PMS-Méthylphénidate : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

pms-METHYLPHENIDATE est un racémate qui consiste en un mélange 1:1 de d-méthylphénidate (d-MPH) et de l-méthylphénidate (l-MPH).

pms-METHYLPHENIDATE (chlorhydrate de méthylphénidate) est un léger stimulant du système nerveux central dont les effets sont plus prononcés sur les fonctions mentales que sur les fonctions motrices.

On n’a pas entièrement élucidé le mode d’action du méthylphénidate chez l’être humain, mais on croit que ses effets stimulants sont liés à la stimulation du cortex et, peut-être, à celle du système réticulé activateur.

Aucune donnée ne vient clairement établir le mécanisme par lequel le méthylphénidate exerce une action sur le psychisme et le comportement chez l’enfant, et l’on ne possède pas non plus de preuves concluantes sur la manière dont cette action est liée à l’état du système nerveux central (SNC).

Pharmacocinétique

Absorption

Après son administration orale, sous forme de comprimés, le chlorhydrate de méthylphénidate est absorbé rapidement et en forte proportion. Cependant, vu l’importance de son métabolisme de premier passage, sa biodisponibilité est faible (30 % environ) et varie grandement d’un sujet à l’autre (de 11 à 52 %). Dans une étude, on a constaté que la prise du chlorhydrate de méthylphénidate avec de la nourriture accélérait l’absorption du médicament, sans toutefois influencer la quantité absorbée.

Distribution

Des concentrations plasmatiques maximales de 10,8 et de 7,8 ng/mL ont été observées 2 heures en moyenne après l’administration de 0,30 mg/kg chez des enfants et des adultes respectivement, concentrations qui variaient beaucoup d’un sujet à l’autre. Les valeurs de l’aire sous la courbe (ASC) concentration-temps et des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étaient toutes deux proportionnelles à la dose.

Excrétion

La demi-vie plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2,4 heures chez l’enfant et de 2,1 heures chez l’adulte. La clairance totale moyenne apparente suite à l’administration par voie orale d’une dose de 0,3 mg/kg est de 10,2 et 10,5 l/kg/h chez l’enfant et l’adulte respectivement. Suite à l’administration par voie intraveineuse d’une dose du racémate chez des volontaires sains d’âge adulte, la clairance totale moyenne apparente est de 0,565 l/h/kg. Ces données indiquent que la pharmacocinétique du méthylphénidate observée chez les enfants hyperactifs est semblable à celle qu’on a enregistrée chez des volontaires sains adultes. Chez l’enfant, le volume de distribution apparent du méthylphénidate était de 20 l/kg environ, mais il variait beaucoup d’un sujet à l’autre (de 11 à 33 l/kg). Le volume de distribution suite à l’administration d’une dose du racémate par voie intraveineuse (Vss) est de 2,23 l/kg chez des volontaires sains d’âge adulte.

Dans les 48 à 96 heures qui suivent l’administration orale du méthylphénidate, 78 à 97 % de la dose est excrétée dans l’urine, et 1 à 3 % dans les fèces, sous forme de métabolites. Le métabolite urinaire principal est l’acide ritalinique (acide _∞-phényl-pipéridine-2 acétique ou APPA) ; le méthylphénidate est excrété en petite quantité sous forme inchangée dans l’urine (< 1 %). Les concentrations plasmatiques maximales d’APPA ont été atteintes à peu près en même temps que les concentrations maximales de méthylphénidate, mais elles étaient plusieurs fois supérieures à celles du médicament sous forme inchangée. La demi-vie de l’APPA était à peu près le double de celle du méthylphénidate.

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites sont distribués entre le plasma (57 %) et les érythrocytes (43 %), et leur taux de fixation aux protéines est faible (15 % environ).

Il a été notée dans deux rapports de cas que le méthylphénidate est excrété dans le lait maternel; la dose reçue par le nourrisson a été de ≤ 0,2 % de celle prise par la mère, ajustée en fonction du poids.

Études comparatives de la biodisponibilité

Une étude comparative de la biodisponibilité randomisée et croisée, à double insu, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à dose orale unique (2 x 10 mg) des comprimés pms-METHYLPHENIDATE à 10 mg (Pharmascience Inc.) et des comprimés RITALIN^MD à 10 mg (CIBA GEIGY CANADA LTD.), a été menée chez des hommes adultes en bonne santé à jeun. Les données de biodisponibilité comparatives de 26 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

*pms-METHYLPHENIDATE (chlorhydrate de méthylphénidate), comprimés, 10 mg (Pharmascience Inc) †RITALIN^MD (chlorhydrate de méthylphénidate), comprimés, 10 mg (CIBA GEIGY CANADA LTD.) ^€Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement

INDICATION ET EMPLOI CLINIQUE

pms-METHYLPHENIDATE est indiqué pour le traitement:

• Trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH)

Nécessité d’un programme de traitement global

pms-METHYLPHENIDATE fait partie intégrante d’un programme de traitement global du TDAH, qui peut comprendre d’autres mesures de soutien sur les plans psychologique, pédagogique et social. Le traitement médicamenteux n’est pas indiqué chez tous les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux ne convient pas aux patients qui présentent des symptômes découlant de facteurs environnementaux et/ou d’autres troubles psychiatriques primitifs (y compris la psychose). Le placement dans une classe spécialisée est essentiel pour les enfants et les adolescents atteints du TDAH, et l’intervention psychosociale est souvent utile. Lorsque ces mesures correctives se révèlent insuffisantes à elles seules, la décision de prescrire un traitement médicamenteux dépendra de l’évaluation du professionnel de la santé quant à la chronicité et à la gravité des symptômes du patient.

Emploi prolongé

L’efficacité des comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate lors d’un traitement de longue durée, c’est-à-dire de plus de 4 semaines, n’a pas été évaluée de manière systématique dans le cadre d’essais contrôlés par placebo. Par conséquent, le professionnel de la santé qui prescrit pms-METHYLPHENIDATE pour une période prolongée doit périodiquement réévaluer l’utilité à long terme du traitement chez chaque patient.

• Narcolepsie

Enfants

Enfants (6-18 ans) : voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Enfants et adolescents (6 ans et plus).

Enfants (< 6 ans) : pms-METHYLPHENIDATE ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques; MISES EN GARDE, Considérations posologiques; MISES EN GARDE, Administration aux enfants âgés de moins de 6 ans).

Personnes âgées

Personnes âgées (> 60 ans) : Aucune étude n’a été réalisée chez des patients de plus de 60 ans; l’innocuité et l’efficacité n’ont donc pas été établies dans cette population.

