Canesten 1% Topical Cream : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

CANESTEN^® Crème topique à 1 % (clotrimazole) est indiqué pour le traitement topique des infections dermiques suivantes :

• pied d’athlète, eczéma marginé de Hebra et tinea corporis causés par Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes et Epidermophyton floccosum
• candidose causée par Candida albicans
• pityriasis versicolor causé par Malassezia furfur
• érythème fessier du nourrisson causé par Candida albicans.

CONTRE-INDICATIONS

CANESTEN^® Crème topique à 1 % est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles au clotrimazole ou à un des ingrédients non médicinaux qu’il contient. Une liste complète figure à la rubrique « Composition » de la présente monographie.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Comme c’est le cas avec tous les agents topiques, ce médicament peut entraîner une sensibilisation cutanée. Le cas échéant, on doit cesser d’employer CANESTEN^® Crème topique à 1 % et entreprendre un traitement approprié.

CANESTEN^® Crème topique à 1 % n’est pas destiné au traitement des mycoses des ongles ou du cuir chevelu.

Il ne faut pas mettre de pansement occlusif après l’application de CANESTEN^® Crème topique à 1 %, sauf sur l’avis d’un médecin. Remarque : Les couches ne sont pas considérées comme des pansements occlusifs parce qu’on les change souvent, ce qui expose la peau à l’air, en raison des mesures d’hygiène normales et parce que les couches récentes respirent mieux et sont plus absorbantes.

CANESTEN^® Crème topique 1 % n’est pas destiné à l’usage ophtalmique.

Effets sur la fertilité

On n’a pas mené d’études auprès de sujets humains sur les effets du clotrimazole sur la fertilité; toutefois, au cours des études sur les animaux, le médicament n’a pas eu d’effets sur la fertilité.

Populations particulières

Femmes enceintes

On a peu de données sur l’usage du clotrimazole chez les femmes enceintes. Selon les études sur les animaux, le clotrimazole n’a pas d’effets nuisibles directs ou indirects sur la reproduction (voir « Reproduction et tératologie »). Bien que l’application topique de clotrimazole ait produit des concentrations sériques et tissulaires très faibles, CANESTEN^® Crème topique à 1 % n’est pas recommandé chez les femmes enceintes, sauf avis contraire du médecin. Il ne faut pas utiliser CANESTEN^® Crème topique à 1 % durant le premier trimestre de la grossesse ou lorsque la patiente tente de concevoir, à moins que le médecin juge qu’il est essentiel au bien-être de la patiente.

Femmes qui allaitent

Les études pharmacodynamiques/toxicologiques sur les animaux ont montré que le clotrimazole et ses métabolites passaient dans le lait. La femme doit cesser d’allaiter pendant le traitement par le clotrimazole. Bien que l’application topique de clotrimazole ait produit des concentrations sériques et tissulaires très faibles, CANESTEN^® Crème topique à 1 % n’est pas recommandé chez les femmes qui allaitent, sauf avis contraire du médecin.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Des études expérimentales et thérapeutiques, ainsi que des essais cliniques de grande envergure ont démontré que l’application topique de CANESTEN^® était bien tolérée.

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactique, œdème de Quincke, hypersensibilité

Troubles vasculaires : hypotension, syncope

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : cloques, dermatite de contact, érythème, paresthésie, exfoliation, prurit, rash, urticaire, sensation de picotement ou de brûlure

Troubles généraux et réactions au site d’administration : irritation ou réaction au site d’application, œdème, douleur

Chez un total de 184 patients traités par la crème à 1 %, douze ont signalé une irritation et un a signalé un endolorissement; le traitement a été abandonné chez trois patients. Par comparaison, chez les 54 patients traités par l’excipient utilisé comme témoin, il y a eu un cas d’augmentation de l’inflammation et du prurit et un cas de folliculite.

