Bar-Methylphenidate HCl CR : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central (SNC). Le mode d’action des stimulants dans le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) n’est pas encore parfaitement compris, mais on pense qu’ils agissent principalement par des mécanismes indirects, notamment la libération de dopamine et de noradrénaline des réserves neuronales, et l’inhibition du recaptage des neurotransmetteurs.

Il existe certaines preuves donnant à penser que le mécanisme par lequel le méthylphénidate produit ses effets mentaux et comportementaux chez l’enfant est lié à un blocage dépendant de la dose du transporteur de la dopamine et à une augmentation de la dopamine extracellulaire. Bien que les preuves relatives à la façon dont ces effets sont liés à l’affection du SNC ne soient pas concluantes, il est probable qu’une augmentation de l’activité du transporteur de la dopamine fait partie de la base mécaniste sous-jacente du TDAH.

Pharmacocinétique du méthylphénidate

Absorption

Le méthylphénidate est rapidement et abondamment absorbé après administration orale – les concentrations sanguines de pointe sont atteintes en 1 à 3 heures.

Distribution

Le degré de distribution du méthylphénidate chez l’humain est inconnu.

Élimination

Le méthylphénidate est excrété presque entièrement dans l’urine.

Le méthylphénidate est éliminé du plasma avec une demi-vie moyenne de 2,4 heures chez l’enfant et de 2,1 heures chez l’adulte. La clairance systémique apparente, pour une dose de

0,3 mg/kg, est de 10,2 et de 10,5 L/h/kg chez l’enfant et l’adulte, respectivement. Ces données indiquent que le comportement pharmacocinétique du méthylphénidate chez l’enfant hyperactif est semblable à celui des adultes normaux. Le volume de distribution apparent du

méthylphénidate chez l’enfant est d’environ 20 L/kg, avec une variabilité substantielle (11 à

33 L/kg).

L’excrétion de méthylphénidate dans le lait maternel a été notée dans deux rapports de cas, où la dose relative du nourrisson a été calculée à ≤ 0,2 % de la dose de la mère ajustée en fonction du poids.

Métabolisme

La principale voie métabolique du méthylphénidate est la désestérification en un métabolite inactif, l’acide ritalinique (acide α-phényl-2-pipéridine acétique), qui représente 60 à 81 % de la dose administrée, et en acide 6-oxy-α-phényl-2-pipéridine acétique (9 à 12 % de la dose administrée). Le médicament inchangé compte pour moins de 1 % de la dose administrée. Le métabolisme de premier passage entraîne une biodisponibilité absolue de 30 % avec de vastes différences interindividuelles (11 à 52 %).

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites sont distribués entre le plasma (57 %) et les érythrocytes (43 %). Le méthylphénidate et ses métabolites affichent une faible liaison aux protéines plasmatiques (environ 15 %).

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

Dans une étude à dose unique réalisée auprès de sujets adultes volontaires sains, BAR-

Methylphenidate HCl CR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée,

20 mg) a été pleinement biodisponible relativement à deux doses séparées de 10 mg d’une préparation de référence à libération immédiate (Ritalin), que les sujets soient à jeun ou non

(ASC_t relative de 96 % et de 107 %, respectivement). Dans une étude à dose unique réalisée chez de jeunes enfants (6 à 12 ans) atteints de TDAH, BAR-Methylphenidate HCl CR, administré à une dose égale à la dose de méthylphénidate du patient avant l’étude (dose moyenne de

38,6 mg), à la suite d’un déjeuner d’enfant typique, a été pleinement biodisponible relativement à la même dose quotidienne totale de méthylphénidate à libération immédiate (Ritalin) administrée en deux doses séparées (ASC_t relative de 101 %).

BAR-Methylphenidate HCl CR a été conçu comme solution de rechange à des doses séparées de méthylphénidate à libération immédiate en procurant un profil biphasique chronologique de concentration plasmatique lorsqu’il est administré en dose unique. La vitesse d’augmentation de la concentration plasmatique du méthylphénidate avec la préparation à libération contrôlée a été semblable à celle de la préparation à libération immédiate. Chez les adultes, la concentration de pointe initiale est survenue 1,7 heure après la dose de BAR-Methylphenidate HCl CR et

1,8 heure après la dose de la préparation à libération immédiate, lors d’une administration à jeun, et 2,0 heures après la dose et 2,5 heures après la dose, respectivement, lors d’une administration avec des aliments. La concentration maximale initiale (C_max) obtenue avec la préparation à libération contrôlée a été de 76 % (à jeun) et de 84 % (avec des aliments) par rapport à celle du méthylphénidate à libération immédiate. Chez les jeunes enfants traités pour le TDAH à l’aide du méthylphénidate, la concentration de pointe initiale est survenue 2,6 heures après la dose de

BAR-Methylphenidate HCl CR et 2,1 heures après la dose de la préparation à libération immédiate, lorsque les deux agents étaient administrés à des doses égales aux doses d’entretien des enfants avant l’étude. La concentration maximale initiale obtenue avec la préparation à libération contrôlée a été de 79 % par rapport à celle du méthylphénidate à libération immédiate.

Une comparaison à double insu, contrôlée par placebo et avec permutation de la

pharmacodynamique de BAR-Methylphenidate HCl CR et du méthylphénidate à libération immédiate chez des enfants (âgés de 6 à 17 ans) atteints de TDAH a révélé des améliorations équivalentes sur les paramètres comportementaux et cognitifs à la même dose quotidienne, avec un temps d’absorption semblable, par rapport au placebo. BAR-Methylphenidate HCl CR a été administré en une dose matinale unique alors que le méthylphénidate à libération immédiate a été administré à la même dose quotidienne, en deux doses égales le matin et à l’heure du dîner. Des améliorations par rapport au placebo ont été notées en moins d’une heure sous BAR-

Methylphenidate HCl CR, et elles ont persisté jusqu’au début de la soirée.

INDICATIONS

BAR-Methylphenidate HCl CR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée) est indiqué pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité

(TDAH) chez les :

• enfants (6 à 11 ans)
• adolescents (12 à 18 ans)
• adultes (> 18 ans)

Enfants (< 6 ans)

BAR-Methylphenidate HCl CR ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans, car l’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucune donnée n’est disponible.

Un diagnostic de TDAH (DSM-IV) suppose la présence de symptômes d’hyperactivité-impulsivité ou d’inattention ayant entraîné une gêne fonctionnelle et s’étant manifestés avant l’âge de 7 ans. Les symptômes doivent être persistants et plus graves que ce qu’on observe habituellement chez les sujets d’un niveau de développement comparable, doivent entraîner une gêne fonctionnelle cliniquement significative, p. ex., dans le fonctionnement social, scolaire ou professionnel, et être manifestes dans au moins deux types d’environnements différents, p. ex., à l’école (ou au travail) et à la maison. Les symptômes ne doivent pas pouvoir mieux s’expliquer par un autre trouble mental. Pour le type inattentif, au moins six des symptômes suivants doivent avoir été présents depuis au moins six mois : manque d’attention aux détails/erreurs de négligence, manque d’attention soutenue, n’écoute pas, ne termine pas ses tâches, manque d’organisation, évite les tâches nécessitant un effort mental soutenu, perd des choses, est facilement distrait, oublie souvent des choses. Pour le type hyperactif-impulsif, au moins six des symptômes suivants doivent avoir été présents depuis au moins six mois : a la « bougeotte » ou se tortille sur son siège, se lève quand il est censé être assis, court et grimpe partout lorsque c’est inapproprié, a du mal avec des activités tranquilles, toujours « sur la brèche », parle trop, laisse échapper des réponses intempestives, a du mal à attendre son tour, dérange les autres. Pour un diagnostic mixte, les critères du type inattentif et du type hyperactif-impulsif doivent être présents.