CONTRE-INDICATIONS

pms-METHYLPHENIDATE est contre-indiqué dans les cas suivants:

• Hypersensibilité connue ou soupçonnée au médicament ou à ses excipients. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir COMPOSITION.
• Anxiété, tension.
• Agitation.
• Thyrotoxicose.
• Artériosclérose à un stade avancé.
• Trouble cardiovasculaire préexistant, notamment hypertension modérée à grave, angine, artériopathie oblitérante, insuffisance cardiaque, cardiopathie congénitale ayant une portée hémodynamique notable, cardiomyopathies, infarctus du myocarde, arythmies pouvant menacer la vie et troubles dus au dérèglement des canaux calciques. Voir MISES EN GARDE, Troubles cardiovasculaires.
• Glaucome.
• Phéochromocytome.
• Tics moteurs, syndrome de Gilles de la Tourette et/ou antécédents familiaux d’un tel syndrome. Voir MISES EN GARDE, Tics.
• Pendant un traitement par un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO), de même que pendant au moins 14 jours après l’arrêt d’un tel traitement en raison du risque de crise hypertensive auquel cette association expose le patient. Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments qui font augmenter la tension artérielle.

MISES EN GARDE

Mises en garde et précautions importantes

Pharmacodépendance – Comme d’autres stimulants, pms-METHYLPHENIDATE peut engendrer un abus, ce qui peut entraîner une dépendance et une accoutumance (voir MISES EN GARDE, Pharmacodépendance)

Troubles cardiovasculaires

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres troubles cardiaques graves.

Enfants et adolescents

On a rapporté des cas de mort subite associés à l’administration de stimulants aux doses habituelles pour le traitement du TDAH chez des enfants et des adolescents atteints d’anomalies cardiaques structurelles ou d’autres troubles cardiaques graves. Bien que le risque de mort subite puisse être accru par certains troubles cardiaques graves, pms-METHYLPHENIDATE ne doit pas être prescrit en règle générale aux enfants, adolescents ou adultes que l’on sait atteints d’anomalies cardiaques structurelles (p. ex., myocardiopathie, anomalies graves du rythme cardiaque) ou d’autres troubles cardiaques graves pouvant les rendre plus vulnérables aux effets sympathomimétiques des stimulants.

Adultes

On a rapporté des cas de mort subite, d’accidents vasculaires cérébraux et d’infarctus du myocarde chez des adultes prenant des stimulants aux doses habituelles pour le traitement du TDAH. Bien que l’on ne connaisse pas le rôle joué par les stimulants dans ces cas, les adultes sont plus susceptibles que les enfants de présenter des anomalies cardiaques structurelles graves, comme une myocardiopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une coronaropathie ou d’autres troubles cardiaques graves. Les adultes présentant de telles anomalies ne doivent pas être traités, en général, par des stimulants (voir CONTRE-INDICATIONS, Trouble cardiovasculaire préexistant).

Considérations générales

Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour traiter le TDAH sont susceptibles, du point de vue pharmacologique, d’accroître le risque de mort subite ou de mort d’origine cardiaque. Bien que le risque cardiaque accru associé aux médicaments utilisés pour traiter le TDAH n’ait pas été prouvé, le prescripteur doit en tenir compte.

Tous les médicaments dotés d’effets sympathomimétiques qui sont prescrits pour le traitement du TDAH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) pratiquent une activité physique intense; b) prennent des médicaments destinés au traitement du TDAH; ou c) ont des antécédents familiaux de mort subite ou de mort d’origine cardiaque. Avant d’instaurer un traitement à l’aide d’agents sympathomimétiques, le médecin doit s’enquérir des antécédents personnels et familiaux du patient (y compris des antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmie ventriculaire) et procéder à un examen physique en vue de déceler la présence d’une maladie cardiaque. En présence des facteurs de risque pertinents et selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus approfondie peut être envisagée (p. ex., électrocardiographie et échocardiographie). Les patients qui présentent des symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque au cours du traitement du TDAH doivent faire l’objet rapidement d’une évaluation de la fonction cardiaque.

Usage inapproprié et effets cardiovasculaires

L’usage inapproprié de stimulants du SNC, dont pms-METHYLPHENIDATE, peut être associé à une mort subite et à d’autres effets indésirables cardiovasculaires graves.

Hypertension et autres troubles cardiovasculaires

pms-METHYLPHENIDATE est contre-indiqué en présence d’hypertension modérée ou grave. Les agents sympathomimétiques peuvent entraîner une légère hausse de la tension artérielle moyenne et de la fréquence cardiaque moyenne; cela dit, certaines personnes peuvent afficher des augmentations plus importantes. Bien que ces variations moyennes ne devraient pas, à elles seules, avoir de conséquences à court terme, il importe de surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle chez tous les patients en vue de déceler des modifications plus importantes. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit ces agents à des patients chez qui une élévation de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque pourrait influer sur des troubles sous-jacents, p. ex., une hypertension artérielle préexistante (voir CONTRE-INDICATIONS, Trouble cardiovasculaire préexistant).

Troubles vasculaires cérébraux

Maladies vasculaires cérébrales

On ne doit pas prescrire pms-METHYLPHENIDATE aux patients présentant des anomalies préexistantes du SNC, par exemple, un anévrisme cérébral ou d’autres anomalies vasculaires comme une angéite ou un accident vasculaire cérébral antérieur. On doit évaluer régulièrement les patients présentant d’autres facteurs de risque (antécédents de maladie cardiovasculaire, médication concomitante entraînant une hausse de la tension artérielle) afin de déceler des signes et symptômes de troubles psychiatriques/neurologiques après l’instauration du traitement par pms-METHYLPHENIDATE (voir ci-dessus MISES EN GARDE, Troubles cardiovasculaires et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments qui font augmenter la tension artérielle).

Pharmacodépendance

Pharmacodépendance : pms-METHYLPHENIDATE renferme du méthylphénidate, une substance contrôlée inscrite à l’annexe III. Comme les autres stimulants, pms-METHYLPHENIDATE peut engendrer un abus et son utilisation prolongée peut entraîner l’apparition d’une accoutumance. pms-METHYLPHENIDATE doit être administré avec prudence, notamment chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme, parce que ces patients ont tendance à augmenter la dose du médicament de leur propre chef (voir MISES EN GARDE, Mises en garde et précautions importantes).

L’usage abusif du médicament pendant une longue période peut entraîner une accoutumance prononcée et une dépendance psychologique accompagnée d’anomalies du comportement à des degrés divers. Des épisodes psychotiques manifestes peuvent se produire, particulièrement lors d’un emploi parentéral abusif. Une surveillance étroite s’impose durant le sevrage, la privation du médicament pouvant faire resurgir une dépression majeure. Après un traitement de longue durée, le sevrage peut entraîner l’apparition des symptômes jusque-là masqués d’un trouble sous-jacent pouvant exiger un suivi.

