mg ou de 20 mg à intervalles d’environ une semaine.

La dose maximale ne doit pas dépasser 60 mg/jour. Au cours des essais cliniques, des doses jusqu’à 70 mg/jour se sont révélées efficaces, mais aucun bienfait additionnel n’a été démontré à des doses supérieures à 30 mg/jour, et les effets indésirables et les abandons du traitement étaient plus fréquents à des doses élevées. Le dimésylate de lisdexamfétamine n’a pas fait l’objet d’études à des doses supérieures à 70 mg/jour.

En l’absence d’amélioration après un ajustement approprié de la dose sur une période de 1 mois, le traitement devrait être interrompu.

L’efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine n’a pas été étudiée chez les adultes de plus de 55 ans (voir 10.3. Pharmacocinétique).

Emploi prolongé

Le TDAH peut nécessiter un traitement médicamenteux de longue durée. L’efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine pour maintenir le contrôle des symptômes chez les enfants et les adolescents (âgés de 6 à 17 ans) atteints de TDAH a été étudiée dans le cadre d’un essai de 6 semaines d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire, contrôlé par placebo, chez des sujets ayant reçu en mode ouvert un traitement d’au moins 26 semaines par le dimésylate de lisdexamfétamine. L’efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine pour maintenir la maîtrise des symptômes chez les adultes (âgés de 18 à 55 ans) atteints de TDAH a été étudiée durant un essai de 6 semaines d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire, contrôlé par placebo, chez des sujets ayant reçu en mode ouvert un traitement documenté d’au moins 6 mois par le dimésylate de lisdexamfétamine. Les sujets affectés au dimésylate de lisdexamfétamine pendant la phase d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire ont continué de prendre la même dose que celle qu’ils utilisaient durant la phase en mode ouvert afin de confirmer la réponse qu’ils avaient obtenue (voir 14. Études cliniques).

L’efficacité de dimésylate de lisdexamfétamine dans le traitement du TDAH a été évaluée séparément sur une période pouvant atteindre 4 semaines chez l’enfant et l’adolescent, et 10 semaines chez l’adulte. Dans le cadre d’un autre essai contrôlé auquel ont participé à la fois des enfants et des adolescents, l’efficacité de dimésylate de lisdexamfétamine a été évaluée pendant une période allant jusqu’à 7 semaines.

Les médecins qui choisissent de prescrire PRO-LISDEXAMFETAMINE dans le traitement du TDAH durant une période prolongée devraient réévaluer périodiquement l’utilité à long terme de ce médicament chez chaque patient. Dans la mesure du possible, il faut interrompre l’administration du médicament de temps à autre pour vérifier si la récurrence des symptômes des troubles du comportement justifie la poursuite du traitement.

Accès hyperphagique (AH) modéré à grave chez les adultes (âgés de 18 à 65 ans)

La dose initiale recommandée est de 30 mg/jour; celle-ci doit être augmentée par paliers de 20 mg à intervalles d’environ une semaine jusqu’à l’atteinte de la dose cible recommandée de 50 à 70 mg/jour. La dose maximale est de 70 mg/jour.

Le dimésylate de lisdexamfétamine n’a pas été étudié chez les enfants (de moins de 18 ans) atteints d’AH; son emploi n’est donc pas recommandé chez ces patients. Le dimésylate de lisdexamfétamine n’a pas non plus été étudié chez les adultes de plus de 55 ans.

Afin de réduire au minimum l’exposition au risque CV, PRO-LISDEXAMFETAMINE doit être prescrit pour la plus courte durée indiquée sur le plan clinique. Il faut réévaluer périodiquement les risques et les bienfaits associés au médicament chez chaque patient (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

4.4. Administration

PRO-LISDEXAMFETAMINE doit être administré le matin. La prise d’une dose en après-midi devrait être évitée en raison des risques d'insomnie.

PRO-LISDEXAMFETAMINE peut être pris avec ou sans aliments.

Les gélules PRO-LISDEXAMFETAMINE peuvent être avalées telles quelles ou être ouvertes, et la totalité de leur contenu vidé et mélangé dans du yogourt ou dans un verre d’eau ou de jus d’orange. Si le contenu de la gélule renferme de la poudre compactée, on peut utiliser une cuillère pour disperser la poudre dans le yogourt ou le liquide. Il faut mélanger le contenu jusqu’à dispersion complète. Le patient doit boire tout le mélange de yogourt ou de liquide immédiatement; il ne faut pas le conserver pour un usage ultérieur. L’ingrédient actif se dissout complètement une fois disperser dans l’eau; cependant, une pellicule renfermant des ingrédients inactifs peut demeurer dans le verre ou le contenant une fois le mélange avalé. Le patient ne doit pas prendre moins d'une gélule par jour, et il ne faut pas diviser la dose d’une gélule.

Les gélules PRO-LISDEXAMFETAMINE peuvent être remplacées par les comprimés à croquer de dimésylate de lisdexamfétamine unité pour unité et selon la même mesure (par exemple, une gélule à 30 mg équivaut à un comprimé à croquer à 30 mg) [voir 10.3. Pharmacocinétique].

4.5. Dose oubliée

On doit dire aux patients que s’ils oublient de prendre leur dose le matin, ils doivent attendre au lendemain et prendre la dose prescrite à l’heure habituelle, le matin. Leur préciser qu’ils ne doivent pas doubler la dose.

La prise d’une dose en après-midi devrait être évitée en raison de l’action prolongée du médicament, dont les risques d’insomnie.

5. Surdose

Les réactions aux amphétamines varient grandement d’un patient à un autre. Des symptômes de toxicité peuvent se manifester de manière idiosyncrasique par suite de l’administration de faibles doses.

Symptômes : Les signes et symptômes d’une surdose fréquemment observés sont les suivants : impatience motrice, tremblements, hyperréflexie, respiration rapide, confusion, agressivité, hallucinations, états de panique, hyperpyrexie et rhabdomyolyse. La stimulation du système nerveux central est généralement suivie de fatigue et de dépression. Les effets cardiovasculaires comprennent des arythmies, l’hypertension ou l’hypotension et un collapsus circulatoire. Une cardiomyopathie de Takotsubo peut survenir. Les symptômes gastro-intestinaux sont notamment des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des crampes abdominales. Une intoxication mortelle est habituellement précédée de convulsions et de coma.

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) associés à une surdose d’amphétamines ont été signalés. Parmi les symptômes révélateurs d’un SEPR, on compte des céphalées, une altération de l’état mental, des crises d’épilepsie et des troubles visuels. Le diagnostic doit être confirmé à l’aide d’un examen radiologique (p. ex., un examen d’imagerie par résonance magnétique [IRM]). Si un SEPR est soupçonné ou diagnostiqué, les mesures appropriées doivent être prises. Les symptômes du SEPR sont généralement réversibles, mais ils peuvent évoluer et donner lieu à un accident vasculaire cérébral ischémique ou à une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des séquelles neurologiques permanentes.

Traitement : La prise en charge de l’intoxication aiguë par des amphétamines est en grande partie symptomatique et comprend notamment un lavage gastrique et l’administration de charbon activé, d’un cathartique et de sédatifs. L’acidification de l’urine accroît l’excrétion d’amphétamines, mais pourrait augmenter le risque d’insuffisance rénale aiguë en présence de myoglobinurie. Si le surdosage d’amphétamines entraîne une hypertension aiguë grave, l’administration de phentolamine par voie intraveineuse a été proposée. Cependant, dans la plupart des cas, la tension artérielle diminue graduellement lorsque la sédation est suffisante.

Il faudrait tenir compte de la durée d’action prolongée de PRO-LISDEXAMFETAMINE lors du traitement des patients ayant pris une surdose.

La lisdexamfétamine et la dextroamphétamine ne sont pas dialysables.

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, et composition

Les gélules PRO-LISDEXAMFETAMINE sont conçues pour l’administration orale uniquotidienne.

Les gélules PRO-LISDEXAMFETAMINE renferment 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg et 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine. Le tableau ci-dessous indique l’équivalence en dextroamphétamine sous forme de base.

Description

Gélule PRO-LISDEXAMFETAMINE dosée à 10 mg : corps chair/coiffe chair (inscription LI 10), flacons de 100.

Gélule PRO-LISDEXAMFETAMINE dosée à 20 mg : corps brun clair/coiffe brun clair (inscription LI 20), flacons de 100.

Gélule PRO-LISDEXAMFETAMINE dosée à 30 mg : corps blanc/coiffe rouge (inscription LI 30), flacons de 100.

Gélule PRO-LISDEXAMFETAMINE dosée à 40 mg : corps blanc/coiffe vert foncé (inscription LI 40), flacons de 100.

Gélule PRO-LISDEXAMFETAMINE dosée à 50 mg : corps blanc/coiffe bleue (inscription LI 50), flacons de 100.

Gélule PRO-LISDEXAMFETAMINE dosée à 60 mg : corps turquoise/coiffe turquoise (inscription LI 60), flacons de 100.

Gélule PRO-LISDEXAMFETAMINE dosée à 70 mg : corps bleu/coiffe rouge (inscription LI 70), flacons de 100.

7. Mises en garde et précautions

Veuillez consulter la section 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

La quantité d’amphétamines prescrite ou remise en une fois doit être aussi faible que possible afin de réduire au minimum les risques de surdosage. PRO-LISDEXAMFETAMINE doit être employé avec prudence chez les patients qui prennent d'autres agents sympathomimétiques.

Cancérogenèse et génotoxicité

Voir la section 16. Toxicologie non clinique pour une analyse des données obtenues chez l’animal.

Appareil cardiovasculaire

Des effets cardiovasculaires graves ont été signalés lors de l’emploi d’agents sympathomimétiques, y compris le dimésylate de lisdexamfétamine, chez les patients atteints de TDAH (voir ci-dessous). Étant donné le risque CV accru associé à l’obésité, les patients atteints d’AH pourraient être exposés à un risque plus élevé d’effets CV. Le prescripteur doit tenir compte de ce risque potentiel dans sa prise en charge de l’AH (voir 1. Indications, Limite de l’utilisation dans le traitement de l’AH).

Les essais cliniques sur l’AH ont fourni des données limitées sur l’innocuité CV, car les patients exposés à un risque élevé (p. ex., patients atteints de diabète, d’hypertension modérée à grave et de maladie cardiovasculaire; patients âgés de plus de 55 ans) en ont été exclus, et le nombre de patients et la durée du traitement étaient restreints.

Comme le dimésylate de lisdexamfétamine n’a pas été développé selon les normes réglementaires visant les médicaments pour la perte de poids – et il n’est d’ailleurs pas indiqué pour la perte de poids –, la réalisation d’une évaluation de son innocuité cardiaque après l’homologation (p. ex., une étude portant spécifiquement sur les résultats CV) n’est pas prévue.

Usage inapproprié et effets indésirables cardiovasculaires graves :

L'usage inapproprié des amphétamines peut entraîner des effets indésirables cardiovasculaires graves et la mort subite.

Hypertension et autres troubles cardiovasculaires :

On sait que les stimulants du SNC tels que le dimésylate de lisdexamfétamine provoquent une augmentation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque.

Des hausses moyennes modestes (d’environ 2 à 4 mmHg et 3 à 6 bpm, respectivement) ont été observées au cours des essais cliniques, et ces augmentations peuvent être plus marquées chez certaines personnes. Même si les variations moyennes de la fréquence cardiaque et de la TA ne devraient pas entraîner à elles seules de conséquences à court terme, on doit être à l’affût de variations plus importantes de ces paramètres chez tous les patients.

Les patients atteints d’hypertension modérée à grave, de maladie CV symptomatique ou d’athérosclérose à un stade avancé ne doivent pas être traités par PRO-LISDEXAMFETAMINE (voir 2. Contre-indications). La TA et la fréquence cardiaque doivent être mesurées avant d’amorcer le traitement et surveillées à des intervalles appropriés chez les patients traités par PRO-LISDEXAMFETAMINE, en particulier chez ceux qui sont hypertendus. La prudence s’impose lorsqu’on traite des patients dont les troubles médicaux sous-jacents pourraient être aggravés par une augmentation de la TA ou de la fréquence cardiaque, par exemple, les patients qui ont des antécédents d’hypertension, d’insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde récent ou d’arythmie ventriculaire.

Allongement de l’intervalle QTc: Le traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine a été associé à un allongement de l’intervalle QTc chez certains patients (voir 8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation). Il convient de l’utiliser avec prudence chez les patients qui présentent un allongement de l’intervalle QTc, qui prennent des médicaments affectant l’intervalle QTc ou qui présentent une maladie cardiaque préexistante ou des anomalies des électrolytes sanguins. Le dimésylate de lisdexamfétamine est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire symptomatique ainsi que chez les patients souffrant d’hypertension modérée à grave (voir 2. Contre-indications).

Accès hyperphagique

Afin de réduire au minimum l’exposition au risque CV chez les patients atteints d’AH, PRO-LISDEXAMFETAMINE doit être prescrit pour la plus courte durée indiquée sur le plan clinique. Il faut réévaluer périodiquement les risques et les bienfaits associés au médicament chez chaque patient.