Considérations diagnostiques particulières

L’étiologie spécifique du TDAH est inconnue, et il n’existe pas de test qui permettrait, à lui seul, d’établir le diagnostic. Un diagnostic approprié requiert non seulement des ressources médicales, mais également des ressources psychologiques, éducatives et sociales particulières. Le TDAH peut s’accompagner ou non d’un trouble de l’apprentissage. Le diagnostic doit se fonder sur une anamnèse et une évaluation complètes du patient et pas uniquement sur la présence du nombre requis de caractéristiques du DSM-IV.

Nécessité d’un programme de traitement complet

BAR-Methylphenidate HCl CR est indiqué dans le cadre d’un programme de traitement global du TDAH qui peut également comprendre d’autres mesures (psychologiques, éducatives, sociales) pour les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux n’est pas indiqué chez tous les patients présentant ce syndrome. Le traitement médicamenteux ne convient pas aux patients qui présentent des symptômes secondaires à certains facteurs environnementaux et/ou à des troubles psychiatriques primaires, notamment la psychose. Le placement en milieu scolaire approprié est essentiel pour les enfants et adolescents présentant ce diagnostic, et l’intervention psychosociale est souvent utile. Quand ces mesures se révèlent insuffisantes à elles seules, la décision de prescrire des médicaments dépendra de l’évaluation du médecin quant au caractère chronique et à la gravité des symptômes du patient.

Utilisation à long terme

L’efficacité de BAR-Methylphenidate HCl CR à long terme, c’est-à-dire pendant plus de

4 semaines, n’a pas été évaluée de façon systématique dans le cadre d’essais contrôlés par placebo. Le médecin qui décide de prescrire BAR-Methylphenidate HCl CR pendant des périodes prolongées doit réévaluer périodiquement l’utilité à long terme du médicament pour le patient traité (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONTRE-INDICATIONS

• Anxiété, tension, agitation, thyrotoxicose, artériosclérose avancée, maladie cardiovasculaire symptomatique, hypertension modérée ou grave ou glaucome.

• Patients hypersensibles au chlorhydrate de méthylphénidate ou à tout autre ingrédient de la préparation ou composant du contenant. Pour obtenir une liste complète des excipients, voir

  RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

  , Ingrédients non médicinaux (toutes les concentrations).

• Patients présentant des tics moteurs ou des antécédents familiaux ou un diagnostic de syndrome de Gilles de la Tourette (tics verbaux) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
• Pendant le traitement par des inhibiteurs de la monoamine oxydase, ainsi que pendant au moins 14 jours après l’arrêt d’un tel traitement (des crises d’hypertension pouvant en résulter) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE

Mises en garde et précautions importantes

• Pharmacodépendance (voir la section Pharmacodépendance/tolérance ci-dessous)

Généralités

BAR-Methylphenidate HCl CR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée) n’a pas été comparé à d’autres préparations de méthylphénidate à libération contrôlée sur le marché canadien, et n’est donc pas interchangeable.

Troubles cardiovasculaires

Mésusage et effets indésirables cardiovasculaires graves

Le mésusage des stimulants du système nerveux central peut causer des effets indésirables cardiovasculaires graves et la mort subite.

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres problèmes cardiaques graves

Enfants et adolescents : On a signalé des cas de mort subite lors de l’administration de médicaments stimulants utilisés dans le traitement du TDAH à des doses habituelles chez des enfants et des adolescents ayant une anomalie cardiaque structurelle ou d’autres problèmes cardiaques graves. Comme certains problèmes cardiaques graves seuls peuvent comporter un risque accru de mort subite, BAR-Methylphenidate HCl CR ne doit généralement pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles graves et connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d’autres problèmes cardiaques graves qui peuvent les rendre plus vulnérables aux effets

sympathomimétiques d’un médicament stimulant.

Adultes : On a signalé des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde chez des adultes prenant des médicaments stimulants à des doses habituelles pour le

TDAH. Bien que le rôle des stimulants chez ces adultes soit aussi inconnu, les adultes ont une probabilité plus élevée que les enfants d’avoir des anomalies cardiaques structurelles graves, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une maladie coronarienne, ou d’autres problèmes cardiaques graves. Les adultes porteurs de telles anomalies ne doivent généralement pas être traités par des médicaments stimulants.

Évaluation de l’état cardiovasculaire chez les patients prenant des médicaments sympathomimétiques

En théorie, pour tous les médicaments utilisés dans le traitement du TDAH, il existe un potentiel pharmacologique d’augmentation du risque de mort subite ou de mort cardiaque. Bien qu’on ne dispose pas de données confirmant qu’il existe un risque accru d’événements indésirables cardiaques attribuables aux médicaments utilisés dans le traitement du TDAH, les prescripteurs doivent tenir compte de ce risque potentiel.

On doit utiliser avec prudence tout médicament à effet sympathomimétique prescrit pour la prise en charge du TDAH chez les patients : a) qui participent à des exercices vigoureux ou à des activités intenses, b) qui prennent d’autres stimulants ou c) qui ont des antécédents familiaux de mort subite ou de mort cardiaque.

Avant d’instaurer le traitement, le médecin doit obtenir les antécédents personnels et familiaux du patient (y compris les antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmie ventriculaire) et procéder à un examen physique pour évaluer la présence de maladie cardiaque. Chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents et selon le jugement du médecin, une évaluation cardiovasculaire plus approfondie pourrait être envisagée (p. ex., un électrocardiogramme et un échocardiogramme). Les patients qui manifestent des symptômes comme une douleur thoracique

à l’effort, une syncope inexpliquée, ou d’autres symptômes évoquant une maladie cardiaque durant le traitement du TDAH doivent subir une évaluation cardiaque immédiate.

Affections cardiovasculaires et vasculaires cérébrales préexistantes

Les stimulants du SNC doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une affection du système cardiovasculaire ou vasculaire cérébral, en tenant compte des facteurs de risque prédictifs pour ces affections. Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage pour les affections cardiovasculaires ou vasculaires cérébrales préexistantes ou sous-jacentes avant d’instaurer le traitement par un stimulant et d’une surveillance pour déceler toute nouvelle affection du cœur ou du cerveau en cours de traitement.

Hypertension et autres affections cardiovasculaires

L’hypertension peut survenir durant le traitement par le méthylphénidate chez certains patients.

La prudence est particulièrement indiquée lorsqu’on traite des patients dont les affections sous-jacentes pourraient être aggravées par des augmentations de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque, p. ex., ceux qui présentent une hypertension préexistante, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou une hyperthyroïdie.