Des données cliniques indiquent que le traitement par les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate durant l’enfance ou l’adolescence ne semble pas prédisposer davantage les sujets traités à la pharmacodépendance.

Système endocrinien/métabolisme

Suppression de la croissance à long terme

On a signalé une suppression de la croissance (gain pondéral ou taille) lorsque les enfants étaient soumis à un traitement prolongé par des stimulants, y compris les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Pendant le traitement pms-METHYLPHENIDATE, il faut surveiller la croissance si la situation clinique le justifie, et il peut être nécessaire d’interrompre le traitement si le patient ne grandit plus ou pas autant que prévu, ou ne prend pas de poids comme il le devrait. En outre, il est conseillé de prévoir des « congés thérapeutiques » en cours de traitement, c’est-à-dire des périodes pendant lesquelles on n’administre pas de médicament (les fins de semaine et les vacances scolaires, par exemple), dans la mesure où l’état du patient le permet.

Lactose

pms-METHYLPHENIDATE renferme du lactose. Les patients atteints de problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, d’un déficit en lactase de Lapp ou d’un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce produit.

Fatigue

pms-METHYLPHENIDATE ne doit pas être utilisé dans la prévention ou le traitement des états de fatigue normaux.

Troubles neurologiques

Convulsions

Certaines données cliniques indiquent que les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate peut abaisser le seuil convulsif chez les patients qui ont des antécédents de crises convulsives, d’anomalies de l’EEG en l’absence de crises et, dans de rares cas, chez les patients dont l’EEG n’a jamais mis en évidence la présence de crises convulsives et qui n’en ont jamais souffert. L’expérience clinique a démontré que l’administration des comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate peut entraîner une augmentation de la fréquence des crises convulsives chez un petit nombre de patients. Le cas échéant, il faut mettre fin au traitement.

Toxicité sérotoninergique / syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est une affection pouvant menacer le pronostic vital qui a été signalée lorsque le méthylphénidate a été administré en concomitance avec des agents sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Utilisation avec des agents sérotoninergiques). Parmi les autres agents sérotoninergiques courants, mentionnons : les antidépresseurs tricycliques (ATC), les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO; voir CONTRE-INDICATIONS, Pendant un traitement par un inhibiteur de la monoamine-oxydase [IMAO]), les agonistes des récepteurs 5-HT₁ de la sérotonine (triptans) et les antiémétiques antagonistes des récepteurs 5-HT₃.

La toxicité sérotoninergique est caractérisée par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système neurovégétatif (p. ex., tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). En vertu des critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est plausible lorsque l’un des signes et symptômes ci-après est observé chez un patient recevant au moins un agent sérotoninergique :

• Clonus spontané
• Clonus inductible ou oculaire accompagné d’agitation ou de diaphorèse
• Tremblements et hyperréflexie
• Hypertonie et température corporelle supérieure à 38 °C, accompagnées de clonus oculaire ou inductible

Si un traitement concomitant par pms-METHYLPHENIDATE et un autre agent sérotoninergique est nécessaire sur le plan clinique, il est conseillé de surveiller attentivement le patient, surtout au début du traitement et lors de l’augmentation des doses (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Utilisation avec des agents sérotoninergiques). Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, il convient d’envisager l’arrêt des agents sérotoninergiques.

Tics

Les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate peuvent exacerber les tics moteurs ou verbaux, ou en déclencher l’apparition. On a également fait état d’une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette durant l’emploi du chlorhydrate de méthylphénidate (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Avant d’administrer du méthylphénidate à un enfant atteint de TDAH, il faut examiner les antécédents familiaux et mener l’évaluation clinique des tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette.

pms-METHYLPHENIDATE est contre-indiqué chez ceux qui sont atteints ou qui ont des antécédents familiaux de syndrome de Gilles de la Tourette (voir CONTRE-INDICATIONS, Tics moteurs, syndrome de Gilles de la Tourette). Pendant le traitement par pms-METHYLPHENIDATE, il faut assurer un suivi régulier afin de reconnaître l’apparition ou l’aggravation de tics.

Ophtalmologie

Troubles visuels

Dans de rares cas, on a observé des troubles de la vue. Des troubles de l’accommodation et des cas de vision brouillée ont été rapportés.

Troubles psychiatriques

Les troubles psychiatriques concomitants étant fréquents chez les patients atteints du TDAH, il faut en tenir compte lorsqu’on prescrit des stimulants. Avant d’entreprendre le traitement par pms-METHYLPHENIDATE, il faut mener une évaluation afin de dépister tout trouble psychiatrique préexistant et/ou antécédent familial d’un tel trouble (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

On ne doit pas entreprendre un traitement du TDAH à l’aide de stimulants, y compris de pms-METHYLPHENIDATE, en présence de psychose aiguë, de manie aiguë ou d’idées suicidaires aiguës. Il faut d’abord que ces manifestations soient traitées et maîtrisées avant que l’on envisage un traitement du TDAH.

Psychose préexistante

L’administration de stimulants peut exacerber les symptômes de troubles du comportement et de la pensée chez les patients qui sont atteints d’un trouble psychotique.

Dépistage des patients pour les troubles bipolaires

Il faut prendre des précautions particulières lorsqu’on administre des stimulants pour le traitement du TDAH chez les patients présentant un trouble bipolaire concomitant, car on pense que ces substances pourraient déclencher chez ces patients un épisode maniaque ou mixte. En présence de symptômes dépressifs concomitants, il faut procéder à un dépistage adéquat du risque de trouble bipolaire chez le patient avant d’instaurer le traitement à l’aide de stimulants. Le dépistage doit comporter un examen détaillé des antécédents de troubles psychiatriques, notamment des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Apparition de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Durant l’administration de stimulants aux doses habituelle, il se peut que des symptômes psychotiques ou maniaques (hallucinations, idées délirantes ou manie) apparaissent chez des enfants et des adolescents n’ayant pas d’antécédents de trouble psychotique ou de manie. Dans ce cas, il faut envisager la possibilité que le stimulant soit en cause et mettre fin au traitement s’il y a lieu. Selon l’analyse des données groupées de nombreuses études contrôlées par placebo de courte durée, de tels symptômes sont apparus chez environ 0,1 % des patients traités par un stimulant (4 des 3482 sujets ayant reçu du méthylphénidate ou une amphétamine aux doses habituelles pendant plusieurs semaines) et chez 0 % des patients ayant reçu un placebo.