Autres préparations

Un effet asséchant, un rash maculopapuleux et une augmentation de la transpiration ont été signalés au cours d’un essai clinique sur la solution topique de clotrimazole.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il y a en général une amélioration clinique avec soulagement du prurit au cours de la première semaine de traitement. Les symptômes d’eczéma marginé de Hebra, de dermatomycose et d’érythème fessier du nourrisson disparaissent en général en deux à quatre semaines, mais ceux du pied d’athlète peuvent exiger au moins quatre semaines de traitement. En présence de mycoses du pied, même s’il y a une amélioration subjective rapide, il faut poursuivre le traitement pendant environ deux semaines après la disparition de tous les symptômes pour prévenir les récidives. Si les signes et symptômes de l’infection sont toujours présents après quatre semaines de traitement par CANESTEN^®, consulter un médecin.

Faute de confirmation mycologique de la guérison, il faut règle générale poursuivre le traitement pendant deux semaines après la disparition de tous les symptômes cliniques. La durée du traitement des infections à Candida est en général de seulement deux semaines.

Il est particulièrement important de prendre des mesures d’hygiène supplémentaires en présence de mycoses du pied, car celles-ci sont souvent rebelles. Une fois les pieds lavés, il faut bien les essuyer, surtout entre les orteils. Pour assurer la réussite du traitement et prévenir les récidives, on recommande le port de chaussures bien ajustées et aérées et de chaussettes de coton ou de laine.

Posologie recommandée et modification posologique

Infections cutanées

ENFANTS (traitement de l’érythème fessier du nourrisson) : Appliquer une couche mince, mais suffisante de CANESTEN^® Crème topique à 1 % sur la région touchée et autour deux fois par jour (matin et soir), au moment du changement de couche, puis masser doucement. Ne pas utiliser la crème pendant plus de 14 jours. Après deux semaines, si les symptômes sont plus graves ou ne se sont pas atténués, consulter un médecin.

ADULTES (traitement de l’eczéma marginé de Hebra, du pied d’athlète et de la dermatomycose) : Appliquer une couche mince, mais suffisante de CANESTEN^® Crème topique à 1 % sur la région touchée et autour deux fois par jour (matin et soir), puis masser doucement. Pour que le traitement par CANESTEN^® Crème topique à 1 % soit une réussite totale, il faut régulièrement appliquer une quantité suffisante de crème.

SURDOSAGE

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

CANESTEN^® agit principalement en altérant la barrière perméable de la membrane cellulaire des champignons. CANESTEN^® inhibe la biosynthèse de l’ergostérol, un élément constitutif essentiel de la membrane cellulaire des champignons. Quand la synthèse de l’ergostérol est inhibée, en tout ou en partie, la cellule n’est plus en mesure de se construire une membrane cellulaire normale, ce qui entraîne la mort du champignon.

L’exposition de Candida albicans au clotrimazole provoque la fuite de composés phosphorés intracellulaires dans le milieu ambiant, en même temps qu’une dégradation des acides nucléiques cellulaires et qu’une libération de potassium. Ces réactions intenses se produisent peu de temps après que ce microorganisme soit entré en contact avec le médicament, et se traduisent par une inhibition de la prolifération fongique qui est fonction de la durée d’exposition au médicament et de la concentration de ce dernier.

Pharmacocinétique

Les études de biotransformation réalisées après l’administration de clotrimazole par voie orale ou intraveineuse ont révélé que les concentrations tissulaires et sériques du médicament étaient faibles chez la plupart des espèces étudiées. La presque totalité du médicament est excrétée dans les fèces sous forme de métabolites, le faible pourcentage qui reste étant excrété dans les urines. Les études cliniques ont démontré que le clotrimazole marqué au ¹⁴C est excrété lentement (plus de six jours) lorsqu’il est administré par voie orale. Les concentrations de clotrimazole mesurées dans les urines après l’administration du médicament par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée sont très faibles. Sitka et ses collaborateurs ont retrouvé environ 1 % de la quantité de clotrimazole dans les urines de 24 heures de nouveau-nés et de prématurés. L’absorption et la distribution dans les organes sont extrêmement faibles lorsque le clotrimazole est administré par voie parentérale.