On doit surveiller la tension artérielle à intervalles appropriés chez les patients qui prennent des stimulants, particulièrement chez ceux qui présentent des affections préexistantes pouvant entraîner de l’hypertension.

Pharmacodépendance/tolérance

On doit faire preuve de prudence quand on envisage de prescrire BAR-Methylphenidate HCl

CR à des patients émotionnellement instables, comme ceux qui ont des antécédents de pharmacodépendance ou d’alcoolisme, parce que ces patients peuvent augmenter leur posologie de leur propre initiative.

Un usage abusif chronique peut entraîner une tolérance marquée et une dépendance psychologique accompagnées de comportement anormal à des degrés divers. Des épisodes psychotiques manifestes peuvent survenir, particulièrement en cas d’abus par voie parentérale.

Une surveillance attentive est essentielle pendant la période de sevrage, car une dépression grave et une hyperactivité sous-jacente peuvent se révéler. Un suivi à long terme peut être requis en raison des troubles de personnalité de base du patient.

Troubles endocriniens et métaboliques

Inhibition de la croissance à long terme

On ne dispose pas pour l’instant de données suffisantes sur l’innocuité de l’utilisation à long terme du méthylphénidate chez les enfants. Bien qu’on n’ait pas établi de relation causale, l’inhibition de la croissance (poids et/ou taille) a été signalée en cas d’utilisation à long terme de stimulants chez les enfants. On doit donc surveiller de près les patients qui nécessitent un traitement à long terme et interrompre le traitement chez les patients qui arrêtent de grandir ou de prendre du poids normalement.

Troubles psychiatriques

Dépression

On ne doit pas utiliser BAR-Methylphenidate HCl CR pour traiter la dépression exogène ou endogène grave.

Fatigue

On ne doit pas utiliser BAR-Methylphenidate HCl CR pour la prévention ou le traitement des états de fatigue normaux.

Psychose préexistante

L’administration de stimulants peut exacerber les symptômes de trouble du comportement et de trouble de la pensée chez les patients présentant un trouble psychotique préexistant.

Dépistage du trouble bipolaire

On doit être particulièrement prudent quand on se sert de stimulants pour traiter le TDAH chez les patients qui souffrent de trouble bipolaire comorbide en raison d’une crainte d’une induction possible d’un épisode mixte/maniaque chez ces patients. Avant l’instauration du traitement par un stimulant, les patients qui présentent des symptômes dépressifs comorbides doivent faire l’objet d’un dépistage adéquat pour déterminer s’ils sont à risque de trouble bipolaire; un tel dépistage doit inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, notamment des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire ou de dépression.

Émergence de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Les symptômes psychotiques ou maniaques émergents du traitement, p. ex., hallucinations, pensées délirantes ou manie, chez les enfants et les adolescents sans antécédents préalables de maladie psychotique ou maniaque, peuvent être causés par des stimulants aux doses habituelles.

Si de tels symptômes surviennent, on doit tenir compte d’un rôle causal du stimulant, et l’arrêt du traitement peut être approprié. Dans une analyse cumulée de plusieurs études à court terme et contrôlées par placebo, de tels symptômes sont survenus chez environ 0,1 % (4 patients ayant subi des événements sur 3 482 exposés au méthylphénidate ou à l’amphétamine pendant plusieurs semaines à des doses habituelles) des patients traités par un stimulant comparativement

à 0 chez les patients recevant un placebo.

Agressivité

On observe souvent un comportement agressif ou de l’hostilité chez les enfants et les adolescents souffrant de TDAH, et cela a été signalé dans les études cliniques et l’expérience de pharmacovigilance de certains médicaments indiqués dans le traitement du TDAH. Bien qu’il n’y ait pas de preuves systématiques que les stimulants causent un comportement agressif ou de l’hostilité, les patients qui commencent un traitement contre le TDAH doivent être surveillés afin de déceler l’apparition ou l’aggravation d’un comportement agressif ou d’une hostilité.

Comportement et idées suicidaires

Des événements liés au suicide ont été signalés après la mise en marché chez des patients prenant des médicaments contre le TDAH, notamment des idées suicidaires, des tentatives de suicide et très rarement, des suicides. Le mécanisme expliquant ce risque n’est pas connu. Le TDAH et ses comorbidités peuvent être associés à un risque accru de comportement et/ou d’idées suicidaires.

Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients prenant des médicaments contre le

TDAH afin de déceler tout signe de comportement suicidaire lors de l’instauration du traitement, de l’optimisation de la dose et de l’arrêt du traitement, notamment. On doit encourager les patients à signaler toute pensée ou émotion angoissante à leur professionnel de la santé à tout moment.

Les patients qui commencent à avoir un comportement ou des idées suicidaires doivent être évalués immédiatement. Le médecin doit instaurer un traitement approprié contre l’affection psychiatrique sous-jacente et envisager de modifier le schéma thérapeutique contre le TDAH

(voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la mise en marché).

Troubles neurologiques

Crises convulsives

Certaines données cliniques indiquent que le méthylphénidate pourrait abaisser le seuil convulsif chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou d’anomalies de l’EEG sans crises convulsives et même, dans des cas très rares, en l’absence de tels antécédents.

L’expérience clinique a démontré qu’une augmentation de la fréquence des crises convulsives pendant un traitement par le méthylphénidate peut survenir chez un petit nombre de patients. Si la fréquence des crises convulsives augmente, on doit arrêter l’administration du médicament.

Troubles ophtalmologiques

Troubles visuels

Des symptômes de troubles visuels ont été rapportés, quoique rarement. On a signalé des troubles de l’accommodation et une vision brouillée.

Fonction sexuelle/reproduction

Priapisme

Des érections prolongées et douloureuses nécessitant des soins médicaux immédiats (dont parfois une intervention chirurgicale) ont été signalées avec l’utilisation de préparations de méthylphénidate, tant chez les enfants que chez les adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables du médicament signalés après la mise en marché). Le priapisme peut survenir quelque temps après l’instauration du traitement par le méthylphénidate, souvent à la suite d’une augmentation de la dose. Le priapisme s’est aussi manifesté pendant l’interruption du traitement par le méthylphénidate (congés de médicaments ou arrêt du traitement). Les patients qui présentent une érection anormalement soutenue ou des érections fréquentes et douloureuses doivent obtenir des soins médicaux immédiats.

Troubles vasculaires

Vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud

Les stimulants utilisés pour traiter le TDAH, comme BAR-Methylphenidate HCl CR, sont associés à la vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud. Les signes et les symptômes sont habituellement légers et intermittents; toutefois, on peut observer des séquelles très rares comme l’ulcération digitale et/ou la dégradation des tissus mous. Des effets de la vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud, ont été signalés après la mise en marché à différents moments et à des doses thérapeutiques dans tous les groupes d’âge tout au long du traitement. Les signes et les symptômes s’atténuent généralement après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Il est nécessaire de porter une attention particulière aux changements digitaux lors d’un traitement contre le TDAH par des stimulants. Une évaluation clinique plus approfondie (p. ex., orientation vers un rhumatologue) pourrait être indiquée chez certains patients.