Mort subite et antécédents d'anomalies cardiaques structurales ou d'autres troubles cardiaques graves :

Enfants et adolescents

On a signalé des cas de mort subite associés à l'administration de sympathomimétiques à des doses thérapeutiques pour le traitement du TDAH chez des enfants ou des adolescents souffrant d'anomalies cardiaques structurales ou d'autres troubles cardiaques graves. Bien que certains troubles cardiaques graves comportent en soi un risque accru de mort subite, les sympathomimétiques ne doivent pas, en général, être prescrits aux enfants ou aux adolescents que l'on sait atteints d'anomalies cardiaques structurales graves ou d'autres troubles cardiaques graves (p. ex., cardiomyopathie, graves anomalies du rythme cardiaque) qui pourraient les rendre plus vulnérables aux effets sympathomimétiques des médicaments utilisés dans le traitement du TDAH (voir 2. Contre-indications).

Adultes

On a signalé des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde chez des adultes prenant des stimulants aux doses habituellement administrées dans le TDAH. Bien qu’on ignore le rôle joué par les stimulants dans ces cas, on sait que les adultes sont plus susceptibles que les enfants de présenter des anomalies cardiaques structurales, une cardiomyopathie, de graves anomalies du rythme cardiaque, une maladie coronarienne ou d’autres troubles cardiaques graves. Les adultes ayant de telles anomalies ne doivent généralement pas être traités au moyen de stimulants (voir 2. Contre-indications).

Évaluation de l’état cardiovasculaire des patients traités par des sympathomimétiques

En théorie, tous les médicaments indiqués pour le traitement du TDAH sont susceptibles, du point de vue pharmacologique, d’accroître le risque de mort subite ou de décès relié à des troubles cardiaques. Bien que ceci n’ait pas été prouvé, le prescripteur doit en tenir compte.

Tous les médicaments dotés d'effets sympathomimétiques qui sont prescrits pour le traitement du TDAH ou de l’AH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) pratiquent une activité physique intense; b) prennent d'autres médicaments sympathomimétiques; ou c) ont des antécédents familiaux de mort subite ou de décès relié à des troubles cardiaques. Le médecin qui envisage d’instaurer un traitement par un sympathomimétique chez un patient doit soigneusement vérifier les antécédents de ce dernier (y compris les antécédents familiaux de mort subite ou d'arythmies ventriculaires) et effectuer un examen physique afin de dépister toute affection cardiaque. Si des résultats laissent présumer l’existence d’une affection cardiaque, le médecin doit procéder à une évaluation cardiovasculaire plus approfondie (p. ex., réalisation d'un électrocardiogramme et d'un échocardiogramme). On doit procéder sans délai à une évaluation cardiaque chez les patients traités par un sympathomimétique pour un TDAH ou un AH qui présentent, pendant le traitement, des symptômes tels qu'une douleur thoracique à l'effort, une syncope inexpliquée ou d'autres symptômes évocateurs d'une affection cardiaque (voir 2. Contre-indications).

Vasculopathie périphérique, incluant le phénomène de Raynaud

Les stimulants, comme dimésylate de lisdexamfétamine, sont associés à la survenue d’une vasculopathie périphérique, incluant le phénomène de Raynaud. Les signes et les symptômes d’une telle atteinte sont généralement légers et intermittents, mais on observe, quoique très rarement, des séquelles comme l’ulcération des extrémités et/ou la dégradation des tissus mous. Les rapports de pharmacovigilance font état d’effets secondaires à la vasculopathie périphérique (dont le phénomène de Raynaud) survenus aux doses thérapeutiques, dans tous les groupes d’âge et à tous les stades du traitement. Habituellement, ces effets s’atténuent après une réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement. Chez les patients qui reçoivent des stimulants, il faut demeurer à l’affût de tout signe ou symptôme témoignant d’un problème de circulation dans les extrémités. Dans certains cas, il peut être souhaitable d’approfondir l’évaluation clinique (p. ex., orienter le patient vers un rhumatologue).

Dépendance, tolérance et risque d’abus

La consommation abusive d'amphétamines est un problème important (voir 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, 10. Pharmacologie clinique, Études sur l’emploi abusif et la pharmacodépendance et 16. Toxicologie non clinique, Données non cliniques sur la consommation abusive). Des cas de tolérance, de dépendance psychologique extrême et de dysfonctionnement social grave ont été signalés. Des rapports font état de patients ayant pris des doses plusieurs fois supérieures à celles recommandées. On doit prescrire ou délivrer la dose la plus faible possible à la fois et ne surtout pas négliger la possibilité d’une tolérance et d’une dépendance psychologique, en particulier en cas de consommation excessive. Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu’on cherche à déterminer si un patient est un bon candidat au traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine, et tout particulièrement si le patient a des antécédents de consommation excessive d’alcool, de médicaments ou de drogues/de dépendance à des substances.

L’arrêt brusque du traitement après l’emploi prolongé de fortes doses provoque une fatigue extrême et un état dépressif; il entraîne aussi des changements sur l’électroencéphalogramme (EEG) de sommeil. Une supervision minutieuse est donc recommandée pendant le sevrage. Les manifestations d’une intoxication chronique par les amphétamines sont notamment des dermatoses graves, une insomnie marquée, de l’irritabilité, de l’hyperactivité et des changements de la personnalité. La manifestation la plus grave de l’intoxication chronique est la psychose, souvent impossible à distinguer cliniquement de la schizophrénie.

Voir la section 10. Pharmacologie clinique, Études sur l’emploi abusif et la pharmacodépendance pour obtenir des précisions sur les études relatives au potentiel d’emploi abusif.

Conduite et utilisation de machines

Compte tenu des effets possibles de PRO-LISDEXAMFETAMINE sur la capacité de faire fonctionner des machines ou un véhicule, les patients devraient attendre de connaître les effets de PRO-LISDEXAMFETAMINE sur leurs aptitudes avant de se livrer à ces activités.

Système endocrinien et métabolisme

Patients atteints de TDAH: arrêt de la croissance :

Les stimulants du SNC ont été associés avec une perte de poids et un ralentissement du taux de croissance chez les enfants (voir 8.1. Aperçu des effets indésirables). La croissance (le poids et la taille) des enfants traités par des stimulants du SNC, y compris PRO-LISDEXAMFETAMINE, doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Il pourrait être nécessaire de cesser le traitement chez les patients dont la taille ou le poids n’augmentent pas comme prévu.

Enfants et adolescents atteints de TDAH ayant participé aux essais cliniques sur le dimésylate de lisdexamfétamine

Au cours d’un essai clinique contrôlé de 4 semaines sur la lisdexamfétamine mené chez des enfants âgés de 6 à 12 ans atteints de TDAH, la perte moyenne de poids entre le début et la fin de l’étude était de -0,9, de -1,9 et de -2,5 lb, respectivement, chez les patients affectés au groupe lisdexamfétamine à raison de 30 mg, de 50 mg et de 70 mg, alors que les patients sous placebo ont montré une prise de poids de 1,0 lb. L'administration de doses plus élevées a été associée à une perte de poids plus importante après 4 semaines de traitement. Un suivi étroit du poids réalisé chez les enfants âgés de 6 à 12 ans traités par la lisdexamfétamine pendant une période de 12 mois porte à croire que les patients constamment médicamentés (c’est-à-dire qui reçoivent le traitement tous les jours de l’année) présentent un ralentissement de la vitesse de croissance mesurée par le poids corporel. Ce ralentissement a été démontré par une variation moyenne du rang centile, normalisée en fonction de l’âge et du sexe, de l’ordre de -13,4 en 1 an par rapport au début de l’étude (les rangs centiles moyens au début de l’étude et après 12 mois s’établissaient à 60,9 et à 47,2, respectivement).

Au cours d’un essai clinique contrôlé de 4 semaines sur le dimésylate de lisdexamfétamine mené chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, la variation moyenne de poids à la fin de l’étude, par rapport au début de l’étude, était de -2,7, de -4,3 et de -4,8 lb, respectivement, chez les patients assignés à recevoir du dimésylate de lisdexamfétamine à raison de 30, de 50 et de 70 mg, alors que les patients sous placebo ont connu une prise de poids de 2,0 lb. Un suivi étroit du poids réalisé chez les adolescents de 13 à 17 ans traités par la lisdexamfétamine pendant une période de 12 mois porte à croire que les adolescents constamment médicamentés (c'est-à-dire qui reçoivent le traitement tous les jours de l'année) présentent un ralentissement de la vitesse de croissance mesurée par le poids corporel. Ce ralentissement a été démontré par une variation moyenne du rang centile, normalisée en fonction de l'âge et du sexe, de l'ordre de -6,5 en 1 an par rapport au début de l'étude. Les rangs centiles moyens au début de l'étude (n = 265) et après 12 mois (n = 156) s'établissaient à 66,0 et à 61,5, respectivement).

Emploi des stimulants chez les adolescents et les enfants atteints de TDAH

Des données publiées sur d'autres stimulants indiquent que, chez des enfants âgés de 7 à 10 ans, on observe un ralentissement transitoire de la vitesse de croissance sans signes d'un rebond de croissance pendant cette période du développement. Dans un essai contrôlé sur une amphétamine (rapport d'énantiomères des formes d- et l- de 3 :1) mené chez des adolescents, la variation moyenne du poids par rapport au poids initial au cours des 4 premières semaines de traitement a été de -1,1 lb et de -2,8 lb, respectivement, chez les patients recevant 10 mg et 20 mg d'amphétamine (rapport d'énantiomères des formes d- et l- de 3 :1). L’administration de doses plus élevées a été associée à une perte de poids plus importante pendant les 4 premières semaines de traitement. En raison du manque de données publiées pertinentes, il est impossible de déterminer si l'emploi prolongé d'amphétamines peut être lié à un ralentissement de la croissance chez l'enfant.

Système nerveux

Crises épileptiques

Certaines données cliniques indiquent que les stimulants pourraient abaisser le seuil convulsif chez les patients ayant des antécédents de crises épileptiques ou d'anomalies de l'électroencéphalogramme (EEG) sans crises épileptiques et même, dans des cas très rares, en l'absence de tels antécédents. En cas de crises épileptiques, on doit cesser l’administration du médicament.

Tics

Des rapports indiquent que les amphétamines exacerbent les tics moteurs et vocaux associés au syndrome de Gilles de La Tourette. Par conséquent, les stimulants ne doivent être utilisés qu'après une évaluation clinique minutieuse des tics dus à ce syndrome chez les patients touchés et leurs familles.

Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est un état pouvant mettre la vie des patients en danger. Ce syndrome a été rapporté avec la prise d’amphétamines, y compris le dimésylate de lisdexamfétamine, en particulier au cours de l’utilisation concomitante d’autres agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

(ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les agonistes des récepteurs 5-HT1 (triptans) et les antiémétiques antagonistes des récepteurs 5-HT₃ comptent parmi les autres agents sérotoninergiques couramment utilisés (voir 9.4. Interactions médicament-médicament).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitabilité neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Conformément aux critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des symptômes suivants est observé :

• Clonus spontané
• Clonus inductible ou oculaire accompagné d’agitation ou de diaphorèse
• Tremblements et hyperréflexie
• Hypotonie, température corporelle ≥ 38 °C et clonus oculaire ou inductible

Lorsque l’administration de dimésylate de lisdexamfétamine en concomitance avec d’autres agents sérotoninergiques est justifiée sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement l’état du patient, en particulier au début du traitement et lors des augmentations de dose. Si l’on soupçonne la présence d’une toxicité sérotoninergique, il faut envisager l’arrêt du traitement avec l’agent sérotoninergique (voir 9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses et 9.4. Interactions médicament-médicament).

Fonction visuelle

Des troubles de l'accommodation et une vision brouillée ont été signalés chez les patients traités par des stimulants (voir 2. Contre-indications).

Fonction psychiatrique

Antécédents de psychose :

L'administration de stimulants peut exacerber les symptômes des troubles du comportement et de la pensée chez les patients ayant des antécédents de trouble psychotique.

Dépistage du trouble bipolaire chez les patients :

On doit faire particulièrement attention lorsqu'un stimulant est prescrit pour traiter un TDAH chez des patients qui sont atteints d'un trouble bipolaire concomitant en raison du risque d'épisode maniaque ou mixte que pourrait déclencher le traitement chez de tels patients. Avant d’instaurer un traitement par un stimulant chez des patients qui présentent des symptômes dépressifs concomitants, il faut veiller à dépister tout risque de trouble bipolaire, ce qui nécessite une anamnèse psychiatrique détaillée, y compris la recherche d’antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Apparition de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques :

L'apparition de symptômes psychotiques ou maniaques pendant le traitement telles les hallucinations, les idées délirantes ou la manie chez les enfants et les adolescents atteints de

TDAH n'ayant pas d'antécédents de trouble psychotique ou de manie peut découler de l'utilisation de stimulants aux doses usuelles. Si de tels symptômes apparaissent, il faut envisager la possibilité que le stimulant administré joue un rôle, auquel cas il pourrait être approprié de cesser le traitement. Selon une analyse des données groupées recueillies dans plusieurs études de courte durée contrôlées par placebo, de tels symptômes sont survenus chez environ 0,1% des patients traités par un stimulant (4 patients ont présenté de telles manifestations sur les 3 482 patients exposés au méthylphénidate pendant plusieurs semaines ou à une amphétamine aux doses habituelles) comparativement à aucun patient du groupe placebo.

Agressivité :

Il est fréquent que les enfants et les adolescents atteints de TDAH présentent un comportement agressif ou hostile, ce qui est corroboré par les données tirées d'essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation de certains médicaments indiqués dans le traitement du TDAH. Bien que rien ne prouve de manière systématique que les stimulants soient à l'origine d'un comportement agressif ou hostile, on doit surveiller l'apparition ou l'aggravation d'un tel comportement chez les patients qui amorcent un traitement contre le TDAH.

