Jublia : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

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Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ......................................... 4

1 Indications...................................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................... 4 1.2 Gériatrie ................................................................................................................................... 4 2 Contre-indications .......................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ............................................................................................ 4

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................... 4 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................. 4 4.4 Administration ......................................................................................................................... 5 4.5 Dose oubliée ............................................................................................................................ 5 5 Surdose .......................................................................................................................... 5

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .............................. 5

7 Mises en garde et précautions ........................................................................................ 6

Généralités ............................................................................................................................................ 6 Appareil cutané ..................................................................................................................................... 6 Appareil génito-urinaire ........................................................................................................................ 6 Fonction visuelle ................................................................................................................................... 6 Oreille/nez/gorge .................................................................................................................................. 6 7.1 Populations particulières ......................................................................................................... 6

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................ 6

7.1.2 Allaitement .............................................................................................................. 6

7.1.3 Enfants et adolescents ............................................................................................ 7

7.1.4 Personnes âgées ...................................................................................................... 7

8 Effets indésirables ........................................................................................................... 7

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................................. 7 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................................... 7 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ............................. 8 9 Interactions médicamenteuses ....................................................................................... 8

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................................... 8 9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................................... 8 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................................... 8 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .................................................................. 8 10 Pharmacologie clinique .................................................................................................. 9

10.1 Mode d’action .......................................................................................................................... 9 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................................... 9 10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................................. 9 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ........................................................................ 10

12 Instructions particulières de manipulation du produit ................................................... 11

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 12

13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................... 12

14 Études cliniques ............................................................................................................ 13

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................................. 13 15 Microbiologie ............................................................................................................... 16

16 Toxicologie non clinique ................................................................................................ 17

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................. 20

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

JUBLIA (solution topique d’éfinaconazole à 10 % p/p), un antifongique triazolé, est indiqué pour :

• le traitement topique de l’onychomycose légère à modérée (tinea unguium) des orteils sans atteinte de la lunule, due à Trichophyton rubrum et Trichophyton mentagrophytes, chez des patients adultes immunocompétents.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication l’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Sur la totalité des sujets ayant participé aux études cliniques sur JUBLIA, 8,3 % avaient 65 ans et plus, et aucun ne dépassait 75 ans. On n’a pas observé de différences globales d’innocuité et d’efficacité entre ces sujets et les individus plus jeunes, mais on ne peut exclure une plus grande sensibilité chez certains individus âgés.

2 Contre-indications

• JUBLIA (solution topique d’éfinaconazole à 10 % p/p) est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l’éfinaconazole, à l’un des excipients de JUBLIA ou à un composant du récipient (voir 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Aucun débridement n’est nécessaire lorsqu’on traite l’onychomycose avec JUBLIA (solution topique d’éfinaconazole à 10 % p/p). Il n’est pas nécessaire d’enlever ce qui reste des applications précédentes de JUBLIA, car il n’y a pas d’accumulation du fait des applications quotidiennes. Les patients devraient se couper l’ongle ou les ongles toutes les quatre semaines, et les rognures doivent être jetées. Les ongles non touchés doivent être coupés avant les ongles atteints.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

L’application topique de JUBLIA (éfinaconazole) doit être effectuée une fois par jour (de préférence au moment du coucher). JUBLIA doit être appliquée à l’aide de la brosse, sur l’ongle ou les ongles affecté(s). Une deuxième application doit être faite sur l’ongle du ou des gros orteils affectés.

On peut constater une guérison complète plusieurs mois après être parvenu à une guérison mycologique. Cela dépend du temps nécessaire à la croissance d’un ongle sain.

Un flacon de 8 mL de JUBLIA permet de faire environ 380 applications: 1 application quotidienne sur chaque ongle affecté. L’ongle du gros orteil nécessite 2 applications.

4.4 Administration

L’application topique de JUBLIA (éfinaconazole) doit s’effectuer une fois par jour (de préférence au moment du coucher) sur les ongles touchés, en utilisant l’applicateur fourni avec brosse à écoulement incorporée. JUBLIA doit couvrir complètement l’ongle, les sillons latéraux de l’ongle, le lit de l’ongle, l’hyponychium et la surface sous-jacente au plateau de l’ongle.

JUBLIA doit être appliqué à des ongles propres et secs. Après l’application, il faut laisser à JUBLIA le temps de sécher complètement avant de mettre les parties traitées en contact avec des draps, des bas ou d’autres vêtements (voir Renseignements destinés aux patient·e·s).

4.5 Dose oubliée

Les médecins doivent user de jugement clinique en fonction de la gravité de l’infection.