Populations particulières

Femmes enceintes

On n’a pas mené d’études pour établir l’utilisation sécuritaire du méthylphénidate chez les femmes enceintes. BAR-Methylphenidate HCl CR ne doit donc être prescrit aux femmes enceintes que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Femmes qui allaitent

Des rapports de cas ont montré que le méthylphénidate passait dans le lait maternel, atteignant un rapport lait/plasma d’environ 2,5 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Élimination). On ne peut exclure un risque pour l’enfant allaité. Il faut décider de s’abstenir d’allaiter son enfant ou de s’abstenir de prendre BAR-Methylphenidate HCl CR en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et des bienfaits du traitement pour la mère.

Un des rapports décrit le cas d’un nourrisson qui a présenté une perte de poids non précisée au cours de la période d’exposition pour ensuite se rétablir et prendre du poids après l’arrêt du traitement par le méthylphénidate par la mère.

Enfants (< 6 ans)

BAR-Methylphenidate HCl CR ne doit pas être utilisé chez des enfants de moins de 6 ans, car son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies chez ce groupe d’âge. Les effets à long terme du méthylphénidate chez les enfants n’ont pas été bien établis (voir INDICATIONS, Utilisation

à long terme).

PRÉCAUTIONS

Le traitement médicamenteux n’est pas indiqué dans tous les cas de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité et ne devrait être envisagé qu’à la lumière d’une anamnèse et d’une évaluation complètes. La décision de prescrire BAR-Methylphenidate HCl CR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée) doit dépendre de l’évaluation par le médecin de la chronicité et de la gravité des symptômes du patient et de leur pertinence pour son

âge. Le traitement ne doit pas seulement dépendre de la présence d’une ou de plusieurs caractéristiques comportementales anormales. Lorsque ces symptômes sont associés à des réactions de stress aigu, le traitement par le méthylphénidate n’est habituellement pas indiqué.

Les patients ayant un élément d’agitation peuvent réagir de façon négative; arrêter le traitement si nécessaire.

Les patients ayant des tics moteurs ou des antécédents familiaux ou un diagnostic de syndrome de Gilles de la Tourette peuvent être exposés à un risque d’exacerbation de ces affections, bien que les données actuelles n’appuient pas une association directe avec un traitement par un stimulant.

Il faut user de prudence lors de la prescription de médicaments concomitants.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il est recommandé de procéder à des épreuves de laboratoire périodiques en cas de traitement prolongé. Ces épreuves devraient inclure, notamment, les paramètres hématologiques comme la formule sanguine complète, les numérations différentielles globulaire et plaquettaire, et les enzymes hépatiques.

Comme le méthylphénidate peut affecter la performance, les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent un véhicule ou qu’ils utilisent de la machinerie. Les patients doivent être avertis en conséquence et faire attention jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que BAR-Methylphenidate HCl CR n’altère pas leur capacité d’accomplir de telles activités.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’alcool peut exacerber les effets indésirables des agents psychotropes sur le SNC. On doit donc conseiller aux patients recevant BAR-Methylphenidate HCl CR d’éviter de boire de l’alcool pendant le traitement.

Compte tenu de la possibilité d’élévation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, on doit utiliser BAR-Methylphenidate HCl CR avec prudence avec des médicaments ayant des effets pharmacologiques semblables.

Antihypertenseurs

Le méthylphénidate peut diminuer l’efficacité des médicaments servant à traiter l’hypertension.

Inhibition du métabolisme de certains médicaments par le méthylphénidate

Les études pharmacologiques réalisées chez l’humain ont indiqué que le méthylphénidate peut inhiber le métabolisme des anticoagulants coumariniques (p. ex., warfarine), des

anticonvulsivants (p. ex., phénobarbital, phénytoïne, primidone) et de certains antidépresseurs

(tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine). Il faut parfois réduire les doses de ces médicaments quand ils sont administrés de façon concomitante avec le méthylphénidate. Quand on instaure ou arrête un traitement concomitant par le méthylphénidate, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie et de surveiller les concentrations plasmatiques de ces médicaments (ou, dans le cas de la coumarine, les temps de coagulation).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le méthylphénidate est contre-indiqué pendant le traitement par des inhibiteurs de la monoamine oxydase, ainsi que pendant au moins 14 jours après l’arrêt d’un tel traitement (des crises d’hypertension pourraient en résulter). Les mêmes précautions s’imposent avec BAR-

Methylphenidate HCl CR (voir CONTRE-INDICATIONS).

Clonidine

Des événements indésirables graves, y compris la mort subite, ont été signalés dans les cas d’utilisation concomitante avec la clonidine. Aucun lien de causalité n’a pu être établi en raison des données insuffisantes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les effets indésirables chez les enfants (6 à 11 ans) et les adolescents (12 à 18 ans) atteints de

TDAH ont été évalués dans le cadre de deux essais cliniques canadiens contrôlés et avec répartition aléatoire menés sur BAR-Methylphenidate HCl CR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée) en comparaison avec un placebo et le méthylphénidate à libération immédiate. Les tableaux 1 et 2 énumèrent tous les effets indésirables survenus à une fréquence de 1 % ou plus, dans les deux études, chez des enfants (6 à 11 ans) et des adolescents

(12 à 18 ans), qu’ils aient été considérés par l’investigateur clinique comme liés au médicament à l’étude ou non.

Les effets indésirables chez les adultes atteints de TDAH ont été évalués au cours d’un essai canadien contrôlé et avec répartition aléatoire mené en comparaison avec un placebo. Un résumé des effets indésirables survenus à une fréquence de 1 % ou plus figure au tableau 3, qui comprend tous les effets, qu’ils aient été considérés par l’investigateur clinique comme liés au médicament à l’étude ou non.

Tableau 1 : Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % au cours des essais cliniques menés chez des enfants de 6 à 11 ans

BAR-

Methylphenidat

e HCl CR

% (n = 68)

Méthylphénidate à LI

% (n = 68)

Troubles généraux et réactions au point

d’administration

céphalées 11,8 8,8 douleur abdominale 8,8 8,8 douleur 2,9 1,5 Tableau 1 : Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % au cours des essais cliniques menés chez des enfants de 6 à 11 ans

BAR-

Methylphenidat

e HCl CR % (n = 68)