Comportement et idées suicidaires :

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire, notamment des cas d’idées suicidaires, de tentative de suicide et, très rarement, de suicide, chez des patients traités par des médicaments contre le TDAH. Le mécanisme par lequel le risque de ces manifestations aurait pu se produire est inconnu. Le TDAH et les maladies concomitantes qui y sont liées peuvent être associés à un risque accru d’idées ou de comportements suicidaires. Par conséquent, il est recommandé que les aides-soignants et les médecins surveillent l’apparition de signes de comportement suicidaire chez les patients traités pour un TDAH, notamment lors de l’amorce du traitement, de l’optimisation de la dose et de l’arrêt du traitement. On doit encourager les patients à signaler à leur professionnel de la santé toute pensée ou émotion troublante, à n’importe quel moment. Les patients qui présentent des idées ou un comportement suicidaire durant le traitement pour un TDAH doivent faire l’objet d’une évaluation immédiate par leur médecin. Le médecin doit instaurer le traitement approprié de l’état psychiatrique sous-jacent et envisager de changer de schéma thérapeutique contre le TDAH.

Fonction rénale

En raison d’une diminution de la clairance chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG de 15 à < 30 mL/min/1,73 m²), la dose maximale ne doit pas dépasser 50 mg/jour. On doit envisager de réduire la dose encore plus chez les patients sous dialyse (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique, 10.3. Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

La lisdexamfétamine et la dextroamphétamine ne sont pas dialysables.

Santé reproductive

• Fertilité

Les effets de la lisdexamfétamine sur la fertilité n’ont pas été étudiés. Voir 16. Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement.

Pour obtenir des renseignements sur les effets tératogènes, voir 7.1.1. Grossesse.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Les effets du dimésylate de lisdexamfétamine sur le travail et l'accouchement chez l'être humain sont inconnus.

Les mères ayant une dépendance à l'égard des amphétamines sont plus susceptibles d'accoucher prématurément et de donner naissance à des bébés de faible poids. Ces bébés risquent également de présenter des symptômes de sevrage tels qu’une dysphorie, pouvant s’accompagner d’agitation, et une lassitude importante.

PRO-LISDEXAMFETAMINE ne doit être employé pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels pour la mère justifient les risques auxquels le fœtus est exposé.

Voir 7. Mises en garde et précautions, Santé reproductive et 16. Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement.

Risque tératogène

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. On a signalé un cas de malformations osseuses graves, de fistule trachéo-œsophagienne et d’imperforation de l’anus (syndrome VATER) chez un bébé dont la mère avait pris du sulfate de dextroamphétamine et de la lovastatine pendant le premier trimestre de la grossesse (voir 16. Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement).

7.1.2. Allaitement

Les amphétamines sont excrétées dans le lait maternel. Les effets à long terme de l’exposition aux amphétamines sur le développement neurologique du nourrisson demeurent inconnus. Étant donné le risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson, une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou de l’administration du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

7.1.3. Enfants et adolescents

TDAH

Enfants et adolescents (6 à 17 ans) : PRO-LISDEXAMFETAMINE est indiqué chez les enfants âgés de 6 ans et plus.

Enfants (≤ 6 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez des enfants de moins de 6 ans n’est pas autorisée par Santé Canada. Les amphétamines ne doivent pas être administrées à des enfants atteints de TDAH âgés de moins de 6 ans.

Les effets à long terme des amphétamines chez les enfants n’ont pas été clairement établis (voir 1.1. Pédiatrie, 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme et 16. Toxicologie non clinique, Toxicité juvénile).

L’administration chronique d’amphétamines peut être associée à une inhibition de la croissance; la croissance doit donc être surveillée pendant le traitement (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme).

L’expérience clinique porte à croire que, chez les enfants psychotiques, l’administration d’amphétamines peut exacerber les symptômes de troubles du comportement et de troubles de la pensée (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction psychiatrique).

La présence de tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette doit être exclue avant l’administration d’amphétamines à des enfants (voir 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux).

AH

Enfants (0 à 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4. Personnes âgées

Le dimésylate de lisdexamfétamine n’a pas fait l’objet d’études systématiques chez la personne âgée (> 65 ans) (voir 10.3. Pharmacocinétique). Les sujets âgés de plus de 55 ans ont été exclus des essais cliniques sur le TDAH et l’AH. De façon générale, chez un patient âgé, il faut entreprendre le traitement à la dose la plus faible de la gamme posologique, compte tenu de la fréquence accrue de dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, ainsi que de maladies ou de pharmacothérapies concomitantes.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH)

Les effets indésirables observés lors du traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine reflètent en majeure partie ceux couramment associés à l’utilisation des amphétamines. Lors des essais cliniques sur le TDAH, environ le tiers des enfants, des adolescents et des adultes traités par le dimésylate de lisdexamfétamine ont signalé une diminution de l’appétit et une insomnie. La sécheresse buccale, les céphalées et la douleur abdominale haute figurent au nombre des autres effets indésirables très fréquents du médicament. Les effets indésirables des stimulants surviennent généralement au début du traitement et tendent à diminuer avec le temps.

On a observé une élévation modeste de la fréquence cardiaque lors de l’emploi de dimésylate de lisdexamfétamine. Celle-ci était de faible magnitude et constitue un effet connu associé à l’utilisation des amphétamines. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes de traitement quant aux tensions artérielles systolique et diastolique.

Accès hyperphagique (AH)

Les effets indésirables observés le plus fréquemment lors de l’exposition au dimésylate de lisdexamfétamine pour le traitement de l’AH dans les cinq études (>5%) étaient : sécheresse buccale, insomnie, céphalées, diminution de l’appétit, nausées, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, tachycardie, constipation, irritabilité, anxiété, nervosité, fatigue et diarrhée. Les effets indésirables survenus fréquemment pendant le traitement étaient généralement comparables à ceux qui constituent le tableau d’innocuité connu du dimésylate de lisdexamfétamine.

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH)

Dans le cadre du programme de développement ayant précédé sa mise en marché, le dimésylate de lisdexamfétamine a fait l'objet d'essais cliniques sur le TDAH chez une population totale de 992 participants (345 enfants âgés de 6 à 12 ans, 233 adolescents âgés de 13 à 17 ans, 358 patients adultes et 56 sujets adultes en bonne santé). Parmi ceux-ci, les 345 enfants (âgés de 6 à 12 ans) ont été évalués lors de 2 essais cliniques contrôlés (1 avec groupes parallèles et 1 avec permutation), d'un essai de prolongation en mode ouvert et d’une étude pharmacologique portant sur une dose unique, 233 adolescents (âgés de 13 à 17 ans) ont pris part à une étude clinique contrôlée et 358 patients adultes ont participé à une étude clinique contrôlée et une étude de prolongation en mode ouvert.

Les renseignements sur l’innocuité du médicament dans le traitement du TDAH sont fondés sur les données des essais cliniques contrôlés de 4 semaines avec groupes parallèles menés auprès d’enfants, d’adolescents et d’adultes atteints de TDAH. Les réactions indésirables ont été évaluées à partir des effets indésirables observés, des résultats d’examens physiques, des signes vitaux, des mesures du poids, des épreuves de laboratoire et des électrocardiogrammes (ECG).

Les effets indésirables survenus pendant l’exposition au médicament ont été principalement obtenus par questionnement direct et ont été rapportés par les médecins investigateurs à l’aide des termes de leur choix. Par conséquent, il n’est pas possible de fournir une estimation représentative de la proportion de sujets ayant présenté des effets indésirables sans d’abord regrouper les types similaires d’effets indésirables dans des catégories condensées et normalisées. Dans les tableaux et les listes qui suivent, les effets indésirables rapportés ont été classés suivant la terminologie MedDRA.

Les fréquences d'effets indésirables indiquées correspondent à la proportion de sujets ayant éprouvé un effet indésirable du type mentionné au moins une fois au cours du traitement.

Les effets indésirables signalés au cours d’essais cliniques contrôlés sur le TDAH chez au moins 1% des patients traités par le dimésylate de lisdexamfétamine et dont la fréquence a été plus élevée que chez les patients sous placebo sont présentés comme suit : les enfants (âgés de 6 à 12 ans), dans le Tableau 4, les adolescents (âgés de 13 à 17 ans), dans le Tableau 5, et les adultes, dans le Tableau 2.

Études de prolongation de longue durée dans le TDAH

Trois études de prolongation de longue durée ont été réalisées en mode ouvert pendant 12 mois auprès de 274 enfants (âgés de 6 à 12 ans; 147 ont terminé l’étude), 269 adolescents (âgés de 13 à 17 ans; 156 ont terminé l’étude) et 349 adultes (âgés de 18 à 55 ans; 191 ont terminé l’étude), respectivement. De façon générale, le dimésylate de lisdexamfétamine a été sûr d’emploi et bien toléré dans chacune de ces études, et son profil d’innocuité s’est révélé semblable à celui observé avec les traitements par des stimulants.

Adultes atteints de TDAH

Quatre cent vingt (420) adultes atteints de TDAH ont pris part à une étude multicentrique de phase III contrôlée par placebo et menée à double insu avec répartition aléatoire, groupes parallèles et augmentation obligatoire de la dose ayant pour but d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dimésylate de lisdexamfétamine. Les effets indésirables le plus fréquemment signalés (≥5,0%) lors du traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine reflètent ceux qui sont couramment associés à l’utilisation des amphétamines. Ils comprenaient la diminution de l’appétit, la sécheresse buccale, les céphalées, l’insomnie, les nausées, la diarrhée, l’anxiété, l’anorexie et une insomnie d’endormissement et leur intensité ne semblait pas proportionnelle à la dose. La plupart ont eu tendance à se produire au début du traitement et leur incidence a généralement diminué avec le temps malgré l’augmentation obligatoire de la dose.

Tableau 2 – Effets indésirables du médicament signalés chez au moins 1% des adultes atteints de TDAH recevant du dimésylate de lisdexamfétamine au cours d’un essai clinique de 4 semaines

Remarque : Le tableau présente les effets dont la fréquence a été plus élevée chez les patients traités par le dimésylate de lisdexamfétamine que chez les patients sous placebo. Effets indésirables du médicament dont la fréquence a été plus élevée ou égale chez les patients sous placebo : étourdissements, fatigue et irritabilité.

Effets indésirables associés à l'abandon du traitement dans les essais cliniques sur le TDAH

Au cours de l’essai clinique contrôlé mené chez des adultes, 6% (21/358) des patients ont cessé de prendre le dimésylate de lisdexamfétamine en raison d’effets indésirables comparativement à 2% (1/62) des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant causé un arrêt du traitement et considérés comme étant liés au médicament (c’est-à-dire ayant mené à un abandon chez au moins 1% des patients du groupe de traitement actif et survenant à une fréquence au moins 2 fois plus élevée que celle du groupe placebo) ont été l’insomnie (8/358; 2%), la tachycardie (3/358; 1%), l’irritabilité (2/358; 1%), l’hypertension (4/358; 1%), les céphalées (2/358; 1%), l’anxiété (2/358; 1%) et la dyspnée (3/358; 1%).

Perte de poids chez les adultes atteints de TDAH

Lors de l’essai de 4 semaines mené chez les adultes, l’effet proportionnel à la dose du dimésylate de lisdexamfétamine sur le poids corporel s’est révélé semblable à celui ayant été observé au cours des études menées chez les enfants.

Accès hyperphagique (AH)

Au cours du programme de développement clinique du dimésylate de lisdexamfétamine dans le traitement de l’AH, 1252 patients atteints d’AH âgés de 18 à 55 ans ont participé à cinq essais cliniques, dont un essai de prolongation en mode ouvert. Parmi ces patients, 288 ont reçu le médicament pendant au moins 1 an, et 608 patients l’ont reçu pendant au moins 6 mois. Les patients qui présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires autres que l’obésité et le tabagisme ont été exclus des études.

Les effets indésirables ont été évalués à partir des effets indésirables observés, des résultats d’examens physiques, des signes vitaux, des mesures du poids, des épreuves de laboratoire et des électrocardiogrammes (ECG).

Les effets indésirables survenus pendant l’exposition au médicament ont été principalement obtenus par questionnement direct et ont été consignés au dossier par les médecins investigateurs à l’aide des termes de leur choix. Par conséquent, il n’est pas possible de fournir une estimation représentative de la proportion de sujets ayant présenté des effets indésirables sans d’abord regrouper les types similaires d’effets indésirables dans des catégories condensées et normalisées. Dans les tableaux et les listes qui suivent, les effets indésirables rapportés ont été classés suivant la terminologie MedDRA.

Les fréquences d’effets indésirables indiquées correspondent à la proportion de sujets ayant éprouvé un effet indésirable du type mentionné au moins une fois au cours du traitement.

Les effets indésirables survenus pendant le traitement ayant été signalés chez au moins 2% des patients traités par le dimésylate de lisdexamfétamine et plus souvent que sous placebo au cours de deux études multicentriques de 12 semaines contrôlées par placebo, à double insu, à répartition aléatoire, avec groupes parallèles et optimisation de la dose, menées chez des adultes de 18 à 55 ans atteints d’AH modéré à grave sont présentés au Tableau 3.

Tableau 3 – Effets indésirables du médicament signalés chez au moins 2% des adultes atteints d’AH recevant du dimésylate de lisdexamfétamine, et dont la fréquence a été plus élevée que chez les patients sous placebo, au cours d’essais cliniques de 12 semaines

^a Comprend les termes privilégiés « augmentation de la fréquence cardiaque » et « tachycardie ».

^b Comprend les termes privilégiés « anorexie » et « diminution de l’appétit ».