5 Surdose

La pénétration de JUBLIA (solution topique d’éfinaconazole à 10 % p/p) par la voie topique conduit à de faibles concentrations systémiques. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité orale chez l’humain, cependant la biodisponibilité orale chez les rats (0,4 %) est très faible.

Aucun rapport de surdosage n’a été relevé lors des essais cliniques, que ce soit par usage topique ou par ingestion, cependant il est improbable qu’un surdosage se produise avec l’application topique à cause des faibles niveaux de concentration systémique. On ne connaît pas d’antidote spécifique.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

JUBLIA contient de l’éfinaconazole à 10 % p/p dans une solution claire, à faible tension de surface pour application topique.

La solution de JUBLIA (éfinaconazole) à 10 % p/p est offerte dans un flacon blanc muni d’un applicateur avec une brosse à écoulement incorporée. Chaque flacon contient 8 mL de solution.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

L’innocuité et l’efficacité de JUBLIA (solution topique d’éfinaconazole à 10 % p/p) n’ont pas été étudiées chez des patients ayant des antécédents et/ou des signes cliniques d’immunosuppression, d’infection par le VIH, de diabète non contrôlé, chez les femmes enceintes et qui allaitent, pour d’autres infections des ongles d’orteil (sauf par Candida), pour des infections des ongles d’orteils s’étendant jusqu’à la matrice, chez des patients n’ayant qu’une maladie latérale de l’ongle, une dermatomycose grave (pied d’athlète ou tinea pedis).

On n’a pas évalué l’usage concomitant d’autres traitements antifongiques avec JUBLIA.

L’innocuité et l’efficacité de JUBLIA en usage quotidien pendant une période supérieure à 48 semaines n’ont pas été établies.

JUBLIA est inflammable; conserver le médicament à l’écart de la chaleur ou des flammes.

Appareil cutané

Si une réaction suggérant de la sensibilité ou une irritation sévère survient lors de l’usage de JUBLIA, il convient d’interrompre le traitement et d’instaurer une thérapie appropriée en suivant les recommandations d’un professionnel de la santé.

Appareil génito-urinaire

JUBLIA (éfinaconazole) n’est pas prévu pour un usage intravaginal. Il n’est destiné qu’à une utilisation topique sur les ongles et sur la peau immédiatement adjacente.

Fonction visuelle

JUBLIA (éfinaconazole) n’est pas prévu pour un usage ophtalmique. Il n’est destiné qu’à une utilisation topique sur les ongles et sur la peau immédiatement adjacente.

Oreille/nez/gorge

JUBLIA (éfinaconazole) n’est pas prévu pour un usage oral. Il n’est destiné qu’à une utilisation topique sur les ongles et sur la peau immédiatement adjacente.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’usage de JUBLIA chez les femmes enceintes. JUBLIA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les bienfaits escomptés pour la mère ne l’emportent sur tout risque potentiel pour le fœtus (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement et 10.3 Pharmacocinétique).

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si l’éfinaconazole est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Après plusieurs administrations sous-cutanées, on a détecté de l’éfinaconazole dans le lait de rates qui allaitaient. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel, JUBLIA ne doit pas être utilisé pour traiter des femmes qui allaitent à moins que le bienfait escompté ne l’emporte sur tout risque potentiel pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication l’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Sur la totalité des sujets ayant participé aux études cliniques sur JUBLIA, 8,3 % avaient 65 ans et plus, et aucun ne dépassait 75 ans. On n’a pas observé de différences globales d’innocuité et d’efficacité entre ces sujets et les individus plus jeunes, mais on ne peut exclure une plus grande sensibilité chez certains individus âgés.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

[Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à JUBLIA (solution topique d’éfinaconazole à 10 % p/p) en application topique une fois par jour chez 1 189 patients, dans deux études cliniques de phase 3 identiques, contrôlées contre placebo (excipient), lors desquelles 1 124 (94,5 %) patients ont été exposés pendant 24 semaines et 757 (63,7 %) patients ont été exposés pendant 48 semaines.

Le nombre total de patients ayant signalé un effet indésirable apparu en cours de traitement (sur la base des effets indésirables que le chercheur a jugés comme pouvant être liés au médicament à l’étude) était de 6,1 % dans le groupe traité par JUBLIA et de 3,5 % dans le groupe traité par l’excipient.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés apparus en cours de traitement chez les patients traités par JUBLIA étaient une dermatite à l’endroit d’application (2,0 %) et des vésicules à l’endroit d’application (1,4 %).