Méthylphénidate à LI

% (n = 68)

asthénie 1,5 2,9 malaise 1,5 0,0 frissons 1,5 4,4 pyrexie 1,5 1,5 hypersensibilité 1,5 0,0 effet de rebond 4,4 1,5 néoplasme (polype nasal bénin) 0,0 1,5 Troubles oculaires

altération de la vision 1,5 0,0 Infections et infestations

grippe 5,9 7,4 infection 2,9 2,9 Troubles du système nerveux

somnolence 11,8 4,4 tic (verbal) 2,9 0,0 trouble de l’élocution 2,9 1,5 tic (moteur) 2,9 1,5 étourdissements 1,5 0,0 dépersonnalisation 0,0 1,5 hallucinations 0,0 1,5 hyperkinésie 0,0 1,5 tremblements 0,0 1,5 Troubles gastro-intestinaux

anorexie 22,1 19,1 nausées 5,9 2,9 vomissements 2,9 1,5 diarrhée 0,0 2,9 Troubles du métabolisme et de la nutrition

augmentation de l’appétit 2,9 0,0 Troubles psychiatriques

insomnie 22,1 14,7 nervosité 8,8 8,8 apathie 7,4 4,4 dépression 7,4 4,4 labilité émotionnelle 2,9 8,8 trouble obsessionnel-compulsif 2,9 2,9 trouble du sommeil 1,5 2,9 humeur euphorique 1,5 1,5 anxiété 1,5 0,0 stéréotypes 1,5 0,0 agitation 0,0 1,5 Tableau 1 : Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % au cours des essais cliniques menés chez des enfants de 6 à 11 ans

BAR-

Methylphenidat

e HCl CR

% (n = 68)

Méthylphénidate à LI

% (n = 68)

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

pharyngite 2,9 2,9 asthme 1,5 1,5 toux 1,5 5,9 rhinite 0,0 1,5 bronchite 0,0 1,5 Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

éruption cutanée 5,9 2,9 eczéma 1,5 0,0 réaction de photosensibilité 1,5 0,0 dyschromie 1,5 0,0 Troubles vasculaires

hypertension 1,5 0,0 vasodilatation 1,5 0,0 Organes des sens

conjonctivite 1,5 0,0 lésion cornéenne 1,5 0,0 otite moyenne 1,5 0,0 a. Effets rapportés, quel que soit le lien de causalité déterminé par l’investigateur clinique.

On n’a signalé aucun effet indésirable survenu chez < 1 % des enfants dans les essais cliniques sur BAR-Methylphenidate HCl CR.

Tableau 2 : Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % au cours des essais cliniques menés chez des adolescents de 12 à 18 ans

BAR-

Methylphenidat

e HCl CR

% (n = 40)

Méthylphénidate à LI

% (n = 40)

Troubles généraux et réactions au point

d’administration

asthénie 2,5 2,5 soif 0,0 2,5 douleur 0,0 2,5 Troubles cardiaques

palpitations 2,5 0,0 tachycardie 0,0 2,5 Troubles du système nerveux

céphalées 25,0 22,5 somnolence 15,0 7,5 Tableau 2 : Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % au cours des essais cliniques menés chez des adolescents de 12 à 18 ans

BAR-

Methylphenidat

e HCl CR

% (n = 40)

Méthylphénidate à LI

% (n = 40)

étourdissements 7,5 10,0 tic (vocal) 2,5 2,5 vertiges 2,5 2,5 syncope 0,0 2,5 effet de rebond 0,0 2,5 Troubles gastro-intestinaux

anorexie 7,5 27,5 douleur abdominale 5,0 10,0 nausées 5,0 5,0 augmentation de l’appétit 5,0 12,5 vomissements 2,5 2,5 diarrhée 2,5 0,0 Infection et infestations

grippe 7,5 7,5 infection 0,0 2,5 Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu

conjonctif

arthralgie 2,5 2,5 Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

pharyngite 5,0 2,5 toux accrue 0,0 5,0 asthme 0,0 2,5 sinusite 0,0 2,5 Troubles psychiatriques

nervosité 27,5 25,0 insomnie 7,5 12,5 dépersonnalisation 7,5 0,0 dépression 2,5 5,0 labilité émotionnelle 5,0 5,0 trouble du sommeil 2,5 2,5 apathie 2,5 0,0 trouble obsessionnel-compulsif 2,5 0,0 anxiété 0,0 2,5 névrose 0,0 2,5 Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

prurit 0,0 2,5 Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

dysménorrhée 0,0 2,5 a. Effets rapportés, quel que soit le lien de causalité déterminé par l’investigateur clinique.

On n’a signalé aucun effet indésirable survenu chez < 1 % des adolescents dans les essais cliniques sur BAR-Methylphenidate HCl CR.

Tableau 3 : Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % au cours des essais cliniques menés chez des adultes

BAR-

Methylphenidat e HCl CR % (n = 50)

Placebo % (n = 50)

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Organisme entier

asthénie 8,0 10,0 pyrexie 4,0 0,0 douleur 2,0 6,0 douleur thoracique 2,0 2,0 blessure accidentelle 2,0 0,0 odeur corporelle 2,0 0,0 réaction allergique 2,0 0,0 frissons 0,0 2,0 hernie 0,0 2,0 syndrome grippal 0,0 2,0 infection 0,0 4,0 Troubles cardiovasculaires

tachycardie 6,0 4,0 palpitations 2,0 2,0 Troubles de l’oreille et du labyrinthe

trouble de l’oreille 2,0 0,0 Troubles oculaires

altération de la vision 2,0 0,0 Troubles du système nerveux

céphalées 28,0 24,0 acathisie 6,0 0,0 étourdissements 4,0 2,0 hypertension 4,0 2,0 somnolence 2,0 4,0 secousses musculaires 2,0 2,0 névrose 2,0 0,0 paresthésie 2,0 0,0 vasodilatation 2,0 0,0 trouble de la personnalité 0,0 2,0 effet de rebond 0,0 2,0 Troubles gastro-intestinaux

anorexie 26,0 6,0 nausées 20,0 8,0 sécheresse buccale

douleur abdominale

12,0

4,0

2,0

6,0 dyspepsie 4,0 4,0 Tableau 3 : Effets indésirables^a signalés à une fréquence ≥ 1 % au cours des essais cliniques menés chez des adultes

BAR-

Methylphenidat e HCl CR % (n = 50)

Placebo % (n = 50)

nausées et vomissements 2,0 0,0 constipation 2,0 0,0 vomissements 2,0 0,0 diarrhée 0,0 6,0 Troubles du métabolisme et de la nutrition

perte de poids 2,0 0,0 Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif

arthralgie 2,0 2,0 myalgie 0,0 2,0 Troubles psychiatriques

nervosité 24,0 4,0 insomnie 22,0 10,0 anxiété 18,0 0,0 labilité émotionnelle 10,0 2,0 dépression 8,0 2,0 agitation 6,0 4,0 pensées anormales 4,0 0,0 dépersonnalisation 2,0 2,0 état confusionnel 2,0 0,0 névrose 2,0 0,0 Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

rhinite 4,0 0,0 toux accrue 2,0 0,0 pharyngite 2,0 0,0 épistaxis 0,0 2,0 hoquet 0,0 2,0 Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

hyperhidrose 6,0 0,0 ecchymoses 0,0 2,0 Troubles vasculaires

maladie vasculaire périphérique 2,0 0,0 a. Effets rapportés, quel que soit le lien de causalité déterminé par l’investigateur clinique.

On n’a signalé aucun effet indésirable survenu chez < 1 % des adultes dans les essais cliniques sur BAR-Methylphenidate HCl CR.

Observations hématologiques et biochimiques anormales

Aucune.

Effets indésirables du médicament signalés après la mise en marché

Comportement et idées suicidaires

Des événements liés au suicide, notamment des suicides, des tentatives de suicide et des idées suicidaires, ont été signalés après la mise en marché chez des patients prenant des médicaments contre le TDAH. Dans certains de ces cas, des affections comorbides peuvent avoir contribué à la survenue de l’événement (voir MISES EN GARDE, Comportement et idées suicidaires).