Duhm et ses collaborateurs ont évalué le comportement pharmacocinétique du clotrimazole utilisé en applications topiques chez des sujets humains. Ces chercheurs se sont penchés sur la pénétration d’une crème et d’une solution à 1 % de clotrimazole radioactif dans la peau intacte et très enflammée. Six heures après l’application du clotrimazole, les concentrations de ce médicament mesurées dans les diverses couches de la peau s’élevaient à 100 μg/cm³ dans la couche cornée, allaient de 0,5 à 1,0 μg/cm³ dans la couche réticulaire du derme et étaient de moins de 0,1 μg/cm³ dans l’hypoderme. Il a été impossible de mesurer la moindre radioactivité (0,001 μg/mL) dans le sérum dans les 48 heures qui ont suivi l’application de 0,5 mL de la solution ou de 0,8 g de la crème. Sitka et ses collaborateurs ont obtenu des concentrations sériques d’environ 3 μg/mL chez des nouveau-nés et des prématurés et d’environ 2,7 μg/mL chez des enfants d’âge scolaire. En raison de la lenteur de l’élimination, les valeurs étaient toujours de 0,4 à 1,2 μg/mL après 24 heures chez les nouveau-nés et les prématurés; les concentrations sont retombées à zéro plus rapidement, soit en douze heures, chez les plus vieux enfants.

Lors des essais in vitro et in vivo réalisés chez des animaux, le clotrimazole a exercé sur certains systèmes enzymatiques microsomaux un effet stimulant proportionnel à la dose, qui était à peu près équivalent au pouvoir d’induction du phénobarbital. Cet effet stimulant s’amenuise toutefois rapidement à l’arrêt du traitement. L’effet inducteur du clotrimazole s’est révélé intact chez des animaux ayant subi une surrénalectomie.

Les résultats de vingt-deux études à double insu avec contrôle mycologique, d’une étude à simple insu avec contrôle mycologique et de quatre études ouvertes avec contrôle mycologique révèlent que la crème et la solution à 1 % (CANESTEN^®) sont efficaces pour le traitement de l’eczéma marginé de Hebra, du tinea corporis, du pied d’athlète, du pityriasis versicolor et de la candidose cutanée. La crème a produit des taux de guérison mycologique de 80 % pour l’eczéma marginé de Hebra/le tinea corporis, de 67 % pour le pied d’athlète, de 88 % pour le pityriasis versicolor et de 92 % pour la candidose cutanée, par rapport à 4,7 %, 0 %, 37,5 % et 0 %, respectivement, pour l’excipient utilisé comme témoin (total de 238 patients).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 ºC.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

CANESTEN^® Crème topique à 1 % est présenté en tube de 15 ou 30 g, dans une boîte.

Composition

CANESTEN^® Crème topique à 1 % contient 10 mg/g de clotrimazole dans un excipient de crème évanescente composé d’alcool benzylique, d’alcool cétylstéarylique, de cire à base d’esters cétyliques, d’eau, de monostéarate de sorbitan, d’octyldodécanol et de polysorbate 60.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

MICROBIOLOGIE

CANESTEN^® est un agent antifongique à large spectre d’activité. L’activité in vitro de CANESTEN^® correspond généralement à celle du tolnaftate, de la griséofulvine et de la pyrrolnitrine contre les dermatophytes (espèces Trichophyton, Microsporum et Epidermophyton) et à celle des polyènes, de l’amphotéricine B et de la nystatine contre les champignons se reproduisant par bourgeonnement (espèces Candida et Histoplasma).

Utilisé in vitro à des concentrations allant de 0,02 à 10 μg/mL, CANESTEN^® exerce un effet fongistatique contre la plupart des isolats de champignons pathogènes. À des concentrations allant de 0,1 à 2 μg/mL, le médicament exerce un effet fongicide sur de nombreux isolats de champignons des espèces Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton et Candida.

On n’a observé aucune résistance acquise, que ce soit en une seule ou plusieurs étapes, à CANESTEN^® consécutivement à des passages successifs de C. albicans, C. krusei, C. pseudotropicalis, T. mentagrophytes, T. rubrum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus niger et A. nidulans. On a jugé que seuls quelques isolats faisaient preuve d’une résistance primaire à CANESTEN^®, soit un seul isolat de C. guillermondii, six isolats de C. neoformans, trois isolats de Paracoccidioides brasiliensis et deux isolats de Blakeslea trispora.