Agressivité

On observe souvent un comportement agressif et de l’hostilité chez les enfants et les adolescents qui sont atteints du TDAH. De telles manifestations ont également été signalées au cours des essais cliniques ayant porté sur certains médicaments indiqués pour le traitement du TDAH et après la commercialisation de ces médicaments. Il faut surveiller l’apparition ou l’aggravation de telles manifestations chez tout patient qui entreprend un traitement du TDAH.

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance faisant état de manifestations suicidaires (notamment des cas d’idées suicidaires et de tentative de suicide et de très rares cas de suicide) chez des patients qui recevaient un médicament destiné au traitement du TDAH. On n’a pas encore élucidé les mécanismes sous-jacents à l’apparition de telles manifestations. Le TDAH et les troubles qui lui sont associés sont susceptibles d’accroître le risque d’idées et/ou de comportement suicidaires.

Par conséquent, il est recommandé aux aidants et au professionnel de la santé de tout patient qui reçoit un médicament destiné au traitement du TDAH et au patient lui-même de surveiller l’apparition de tout signe de comportement suicidaire chez ce dernier, en particulier au début du traitement, lors de l’optimisation de la posologie et à l’arrêt du traitement. En outre, il faut encourager le patient à signaler à son professionnel de la santé toute pensée ou tout sentiment bouleversants. L’apparition d’idées suicidaires ou d’un comportement suicidaire doit faire l’objet d’une évaluation immédiate. Le professionnel de la santé doit prescrire un traitement adéquat pour tout trouble psychiatrique sous-jacent et envisager d’arrêter ou de modifier le traitement du TDAH (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation).

Dépression

On ne doit pas prescrire pms-METHYLPHENIDATE pour traiter la dépression majeure, qu’elle soit exogène ou endogène.

Fonction sexuelle/Reproduction

Priapisme

Des cas de priapisme (érections prolongées et douloureuses qui nécessitent une prise en charge médicale immédiate et commandent parfois une intervention chirurgicale) ont été signalés chez des patients qui recevaient un produit contenant du méthylphénidate, y compris chez des enfants et des adultes traités par les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation). Le priapisme peut survenir au bout d’un certain temps chez les patients qui suivent un traitement par le méthylphénidate, et, dans bien des cas, il est consécutif à une augmentation de la dose administrée. Des cas de priapisme sont également survenus durant les périodes de sevrage du méthylphénidate (congés thérapeutiques ou arrêt du traitement). Tout patient qui est aux prises avec une érection anormalement longue ou avec des érections fréquentes et douloureuses doit consulter son médecin sans tarder.

Système vasculaire

Vasculopathie périphérique, y compris le phénomène de Raynaud

Les stimulants qui sont utilisés pour le traitement du TDAH, tels que

pms-METHYLPHENIDATE, sont associés à l’apparition de vasculopathies périphériques, notamment le phénomène de Raynaud. En général, ces affections se manifestent par des signes et des symptômes légers et intermittents; cela dit, dans de très rares cas, elles peuvent laisser des séquelles (ulcération des doigts et/ou nécrose des tissus mous des doigts). Des rapports de pharmacovigilance font état de cas de vasculopathie périphérique, notamment de phénomène de Raynaud, survenus aux doses thérapeutiques à divers moments du traitement et dans tous les groupes d’âge. Les signes et les symptômes de ces vasculopathies se sont généralement atténués après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Il faut demeurer à l’affût de toute altération de l’apparence des doigts durant la prise d’un stimulant destiné au traitement du TDAH. Dans certains cas, il peut même être nécessaire de procéder à une évaluation clinique approfondie (p. ex., orientation vers un rhumatologue).

Populations particulières

Femmes enceintes

L’expérience clinique de l’administration de méthylphénidate chez les femmes enceintes est limitée. Le chlorhydrate de méthylphénidate a entraîné des effets tératogènes chez des lapins à des doses de 200 mg/kg/jour.

Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, particulièrement une tachycardie fœtale et une détresse respiratoire, ont été signalés dans des rapports spontanés.

Par conséquent, on ne devrait pas administrer pms-METHYLPHENIDATE aux femmes enceintes à moins que ses bienfaits éventuels ne l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent

On a signalé des cas d’excrétion du méthylphénidate dans le lait maternel ayant un rapport de concentrations lait sur plasma d’environ 2,5 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Dans un des cas, le nourrisson a présenté une perte de poids d’importance non précisée durant la période d’exposition au médicament; son poids s’est rétabli et a augmenté une fois que la mère a cessé de prendre du méthylphénidate. On ne peut donc pas exclure un risque chez les enfants allaités. La mère doit, par conséquent, choisir d’allaiter ou de continuer à prendre pms-METHYLPHENIDATE après avoir soupesé les avantages de l’allaitement et ceux de son traitement.

Administration aux enfants âgés de moins de 6 ans

On ne doit pas prescrire pms-METHYLPHENIDATE aux enfants âgés de moins de 6 ans, parce que l’efficacité et l’innocuité de ce médicament n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge.

PRÉCAUTIONS

Les patients atteints d’une certaine forme d’agitation peuvent mal réagir au médicament. Le cas échéant, il faut cesser le traitement au besoin.

Le traitement médicamenteux n’est pas indiqué chez tous les enfants atteints de TDAH. Il ne doit être envisagé qu’après un examen médical complet et une évaluation approfondie de l’enfant. La décision de prescrire pms-METHYLPHENIDATE doit reposer sur l’évaluation de la gravité et de la chronicité des symptômes ainsi que de leur pertinence en fonction de l’âge de l’enfant. La présence d’un ou de plusieurs troubles du comportement ne justifie pas à elle seule la prescription du médicament. Le traitement par pms-METHYLPHENIDATE n’est habituellement pas indiqué lorsque les symptômes présentés par l’enfant sont liés à des réactions aiguës consécutives au stress.

Fonction hématologique

On n’a pas déterminé avec exactitude les effets à long terme du traitement par les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate chez l’enfant.

En cas de traitement prolongé, la réalisation régulière d’un hémogramme, d’une formule leucocytaire et d’une numération plaquettaire est conseillée. Une intervention médicale appropriée doit être envisagée en présence de troubles de la fonction hématologique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Conduite automobile et utilisation de machines

pms-METHYLPHENIDATE peut entraîner de la somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des hallucinations ou d’autres effets indésirables touchant le SNC (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Tout patient qui a de tels effets indésirables doit s’abstenir de conduire un véhicule, de faire fonctionner des machines ou de se livrer à des activités éventuellement dangereuses.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions pharmacodynamiques

Antihypertenseurs

pms-METHYLPHENIDATE peut diminuer l’effet des antihypertenseurs.

Médicaments qui font augmenter la tension artérielle

Il faut utiliser ce produit avec prudence chez les patients traités par des agents qui augmentent la tension artérielle (voir MISES EN GARDE, Troubles vasculaires cérébraux).