^c Comprend les termes privilégiés « dysgueusie », « agueusie », « hypogueusie » et « hypergueusie ».

^d Comprend les termes privilégiés « insomnie », « insomnie d’endormissement » et « insomnie de maintien ».

^e Le dénominateur inclut seulement les sujets de sexe masculin (dimésylate de lisdexamfétamine n=49, placebo n=56).

Effets indésirables associés à l’abandon du traitement durant les essais cliniques sur l’AH

Le taux d’abandon dû à des effets indésirables était de 9% chez 1252 patients souffrant d’AH dans les 5 études. Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné l’abandon du traitement étaient : hausse de la tension artérielle/hypertension (0,8%), insomnie (0,7%), anxiété (0,6%), tachycardie (0,6%) et irritabilité (0,5%).

8.2.1. Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Enfants âgés de 6 à 12 ans atteints de TDAH

L’essai clinique chez les enfants était une étude multicentrique de phase III à double insu, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et groupes parallèles menée auprès de 290 participants âgés de 6 à 12 ans atteints de TDAH. Les effets indésirables du médicament les plus fréquents (≥ 5,0%) dans tous les groupes de traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine combinés étaient les suivants : diminution de l’appétit, insomnie, douleur abdominale haute, céphalées, irritabilité, diminution du poids, vomissements, nausées et étourdissements. Toutes ces réactions indésirables constituent des effets indésirables courants des produits renfermant des amphétamines. Au total, 54,1% de ces effets indésirables sont survenus au cours de la première semaine de traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine; tous les patients recevant un traitement actif prenaient à ce moment le dimésylate de lisdexamfétamine à raison de 30 mg.

Tableau 4 – Effets indésirables du médicament signalés chez au moins 1% des enfants (âgés de 6 à 12 ans) atteints de TDAH recevant du dimésylate de lisdexamfétamine au cours d’un essai clinique de 4 semaines

Remarque : Le tableau présente les effets dont la fréquence a été plus élevée chez les patients traités par le dimésylate de lisdexamfétamine que chez les patients sous placebo. Effet indésirable du médicament dont la fréquence a été plus élevée ou égale chez les patients sous placebo : fatigue.

Effets indésirables associés à l’abandon du traitement dans les essais cliniques sur le TDAH

Neuf pour cent (20/218) des enfants âgés de 6 à 12 ans ont cessé de prendre le dimésylate de lisdexamfétamine à cause d’effets indésirables comparativement à 1% (1/72) des patients sous placebo. Les effets indésirables ayant le plus fréquemment mené à l’arrêt du traitement et considérés comme liés au médicament (c’est-à-dire ayant mené à l’arrêt du traitement chez au moins 1% des patients traités par le dimésylate de lisdexamfétamine et dont la fréquence était au moins le double de celle observée avec le placebo) étaient les critères de voltage électrocardiographique positifs indiquant une hypertrophie ventriculaire, un tic, les vomissements, l’hyperactivité psychomotrice, une diminution de l’appétit, l’insomnie et une éruption cutanée (2/218 patients chacun; 1%).

Perte de poids et arrêt de la croissance chez les enfants atteints de TDAH

Lors des essais menés chez des enfants (âgés de 6 à 12 ans), le dimésylate de lisdexamfétamine a eu un effet proportionnel à la dose sur le poids corporel des participants en 4 semaines (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme).

Adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de TDAH

Trois cent quatorze (314) adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TDAH ont participé à une étude multicentrique de phase III contrôlée par placebo et menée à double insu avec répartition aléatoire, groupes parallèles et augmentation obligatoire de la dose ayant pour but d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dimésylate de lisdexamfétamine. Les effets indésirables du médicament les plus fréquemment signalés (≥5,0%) lors du traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine reflètent ceux qui sont couramment associés à l’utilisation des amphétamines. Ils comprenaient la diminution de l’appétit, les céphalées, l’insomnie, la perte de poids et l’irritabilité et leur intensité ne semblait pas proportionnelle à la dose. La plupart ont eu tendance à se produire au début du traitement et leur incidence a généralement diminué avec le temps malgré l’augmentation obligatoire de la dose.

Tableau 5 – Effets indésirables du médicament signalés chez au moins 1% des adolescents atteints de TDAH (âgés de 13 à 17 ans) recevant du dimésylate de lisdexamfétamine au cours d’un essai clinique de 4 semaines

Remarque : Le tableau présente les effets dont la fréquence a été plus élevée chez les patients traités par le dimésylate de lisdexamfétamine que chez les patients sous placebo. Effets indésirables du médicament dont la fréquence a été plus élevée ou égale chez les patients sous placebo : diarrhée, étourdissements et vomissements.

Effets indésirables associés à l’abandon du traitement dans les essais cliniques sur le TDAH

Dans le cadre de l’essai clinique contrôlé mené chez des adolescents (âgés de 13 à 17 ans), 4% (10/233) des patients du groupe du dimésylate de lisdexamfétamine ont abandonné leur traitement en raison d’effets indésirables comparativement à 1% (1/77) des sujets du groupe placebo. L’irritabilité (3/233; 1%), la diminution de l’appétit et l’insomnie (2/233 chacun; 1%) ont été les effets indésirables ayant mené le plus fréquemment à un arrêt du traitement chez au moins 1% des patients et considérés comme étant liés au médicament.

Perte de poids et arrêt de la croissance chez les enfants atteints de TDAH

Lors des essais menés chez des adolescents (âgés de 13 à 17 ans), le dimésylate de lisdexamfétamine a eu un effet proportionnel à la dose sur le poids corporel des participants en 4 semaines (voir 7. Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme).

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Adultes atteints de TDAH

Effets indésirables peu courants du médicament (signalés chez ≥ 0,1% à < 1% des adultes atteints de TDAH traités par le dimésylate de lisdexamfétamine) au cours d’un essai clinique de 4 semaines :

Gastro-intestinal : vomissements

Oculaire : vision brouillée

Peau et tissu sous-cutané : urticaire

Psychiatrique : dépression, dermatillomanie, dysphorie, euphorie, labilité émotionnelle, tic

Système nerveux : hyperactivité psychomotrice, somnolence

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : pyrexie

Adultes atteints d’AH

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques : Les effets indésirables énumérés ci-dessous proviennent d’une évaluation des données d’études de phases II et III réalisées avant la commercialisation du médicament s’appuyant sur une base de données groupées, recueillies lors de 4 études contrôlées par placebo (dont certaines comprenaient une période en mode ouvert). Au cours de ces études, des doses multiples de le dimésylate de lisdexamfétamine ont été administrées à 988 patients. Tous les effets déclarés sont inclus, sauf ceux qui figurent déjà dans le Tableau 3, ceux qui sont trop généraux pour avoir une valeur informative et ceux qu’on ne peut raisonnablement lier à l’emploi du médicament. Dans certains cas, divers termes ont été regroupés, question de cohérence. Les effets indésirables sont également répertoriés par système, appareil ou organe et présentés par ordre décroissant de fréquence : fréquents (survenus chez moins de 10 patients sur 100, mais chez au moins 1 patient sur 100), peu fréquents (survenus chez moins de 1 patient sur 100, mais chez au moins 1 patient sur 1000) et rares (survenus chez moins de 1 patient sur 1000, mais chez au moins 1 patient sur 10 000).

Oreille et labyrinthe : peu fréquents : vertiges, acouphènes

Oculaire : peu fréquents : vision brouillée

Gastro-intestinal : fréquents : malaise abdominal, douleur abdominale; peu fréquents : vomissements post-tussifs

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : peu fréquents : douleur thoracique, pyrexie

Épreuves : peu fréquents : augmentation de la tension artérielle diastolique, augmentation de la tension artérielle systolique

Appareil locomoteur et tissu conjonctif : peu fréquent : myalgie

Système nerveux : fréquents : tremblements; peu fréquents : hyperactivité psychomotrice, altération de la mémoire, syncope, étourdissements posturaux, tremblements au repos

Psychiatrique : fréquents : bruxisme, nervosité; peu fréquents : humeur dépressive, logorrhée, agitation, labilité émotionnelle, dépression, tachyphrénie, humeur euphorique, baisse de la libido, dermatillomanie, symptômes dépressifs, dysphorie, hypomanie, absence de libido, dépression majeure

Appareil respiratoire, thoracique et organes médiastinaux : peu fréquents : dyspnée, dyspnée d’effort

Peau et tissu sous-cutané : peu fréquents : éruption cutanée, alopécie, éruption cutanée prurigineuse

Vasculaire : peu fréquents : hypertension, hypertension diastolique, phénomène de Raynaud

Plusieurs effets indésirables peuvent avoir été signalés par un seul patient. Il importe de souligner que même si les effets indésirables rapportés sont survenus pendant le traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine, ce dernier n’était pas nécessairement en cause.

8.3.1. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Enfants âgés de 6 à 12 ans atteints de TDAH

Effets indésirables peu courants du médicament (signalés chez ≥ 0,1% à < 1% des enfants atteints de TDAH traités par le dimésylate de lisdexamfétamine) au cours d’un essai clinique de 4 semaines :

Appareil respiratoire, thoracique et organes médiastinaux : dyspnée

Cardiaque : palpitations, tachycardie

Épreuves : augmentation de la tension artérielle

Gastro-intestinal : diarrhée

Oculaire : mydriase, vision brouillée

Psychiatrique : dépression, dysphorie, logorrhée

Système immunitaire : hypersensibilité

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : nervosité

Enfants âgés de 12 à 17 ans atteints de TDAH

Effets indésirables peu courants du médicament (signalés chez ≥ 0,1% à < 1% des adolescents atteints de TDAH traités par le dimésylate de lisdexamfétamine) au cours d’un essai clinique de 4 semaines :

Cardiaque : tachycardie

Gastro-intestinal : douleur abdominale haute

Peau et tissu sous-cutané : éruption cutanée, urticaire

Psychiatrique : agressivité, anxiété, dermatillomanie, impatience motrice

Système nerveux : hyperactivité psychomotrice, somnolence

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : nervosité, pyrexie

Seins et appareil reproducteur : dysfonction érectile

• 8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Tableau 6 – Effets indésirables observés après la commercialisation

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire, notamment des suicides, des tentatives de suicide et des idées suicidaires chez des patients traités par des médicaments contre le TDAH. Dans certains cas, des maladies concomitantes peuvent avoir contribué à ces manifestations (voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction psychiatrique).

9. Interactions médicamenteuses

9.1. Interactions médicamenteuses graves

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

La lisdexamfétamine n’est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP). La pharmacocinétique de la dextroamphétamine, le métabolite actif de la lisdexamfétamine, n’a pas été affectée, ou l’a été que très faiblement, par l’administration conjointe de dimésylate de lisdexamfétamine et de l’oméprazole, de la guanfacine à libération prolongée ou de la venlafaxine à libération prolongée (voir 9.4. Interactions médicament-médicament). Le dimésylate de lisdexamfétamine doit être administré avec prudence en association avec d’autres agents sérotoninergiques et/ou neuroleptiques, notamment les triptans, certains antidépresseurs tricycliques et analgésiques opioïdes, le lithium, le millepertuis et les IMAO, en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir 2. Contre-indications, 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux et 9.4. Interactions médicament-médicament).

9.4. Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant ci-dessous sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées).

Inhibiteurs de la pompe à protons

Ces agents agissent sur la pompe à protons en inhibant la production d’acide et en réduisant par conséquent l’acidité gastrique. Un inhibiteur de la pompe à protons (l’oméprazole) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du dimésylate de lisdexamfétamine.

Étude in vivo sur les substrats du cytochrome P450 (CYP)

Une étude in vivo sur le dimésylate de lisdexamfétamine (70 mg) menée chez des adultes sains n’a révélé aucun effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique des substrats du médicament métabolisés par les isoenzymes CYP1A2 (200 mg de caféine), CYP2D6 (30 mg de dextrométhorphane), CYP2C19 (40 mg d’oméprazole) et CYP3A (0,025 mg/kg de midazolam).

Agents dont les concentrations sanguines peuvent être modifiées par le dimésylate de lisdexamfétamine

Guanfacine à libération prolongée : Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses, l’administration de guanfacine à libération prolongée (4 mg) à des volontaires sains adultes en association avec le dimésylate de lisdexamfétamine (50 mg) a entraîné une hausse de 19% des concentrations plasmatiques maximales de guanfacine et une augmentation de 7% de l’exposition (aire sous la courbe; ASC). Ces changements de faible ampleur ne sont probablement pas cliniquement significatifs. Au cours de cette étude, aucun effet sur l’exposition à la dextroamphétamine n’a été observé suivant l’administration concomitante de la guanfacine à libération prolongée et de le dimésylate de lisdexamfétamine. On n’a pas mené d’études sur les interactions médicamenteuses avec des doses plus élevées de dimésylate de lisdexamfétamine.

Venlafaxine à libération prolongée : Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses, l’administration d’une dose de 225 mg de venlafaxine (un substrat de la CYP2D6) à libération prolongée en association avec une dose de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine s’est traduite par une baisse de 9% de la Cmax et de 17% de l’aire sous la courbe (ASC) du principal métabolite actif de la venlafaxine, l’o-déméthylvenlafaxine, et par une hausse de 10% de la C_max et de 13% de l’ASC de la venlafaxine. Les changements de faible ampleur constatés n’ont probablement aucune portée clinique significative. Au cours de cette étude, aucun effet sur l’exposition à la dextroamphétamine n’a été observé suivant l’administration concomitante de la venlafaxine à libération prolongée et du dimésylate de lisdexamfétamine. Le dimésylate de lisdexamfétamine (dextroamphétamine) pourrait être un faible inhibiteur de l’isoenzyme CYP2D6. La lisdexamfétamine n’exerce aucun effet sur l’ASC et la C_max de la venlafaxine et de l’o-déméthylvenlafaxine.