Après sa mise en marché, BAR-Methylphenidate HCl CR (10 à 40 mg) a fait l’objet de deux études cliniques contrôlées par placebo, d’une durée de 1 semaine, dans une population pédiatrique : l’une chez des enfants de 6 à 12 ans, et l’autre chez des enfants et adolescents de 6 à 17 ans. Les deux études ont été menées chez un total de 256 patients atteints de TDAH. Au cours de ces études, les effets suivants ont aussi été signalés avec BAR-Methylphenidate HCl CR :

Examens : élévation du taux sanguin de créatine-phosphokinase, allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif : raideur musculosquelettique

Troubles du système nerveux : léthargie

Troubles psychiatriques : pleurs, irritabilité, trouble oppositionnel avec provocation, hyperactivité psychomotrice, tendance à pleurer constamment

Effets indésirables signalés avec d’autres préparations de chlorhydrate de méthylphénidate

La nervosité et l’insomnie sont les effets indésirables les plus courants signalés avec les préparations de méthylphénidate. D’autres effets comprennent les suivants : hypersensibilité

(notamment éruptions cutanées, urticaire, fièvre, arthralgie, dermatite exfoliatrice, érythème multiforme avec signes histopathologiques de vascularite nécrosante, purpura

thrombocytopénique); insuffisance hépatique aiguë; douleur abdominale; anémie; angine;

anorexie; changements de tension artérielle et de pouls, à la hausse et à la baisse; bradycardie;

somnolence; céphalées; leucopénie; nausées; pancréatite; syndrome de Stevens-Johnson; mort cardiaque subite; tachycardie; perte de poids durant un traitement prolongé. Il y a eu de rares rapports de syndrome de Gilles de la Tourette. On a également signalé une psychose toxique.

Les effets suivants ont aussi été signalés avec les préparations de méthylphénidate, y compris BAR-Methylphenidate HCl CR : alopécie, œdème de Quincke, vision trouble, convulsions, étourdissements, dyskinésie, érythème, bouffées de chaleur, hallucinations, hypersensibilité, mydriase, trouble psychotique, tremblements et phénomène de Raynaud.

Bien qu’une relation causale claire n’ait pas été établie, on a signalé les effets suivants chez les patients prenant d’autres préparations de méthylphénidate : cas de fonction hépatique anormale

(allant, par exemple, d’une élévation du taux des transaminases au coma hépatique); cas isolés d’artérite cérébrale et/ou d’occlusion. De très rares cas de syndrome neuroleptique malin (SNM)

ont été signalés et dans la plupart d’entre eux, les patients recevaient en même temps un traitement associé au SNM. Un rapport isolé a fait état d’un garçon de dix ans qui avait pris du méthylphénidate pendant environ 18 mois et qui a subi un événement ressemblant à un SNM moins de 45 minutes après l’ingestion de sa première dose de venlafaxine. Il est incertain si ce cas représentait une interaction médicamenteuse, une réaction à l’un ou l’autre médicament pris séparément, ou toute autre cause.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

Les signes et symptômes d’un surdosage aigu, résultant principalement d’une stimulation excessive du système nerveux central et d’effets sympathomimétiques excessifs, peuvent inclure les suivants : agitation, arythmies cardiaques, confusion, convulsions (parfois suivies d’un coma), délire, diarrhée, euphorie, bouffées de chaleur, hallucinations, céphalées, hyperpyrexie, hyperréflexie, hypertension, secousses musculaires, mydriase et sécheresse des muqueuses, nausées, palpitations, rhabdomyolyse, hyperhidrose, tachycardie, tachypnée, tremblements et vomissements.

Le traitement consiste à assurer les mesures de soutien requises. Le patient doit être protégé contre l’automutilation et les stimuli externes qui pourraient exacerber la stimulation excessive déjà présente. Il ne faut pas induire les vomissements avant l’arrivée à l’hôpital en raison du risque de crises convulsives d’apparition soudaine. Des soins intensifs doivent être prodigués pour maintenir la circulation et l’échange respiratoire, et des manœuvres externes de refroidissement permettront de réduire l’hyperpyrexie au besoin. On n’a pas établi l’efficacité de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse extracorporelle en cas de surdosage au

méthylphénidate.

La libération contrôlée de méthylphénidate à partir des capsules BAR-Methylphenidate HCl CR doit être prise en compte dans le traitement d’une surdose.

L’alcool peut induire la production d’éthylphénidate. La quantité d’éthylphénidate produite est proportionnelle à la concentration d’alcool dans le sang (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu). Comme pour la prise en charge de toutes les surdoses, une possible ingestion de plusieurs substances, y compris d’alcool, doit être envisagée.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

BAR-Methylphenidate HCl CR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée) n’a pas été comparé à d’autres préparations de méthylphénidate à libération contrôlée sur le marché canadien, et n’est donc pas interchangeable.

BAR-Methylphenidate HCl CR doit être administré en commençant par la dose la plus faible possible. La posologie doit ensuite être ajustée lentement et individuellement, à la posologie efficace la plus faible, puisque la réponse de chaque patient à BAR-Methylphenidate HCl CR varie grandement.

Les capsules BAR-Methylphenidate HCl CR doivent être avalées entières et ne doivent jamais être écrasées ou mâchées. On peut en saupoudrer le contenu sur les aliments mous suivants : compote de pommes, crème glacée ou yogourt. Le contenu de la capsule (granules) ne doit pas non plus être écrasé ou mâché.

La posologie de BAR-Methylphenidate HCl CR doit être personnalisée selon les besoins et les réponses du patient. S’il survient une aggravation paradoxale des symptômes ou d’autres effets indésirables, on doit réduire la posologie ou, si nécessaire, mettre fin au traitement.

On doit interrompre périodiquement BAR-Methylphenidate HCl CR pour évaluer l’état du patient. L’amélioration peut être soutenue lorsque le médicament est arrêté temporairement ou définitivement.

Enfants (< 6 ans)

BAR-Methylphenidate HCl CR n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans, car son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge.

Enfants (6 ans et plus)

Chez les patients n’étant pas actuellement traités par le méthylphénidate, BAR-

Methylphenidate HCl CR doit être instauré à faibles doses, en dose quotidienne unique le matin. La posologie doit être personnalisée selon des facteurs comme l’âge, le poids corporel et la réponse individuelle.

La dose initiale doit être de 10 à 20 mg/jour par voie orale.

Les patients recevant actuellement une préparation à libération immédiate de méthylphénidate peuvent passer à la même dose quotidienne de BAR-Methylphenidate HCl CR, en dose quotidienne unique le matin.

La dose quotidienne totale peut être ajustée par paliers hebdomadaires de 10 mg/jour jusqu’à un maximum de 60 mg/jour. Chez certains enfants, des doses plus élevées (maximum de

1 mg/kg/jour) peuvent être nécessaires et dans ces cas, une surveillance minutieuse des événements indésirables doit être instaurée.