En raison du risque de crise hypertensive qu’il comporterait, l’emploi de pms-METHYLPHENIDATE est contre-indiqué chez le patient qui reçoit des inhibiteurs de la MAO (ou qui en a reçu au cours des 14 jours précédents) (voir CONTRE-INDICATIONS, Pendant un traitement par un inhibiteur de la monoamine-oxydase [IMAO]).).

Anesthésiques

Durant l’anesthésie avec un agent halogéné, la tension artérielle et la fréquence cardiaque du patient recevant pms-METHYLPHENIDATE peuvent augmenter subitement. Le méthylphénidate peut également amoindrir l’effet sédatif des anesthésiques généraux. Si on prévoit de pratiquer une intervention chirurgicale sous anesthésie, il faut suspendre le traitement par pms-METHYLPHENIDATE le jour de l’opération.

Agonistes des récepteurs alpha-2 centraux (p. ex., clonidine)

Des effets indésirables graves, dont la mort subite, ont été rapportés durant l’emploi simultané de du chlorhydrate de méthylphénidate et de clonidine. Il n’a cependant pas été possible d’établir de lien de causalité en raison d’un manque de données.

Médicaments agissant sur le système dopaminergique

pms-METHYLPHENIDATE étant un inhibiteur du recaptage de la dopamine, il peut être associé à des interactions pharmacodynamiques lorsqu’on l’administre en concomitance avec des agonistes dopaminergiques directs ou indirects (y compris la dopa 3-(3,4-dihydroxyphényl)alanine] et les antidépresseurs tricycliques) ou des antagonistes dopaminergiques (les antipsychotiques, comme l’halopéridol). L’administration concomitante de pms-METHYLPHENIDATE et d’antipsychotiques n’est pas recommandée étant donné que ces produits ont des modes d’action opposés. Si, après évaluation médicale, une telle association médicamenteuse est jugée nécessaire, il faut surveiller l’apparition de symptômes extrapyramidaux (SEP), car l'utilisation concomitante de méthylphénidate et d'un antipsychotique peut augmenter le risque de SEP si la posologie de l'un ou l'autre des deux médicaments est ajustée (à la hausse ou à la baisse).

Alcool

L’alcool peut exacerber les effets indésirables des agents psychoactifs, dont pms-METHYLPHENIDATE, sur le SNC. Il faut donc conseiller aux patients de ne pas consommer d’alcool pendant le traitement.

Utilisation avec des agents sérotoninergiques

Il est déconseillé d’employer du méthylphénidate et des agents sérotoninergiques de façon concomitante parce que cette combinaison peut entraîner l’apparition d’une toxicité sérotoninergique (voir MISES EN GARDE, Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique). Il a été démontré que le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline. En outre, sa capacité à se lier au transporteur de la sérotonine semble faible.

Interactions pharmacocinétiques

Les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate ne sont pas métabolisés par le cytochrome P450 de façon cliniquement pertinente. Il est peu probable que les inducteurs ou les inhibiteurs du cytochrome P450 aient un effet pertinent sur la pharmacocinétique des comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate. Inversement, les énantiomères dextrogyre et lévogyre du méthylphénidate dans le chlorhydrate de méthylphénidate composant les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate n’ont pas inhibé de façon pertinente sur le plan clinique les isoenzymes 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A du cytochrome P450. L’administration concomitante du chlorhydrate de méthylphénidate n’a pas augmenté les concentrations plasmatiques de désipramine, un substrat de l’isoenzyme CYP2D6.

Des observations portent à croire que les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate pourraient interagir avec les anticoagulants coumariniques, certains anticonvulsivants (p. ex., phénobarbital, diphénylhydantoïne et primidone), la phénylbutazone et les antidépresseurs tricycliques. Toutefois, des évaluations effectuées sur des échantillons de plus grande taille n’ont pas permis de confirmer les interactions pharmacocinétiques. Lorsque ces agents sont administrés conjointement à pms-METHYLPHENIDATE, une réduction de la dose de ces médicaments peut s’avérer nécessaire.

L’interaction entre le chlorhydrate de méthylphénidate et le biscoumacétate d’éthyle (un anticoagulant) observée chez 4 sujets n’a pas été confirmée dans une étude menée ultérieurement auprès d’un échantillon de sujets plus important (n = 12).

On n’a pas réalisé d’autres études in vivo portant sur les interactions médicamenteuses avec les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate.

Interactions avec les analyses de laboratoire

Des résultats faux positifs aux tests de laboratoire visant à détecter les amphétamines peuvent être induits par le méthylphénidate, et ce, particulièrement lors des tests de dépistage par dosage immunologique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont catégorisés d’après MedDRA, par système, appareil ou organe touché. Ainsi, au sein de chaque catégorie, les manifestations apparaissent par ordre de fréquence, de la plus à la moins fréquente. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets sont énumérés par ordre de gravité décroissante. En outre, la catégorie de fréquence correspondante repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents ≥ 10 % ; fréquents ≥1 % à < 10 % ; peu fréquents ≥ 0,1 % à < 1 % ; rares ≥ 0,01 % à < 0,1 % ; très rares <0,01 %.

La nervosité et l’insomnie sont des réactions indésirables très courantes survenant au début du traitement par pms-METHYLPHENIDATE (les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate). Toutefois, on peut généralement les maîtriser en diminuant la posologie ou en sautant la dose prévue en après-midi ou en soirée.

Une diminution de l’appétit est également très courante, mais cette réaction est habituellement passagère. Les douleurs abdominales, les nausées et les vomissements sont très fréquents, surtout au début du traitement, mais peuvent être atténués par la prise du médicament avec de la nourriture.

Sang et lymphe

Très rares : leucopénie, thrombocytopénie, anémie.

Appareil cardiovasculaire

Fréquents : palpitations, modification (habituellement une augmentation) de la tension artérielle et du pouls, tachycardie, arythmie cardiaque.

Rares : angine de poitrine.

Système nerveux central et périphérique

Fréquents : dyskinésie, tremblement, céphalées, somnolence, étourdissements.

Très rares : convulsions, mouvements choréo-athétosiques, tics ou exacerbation de tics existants et syndrome de Gilles de la Tourette, troubles vasculaires cérébraux y compris angéite, hémorragies cérébrales et accidents vasculaires cérébraux.

Yeux

Rares : troubles visuels, troubles de l’accommodation et vision embrouillée.

Appareil digestif

Très fréquents : nausées, sécheresse de la bouche.

Fréquents : douleurs abdominales, vomissements, dyspepsie, odontalgie.

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Fréquents : agitation.

Rares : léger ralentissement de la croissance durant une administration prolongée chez l'enfant.