Agents et conditions qui modifient le pH urinaire et qui affectent l’excrétion urinaire et la demi-vie des amphétamines

L’acide ascorbique et d’autres agents et conditions qui acidifient l’urine augmentent l’excrétion urinaire et diminuent la demi-vie des amphétamines. Le bicarbonate de sodium et d’autres agents et états pathologiques qui alcalinisent l’urine diminuent l’excrétion urinaire et prolongent la demi-vie des amphétamines.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

PRO-LISDEXAMFETAMINE est contre-indiqué pendant un traitement par des IMAO, ou dans les 14 jours suivant un tel traitement. L’administration concomitante d’IMAO et d’amphétamines peut augmenter la libération de la noradrénaline et des autres monoamines. Ceci peut causer des céphalées intenses et d’autres signes de crises hypertensives. Divers effets toxiques neurologiques et une hyperthermie maligne peuvent survenir, dont l'issue est parfois mortelle (voir 2. Contre-indications).

Agents sérotoninergiques

En de rares occasions, un syndrome sérotoninergique est survenu en association avec l’utilisation d’amphétamines, comme le dimésylate de lisdexamfétamine, lorsque celles-ci étaient administrées en concomitance avec des agents sérotoninergiques, notamment des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Il a également été signalé en association avec un surdosage d’amphétamines, y compris avec le dimésylate de lisdexamfétamine (voir 5. Surdose et 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux). Aucun cas de syndrome sérotoninergique n’a cependant été signalé lorsque le dimésylate de lisdexamfétamine a été administré avec des ISRS et des IRSN durant les essais cliniques.

Comme ce syndrome peut entraîner des troubles potentiellement mortels (caractérisés par plusieurs symptômes évocateurs, notamment hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, altérations de l’état mental telles que confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers le délire et le coma), le traitement par les agents sérotoninergiques doit être arrêté dans l’éventualité où le patient manifeste ces symptômes et un traitement symptomatique de soutien doit être initié. PRO-LISDEXAMFETAMINE doit être utilisé avec prudence en association avec les agents sérotoninergiques et/ou neuroleptiques (p. ex., triptans, certains antidépresseurs tricycliques et analgésiques opiacés, lithium, millepertuis, IMAO) en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir 2. Contre-indications et 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux).

Agents dont les effets peuvent être diminués par les amphétamines

• Adrénolytiques : Comme leur activité pharmacologique le laisse présager, les adrénolytiques sont inhibés par les amphétamines.
• Antihypertenseurs : Les amphétamines peuvent neutraliser l’effet hypotenseur des antihypertenseurs.

Agents dont les effets peuvent être potentialisés par les amphétamines

• Noradrénaline : Les amphétamines renforcent les effets adrénergiques de la noradrénaline.
• Modafinil : L’utilisation du modafinil avec des amphétamines peut augmenter la tension artérielle et la fréquence cardiaque et pourrait entraîner des effets additifs; leur utilisation concomitante est déconseillée.

Agents pouvant diminuer les effets des amphétamines

• Chlorpromazine : La chlorpromazine bloque les récepteurs de la dopamine et de la noradrénaline, ce qui inhibe les effets stimulants centraux des amphétamines.
• Halopéridol : L'halopéridol bloque les récepteurs de la dopamine, inhibant ainsi les effets stimulants centraux des amphétamines.
• Pimozide : Comme le pimozide peut inhiber l’effet des amphétamines, l’utilisation concomitante des deux médicaments est déconseillée.

9.5. Interactions médicament-aliment

La nourriture (un repas riche en matières grasses ou du yogourt) ou le jus d’orange ne modifie pas l’aire sous la courbe (ASC) ni la concentration maximale (C_max) de la dextroamphétamine après l’administration par voie orale d’une dose unique de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine en gélules chez les adultes en bonne santé. La nourriture allonge d’environ 1 heure le temps nécessaire à l'atteinte des concentrations plasmatiques maximales (T_max) [qui passe de 3,8 heures à jeun à 4,7 heures après un repas riche en matières grasses ou à 4,8 heures après un jus d’orange]. Après un jeûne de 8 heures, l’ASC de la dextroamphétamine obtenue après l’administration orale de dimésylate de lisdexamfétamine en solution était équivalente à celle observée après l’administration du médicament sous forme de gélules.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Il faut utiliser le dimésylate de lisdexamfétamine avec prudence en concomitance avec le millepertuis (voir 9.4. Interactions médicament-médicament, Agents sérotoninergiques).

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Les amphétamines peuvent causer une élévation significative des concentrations plasmatiques de corticostéroïdes, en particulier en soirée, et peuvent donc modifier la détermination des concentrations de stéroïdes dans l’urine.

le dimésylate de lisdexamfétamine peut avoir une incidence sur les résultats des tests effectués à l’aide de certains produits radiopharmaceutiques de diagnostic (tels que ceux utilisés pour la visualisation du transporteur de la dopamine [dopamine transporter ou DAT], par exemple, le DaTscan, qui contient de l’ioflupane marqué à l’iode 123 [¹²³I]) et donner lieu à des cas de résultats faussement positifs (résultats faussement anormaux de la liaison au DAT).

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le dimésylate de lisdexamfétamine est un promédicament de la dextroamphétamine. Les amphétamines sont des amines sympathomimétiques dotées d’une activité stimulante sur le système nerveux central (SNC); elles ne sont pas des catécholamines. Les amphétamines bloquent le recaptage de la noradrénaline et de la dopamine dans le neurone présynaptique et augmentent la libération de ces monoamines dans l’espace extraneuronal. La molécule mère, la lisdexamfétamine, ne se lie pas aux sites responsables du recaptage de la noradrénaline et de la dopamine in vitro. Leur mode d'action thérapeutique en présence du TDAH est inconnu.

10.2. Pharmacodynamie

Des épreuves de liaison ont montré que le dimésylate de lisdexamfétamine n’avait pas d’affinité pour les sites des transporteurs DAT et NET humains recombinants. Le dimésylate de lisdexamfétamine a également été mis à l’épreuve sur une série de 62 récepteurs déterminés et sites enzymatiques qui pourraient assurer la médiation d’effets indésirables. Le dimésylate de lisdexamfétamine ne s’est lié de façon significative à aucun de ces sites.

Lors d’études de pharmacodynamie, les effets du dimésylate de lisdexamfétamine administré par voie orale étaient généralement comparables à ceux de la dextroamphétamine. Ces études ont permis de montrer que comparativement aux résultats obtenus avec une dose équivalente de sulfate d’amphétamine, l’ampleur totale de l’effet pharmacologique du dimésylate de lisdexamfétamine (augmentation de l’activité locomotrice) avec le temps était accrue alors que l’apparition de l’effet était retardée. Cette apparition retardée concorde avec l’hydrolyse graduelle du dimésylate de lisdexamfétamine permettant la libération de dextroamphétamine.

L’administration parentérale (intraveineuse ou intranasale) du dimésylate de lisdexamfétamine a entraîné un effet pharmacologique minimal comparativement à celui obtenu après l’administration d’une dose équivalente de sulfate de dextroamphétamine.

Études sur l’emploi abusif et la pharmacodépendance

Au cours d’une étude sur le potentiel d’emploi abusif chez l’être humain, l’administration par voie orale de doses équivalentes de dimésylate de lisdexamfétamine et de sulfate de dextroamphétamine (100 mg et 40 mg respectivement) à des personnes ayant des antécédents d’abus de médicaments a montré que le dimésylate de lisdexamfétamine à 100 mg entraînait des réponses subjectives aux échelles « effets agréables du médicament » (paramètre d’évaluation principal) qui étaient significativement plus faibles que celles associées à la dextroamphétamine à libération immédiate à 40 mg. Cependant, l’administration orale de 150 mg de dimésylate de lisdexamfétamine a entraîné des réponses subjectives plus fortes sur cette échelle, qui ne pouvaient être distinguées sur le plan statistique des réponses subjectives positives obtenues à la suite de l’administration orale de 40 mg de dextroamphétamine à libération immédiate et de 200 mg de diéthylpropion.

L’administration intraveineuse de 50 mg de dimésylate de lisdexamfétamine à des personnes ayant des antécédents d’abus de médicaments a entraîné des réponses subjectives positives aux échelles mesurant les « effets agréables du médicament », l’« euphorie », les « effets des amphétamines » et les « effets de Benzedrine » qui n’étaient pas significativement différentes de celles obtenues avec le placebo. L’administration d’une dose de 20 mg de dextroamphétamine par voie intraveineuse a produit des réponses subjectives positives et significatives sur ces échelles.

10.3. Pharmacocinétique

Des études portant sur la pharmacocinétique de la dextroamphétamine (après l’administration par voie orale de dimésylate de lisdexamfétamine) ont été menées chez des adultes en bonne santé (gélules et comprimés à croquer) et des enfants (âgés de 6 à 12 ans) [gélules] atteints de TDAH. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de dimésylate de lisdexamfétamine en gélules, il a été établi que les propriétés pharmacocinétiques de la dextroamphétamine sont linéaires chez les enfants âgés de 6 à 12 ans aux doses allant de 30 mg à 70 mg, et chez les adultes aux doses allant de 50 mg à la dose suprathérapeutique de 150 mg. Aucune accumulation de dextroamphétamine, selon l’aire sous la courbe (ASC), n’a été observée à l’état d’équilibre chez des adultes en bonne santé. Aucune accumulation de dimésylate de lisdexamfétamine n’a été signalée après une administration quotidienne du médicament pendant 7 jours consécutifs.

Absorption

Le dimésylate de lisdexamfétamine administré par voie orale est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal.

Gélules

Mesuré chez 18 enfants (âgés de 6 à 12 ans) atteints de TDAH à jeun depuis la veille (8 heures), le T_max de la dextroamphétamine après l’administration par voie orale d’une dose unique de 30 mg, de 50 mg ou de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine était d’environ 3,5 heures. Le T_max du dimésylate de lisdexamfétamine s’établissait à environ 1 heure.

La nourriture (un repas riche en matières grasses ou du yogourt) ou le jus d’orange ne modifient pas l’ASC ni la concentration maximale (C_max) de la dextroamphétamine après l’administration par voie orale d’une dose unique de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine en gélules chez les adultes en bonne santé. La nourriture allonge d’environ 1 heure le Tmax (qui passe de 3,8 heures à jeun à 4,7 heures après un repas riche en matières grasses ou à 4,8 heures après un jus d’orange). Après un jeûne de 8 heures, l’ASC de la dextroamphétamine obtenue après l’administration orale de dimésylate de lisdexamfétamine en solution était équivalente à celle observée après l’administration du médicament sous forme de gélules intactes.

Métabolisme

Le dimésylate de lisdexamfétamine est hydrolisé dans le sang en dextroamphétamine, qui est responsable de l’activité du médicament, et en L-lysine. La lisdexamfétamine n’est pas métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450).

On indique que l'amphétamine est oxydée en position 4 de l'anneau benzène pour former de la 4-hydroxyamphétamine ou sur la chaîne latérale des carbones-α ou β pour former de l'alpha-hydroxy-amphétamine ou de la noradrénaline, respectivement. La noradrénaline et la 4-hydroxy-amphétamine sont toutes les deux actives, et chacune est oxydée pour former de la 4-hydroxy-noradrénaline. L'alpha-hydroxyamphétamine subit une désamination pour former de la phénylacétone, ce qui finit par former de l'acide benzoïque et son glucuronide ainsi que de l'acide hippurique, par conjugaison avec la glycine.

Bien que les enzymes intervenant dans le métabolisme de l'amphétamine n'aient pas été clairement définies, on sait que la CYP2D6 participe à la formation de la 4-hydroxy-amphétamine. Comme la CYP2D6 est génétiquement polymorphe, des variations du métabolisme de l’amphétamine au sein de la population sont possibles.

Élimination

Après l’administration orale d’une dose de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine radiomarqué à 6 sujets sains, environ 96% de la radioactivité a été récupérée dans l’urine et seulement 0,3%, dans les fèces, sur une période de 120 heures. De la radioactivité récupérée dans l’urine, 42% était sous forme d’amphétamine, 25%, d'acide hippurique et 2%, de lisdexamfétamine intacte. Les concentrations plasmatiques de lisdexamfétamine non transformée sont faibles et transitoires et ne peuvent généralement plus être quantifiées dans les 8 heures suivant l’administration. Normalement, dans les études sur le dimésylate de lisdexamfétamine menées chez des volontaires, la demi-vie d’élimination plasmatique de la lisdexamfétamine était en moyenne de moins de 1 heure.

Études pharmacocinétiques in vitro et chez l’animal

L’administration orale de dimésylate de lisdexamfétamine, comparativement au sulfate de dextroamphétamine, a permis de mettre en évidence que la biodisponibilité (ASC) de la dextroamphétamine à partir du promédicament était à peu près comparable à celle des doses quasi-thérapeutiques équivalentes chez l’humain. Cependant, à des doses élevées largement supérieures à la marge thérapeutique, l’ASC et la C_max de la dextroamphétamine provenant du dimésylate de lisdexamfétamine étaient considérablement moins élevées que celles de la dextroamphétamine provenant du sulfate de dextroamphétamine.