Si des événements indésirables surviennent, on doit réduire la posologie ou, si nécessaire, arrêter le traitement.

Si on n’observe pas d’amélioration après un ajustement approprié de la posologie, on mettra fin au traitement.

Adultes

On doit administrer BAR-Methylphenidate HCl CR en dose quotidienne unique le matin. La dose initiale doit être de 10 à 20 mg/jour par voie orale. La dose quotidienne doit être ajustée chaque semaine, par paliers de 10 mg, selon la réponse individuelle, jusqu’à une dose maximale de 80 mg/jour.

Personnes âgées

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du méthylphénidate chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

Insuffisance hépatique

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du méthylphénidate chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Il existe très peu de données sur l’utilisation du méthylphénidate chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La clairance rénale est négligeable pour l’élimination du méthylphénidate, mais le principal métabolite du méthylphénidate, l’acide ritalinique inactif, s’élimine en majeure partie (80 %) dans l’urine.

Dose oubliée

Si une dose de BAR-Methylphenidate HCl CR est oubliée, le patient doit avoir pour consigne de prendre la dose habituelle à l’heure habituelle le matin suivant. Les patients doivent être avertis de ne pas prendre une dose l’après-midi et de ne pas doubler la dose.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commun : chlorhydrate de méthylphénidate

Nom chimique : chlorhydrate de méthyl α-phényl-α-(2-pipéridyl) acétate

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₄H₁₉NO₂HCl

Poids moléculaire : 269,77

Description : Le chlorhydrate de méthylphénidate est une poudre blanche, inodore et cristalline. Les solutions sont acides au papier tournesol.

Solubilité : Il est franchement soluble dans l’eau et le méthanol, soluble dans l’alcool, et légèrement soluble dans le chloroforme et l’acétone.

pKa : 8,9

Point de fusion : 224 °C à 226 °C

Ingrédients non médicinaux (toutes les concentrations) : citrate d’éthyle, copolymère ammonio-méthacrylate (type B), copolymère de l’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle, dioxyde de titane, gélatine^a, granules de sucre, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol et talc.

a. Colorants dans l’enrobage des capsules :

10 mg : AD&C bleu nº 1

15 mg : D&C rouge nº 28, D&C jaune nº 10, AD&C rouge nº 40

20 mg : D&C rouge nº 33, D&C jaune nº 10

30 mg : AD&C bleu nº 1, AD&C rouge nº 3

40 mg : D&C rouge nº 28, AD&C bleu nº 1, AD&C rouge nº 40

50 mg : D&C jaune nº 10, AD&C vert nº 3

60 mg : oxyde de fer noir

80 mg : AD&C rouge nº 40, AD&C jaune nº 6, D&C jaune nº 10

Stabilité et conservation

Conserver dans un endroit frais et sec, entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité. Garder BAR-

Methylphenidate HCl CR hors de la vue et de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

FORMES POSOLOGIQUES

BAR-Methylphenidate HCl CR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée) est offert en capsules dont le corps est blanc pour toutes les concentrations et dont la coiffe est de la couleur suivante pour chaque concentration : 10 mg (bleu turquoise pâle), 15 mg

(orange), 20 mg (jaune), 30 mg (bleu violet), 40 mg (rose), 50 mg (vert pâle), 60 mg (gris fer) et

80 mg (orange rougeâtre). Chaque capsule porte l’impression BIPHENTIN et un chiffre correspondant à la concentration, en mg.

BAR-Methylphenidate HCl CR est offert en flacons de plastique opaque de 100 capsules pour les concentrations de 10, 15, 20, 30 et 40 mg et dans des flacons de plastique opaque de

50 capsules pour les concentrations de 50, 60 et 80 mg.

PHARMACOLOGIE

Les propriétés pharmacologiques du méthylphénidate sont semblables à celles des amphétamines. Toutefois, contrairement aux amphétamines, le méthylphénidate est un léger stimulant du SNC ayant des effets plus dominants sur les activités mentales que motrices.

Le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de dopamine et de noradrénaline en inhibant leur recaptage neuronal, et est aussi un inhibiteur de la monoamine oxydase.

Les symptômes comportementaux et cognitifs dans le TDAH et leur réponse aux stimulants sont considérés comme un reflet de l’activité des systèmes dopaminergique et noradrénergique. Les sites de liaison du transporteur de la dopamine augmentent dans le cerveau des patients atteints de TDAH et il existe des preuves d’un fondement génétique pour ce fait. On a constaté que le méthylphénidate entraîne une augmentation de la dopamine extracellulaire dans le cerveau humain et une réduction du nombre de sites de liaison du transporteur de la dopamine chez les patients atteints de TDAH.

Le méthylphénidate existe sous la forme d’isomères érythro et thréo, mais seulement l’isomère thréo exerce des effets stimulants moteurs. Comme les deux isomères inhibent la monoamine oxydase, cela suggère que cette activité n’est pas un mécanisme d’action primaire de l’isomère dl-thréo en utilisation clinique dans le TDAH.

Le méthylphénidate dl-thréo affiche une pharmacocinétique énantiosélective. Après l’administration du dl-méthylphénidate, les concentrations plasmatiques de d-méthylphénidate sont plus élevées que celles du l-méthylphénidate, en raison du métabolisme présystémique préférentiel du l-énantiomère en acide l-ritalinique. De plus, la présence du d-énantiomère inhibe la conversion du l-énantiomère en acide ritalinique.

Essais cliniques

BAR-Methylphenidate HCl CR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à libération contrôlée) s’est révélé efficace dans le traitement du TDAH dans trois études à double insu, contrôlées par substance active et par placebo, menées auprès d’enfants (> 6 ans) et d’adultes qui répondaient aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux de l’American Psychiatric Association, 4^e édition (DSM-IV), pour le TDAH.

Tableau 4 : Données démographiques, méthodologie et résultats de l’étude 1 (022-004) –

Enfants ≥ 6 ans atteints de TDAH

N^o de

l’étude

Sexe

Étude 1 (022-004)

H = 74 F = 16

Principaux critères d’évaluation

Valeur associée et signification statistique pour le méthylphénidate

à LI vs départ

Impressions cliniques globales de l’investigateur

(Amélioration globale allant de très bonne amélioration [1] à bien pire [7])

Méthylphénidate à LI 2,3 ± 1,3 81,0 % évalués comme ayant montré une « bonne amélioration » ou une « très bonne amélioration »

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs méthylphénidate à LI, p = 0,1684) Échelle d’évaluation de Conners –

Parents

(Score T de l’indice du TDAH)

(évaluation effectuée environ 12 heures

après la dose du matin)

Départ 70,4 ± 10,2

BAR-Methylphenidate HCl CR

56,6 ± 10,9

(p = 0,0001)

Départ 70,4 ± 10,2 Méthylphénidate à LI 56,8 ± 11,0 (p = 0,0001)

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs méthylphénidate à LI, p = 0,6635) Échelle d’évaluation de Conners –

Enseignants

(Score T de l’indice du TDAH)

(score combiné du comportement du

matin et de l’après-midi)

Départ 67,2 ± 10,6

BAR-Methylphenidate HCl CR

56,3 ± 10,2

(p = 0,0001)

Départ 67,2 ± 10,6 Méthylphénidate à LI 52,8 ± 8,5 (p = 0,0001)

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs méthylphénidate à LI, p = 0,0002)

a. Les doses de BAR-Methylphenidate HCl CR et de méthylphénidate à libération immédiate (LI) ont été ajustées à chaque phase de l’étude et les doses finales moyennes étaient très similaires (32,0 ± 8,4 mg et 32,5 ± 8,6 mg/jour respectivement).

b. Représente la période d’ajustement jusqu’à l’obtention de l’effet optimal (1 à 3 semaines), suivie de la prise d’une dose stable pendant 1 semaine, puis d’un traitement de 2 semaines à cette dose; permutation à l’autre traitement avec période d’ajustement (1 à 3 semaines) suivie d’un traitement de 2 semaines.