Voies hépato-biliaires

Très rares : troubles de la fonction hépatique, allant de l'élévation des transaminases au coma hépatique.

Système immunitaire

Très rares : réactions d’hypersensibilité, y compris œdème de Quincke et anaphylaxie.

Infections et infestations

Très fréquents : rhinopharyngite.

Résultats d’examens

Fréquents : perte de poids.

Chez l’enfant, des réactions comme la perte d'appétit, les douleurs abdominales, la perte de poids, l'insomnie et la tachycardie peuvent se manifester plus souvent, mais n’importe quelle réaction défavorable mentionnée ci-dessus est également susceptible de se manifester.

Très rares : syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas mal documentés de SMN ont été signalés. Dans la plupart des cas, les patients prenaient également d'autres médicaments. C'est pourquoi le rôle des comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate dans la survenue de ce syndrome n'est pas clairement défini.

Métabolisme et nutrition

Très fréquents : diminution de l’appétit.

Rares : ralentissement modéré du gain de poids durant le traitement de longue durée de l’enfant.

Appareil locomoteur et tissu conjonctif

Fréquents : arthralgies.

Très rares : crampes musculaires.

Troubles psychiatriques

Très fréquents : nervosité, insomnie.

Fréquents : anxiété, nervosité, troubles du sommeil, agitation.

Très rares : hyperactivité, psychose (accompagnée parfois d'hallucinations visuelles ou tactiles), humeur dépressive passagère.

Appareil respiratoire, thorax et médiastin

Fréquents : toux.

Peau et tissus sous-cutanés

Fréquents : éruption cutanée, prurit, urticaire, fièvre, chute des cheveux, hyperhidrose.

Très rares : dermatite exfoliative, érythème multiforme, purpura thrombocytopénique.

Effets indésirables signalés après la commercialisation

Sang et lymphe

Anémie aplasique et pancytopénie transitoire.

Appareil digestif

Pancréatite.

Troubles généraux et réactions au point d’administration Mort subite d’origine cardiaque.

Système immunitaire

Syndrome de Stevens-Johnson.

Métabolisme et nutrition

Hypoglycémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Trismus.

Troubles psychiatriques

Dysphémie, dépression, agressivité, bruxisme.

Comportement et idées suicidaires : Il y a eu des rapports de pharmacovigilance faisant état de manifestations suicidaires (suicide, tentative de suicide et idées suicidaires) chez des patients qui recevaient un médicament destiné au traitement du TDAH. Dans certains cas, ces manifestations seraient en partie attribuables à la présence d’affections concomitantes (voir MISES EN GARDE, Comportement et idées suicidaires).

Troubles rénaux et urinaires

Énurésie.

Appareil reproducteur et glandes mammaires

Priapisme : Des cas de priapisme ont été signalés chez des patients traités par des produits contenant du méthylphénidate, y compris pms-METHYLPHENIDATE (voir MISES EN GARDE, Priapisme).

Troubles vasculaires

Froideur périphérique, phénomène de Raynaud.

Effets indésirables observés avec d’autres produits contenant du chlorhydrate de méthylphénidate

Outre les effets indésirables mentionnés ci-dessous et liés à l’emploi les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant l’emploi d’autres produits contenant du méthylphénidate.

La nervosité et l’insomnie sont les effets indésirables le plus souvent signalés chez les patients recevant d’autres produits à base de méthylphénidate. Parmi les autres manifestations observées, citons l’hypersensibilité (y compris l’éruption cutanée, l’urticaire, la fièvre, les arthralgies, la dermatite exfoliative, l’érythème multiforme avec signes histopathologiques d’angéite nécrosante et le purpura thrombocytopénique); l’anorexie; les nausées; les étourdissements; les céphalées; les dyskinésies; la somnolence; des hausses ou des baisses de la tension artérielle ou du pouls; la tachycardie; l’angine de poitrine; les douleurs abdominales; et la perte de poids pendant le traitement prolongé. On a fait état de rares cas de syndrome de Gilles de la Tourette. Une psychose toxique a été signalée. Bien qu’on n’ait pas établi de relation causale certaine, les manifestations énumérées ci-après ont été signalées chez des patients recevant du méthylphénidate : troubles de la fonction hépatique (p. ex., coma hépatique); cas isolés d’artérite cérébrale et/ou d’occlusion d’une artère cérébrale; leucopénie et/ou anémie; humeur dépressive passagère; et quelques cas d’alopécie. On a signalé un SMN dans de très rares cas qui, pour la plupart, concernaient des patients recevant concomitamment des médicaments associés au SMN. Dans un des cas, un garçonnet de 10 ans qui prenait du méthylphénidate depuis environ 18 mois a présenté une réaction évoquant un SMN dans les 45 minutes suivant la prise de sa première dose de venlafaxine. On n’a pas déterminé s’il s’agissait d’un cas d’interaction médicamenteuse, d’une réaction à l’un ou l’autre médicament seul ou d’une autre cause.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant l’emploi d’autres produits contenant du méthylphénidate dans le cadre d’essais cliniques ou déclarés spontanément après la commercialisation :

Appareil cardiaque : arrêt cardiaque, infarctus du myocarde.

Yeux : diplopie, mydriase.

Appareil digestif : diarrhée, constipation.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : douleur à la poitrine, fatigue.

Résultats d’examens : souffle cardiaque.

Appareil locomoteur et tissu conjonctif : myalgie, contractions musculaires, rhabdomyolyse.

Système nerveux : déficit neurologique ischémique réversible, migraine.

Troubles psychiatriques : irritabilité, labilité émotive, anomalies du comportement ou de la pensée, colère, altération de l’humeur, sautes d’humeur, hypervigilance, manie, désorientation, trouble de la libido, apathie, stéréotypies, concentration excessive (obsession), confusion mentale, pharmacodépendance, usage abusif et toxicomanie (cas décrits plus souvent durant l’emploi de préparations à libération immédiate).

Appareil urinaire : hématurie.

Appareil reproducteur et glandes mammaires : gynécomastie.

Appareil respiratoire, thorax et médiastin : douleur pharyngolaryngée, dyspnée.

Peau et tissu sous-cutané : œdème angioneurotique, érythème, dermatite médicamenteuse fixe.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Les signes et symptômes du surdosage aigu, qui découlent principalement de la stimulation excessive du SNC et d’effets sympathomimétiques accentués, peuvent inclure : vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexie, myoclonie, convulsions (pouvant mener au coma), euphorie, confusion, hallucinations, délire, transpiration excessive, bouffées de chaleur, céphalées, hyperthermie, tachycardie, palpitations, arythmie cardiaque, hypertension, mydriase, sécheresse des muqueuses et rhabdomyolyse.