L’absorption de la dose de dimésylate de lisdexamfétamine administrée par voie orale s’est accrue de façon non linéaire avec l’augmentation de la dose. Après son administration par voie orale, le dimésylate de lisdexamfétamine a affiché une clairance supérieure à celle de la dextroamphétamine. Lorsque le dimésylate de lisdexamfétamine est administré par voie parentérale, la dextroamphétamine est libérée à retardement et de façon graduelle et les concentrations maximales sont substantiellement atténuées comparativement à la dextroamphétamine à libération immédiate.

L’administration orale de dimésylate de lisdexamfétamine a permis de mettre en évidence que le dimésylate de lisdexamfétamine n’était pas détecté dans le tissu cérébral du rat. Les principaux métabolites du dimésylate de lisdexamfétamine après l’administration orale sont l’amphétamine glucuronique et l’amphétamine. Ces deux fragments représentaient plus de 90% des métabolites totaux décelés dans le plasma après l’administration orale.

Après l’administration par voie intraveineuse, de petites quantités de dimésylate de lisdexamfétamine hydroxylé ont été observées dans le plasma. Les principaux métabolites issus de l’administration par voie intraveineuse du dimésylate de lisdexamfétamine étaient l’amphétamine glucuronique et l’amphétamine comme dans le cas de l’administration orale.

Des expériences menées in vitro ont montré que l’incubation du dimésylate de lisdexamfétamine dans des suspensions de microsomes hépatiques humains n’entraînait aucune inhibition significative d’un ensemble d’isoenzymes du cytochrome CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n’avait aucun effet sur l’induction de l’activité des enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 dans des hépatocytes humains frais en culture. Le dimésylate de lisdexamfétamine était stable en présence de microsomes humains et d’hépatocytes frais isolés chez l’humain et le rat. Aucun métabolite du dimésylate de lisdexamfétamine n’a été observé.

Des expériences in vitro effectuées sur des microsomes humains font ressortir une faible inhibition du CYP2D6 par l’amphétamine et une faible inhibition des CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4 par un ou plusieurs métabolites. Bien que la portée clinique de cette interaction soit sans doute minime, il convient d’en tenir compte lors de l’administration de médicaments métabolisés par ces voies.

Le dimésylate de lisdexamfétamine et la dextroamphétamine ne sont ni des substrats in vitro de la glycoprotéine P (P-gp) ni des inhibiteurs in vitro du transport de la P-gp dans les monocouches; il est donc peu probable qu’ils interviennent dans des interactions cliniques avec des médicaments transportés par cette pompe d’efflux qu’est la P-gp.

L’excrétion urinaire était la principale voie d’élimination, représentant environ 77% et 87% de la dose administrée chez les hommes et les femmes, respectivement. L’excrétion dans les fèces ne représentait que 10,9% et 3,9% chez les hommes et les femmes, respectivement. Quant à l’élimination de la radioactivité dans les urines et les fèces, elle s’est produite en grande partie au cours des 48 premières heures suivant l’administration de la dose.

L’excrétion du dimésylate de lisdexamfétamine radiomarqué a été évaluée chez des rats intacts ayant subi une canulation biliaire. Le dimésylate de lisdexamfétamine a été rapidement éliminé après une administration par voie orale ou intraveineuse. L’excrétion biliaire cumulée au cours des 48 premières heures suivant l’administration de la dose représentait environ 14% et 12% de la dose chez les rats mâles et femelles, respectivement. La majeure partie de la radioactivité excrétée dans la bile l’a été dans les 8 heures suivant l’administration de la dose. L’ASC_dern. du promédicament était similaire chez les rats intacts et les rats ayant subi une canulation biliaire, sans disparité liée au sexe. À la lumière de ces résultats, l’excrétion biliaire ne semble donc pas jouer un rôle majeur dans l’élimination du dimésylate de lisdexamfétamine.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : La pharmacocinétique de la dextroamphétamine est comparable chez les enfants (âgés de 6 à 12 ans) et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TDAH ainsi que chez les volontaires sains d’âge adulte. Toute différence observée dans la cinétique après l’administration orale est attribuable à des différences relatives au rapport mg/kg des doses administrées.
• Personnes âgées : Lors d’une étude menée chez 47 sujets âgés de 55 ans et plus, la clairance de l’amphétamine a été d’environ 0,7 L/h/kg chez les sujets âgés de 55 à 74 ans et de 0,55 L/h/kg chez ceux de 75 ans et plus, soit légèrement inférieure à celle observée chez les adultes plus jeunes (environ 1 L/h/kg chez les 18 à 45 ans). Cette plus faible clairance du médicament ne semble toutefois pas liée à la fonction rénale, tel que mesuré par la clairance de la créatinine.
• Sexe : L’exposition systémique à la dextroamphétamine est comparable chez les hommes et les femmes ayant reçu la même dose (mg/kg). L’ASC et la C_max normalisées en fonction du poids et de la dose étaient respectivement de 22% et de 12% inférieures chez les femmes adultes par rapport aux hommes adultes, le 7^e jour suivant l’administration de 70 mg/jour de lisdexamfétamine pendant 7 jours. Les valeurs de l’ASC et de la C_max normalisées en fonction du poids et de la dose étaient identiques chez les filles et les garçons ayant reçu des doses uniques de 30 à 70 mg.
• Origine ethnique : Aucune étude systématique n'a été menée quant à l'effet de la race sur la pharmacocinétique.
• Insuffisance hépatique : Aucune étude n’a été menée auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : Dans une étude portant sur la pharmacocinétique de la lisdexamfétamine chez des sujets dont la fonction rénale était normale ou altérée, la clairance de la dextroamphétamine a été réduite de 0,7 L/h/kg chez les sujets normaux à 0,4 L/h/kg chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave (DFG de 15 à < 30 mL/min/1,73 m²) [voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique et 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale].

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver entre 15 et 30^oC. Protéger de la chaleur et de l’humidité.

Conserver hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE 2 : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre : dimésylate de lisdexamfétamine

Nom chimique : diméthanesulfonate de (2S)-2,6-diamino-N-[(1S)-1-méthyl-2-phényléthyl]hexanamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₃₃N₃O₇S₂; 455.585 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche à blanc cassé très soluble dans l’eau.

14. Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH)

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les études cliniques portant sur le TDAH

Résultats de l’étude portant sur le TDAH

Enfants atteints de TDAH

Tableau 8 – Résultats de l’essai NRP104.301 sur le traitement du TDAH (enfants âgés de 6 à 12 ans)

* Effet du traitement : p<0,0001 (analyse de covariance à 2 facteurs)

† Test de Dunnett

e.-t. : erreur-type, IC : intervalle de confiance

Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, une atténuation significative des symptômes du TDAH, fondée sur les scores à l’échelle ADHD-RS (ADHD Rating Scale) attribués par l’investigateur, a été observée après 1 semaine et s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 4 semaines dans tous les groupes traités par le dimésylate de lisdexamfétamine comparativement au groupe placebo (Tableau 8). Les parents d’enfants du groupe dimésylate de lisdexamfétamine (d’après l’échelle CPRS [Conners’ Parent Rating Scale]) ont signalé une amélioration importante du comportement pendant la journée à environ 10h, 14h et 18h comparativement au groupe placebo.

Tableau 9 – Résultats de l’essai NRP104.201 sur le traitement du TDAH (enfants âgés de 6 à 12 ans)

* p<0,0001 (analyse de la variance à 2 facteurs; effets du traitement et de la période)

e.-t. : erreur-type, IC : intervalle de confiance

Une amélioration significative du comportement, fondée sur les scores moyens à l’échelle d’amélioration du comportement SKAMP (Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn and Pelham Deportment Scale) attribués par l’investigateur, a été observée au cours des 8 séances d’une journée de traitement de 12 heures (évaluations réalisées 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 et 12 heures après l’administration de la dose) chez les patients (âgés de 6 à 12 ans) qui ont reçu du dimésylate de lisdexamfétamine comparativement aux patients sous placebo (Tableau 9).

Les résultats des paramètres d’efficacité secondaires (SKAMP-Attention, CGI-I [Clinical Global Impression-Improvement Scale], nombre de problèmes mathématiques tentés [PERMP-A] et nombre de problèmes mathématiques correctement résolus [PERMP-C]) corroborent ceux du principal paramètre d’efficacité. D’après les scores obtenus à l’échelle CGI-I, le dimésylate de lisdexamfétamine et les gélules de sels mixtes d'amphétamine à libération prolongée ont entraîné une amélioration significative par rapport au placebo. De plus, la variation moyenne (moindres carrés) des scores moyens à l’échelle PERMP (Permanent Product Measure of Performance) obtenus au cours de la journée de traitement avec toutes les doses des deux traitements actifs était très significative comparativement au placebo, les deux médicaments ayant été associés à des augmentations importantes du nombre de problèmes mathématiques tentés et de problèmes mathématiques correctement résolus.

Étude en classe-laboratoire

Une deuxième étude, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et permutation, réalisée dans une classe-laboratoire, a été menée à double insu chez des enfants âgés de 6 à 12 ans (n=129) qui répondaient aux critères du TDAH (type mixte ou type hyperactivité- impulsivité) définis dans le DSM-IV. Par suite d’un ajustement de la dose de 4 semaines en mode ouvert au moyen de dimésylate de lisdexamfétamine (30, 50 et 70 mg), les patients ont été répartis au hasard pour continuer de prendre du dimésylate de lisdexamfétamine ou recevoir un placebo 1 fois par jour le matin durant 1 semaine pour chaque traitement. On a observé une différence significative au chapitre du comportement, en fonction de la moyenne des scores attribués par l’investigateur sur l’échelle d’amélioration du comportement SKAMP (SKAMP-Deportment) 1,5 heure après l’administration de la dose (paramètre d’évaluation principal) et aux 7 points d’évaluation durant une journée de traitement de 13 heures (évaluations menées à 1,5, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 12,0 et 13,0 heures après l’administration de la dose), entre les patients qui ont reçu du dimésylate de lisdexamfétamine par comparaison à ceux qui ont reçu le placebo.

Adolescents atteints de TDAH

Tableau 10 – Résultats de l’essai SPD489-305 sur le traitement du TDAH (adolescents âgés de 13 à 17 ans)

* Effet du traitement : p<0,0001 (analyse de covariance à 2 facteurs)

† Test de Dunnett

e.-t. : erreur-type, IC : intervalle de confiance

Chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans, une atténuation significative des symptômes du TDAH, fondée sur les scores à l’échelle ADHD-RS (ADHD Rating Scale) attribués par l’investigateur, a été observée à la fin de l’étude dans tous les groupes du dimésylate de lisdexamfétamine comparativement au placebo (Tableau 10). L’amélioration du score total à l’échelle ADHD-RS-IV, démontrée par l’analyse du critère d’évaluation principal, a été étayée par les résultats de l’analyse des scores aux sous-échelles ADHD-RS-IV d’hyperactivité-impulsivité et d’inattention menée à la fin de l’étude. L’efficacité du traitement a été établie à la fin de l’étude et à toutes les évaluations dans les 3 groupes du dimésylate de lisdexamfétamine, ce qui correspond aux résultats obtenus pour le critère d’évaluation primaire. Le score moyen aux sous-échelles ADHD-RS-IV d’hyperactivité-impulsivité et d’inattention a constamment baissé entre les visites 1 et 4. De plus, lors de chaque visite, une réduction invariablement plus importante de ces scores a été notée dans les groupes du dimésylate de lisdexamfétamine que dans le groupe placebo. À la fin de l’étude et lors de chaque évaluation, une différence significative sur le plan statistique a été notée entre les groupes du dimésylate de lisdexamfétamine et le groupe placebo quant à la variation moyenne de ces scores par rapport au début de l’étude, indiquant que le dimésylate de lisdexamfétamine atténue les symptômes du TDAH comparativement au placebo.

Les résultats de l’analyse du critère d’efficacité secondaire ont corroboré ceux du paramètre d’efficacité principal. Les scores à l’échelle CGI-I dénotent que le dimésylate de lisdexamfétamine permet une amélioration significative comparativement au placebo.

Enfants et adolescents atteints de TDAH

Une étude à double insu, contrôlée par placebo et un agent actif, à répartition aléatoire, groupes parallèles et optimisation de la dose a été menée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (317 sujets au total [ensemble d’analyse intégral], soit 229 [72,2 %] enfants de 6 à 12 ans et 88 [27,8 %] adolescents de 13 à 17 ans) répondant aux critères du TDAH définis dans le DSM-IV; les sujets ayant déjà reçu le médicament de référence et qui n’avaient pas répondu à ce traitement n’ont pas été admis à l’étude. Dans le cadre de cette étude de 8 semaines, les patients ont été répartis au hasard afin de recevoir chaque matin une dose quotidienne de dimésylate de lisdexamfétamine (30, 50 ou 70 mg), le médicament de référence (aux fins d’analyse de sensibilité) ou un placebo (1 :1 :1). L’étude était divisée en 3 périodes, soit une phase de sélection et de repos thérapeutique (jusqu’à 42 jours), une phase d’évaluation à double insu d’une durée de 7 semaines (comportant une phase d’optimisation de la dose de 4 semaines suivie d’une phase de traitement d’entretien de 3 semaines) et une phase de repos thérapeutique et de suivi d’une semaine. Au cours de la période d’optimisation de la dose de 4 semaines, la dose des médicaments a été ajustée jusqu’à l’atteinte d’une dose optimale, en fonction des effets indésirables survenus en cours de traitement et du jugement clinique du médecin.