L’application topique de CANESTEN^® s’est révélée efficace dans le traitement d’infections cutanées à T. mentagrophytes et à T. quinckeanum provoquées à des fins expérimentales chez des cobayes.

Les études cliniques réalisées à double insu avec contrôle mycologique ont révélé que CANESTEN^® est efficace dans le traitement de l’eczéma marginé de Hebra, du tinea corporis, du pied d’athlète, du pytiriasis versicolor et de la candidose cutanée. Les analyses mycologiques ont fait la preuve de son efficacité contre Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Malassezia furfur et Candida albicans. Les dermatophytes résistant à la griséofulvine ne montrent aucune résistance croisée à CANESTEN^®. On peut donc présumer que ce médicament n’exerce pas son effet au même endroit que les autres antifongiques, ce qui expliquerait l’absence de résistance croisée entre ces agents.

Activité antifongique in vitro

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) du clotrimazole ont été déterminées à l’aide de dilutions en série dans du bouillon ou de la gélose et par diffusion en milieu gélosé par la méthode de l’emporte-pièce. Les substrats, la durée d’incubation et les températures d’incubation étaient tout à fait standard. À des concentrations inférieures à 2 μg/mL, le clotrimazole a été fongicide contre de nombreux isolats de C. albicans et des espèces Trichophyton, Microsporum et Epidermophyton soumis à l’essai. Il a été fongistatique contre les autres isolats de ces espèces lorsqu’il avait été utilisé à des concentrations inférieures à 5 μg/mL. L’ajout de sérum de bovin au milieu de culture à une concentration finale de 30 % s’est traduit par l’obtention de CMI du clotrimazole un peu plus élevées.

L’activité antifongique in vitro du clotrimazole a été comparable à celle de la pyrrolnitrine. À la concentration de 0,78 μg/mL, ces deux composés ont été fongicides contre la plupart des souches des espèces Trichophyton, Microsporum et Epidermophyton soumises aux essais.

On s’est servi de l’appareil de Warburg pour déterminer le type d’action exercé par le clotrimazole. Pour ce faire, on a mesuré la consommation d’oxygène des microorganismes proliférants exposés à diverses concentrations du médicament. D’autres études ont été réalisées à l’aide de la technique classique des sous-cultures, des numérations des microorganismes étant effectuées après 16, 24 et 48 heures d’exposition au médicament. Ces expériences ont démontré que l’effet du clotrimazole, lorsqu’il est utilisé à des concentrations allant jusqu’à 20 μg/mL, est essentiellement fongistatique et qu’il s’exerce seulement sur des microorganismes proliférants. En revanche, à des concentrations supérieures à 20 μg/mL, le clotrimazole a un effet fongicide sur certains microorganismes.

On a constaté que les CMI du clotrimazole contre les champignons se reproduisant par bourgeonnement et les champignons dimorphes qui en sont à la phase levure sont tributaires de la taille de l’inoculum et de la durée de l’incubation. En effet, les CMI obtenues pour plusieurs isolats de Candida albicans et de Torulopsis glabrata étaient plus élevées quand on utilisait un inoculum plus volumineux et/ou qu’on prolongeait l’incubation.

L’effet exercé par la taille de l’inoculum a été attribué au fait que le clotrimazole se fixe à la surface des champignons. On a fait ce rapprochement dans le cadre d’une étude reposant sur l’utilisation de cultures en spirales de C. albicans. Au bout de 24 heures, la concentration de clotrimazole dans un substrat nutritif était passée de 1 μg/mL à 0,7 μg/mL avec un inoculum de 1 à 5 x 10⁵ cellules/mL.