La prise en charge du patient consiste à fournir des mesures de soutien et à assurer le traitement symptomatique des événements susceptibles de menacer le pronostic vital, p. ex. crises hypertensives, arythmies cardiaques et convulsions. Le praticien devrait consulter un centre antipoison certifié ou les publications de toxicologie courantes afin d’obtenir les directives les plus récentes concernant le traitement des symptômes du surdosage.

Les mesures de soutien consistent entre autres à empêcher toute automutilation ainsi qu’à protéger le patient contre les stimuli externes qui pourraient exacerber l’état de stimulation excessive déjà présent. Si le surdosage est d’origine orale et que le patient est conscient, on peut évacuer le contenu de l’estomac par vomissement provoqué, suivi de l’administration de charbon activé.

Il faut administrer des soins intensifs au patient pour maintenir la circulation et la respiration. Pour réduire l’hyperthermie, il peut être nécessaire d’avoir recours à des techniques de refroidissement externe.

On n’a pas établi l’efficacité de la dialyse péritonéale ni de l’hémodialyse extracorporelle dans le cas d’une intoxication par les comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le traitement par pms-METHYLPHENIDATE doit être amorcé à la plus faible dose possible; la posologie doit ensuite être individuellement et progressivement adaptée jusqu’à l’atteinte de la dose efficace la plus faible, étant donné que la réponse au méthylphénidate varie largement d’un patient à l’autre.

pms-METHYLPHENIDATE ne doit pas être prescrit aux patients atteints de troubles cardiovasculaires préexistants et ne doit pas, en général, être utilisé chez les patients que l’on sait atteints d’anomalies cardiaques structurelles (voir CONTRE-INDICATIONS, Trouble cardiovasculaire préexistant; et MISES EN GARDE, Troubles cardiovasculaires).

Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour traiter le TDAH sont susceptibles, du point de vue pharmacologique, d’accroître le risque de mort subite ou de mort d’origine cardiaque. Bien que le risque cardiaque accru associé aux médicaments utilisés pour traiter le TDAH n’ait pas été prouvé, le prescripteur doit en tenir compte.

Tous les médicaments dotés d’effets sympathomimétiques qui sont prescrits pour le traitement du TDAH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) pratiquent une activité physique intense; b) prennent des médicaments destinés au traitement du TDAH; ou c) ont des antécédents familiaux de mort subite ou de mort d’origine cardiaque. Avant d’instaurer un traitement à l’aide d’agents sympathomimétiques, le médecin doit s’enquérir des antécédents personnels et familiaux du patient (y compris des antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmie ventriculaire) et procéder à un examen physique en vue de déceler la présence d’une maladie cardiaque. En présence des facteurs de risque pertinents et selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus approfondie peut être envisagée (p. ex., électrocardiographie et échocardiographie). Les patients qui présentent des symptômes comme une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque au cours du traitement du TDAH doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation de la fonction cardiaque.

L’état de santé cardiovasculaire des patients qui ont besoin d’un traitement prolongé par le méthylphénidate doit être évalué périodiquement (voir MISES EN GARDE, Troubles cardiovasculaires).

Avant d’entreprendre le traitement par pms-METHYLPHENIDATE, il faut mener une évaluation afin de dépister tout trouble mental préexistant et/ou antécédent familial d’un tel trouble (voir MISES EN GARDE Troubles vasculaires cérébraux).).

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit des médicaments en concomitance avec pms-METHYLPHENIDATE

pms-METHYLPHENIDATE ne doit pas être employé chez les enfants de moins de 6 ans, car l’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge.

Dose recommandée et adaptation de la posologie

Généralités

La posologie de pms-METHYLPHENIDATE (chlorhydrate de méthylphénidate) doit être établie en fonction des besoins et de la réponse du patient.

Augmentation de la dose et traitement d’entretien ou de longue durée

Enfants et adolescents (de 6 ans et plus)

Comprimés de pms-METHYLPHENIDATE: Commencer le traitement par de petites doses (de 5 à 10 mg trois fois par jour, par exemple) et augmenter ensuite la posologie quotidienne chaque semaine, par paliers de 5 à 10 mg. La posologie doit être établie en fonction du poids, de l’âge et de la réponse du patient. Dans la mesure du possible, l’horaire des prises doit coïncider avec des périodes particulièrement stressantes pour le patient sur les plans scolaire, comportemental et social.

Adultes

Comprimés de pms-METHYLPHENIDATE: Administrer le médicament en doses fractionnées, 2 ou 3 fois par jour. La posologie moyenne est de 20 à 30 mg par jour. Certains patients peuvent avoir besoin de 40 à 60 mg par jour, alors que chez d’autres, une dose de 10 à 15 mg peut être suffisante. Si le patient constate que son sommeil est perturbé lorsqu’il prend sa dernière dose de médicament trop tard dans la journée, lui conseiller de prendre cette dernière avant 18 h.

Il n’est pas recommandé d’administrer plus de 60 mg par jour du médicament.

Réduction de la dose et abandon du traitement

Si les symptômes ne s’atténuent pas après une adaptation posologique s’étalant sur une période de un mois, il faudra mettre fin au traitement.

Si les symptômes s’aggravent ou que des effets indésirables se manifestent, on doit réduire la dose ou, au besoin, cesser le traitement.

Si une aggravation symptomatique paradoxale ou d’autres effets indésirables se produisent, réduire la posologie ou, au besoin, interrompre le traitement.

Interrompre périodiquement le traitement par pms-METHYLPHENIDATE de manière à pouvoir évaluer l’état de l’enfant. Il est possible que l’amélioration symptomatique soit maintenue lorsqu’on arrête temporairement (ou même définitivement) le traitement.

Il n’est pas nécessaire ni souhaitable de poursuivre indéfiniment le traitement médicamenteux. En fait, il est généralement possible d’y mettre fin après la puberté.

Administration

Les comprimés de pms-METHYLPHENIDATE s’administrent par voie orale et peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Dose oubliée

Si une dose de pms-METHYLPHENIDATE a été oubliée, le patient doit la prendre dès que possible. Le reste des doses de cette journée-là doit être pris à intervalles réguliers. Il faut avertir le patient de ne pas doubler la dose de pms-METHYLPHENIDATE pour compenser une dose oubliée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée auprès de patients souffrant d’un trouble rénal.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée auprès de patients souffrant d’un trouble hépatique.