Une atténuation significative des symptômes du TDAH, fondée sur les scores à l’échelle ADHD-RS (ADHD Rating Scale) attribués par l’investigateur, a été observée à la fin de l’étude dans le groupe de traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine comparativement au groupe placebo (Tableau 11). Les résultats des paramètres d’efficacité secondaires (CGI-I, variations des résultats au questionnaire CHIP-CE [Child Health & Illness Profile – Child Edition], au chapitre du rendement scolaire selon l’évaluation des parents) ont corroboré ceux du paramètre d’efficacité principal et ont différé de ceux du groupe placebo de manière statistiquement significative.

Tableau 11 – Résultats de l’essai SPD489-325 sur le traitement du TDAH (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans)

* Effet du traitement : p < 0,001 (analyse de covariance à 2 facteurs)

e.-t. : erreur-type, IC : intervalle de confiance

Étude d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire (arrêt thérapeutique de 6 semaines à double insu et avec répartition aléatoire chez des sujets ayant reçu en mode ouvert un traitement d’au moins 26 semaines par le dimésylate de lisdexamfétamine)

Une étude d’arrêt thérapeutique a été menée à double insu, contre placebo et avec répartition aléatoire, chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans répondant aux critères du DSM-IV pour le TDAH. Des 276 participants à l’étude, 236 avaient préalablement pris part à l’étude SPD489-325, alors que les 40 autres ont été admis directement à la présente étude. L'Analyse de l'ensemble de la population (Full Analysis Set) en mode ouvert regroupait 262 sujets, soit 185 (70,6%) enfants âgés de 6 à 12 ans et 77 (29,4%) adolescents de 13 à 17 ans. Pour s’assurer d’inclure la population appropriée dans la phase d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire visant à évaluer le maintien à long terme de l’efficacité du médicament, les sujets ont reçu un traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine en mode ouvert pendant une période prolongée (au moins 26 semaines). On a ensuite évalué leur admissibilité à la phase d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire. Pour être admissibles, les sujets devaient avoir obtenu une réponse au traitement définie par un score <3 à l’échelle CGI-S (Clinical Global Impression Scale) et un score total ≤22 à l’échelle ADHD-RS (ADHD Rating Scale). Le score total à l’échelle ADHD-RS est une mesure des symptômes principaux du TDAH. Au total, 157 sujets chez qui la réponse thérapeutique s’était maintenue durant toute la phase de traitement en mode ouvert ont été répartis de façon aléatoire pour poursuivre le traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine à la dose initiale (n=78) ou recevoir un placebo (n=79) pendant la phase à double insu de 6 semaines. Durant cette période, on a surveillé les sujets afin de déceler la survenue d’une rechute (échec thérapeutique). Le maintien de l’efficacité du traitement a été démontré par la proportion significativement plus faible d’échecs thérapeutiques observée chez les sujets sous le dimésylate de lisdexamfétamine (15,8%) que chez ceux sous placebo (67,5%) à la fin de la phase d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire (Figure 1). La fin de l’étude se définissait par la dernière semaine de traitement suivant la répartition aléatoire pour laquelle un score CGI-S et un score total ADHD-RS valides avaient été obtenus. L’échec thérapeutique était défini comme une hausse de 50% ou plus (détérioration) du score total à l’échelle ADHD-RS et par une augmentation de 2 points ou plus du score CGI-S par rapport aux scores enregistrés au début de la phase d’arrêt thérapeutique à double insu et avec répartition aléatoire. Chez la majorité des sujets (70,3%) ayant connu un échec thérapeutique, l’aggravation des symptômes du TDAH est survenue avant ou au moment de la visite de la 2^e semaine suivant la répartition aléatoire.

Figure 1 – Estimation de la proportion de patients ayant connu un échec thérapeutique selon la méthode statistique de Kaplan-Meier (enfants et adolescents)

Adultes atteints de TDAH

Tableau 12 – Résultats de l’essai NRP104.303 sur le traitement du TDAH (adultes âgés de 18 à 55 ans)

* Effet du traitement : p<0,0001 (analyse de covariance à 2 facteurs)

† Test de Dunnett

e.-t. : erreur-type, IC : intervalle de confiance

Chez les adultes âgés de 18 à 55 ans, une atténuation significative des symptômes du TDAH, fondée sur les scores à l’échelle ADHD-RS (ADHD Rating Scale) attribués par l’investigateur, a été observée après 1 semaine et s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 4 semaines dans tous les groupes traités par le dimésylate de lisdexamfétamine comparativement au groupe placebo (Tableau 12).

Les résultats de l’analyse du critère d’efficacité secondaire ont corroboré ceux du paramètre d’efficacité principal. Les scores à l’échelle CGI-I dénotent que le dimésylate de lisdexamfétamine permet une amélioration significative comparativement au placebo.

Étude en environnement de travail d’adultes

Une deuxième étude multicentrique et contrôlée par placebo a été menée à double insu avec répartition aléatoire et permutation dans un environnement de travail d’adultes (n=142), menée sur le dimésylate de lisdexamfétamine dans une classe-laboratoire modifiée pour simuler un environnement de travail, qui répondaient aux critères du TDAH définis dans le DSM-IV-TR. À la suite d’une période d’optimisation de la dose de dimésylate de lisdexamfétamine (30, 50 et 70 mg) en mode ouvert d’une durée de 4 semaines, les patients ont été répartis au hasard pour continuer de prendre du dimésylate de lisdexamfétamine ou recevoir un placebo 1 fois par jour le matin durant 1 semaine. À toutes les évaluations réalisées après la prise du médicament, on a noté une amélioration significative du rendement des patients traités par le dimésylate de lisdexamfétamine comparativement au placebo. Le rendement des patients a été mesuré à l’aide du test PERMP (Permanent Product Measure of Performance), une épreuve mathématique ajustée en fonction des compétences destinée à mesurer l’attention en présence du TDAH, avant la prise du médicament (-0,5 heure) ainsi que 2, 4, 8, 10, 12 et 14 heures après son administration.

Lorsqu’une dose optimisée a été administrée, une amélioration significative des scores PERMP-A (nombre de problèmes mathématiques tentés) et PERMP-C (nombre de problèmes mathématiques correctement résolus) a été relevée chez les patients des groupes du dimésylate de lisdexamfétamine lors de chaque évaluation réalisée après la prise du traitement, comparativement aux sujets sous placebo. Les résultats de l’analyse des critères d’évaluation secondaires, c’est-à-dire le score total à l’échelle ADHD-RS destinée aux adultes et les scores aux sous-échelles d’hyperactivité-impulsivité et d’inattention, ont également corroboré ceux du paramètre d’efficacité principal et ont été différents de ceux du groupe placebo de manière statistiquement significative. Durant la phase avec permutation, un pourcentage significativement plus élevé de sujets recevant le dimésylate de lisdexamfétamine ont amélioré leur score à l’échelle CGI-I que de patients sous placebo.

Étude d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire (arrêt thérapeutique de 6 semaines à double insu et avec répartition aléatoire chez des sujets ayant reçu en mode ouvert un traitement documenté d’au moins 6 mois par le dimésylate de lisdexamfétamine)

Une étude d’arrêt thérapeutique a été menée à double insu, contre placebo et avec répartition aléatoire chez des adultes âgés de 18 à 55 ans (n=123) répondant aux critères du DSM-IV pour le TDAH. Au moment de leur inscription à l’étude, les sujets devaient avoir reçu un traitement documenté d’au moins 6 mois par le dimésylate de lisdexamfétamine et avoir obtenu une réponse au traitement définie par un score ≤3 à l’échelle CGI-S et un score total <22 à l’échelle ADHD-RS destinée aux adultes. Le score total à l’échelle ADHD-RS est une mesure des symptômes principaux du TDAH. Les sujets chez lesquels la réponse au traitement s’était maintenue à la 3e semaine de la phase de traitement en mode ouvert (n=116) étaient admissibles à la phase d’arrêt thérapeutique à double insu avec répartition aléatoire (d’une durée de 6 semaines), et ont reçu soit du dimésylate de lisdexamfétamine à la dose qu’ils prenaient initialement (n=56), soit un placebo (n=60). L’efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine a été démontrée durant cette phase d’arrêt thérapeutique par la proportion significativement plus faible d’échecs thérapeutiques (<9 %) chez les sujets ayant continué leur traitement par ce médicament que chez les sujets sous placebo (75%) (Figure 2). L’échec thérapeutique a été défini comme une hausse de 50% ou plus du score total à l’échelle ADHD-RS destinée aux adultes et par une augmentation de 2 points ou plus du score CGI-S par rapport aux scores enregistrés au début de la phase d’arrêt thérapeutique à double insu et à répartition aléatoire.

Figure 2 – Estimation de la proportion de patients ayant connu un échec thérapeutique selon la méthode statistique de Kaplan-Meyer (adultes)

Étude sur les fonctions exécutives (autorégulation) de patients atteints de TDAH

Une étude contrôlée par placebo a été menée à double insu sur une période de 10 semaines afin d’évaluer les changements relatifs aux fonctions exécutives, aux principaux paramètres de la qualité de vie et aux symptômes de TDAH chez des adultes atteints de ce trouble. L’étude a regroupé 161 adultes âgés de 18 à 55 ans qui satisfaisaient aux critères du TDAH définis dans le DSM-IV et affichaient un score T ≥65 pour la composante GEC (Global Executive Composite) de l’échelle BRIEF-A (Behavior Rating Inventory of Executive Function-Adult) et un score ≥28 à l’échelle ADHD-RS destinée aux adultes au moment de la visite initiale. Entre le début et la 10e semaine de l’étude, la différence de variation moyenne (moindres carrés) du score T pour la composante GEC du BRIEF-A (-11,2) a été significativement plus importante dans le groupe traité par le dimésylate de lisdexamfétamine que dans le groupe placebo (p<0,0001). Les résultats des paramètres d’efficacité secondaires (scores à l’AIM-A [Adult ADHD Impact Module], à l’ADHD-RS destinée aux adultes, au CGI et à l’indice du TDAH de l’échelle CAARS-O :S (Conners’ Adult ADHD Rating Scale – Observer : Short Version) ont également tous été considérablement meilleurs dans le groupe de traitement actif.

Accès hyperphagique (AH)

Tableau 13 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur l’AH

^a Établi selon l’ensemble d’analyse intégral.

^b Établi selon l’ensemble d’analyse de l’innocuité.

Résultats de l’étude portant sur l’AH

Adultes atteints d’AH modéré à grave

L’efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine dans le traitement de l’AH a été démontrée lors de deux études multicentriques de 12 semaines contrôlées par placebo, menées à double insu et à répartition aléatoire avec groupes parallèles et optimisation de la dose chez des adultes de 18 à 55 ans atteints d’AH modéré à grave (étude SPD489-343 : N=374; étude SPD489-344 : N=350). Le diagnostic d’AH était confirmé au moyen des critères du DSM-IV. L’AH était considéré modéré à grave lorsque l’hyperphagie était présente au moins 3 jours par semaine (d’après l’évaluation menée au cours des 2 semaines précédant la visite initiale) et l’obtention d’un score CGI-S [Clinical Global Impression – Severity] ≥4 à cette visite. Dans les deux études, un jour d’hyperphagie était défini comme celui où survenait au moins 1 épisode d’hyperphagie, consigné dans le journal quotidien du patient et confirmé par le clinicien.

Les motifs d’exclusion suivants ont été appliqués en lien avec l’innocuité cardiovasculaire : hypertension modérée ou grave, diabète et maladies cardiovasculaires; l’obésité et le tabagisme étaient toutefois acceptés. Les patients aux prises avec des troubles psychiatriques de l’axe I ou II – maîtrisés au moyen d’un médicament non autorisé ou non maîtrisés et associés à des symptômes importants – ont également été exclus. Les programmes de psychothérapie (p. ex., thérapie de soutien, thérapie cognitivo-comportementale, thérapie interpersonnelle) ou d’amaigrissement (p. ex., Weight Watchers) contre l’AH pouvaient être poursuivis s’ils avaient débuté ≥3 mois avant la visite de sélection, mais ne pouvaient pas être amorcés ni modifiés durant l’étude; 9 patients (6 sous placebo, 3 sous le dimésylate de lisdexamfétamine) recevaient une psychothérapie contre l’AH au moment où ils ont donné leur consentement éclairé. La majorité des patients étaient des femmes (87%) de race blanche (75%); environ 90% d’entre eux ont été recrutés dans des centres situés aux États-Unis.

Les deux études de 12 semaines comportaient une phase d’optimisation de la dose de 4 semaines et une période d’entretien de 8 semaines. Durant l’optimisation de la dose, les sujets affectés au dimésylate de lisdexamfétamine ont reçu le médicament à raison de 30 mg/jour pendant 1 semaine, puis de 50 mg/jour. La dose pouvait être portée à 70 mg/jour selon la tolérance et l’indication clinique. Les sujets ont ensuite reçu leur dose optimale pendant toute la période d’entretien.

Les études avaient toutes deux comme paramètre d’efficacité principal la variation moyenne (selon la méthode des moindres carrés) du nombre de jours par semaine où l’hyperphagie était présente à la semaine 11/12 par rapport au départ. La valeur de départ était le nombre moyen de jours par semaine où l’hyperphagie était présente au cours des 14 jours précédant la visite initiale.

D’après une analyse (modèle mixte à mesures répétées) des données recueillies chez les sujets traités conformément au protocole, à la semaine 11/12, la réduction du nombre moyen initial de jours par semaine où l’hyperphagie était présente a été significativement plus importante sur le plan statistique chez les sujets sous le dimésylate de lisdexamfétamine que chez les témoins, dans une étude comme dans l’autre (Tableau 14).