Tableau 5 : Données démographiques, méthodologie et résultats de l’étude 2 (022-005) –

Enfants ≥ 6 ans atteints de TDAH

N^o de

l’étude

Sexe

Étude 2 (022-005)

H = 15 F = 2

Principaux critères d’évaluation

Valeur associée et signification statistique (± ET) pour le méthylphénidate à LI vs placebo

Impressions cliniques globales de l’investigateur

(Amélioration globale allant de très bonne amélioration [1] à bien pire [7])

Placebo 3,88 ± 1,5 Méthylphénidate à LI 2,31 ± 1,3 (p = 0,0006)

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs méthylphénidate à LI, p = 0,4324) Paradigme du signal d’arrêt

(Temps de réaction au signal d’arrêt

[ms])

Placebo 372,2 ± 167,8

BAR-Methylphenidate HCl CR

247,1 ± 106,4

(p = 0,0001)

Placebo 372,2 ± 167,8 Méthylphénidate à LI 261,6 ± 146,1 (p = 0,0005)

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs méthylphénidate à LI, p = 0,3245) Échelle d’évaluation IOWA de

Conners

(Score inattention/hyperactivité)

(score moyen sur 10 heures après la

dose du matin)

Placebo 5,4 ± 3,6

BAR-Methylphenidate HCl CR

2,4 ± 2,9

(p = 0,0001)

Placebo 5,4 ± 3,6 Méthylphénidate à LI 1,3 ± 0,9 (p = 0,0001)

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs méthylphénidate à LI, p = 0,2806) Test de performance continue

(Erreurs d’omission)

Placebo 60,0 ± 41,5

BAR-Methylphenidate HCl CR

47,4 ± 50,9

(p = 0,0039)

Placebo 60,0 ± 41,5 Méthylphénidate à LI 31,0 ± 22,6 (p = 0,0001)

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs méthylphénidate à LI, p = 0,2796) Test arithmétique

(Nombre complété; nombre correct;

pourcentage correct)

Placebo 22,88; 17,59; 75,81

BAR-Methylphenidate HCl CR

25,15; 20,53; 81,21

(p = 0,0663; p = 0,0222;

p = 0,0352)

Placebo 22,88; 17,59; 75,81 Méthylphénidate à LI 25,97; 20,65; 77,48 (p = 0,0163; p = 0,0151; p = 0,3585)

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs méthylphénidate à LI, p = 0,5124; p =

0,8603; p = 0,2032)

*18 inscrits, 17 évaluables

a. Les patients ont été permutés entre BAR-Methylphenidate HCl CR et le méthylphénidate à libération immédiate (LI) à la même dose quotidienne totale (moyenne 31,2 ± 11,7 mg) qui était basée sur leur dose de méthylphénidate antérieure à l’étude (ou sur le poids corporel, s’ils ne prenaient pas de méthylphénidate).

b. Représente la période d’administration de 1 semaine pour chaque traitement

Tableau 6 : Données démographiques, méthodologie et résultats de l’étude 3 (022-008)

• Adultes atteints de TDAH

N^o de

l’étude

Sexe

022-008

H = 32 F = 18

Principaux critères d’évaluation

Valeur associée (± écart type) pour le placebo vs départ

Impressions cliniques globales de l’investigateur

(Amélioration globale allant de très bonne amélioration [1] à bien pire [7])

Placebo 3,7 ± 1,4

23,0 % évalués comme ayant montré une « bonne amélioration » ou une « très bonne amélioration »

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs placebo, p = 0,0015)

Échelle d’évaluation du TDAH de

Conners chez l’adulte – Soi-même

(Score T de l’indice du TDAH)

Départ 72,3 ± 8,2

BAR-Methylphenidate HCl CR

60,1 ± 12,7

Départ 72,3 ± 8,2

Placebo 66,9 ± 12,5

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs placebo, p = 0,0083)

Échelle d’évaluation du TDAH de

Conners chez l’adulte – Observateur

(Score T de l’indice du TDAH)

Départ 73,4 ± 6,8

BAR-Methylphenidate HCl CR

62,5 ± 13,4

Départ 73,4 ± 6,8

Placebo 66,6 ± 14,1

(BAR-Methylphenidate HCl CR vs placebo, p = 0,1404)

a. Représente la période d’ajustement jusqu’à l’obtention de l’effet optimal (1 à 3 semaines), suivie de la prise d’une dose stable pendant 1 semaine, puis d’un traitement de 2 semaines à cette dose; permutation à l’autre traitement avec période d’ajustement (1 à 3 semaines) suivie d’un traitement de 2 semaines.

TOXICOLOGIE

Cancérogénicité

Des études de toxicologie et de cancérogénicité sur le chlorhydrate de méthylphénidate ont été effectuées chez des rats et des souris. On a administré le méthylphénidate pendant 2 ans à des doses de 0, 100, 500 ou 1 000 ppm dans l’alimentation de rats et de 0, 50, 250 et 500 ppm à des souris. La quantité moyenne estimée de méthylphénidate consommé par jour était de 4 à

47 mg/kg/jour pour les rats et de 5 à 67 mg/kg/jour pour les souris. Une augmentation des tumeurs bénignes du foie et une hausse du poids du foie ont été observées chez les souris à la dose élevée. Aucune incidence accrue de néoplasmes n’a été observée chez les rats.

Mutagénicité

Le méthylphénidate n’a pas été mutagène selon les épreuves de dosage des salmonelles. Les études d’épidémiologie sur le méthylphénidate n’ont révélé aucune preuve d’un effet cancérogène chez l’humain.

Tératogénicité

Une étude de toxicité reproductive chez des souris a démontré que des doses de 18, de 75 et de

160 mg/kg/jour n’ont pas entraîné de changements des paramètres de la reproduction, malgré des changements du poids du foie et du poids corporel des mâles.

Dans les études menées chez l’animal, aucun effet tératogène n’a été observé chez des rats à une dose de 75 mg/kg/jour, qui est 62,5 et 13,5 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l’humain sur une base de mg/kg et de mg/m² respectivement. Dans une autre étude, cependant, le méthylphénidate s’est révélé tératogène chez des lapins à une dose de

200 mg/kg/jour, qui est environ 167 et 78 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l’humain sur une base de mg/kg et de mg/m² respectivement.

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