La majorité des effets indésirables dans le groupe traité par JUBLIA étaient de gravité légère à modérée selon l’évaluation du chercheur. Le taux d’interruption du traitement en raison d’effets indésirables était de 2,7 % (32/1 189) dans le groupe traité par JUBLIA comparé à 0,2 % (1/401) dans le groupe traité par l’excipient. L’effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’interruption du traitement était une dermatite à l’endroit d’application, chez 1,1 % (13/1 189) des patients.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Le tableau 2 présente les effets indésirables apparus en cours de traitement, jugés par le chercheur comme étant certainement, probablement ou possiblement liés au médicament, et signalés chez ≥ 1 % des patients traités par JUBLIA, comparé à ceux signalés chez les patients traités par l’excipient.

Tableau 2 – Effets indésirables associés au médicament apparus en cours de traitement, signalés chez ≥ 1 % des patients traités par JUBLIA pendant une durée allant jusqu’à 48 semaines

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Troubles cardiaques : Extrasystole ventriculaire (0,1 %).

Troubles oculaires : Blépharite (0,1 %), démangeaisons oculaires (0,1 %) et vision brouillée (0,1 %).

Troubles généraux et réactions à l’endroit d’application : Réactions à l’endroit d’application : décoloration (0,3 %), eczéma (0,2 %), érythème (0,8 %), desquamation (0,6 %), irritation (0,3 %), douleur (0,4 %), paresthésie (0,3 %), prurit (0,4 %) et enflure (0,5 %).

Infections et infestations : Rhinopharyngite (0,2 %).

Troubles du système nerveux : Céphalées (0,2 %).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Perte totale des ongles (0,3 %).

9 Interactions médicamenteuses

9.4 Interactions médicament-médicament

L’administration topique de JUBLIA (solution topique d’éfinaconazole à 10 % p/p) entraîne une exposition systémique très faible, par conséquent les interactions potentielles entre JUBLIA et les autres médicaments n’ont pas été évaluées (voir 10. Pharmacologie clinique, Absorption, Métabolisme et Élimination).

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

L’éfinaconazole est un antifongique triazolé. L’éfinaconazole inhibe la lanostérol 14α-déméthylase qui participe à la biosynthèse de l’ergostérol. L’accumulation de 14α-méthyl stérols et la perte subséquente d’ergostérol dans la paroi des cellules de champignon pourrait expliquer l’activité fongistatique et fongicide de l’éfinaconazole. On observe in vitro une adsorption substantielle de l’éfinaconazole sur la kératine, mais il ne s’y lie que faiblement. La faible affinité de l’éfinaconazole pour la kératine devrait entraîner une disponibilité accrue de la molécule libre à l’endroit de l’infection sur l’ongle.

10.2 Pharmacodynamie

Dans un test de maximisation réalisé chez le cobaye, l’éfinaconazole s’est révélé être un sensibilisant cutané léger. Dans un test épicutané recouvert de Buehler réalisé chez le cobaye, un traitement avec une formulation prototype d’éfinaconazole et son excipient s’est révélé positif pour le test de sensibilisation cutanée. Cependant, il n’y a pas eu de preuve concluante de sensibilisation cutanée à JUBLIA dans un essai épicutané fermé par applications répétées chez les humains.

• Pharmacologie de l’innocuité

Le profil pharmacologique d’innocuité de l’éfinaconazole a été caractérisé après une exposition aigüe dans des préparations cardiovasculaires, respiratoires, gastrointestinales, rénales et du SNC ou chez des animaux. L’éfinaconazole n’avait pas d’effets sur les principaux systèmes physiologiques, ou ses effets n’ont été observés qu’à des doses élevées.

L’éfinaconazole et son principal métabolite plasmatique chez l’humain, H3, ont un potentiel négligeable ou nul d’allonger l’intervalle Q-T sur la base du test in vitro d’inhibition d’hERG. Ce modèle d’inhibition d’hERG utilisait une évaluation électrophysiologique du courant potassique IKr dans des cellules humaines transfectées par l’ADNc du gène humain hERG. Le métabolite H3 était inactif sur le courant médié par hERG à des concentrations de 100 µM (22 500 ng/ml) ou inférieures, tandis que l’éfinaconazole a produit une légère inhibition de 17 % à la concentration maximale soluble de 10 µM (3 480 ng/ml).