À la suite de l’utilisation d’un inoculum plus volumineux (1 x 10⁸ cellules/mL), la concentration du médicament est passée de 1 μg/mL à 0,3 μg/mL. Après avoir traité les cultures par centrifugation et lavé le sédiment cellulaire avec une solution physiologique salée, on a constaté que les concentrations de clotrimazole dans les solutions de lavage étaient d’entre 0,2 μg/mL et 0,4 μg/mL.

On croit que l’effet de la durée d’incubation sur les CMI mesurées est attribuable au mode d’action du clotrimazole. Les premières études ont révélé que le clotrimazole s’était comporté comme un antimétabolite pendant la biotransformation des acides aminés et des protéines du champignon, d’où l’inhibition progressive de la prolifération fongique.

Cela dit, des études réalisées récemment avec C. albicans ont démontré que le clotrimazole agit principalement sur la perméabilité de la membrane cellulaire. En exposant C. albicans au clotrimazole, on a provoqué la fuite de composés phosphorés intracellulaires dans le milieu ambiant et la dégradation concomitante des acides nucléiques cellulaires. Ces réactions intenses se sont produites peu de temps après l’exposition de C. albicans au médicament et ont produit une inhibition de la prolifération fongique dépendante de la durée d’exposition au médicament et de la concentration de ce dernier.

Acquisition d’une résistance

On a jugé que seuls quelques isolats faisaient preuve d’une résistance primaire au clotrimazole, soit un seul isolat de Candida guillermondii, six isolats de Cryptococcus neoformans, trois isolats de Paracoccidioides brasiliensis et deux isolats de Blakeslea trispora. On a déterminé la possibilité que plusieurs organismes deviennent résistants au clotrimazole à l’aide de passages successifs dans un milieu liquide ou sur un milieu solide ou de l’essai de multiplication cellulaire de Warburg. On a également fait appel à la méthode de multiplication des dermatophytes et des levures sur des plaques de Szybalski afin de déterminer s’il y avait acquisition d’une résistance secondaire.

On n’a décelé aucun changement de la sensibilité de C. albicans dans les essais axés sur la résistance acquise, ni de la sensibilité de Trichophyton mentagrophytes, T. rubrum, C. krusei, C, pseudotropicalis, C. neoformans, Aspergillus niger ou A. nidulans après des passages successifs dans un milieu liquide ou sur un milieu solide. On a observé l’acquisition d’une résistance possible de Torulopsis glabrata et d’autres espèces du genre Torulopsis après des passages successifs. Les données recueillies à la suite de l’essai de prolifération sur plaques de Szybalski et d’autres essais ont indiqué que les dermatophytes et les levures n’acquièrent aucune résistance secondaire, que ce soit en une ou plusieurs étapes.

TOXICOLOGIE

Les données non cliniques issues d’études classiques de pharmacologie de l’innocuité, de toxicité chronique, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité pour la reproduction et le développement n’ont pas fait ressortir de risques particuliers chez l’humain.

Au cours d’une étude sur l’administration de clotrimazole par voie orale à des rats pendant 78 semaines, on n’a pas observé d’effets carcinogènes.

Les nombreux essais de mutagénicité in vitro et in vivo dont a fait l’objet le clotrimazole n’ont fait ressortir aucun signe de pouvoir génotoxique. Selon un test de Ames et un essai biologique in vitro visant à déceler la mutagénicité des composés chimiques, le clotrimazole ne semble pas avoir d’activité mutagène. Deux autres études in vitro, soit un test de mutation génique sur des cellules de la lignée V79 et une synthèse d’ADN non programmée sur des hépatocytes primaires de rat, ont révélé que le clotrimazole n’était pas mutagène. Les études visant à évaluer la mutagénicité du clotrimazole dans des cellules germinales, soit un essai sur spermatogonies de hamsters mâles et un test de létalité dominante sur des souris mâles, n’ont pas mis en évidence d’effets mutagènes. En outre, chez la souris, le clotrimazole n’a pas été clastogène selon un test du micronoyau.