Tableau 14 – Résumé des principaux résultats sur l’efficacité dans l’AH

é.-t. : écart-type; e.-t. : erreur-type; MC : moindres carrés; IC : intervalle de confiance

^a Différence (médicament moins placebo) de la variation moyenne (MC) de la valeur initiale

* Médicament significativement supérieur au placebo sur le plan statistique

En outre, l’ensemble des paramètres secondaires clés se sont améliorés davantage sous le dimésylate de lisdexamfétamine que sous placebo lors des deux études. La proportion de sujets dont le score CGI-I s’est amélioré et chez qui l’hyperphagie a cessé pendant 4 semaines a été plus élevée dans les groupes traités, et l’atténuation des symptômes obsessionnels-compulsifs d’hyperphagie (d’après le score total sur l’échelle Y-BOCS-BE, Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Binge Eating) a été plus marquée avec le dimésylate de lisdexamfétamine.

Étude d’arrêt thérapeutique à répartition aléatoire

On a réalisé une étude d’arrêt thérapeutique à répartition aléatoire, avec double insu et contrôle placebo, afin d’évaluer, d’après le temps écoulé avant la rechute, le maintien de l’efficacité d’un traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine. La population à l’étude était formée d’adultes âgés de 18 à 55 ans (n=267) atteints d’AH modéré à grave (diagnostic selon les critères du DSM-IV-TR) chez qui, au départ, l’hyperphagie était présente ≥3 jours par semaine au cours de chacune des 2 semaines précédant l’étude et dont le score CGI-S était ≥ 4.

Les motifs d’exclusion ainsi que les modalités relatives à la psychothérapie et aux programmes d’amaigrissement étaient les mêmes que ceux des études déterminantes décrites plus haut. Deux patients recevaient une psychothérapie contre l’AH au moment où ils ont donné leur consentement éclairé. La majorité des patients étaient des femmes (87%) de race blanche (84%); environ 80% d’entre eux ont été recrutés dans des centres situés aux États-Unis.

La phase de traitement en mode ouvert de 12 semaines comportait une période d’optimisation de la dose de 4 semaines et une période d’entretien de 8 semaines. Durant l’optimisation de la dose, les sujets ont reçu le médicament à raison de 30 mg/jour pendant 1 semaine, puis de 50 mg/jour. La dose pouvait être portée à 70 mg/jour selon la tolérance et l’indication clinique. Si, à la fin de la 3e semaine d’optimisation de la dose, la dose de 70 mg n’était pas tolérée, elle pouvait être ramenée à 50 mg; aucune autre modification de la dose n’était permise par la suite. Durant la phase de sevrage à répartition aléatoire, les patients ont reçu soit un placebo (n=138), soit le dimésylate de lisdexamfétamine (n=137) à la dose optimisée qu’ils recevaient à la fin de la phase en mode ouvert (50 ou 70 mg/jour), pendant jusqu’à 26 semaines.

Les patients qui avaient répondu au dimésylate de lisdexamfétamine au cours des 12 semaines de traitement en mode ouvert ont été affectés aléatoirement à la poursuite du traitement par le dimésylate de lisdexamfétamine ou à la prise d’un placebo pendant une période d’observation pouvant atteindre 26 semaines où l’on a surveillé la survenue de rechutes. Durant la phase en mode ouvert, on considérait qu’il y avait « réponse » lorsque l’hyperphagie était présente ≤1 jour/semaine pendant 4 semaines consécutives avant la visite finale de la phase de 12 semaines et que le score CGI-S était ≤2 lors de cette même visite. Durant la phase à double insu, on considérait qu’il y avait « rechute » lorsque l’hyperphagie était présente ≥2 jours/semaine pendant 2 semaines consécutives (14 jours) avant n’importe quelle visite et que le score CGI-S augmentait de ≥2 points par rapport au score mesuré au début de la phase d’arrêt thérapeutique à répartition aléatoire.

Le dimésylate de lisdexamfétamine s’est révélé supérieur au placebo, comme en témoigne le temps écoulé avant la rechute (paramètre d’efficacité principal). Au terme de la phase d’arrêt thérapeutique à répartition aléatoire, le taux de rechute était plus faible dans le groupe qui avait continué à recevoir du dimésylate de lisdexamfétamine (5/136, 3,7%) que dans celui sous placebo (42/131, 32,1%). La proportion de patients ayant achevé la phase d’arrêt thérapeutique à répartition aléatoire (soit ceux qui n’ont ni subi de rechute, ni renoncé à l’étude pour quelque autre raison que ce soit) était de 74,5% (102/137) dans le groupe du dimésylate de lisdexamfétamine et de 36,2% (50/138) dans le groupe placebo.

14.2. Études de biodisponibilité comparatives

Les capsules de PRO-LISDEXAMFETAMINE à teneur de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg & 70 mg ont satisfait aux critères d’exemption de démonstration de bioéquivalence fondée sur le système de classification biopharmaceutiques (BCS) par rapport aux concentrations correspondantes de Vyvanse^® (lisdexamfetamine dimésylate) capsules (Takeda Canada Inc.).

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

Études sur la toxicité aiguë : Chez le rat, la dose létale à 50% (DL₅₀) du dichlorhydrate de lisdexamfétamine s’établissait à > 1000 mg/kg. Le dichlorhydrate de lisdexamfétamine montre une teneur en dextroamphétamine de 39,9%. D’après cette valeur, la DL₅₀ serait équivalente à >399 mg/kg de dextroamphétamine ou à > 548 mg/kg de sulfate de dextroamphétamine. Par conséquent, le dichlorhydrate de lisdexamfétamine est environ 5 fois moins mortel lorsqu’il est administré par voie orale que le sulfate de dextroamphétamine (DL₅₀ de 96,8 mg/kg).

Il a été démontré que l'administration aiguë de fortes doses d'amphétamine (d- ou d, l-) produit des effets neurotoxiques de longue durée, dont des lésions irréversibles des fibres nerveuses, chez les rongeurs. La signification de ces résultats chez l’être humain n’est pas connue.

Études sur la toxicité subaiguë et subchronique : Au cours de l’étude pivot de 28 jours portant sur l’administration de doses répétées chez le rat, les animaux ont reçu 20, 40 ou 80 mg/kg/jour de dimésylate de lisdexamfétamine ou 16 mg/kg/jour de sulfate de dextroamphétamine. Aucun décès ni effet sur les paramètres hématologiques n’a été observé, et seules des modifications isolées associées aux valeurs biochimiques cliniques ont été signalées chez les animaux des groupes ayant reçu les doses intermédiaire et élevée. Les effets observés avec la dose intermédiaire de dimésylate de lisdexamfétamine étaient comparables à ceux d’une dose équimolaire de sulfate de dextroamphétamine. Aucune lésion histologique n’a été observée, quelle que soit la dose de dimésylate de lisdexamfétamine administrée.

Au cours de l’étude de 6 mois portant sur l’administration de doses répétées chez le rat suivie d’une période de rétablissement de 4 semaines, les animaux ont reçu du dimésylate de lisdexamfétamine (20 et 40 mg/kg/jour) ou du sulfate de dextroamphétamine (8 et 16 mg/kg/jour). Aucune modification pathologique liée au traitement n’a été observée, y compris à l’évaluation de l’immunomarquage Ki-67 visant à déceler une potentielle activité proliférative dans les cellules du foie. Dans l’ensemble, aucune différence significative sur le plan toxicologique n’a été relevée entre les 2 produits évalués.

Au cours de l’étude pivot de 28 jours portant sur l’administration de doses répétées chez le chien, les animaux ont reçu 3, 6 et 12 mg/kg/jour de dimésylate de lisdexamfétamine ou 2,4 mg/kg/jour de sulfate de dextroamphétamine. On n’a signalé aucun décès ni effet clinicopathologique, ophtalmologique, électrocardiographique, histopathologique et à l’autopsie macroscopique. Les autres effets associés à l’administration du dimésylate de lisdexamfétamine ayant été relevés correspondaient aux effets pharmacologiques connus de la dextroamphétamine. Les effets pharmacologiques exercés par la dose intermédiaire de dimésylate de lisdexamfétamine étaient semblables à ceux d’une dose équimolaire de sulfate de dextroamphétamine.

Des études sur la toxicité ont été menées chez de jeunes rats (ayant reçu 4, 10 et 40 mg/kg/jour de dimésylate de lisdexamfétamine) et de jeunes chiens (ayant reçu 2, 5 et 12 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable n’a été observé quant au développement du système nerveux ou aux fonctions reproductrices chez le rat et aux résultats touchant la neurotoxicité ou les fonctions reproductrices des mâles chez le chien.

Génotoxicité :

Études sur la mutagénicité : Le dimésylate de lisdexamfétamine n'a pas été clastogène lors du test du micronoyau de la moelle osseuse effectué in vivo chez la souris, n'a pas été mutagène lors du test d'Ames in vitro portant sur E. coli et S. typhimurium ni lors des analyses in vitro portant sur des cellules L5178Y TK^+- de lymphome de souris.

Cancérogénicité :

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée sur le dimésylate de lisdexamfétamine.

Aucune preuve de cancérogénicité n’a été observée lors d’études où la d, l-amphétamine (rapport d’énantiomères de 1 :1) a été administrée dans la ration alimentaire, pendant 2 ans, à des doses maximales de 30 mg/kg/jour chez des souris mâles, de 19 mg/kg/jour chez des souris femelles et de 5 mg/kg/jour chez des rats mâles et femelles.

Toxicité pour la reproduction et le développement :

Dans le cadre d’études sur la reproduction animale, le dimésylate de lisdexamfétamine n’a eu aucun effet apparent sur le développement morphologique ni sur la survie des embryons ou des fœtus après l'administration orale à des rates et à des lapines gravides, tout au long de la période d'organogenèse, de doses pouvant atteindre 40 et 120 mg/kg/jour, respectivement. Les doses administrées étaient environ 3,2 et 19,2 fois (chez l’enfant) ainsi que 6,5 et 38,9 fois (chez l’adulte), respectivement, plus élevées que la dose maximale de 60 mg/jour recommandée dans le traitement du TDAH et 5,6 et 33,4 fois (chez l’adulte), respectivement, plus élevées que la dose maximale de 70 mg/jour recommandée chez l’être humain dans le traitement de l’AH, en fonction de la dose exprimée en mg par m² de surface corporelle.

Les effets du dimésylate de lisdexamfétamine sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n’ont pas fait l’objet d’études sur la reproduction animale. Les amphétamines (rapport d'énantiomères des formes d- et l- de 3 :1) n'ont pas entraîné d'effets défavorables sur la fertilité ni sur le développement précoce de l'embryon chez les rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour.

Les effets du dimésylate de lisdexamfétamine sur le développement prénatal et postnatal n’ont pas fait l’objet d’études sur la reproduction animale. Un certain nombre d'études menées chez des rongeurs indiquent que l'exposition avant ou peu après la naissance à des doses d'amphétamines (d- ou d, l-) semblables à celles qui sont utilisées en pratique clinique peut entraîner des perturbations neurochimiques et des troubles du comportement à long terme. Les effets comportementaux signalés sont notamment des troubles d’apprentissage et de la mémoire, une altération de l’activité locomotrice et des modifications de la fonction sexuelle.

Toxicité juvénile :

Effets sur la croissance : Une étude au cours de laquelle de jeunes rats ont reçu des doses de 4, de 10 ou de 40 mg/kg/jour de lisdexamfétamine par voie orale de l’âge de 7 à 63 jours a été menée. Les doses administrées étaient environ 0,3, 0,8 et 3,2 fois plus élevées que la dose maximale de 60 mg/jour recommandée chez l'être humain dans le traitement du TDAH, en fonction de la dose exprimée en mg par m² de surface corporelle. Des diminutions liées à la dose de la consommation de nourriture, du gain de poids corporel et de la taille mesurée du sommet de la tête à la croupe ont été observées. Après une période de repos thérapeutique de 4 semaines, les déficits touchant le poids corporel et la taille ont été récupérés de façon significative chez les femelles, mais étaient encore considérables chez les mâles. Le temps écoulé avant l’ouverture vaginale a été prolongé chez les femelles ayant reçu la dose la plus élevée, mais aucun effet pharmacologique sur la fertilité n’a été observé lors de l’accouplement des animaux à partir de leur 85^e jour de vie.

Dans une étude au cours de laquelle de jeunes chiens ont reçu de la lisdexamfétamine pendant 6 mois à partir de l’âge de 10 semaines, une baisse de la prise de poids a été observée avec toutes les doses étudiées (2, 5 et 12 mg/kg/jour; doses environ 0,5 fois, 1,3 fois et 3,2 fois plus élevées que la dose quotidienne maximale recommandée de 60 mg chez l'être humain, en fonction de la dose exprimée en mg par m² de surface corporelle). Cet effet a été partiellement ou complètement renversé pendant une période de repos thérapeutique de 4 semaines.

Toxicologie particulière :

Données non cliniques sur la consommation abusive : Des études non cliniques sur la consommation abusive révèlent que la lisdexamfétamine a provoqué des effets subjectifs et sur le comportement chez le rat et le singe comparables sur le plan qualitatif aux effets stimulants du SNC de la dextroamphétamine, mais qui sont d’apparition tardive. Les effets gratifiants, déterminés lors d’études sur l’auto-administration, sont moins puissants que ceux du méthylphénidate ou de la cocaïne, mais plus élevés que ceux du modafinil ou du placebo.

17. Monographies de produits de soutien

1. 1. VYVANSE^®, Gélules, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg et 70 mg, Numéro de contrôle 296290, monographie de produit, Takeda Canada Inc. (2025-09-15)