Personnes âgées

Aucune étude n’a été menée auprès de patients de 60 ans et plus.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commune : chlorhydrate de méthylphénidate

Nom chimique : chlorhydrate d’a-phényl pipéridine-2 acétate de méthyle

Formule moléculaire : C₁₄H₁₉NO₂HCl

Masse moléculaire : 269,8 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : poudre cristalline fine, blanche et inodore, dont les solutions sont acides selon le test au papier de tournesol

Solubilité : complètement soluble dans l’eau

Composition

Comprimés de pms-METHYLPHENIDATE 5 mg: Chaque comprimé contient l’ingrédient médicinal chlorhydrate de méthylphénidate et les ingrédients médicaux suivants: amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, FD&C jaune No. 6, lactose, phosphate de calcium dibasique et du stéarate de magnésium.

Comprimés de pms-METHYLPHENIDATE 10 mg: Chaque comprimé contient l’ingrédient médicinal chlorhydrate de méthylphénidate et les ingrédients médicaux suivants: amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, D&C jaune #10, FD&C bleu #2, lactose, phosphate de calcium dibasique et du stéarate de magnésium.

Comprimés de pms-METHYLPHENIDATE 20 mg: Chaque comprimé contient l’ingrédient médicinal chlorhydrate de méthylphénidate et les ingrédients médicaux suivants: amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, D&C jaune No. 10, lactose, phosphate de calcium dibasique et du stéarate de magnésium.

Stabilité et conservation

Comprimés de pms-METHYLPHENIDATE de 5 mg, 10 mg, and 20 mg: Garder entre 15 °C et 30 °C.

Conserver hors de la portée et de la vue des enfants.

PRÉSENTATION

Comprimés de pms-METHYLPHENIDATE 5 mg: Comprimés de couleur saumon, ronds, biconvexes rainurés et portant l’inscription « MP » par-dessus « 5 » sur un côté et « 130 » de l’autre côté. Disponible en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

Comprimés de pms-METHYLPHENIDATE 10 mg: Comprimés de couleurs bleue, ronds, biconvexes rainurés et portant l’inscription « MP » par-dessus « 10 » sur un côté et « 110 » de l’autre côté. Disponible en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

Comprimés de pms-METHYLPHENIDATE 20 mg: Comprimés de couleurs jaune, ronds, biconvexes rainurés et portant l’inscription « MP » par-dessus « 20 » sur un côté et « 123 » de l’autre côté. Disponible en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

TOXICOLOGIE

Toxicité pour la fonction reproductive

Le chlorhydrate de méthylphénidate a entraîné des effets tératogènes chez des lapins à des doses de 200 mg/kg/jour. Des cas de spina bifida accompagné d’une rotation anormale d’un membre postérieur ont été observés chez 2 rejetons (sur 18). Chez le lapin, le niveau de non-effet en ce qui a trait au développement embryofœtal a été établi à 60 mg/kg/jour (11 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH] calculée en mg/m2).

À la suite de l’administration de méthylphénidate à des rates tout au long de la gestation et de la lactation à des doses atteignant jusqu’à 45 mg/kg/jour (4 fois la DMRH calculée en mg/m2), on a observé une prise de poids moindre chez la progéniture des femelles qui avaient reçu la dose la plus élevée, bien qu’aucun autre effet sur le développement postnatal n’ait été observé.

Carcinogenèse et mutagenèse

Dans une étude de carcinogénicité menée pendant la durée de vie de souris B6C3F1, le méthylphénidate a entraîné une augmentation des adénomes hépatocellulaires et, chez les mâles seulement, une augmentation des hépatoblastomes. La dose quotidienne administrée était d’environ 60 mg/kg, c’est-à-dire approximativement 30 et 2,5 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain, calculée en mg/kg et en mg/m² respectivement. L’hépatoblastome est un type de tumeur maligne relativement rare chez les rongeurs. Il n’y a eu aucune augmentation quant au nombre total de tumeurs hépatiques malignes. La souche de souris à l’étude est une souche sensible au développement de tumeurs hépatiques, et l’on ne connaît pas la portée de ces résultats chez l’être humain.

La Food and Drug Administration des États-Unis a analysé l’information provenant de la base de données Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), de 1973 à 1991. Cette analyse a permis de constater que l’incidence probable d’hépatoblastome dans la population générale ne dépassait pas 1 cas par 10 millions d’années-personnes.

Au total, 174 cas d’hépatoblastome ont été signalés par le SEER durant la période de 1973 à 1995. L’incidence pondérée en fonction de l’âge s’est révélée très faible (incidence = 0,0382 cas par 100 000 années-personnes). La plupart des cas (149 sur 174) ont été diagnostiqués dans le groupe d’âge de 0 à 4 ans, ce qui concorde avec l’évolution naturelle de la maladie. Le taux d’hépatoblastome était très peu élevé dans le groupe des 5 à 24 ans ; on a signalé peu (ou pas) de cas dans ce groupe d’âge.

Si l’on se fonde sur l’expérience des comprimés de chlorhydrate de méthylphénidate depuis sa commercialisation, il n’existe aucune preuve que l’incidence d’hépatoblastome soit plus élevée chez les patients prenant ce produit.

Dans une étude sur les effets carcinogènes du méthylphénidate, menée pendant toute la durée de vie de rats F344, le médicament n’a entraîné aucune augmentation des tumeurs. La dose maximale administrée était de l’ordre de 45 mg/kg/jour, c’est-à-dire 22 et 4 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain, calculée en mg/kg et en mg/m2 respectivement.

Dans le test d’Ames et le test de mutation directe sur des cellules de lymphome chez la souris, effectués in vitro, le méthylphénidate n’a pas eu d’effet mutagène. Au cours d’une étude in vitro sur des cellules ovariennes de hamsters chinois, on a constaté une augmentation dans les échanges de chromatides sœurs et dans les anomalies chromosomiques, ce qui indique une faible réponse clastogène. Au cours d’une étude in vivo portant sur l’effet du méthylphénidate sur les cellules médullaires (test du pouvoir mutagène), on n’a observé aucun signe d’effets clastogènes ou aneugènes chez la souris à des doses allant jusqu’à 250 mg/kg.

Développement neurocomportemental juvénile

L’administration répétée de doses de méthylphénidate par gavage à de jeunes rats a été associée à une réduction de l’activité locomotrice spontanée à la dose de 50 mg/kg/jour, en raison de l’effet pharmacologique excessif du méthylphénidate. L’exposition systémique chez de jeunes rats à cette dose est 3,4 (mâle) et 18 (femelle) fois plus élevée que l’exposition chez l’enfant à la dose maximale recommandée chez l’être humain (60 mg). Chez des rates, on a également observé un retard d’acquisition d’une tâche d’apprentissage spécifique à la dose de 100 mg/kg/jour (l’exposition systémique chez de jeunes rates à cette dose est 28,5 fois plus élevée que l’exposition chez l’enfant à la dose maximale recommandée chez l’être humain). La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

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