Toxicité (orale) aiguë

Animal

Tolérance locale de doses multiples

• Irritation cutanée primaire (test épicutané) : pas de rubéfaction décelable sur la peau de lapin intacte après 24 ou 72 heures avec la solution ou la crème de clotrimazole à 1 %. Très léger érythème après 24 heures sur la peau de lapin scarifiée.
• Irritation primaire de la conjonctive : l’application de solution ou de crème de clotrimazole a produit une irritation passagère de la conjonctive chez le lapin se manifestant par une rubéfaction minime et une légère augmentation de la sécrétion. On n’a décelé d’altérations macroscopiques de la cornée et de l’iris chez aucun des animaux. La crème et la solution ont produit une très légère rubéfaction passagère de la conjonctive. Il n’y a pas eu d’altérations de la cornée.
• Tolérance cutanée subaiguë (jusqu’à 13 semaines) : la tolérance générale de la solution et de la crème de clotrimazole à 1 % a été bonne; il n’y a pas eu d’œdème des zones cutanées traitées, bien qu’un léger érythème ait parfois été observé. Il y a eu une légère tendance à la cicatrisation chez les animaux de tous les groupes dont la peau était abrasée.

Humains

Chez 679 des 721 patients atteints de dermatomycose traités pendant plusieurs mois, la solution à 1 % et la crème topique CANESTEN^® à 1 % ont été tolérées sans difficulté. Dans douze cas, une irritation minime a été observée pendant le traitement, mais il n’a pas été nécessaire d’interrompre le traitement ni de prendre d’autres mesures thérapeutiques. Chez 17 patients, une mauvaise tolérance a entraîné l’interruption du traitement. Dans trois de ces 17 cas, un test épicutané avec la solution à 1 % a été positif.

Chez trois patients sur 200 souffrant principalement d’allergie et d’eczéma, le test épicutané a été positif.

Chez 133 sujets témoins sains, l’exposition continue à la solution à 1 % pendant 14 à 25 jours n’a pas produit d’irritation.

La photosensibilité et la phototoxicité ont été évaluées dans 453 cas de traitement et aucune réaction n’a été observée.

Vingt sujets sains ont participé à une étude contrôlée au cours de laquelle on a évalué leur sensibilité aux rayons ultraviolets. Pour ce faire, on a d’abord traité leur peau avec du clotrimazole. On l’a ensuite exposée à des rayons ultraviolets pendant 30 secondes le premier jour, puis tous les deux jours en prolongeant la durée d’exposition de 30 secondes chaque fois. Un des 20 sujets n’a été exposé aux rayons ultraviolets qu’une seule fois. Neuf sujets y ont été exposés à trois reprises et les dix autres, à quatre reprises. On a observé la formation de papules sur la peau d’un sujet après sa première exposition aux rayons ultraviolets.

Même après de nombreux tests, Sitka et ses collaborateurs n’ont pas observé d’allergies ni d’irritations cutanées après l’application de la crème topique CANESTEN^® à 1 %. Ils ont en outre fait remarquer que les effets secondaires étaient moins marqués chez les enfants que chez les adultes, ce qui vient du fait que le clotrimazole n’entrave pas les enzymes hépatiques chez les enfants comme c’est le cas chez les adultes.

REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE

À des doses de jusqu’à 100 mg/kg (administrées par voie sous-cutanée), le clotrimazole a été bien toléré chez des souris, des rates et des lapines gravides et n’a pas eu d’effets embryotoxiques ni tératogènes.

Chez des rates gravides ayant reçu par voie orale des doses de clotrimazole de jusqu’à 100 mg/kg du 6^e au 15^e jour de la gestation, il y a eu davantage de résorptions et le poids des fœtus a été plus faible que chez des rates témoins, mais il n’y a pas eu de différence significative entre les deux groupes pour ce qui est du nombre de malformations fœtales.

Il n’y a pas eu de différence entre des rates ayant reçu pendant dix semaines des doses de clotrimazole de jusqu’à 50 mg/kg/jour et des rates témoins pour ce qui est de la durée des chaleurs, de la fécondité, de la durée de la gestation ni du nombre d’implantations et de résorptions. La dose de 50 mg/kg/jour a altéré le développement des petits et les rates ayant reçu cette dose ont eu de plus petites portées.

RÉFÉRENCES

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