L’éfinaconazole a un potentiel limité de causer des effets indésirables ou des effets pharmacologiques non désirés, parce que seules des doses élevées administrées par voie parentérale ont produit des effets liés à ce médicament. En outre, l’exposition systémique à l’éfinaconazole et à son métabolite H3 dans les études d’administration par voie parentérale chez l’animal et ex vivo est vraisemblablement très supérieure aux faibles niveaux plasmatiques de l’ordre de ng/ml résultant du traitement clinique des ongles en application topique.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’administration de JUBLIA par la voie topique conduit à de faibles concentrations systémiques d’éfinaconazole. L’absorption systémique de l’éfinaconazole chez 18 patients atteints d’onychomycose grave a été déterminée suite à l’application de JUBLIA une fois par jour pendant 28 jours aux 10 ongles d’orteil et à la peau adjacente des patients. La concentration d’éfinaconazole dans le plasma a été déterminée à de multiples points temporels sur des périodes de 24 heures les jours 1, 14 et 28. La moyenne de la concentration maximale plasmatique d’éfinaconazole, Cmax au jour 28 était de 0,67 ng/mL. Le profil temporel de la concentration plasmatique moyenne était généralement plat au cours du traitement. Chez les patients atteints d’onychomycose, la plage de concentration plasmatique en régime stationnaire était de 0,1 à 1,5 ng/ml pour l’éfinaconazole et de 0,2 à 7,5 ng/ml pour son métabolite H3. Dans une étude distincte menée sur des volontaires en bonne santé, la demi-vie plasmatique de JUBLIA au jour 10 suite à des applications répétées du traitement aux 10 ongles d’orteil était de 29,9 heures.

Distribution

La liaison in vitro de l’éfinaconazole aux protéines plasmatiques humaines est élevée, de 95,8 % à 96,5 %. Compte tenu des faibles concentrations systémiques, on ne s’attend pas à ce que la liaison de l’éfinaconazole aux protéines plasmatiques soit pertinente du point de vue clinique. La liaison aux protéines plasmatiques ne dépendait pas de la concentration dans un intervalle de concentrations de 50 à 2 500 ng/mL. L’éfinaconazole in vitro se lie à la sérumalbumine humaine (95,2 %), à l’alpha-1-glycoprotéine acide (85,5 %) et à la γ-globuline (4,4 %). La concentration de l’albumine étant élevée dans le plasma par rapport à celle des autres protéines, on s’attend à ce que l’éfinaconazole soit essentiellement lié à la sérumalbumine humaine in vivo.

L’éfinaconazole pénètre à travers les ongles in vitro après l’administration de JUBLIA, suggérant une pénétration du médicament à l’endroit de la mycose dans l’ongle et le lit de l’ongle, cependant la pertinence clinique de cette pénétration n’est pas connue. On a évalué la pénétration de JUBLIA dans une étude menée in vitro, suite à l’application quotidienne d’éfinaconazole radiomarqué (10 %) à des ongles humains pendant 28 jours à 55,1 mcl/cm2. Après 28 jours, la radioactivité cumulative dans le liquide récepteur et dans le plateau de l’ongle, en pourcentage de la radioactivité totale administrée, était de 0,03 % et de 0,16 % (3,11 mg eq/g), respectivement.

La vitesse de pénétration était relativement constante entre les jours 18 et 28, en moyenne de 1,40 µg eq/cm²/jour, suggérant qu’un régime stationnaire est atteint.

Métabolisme

JUBLIA (éfinaconazole) est largement métabolisé par des processus d’oxydation et de réduction, avec la possibilité de glucurono-conjugaison additionnelle des métabolites.

L’analyse du plasma humain a confirmé que H3 est le seul métabolite majeur de l’éfinaconazole.

On considère que JUBLIA n’est ni un inhibiteur ni un inducteur de la famille enzymatique CYP450. Dans des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains, l’éfinaconazole a inhibé les activités des enzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 à des concentrations plus élevées que les niveaux systémiques d’exposition clinique. En plus, des études in vitro réalisées dans des hépatocytes primaires humains ont montré que l’éfinaconazole n’a pas induit les activités de CYP1A2 ou CYP3A4. Par conséquent, il est improbable que l’éfinaconazole affecte la pharmacocinétique des principaux enzymes de la famille CYP450 par des mécanismes d’inhibition ou d’induction (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Élimination

Les métabolites de l’éfinaconazole sont éliminés dans l’urine, la bile et les selles.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à la température ambiante régulée (15-30 °C). Garder le flacon hermétiquement fermé et conserver en position verticale.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Garder hors de la portée et de la vue des enfants. La solution est inflammable; conserver le médicament à l’écart de la chaleur ou des flammes.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Éfinaconazole

Nom chimique : (2R,3R) -2-(2,4-difluorophényl) -3-(4-méthylènepipéridin-1-yl) - 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₂F₂N₄O, 348,39 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Cristaux ou poudre cristalline blanc à jaune pâle. Point de fusion : 86 à 89 °C. Le pH d’une solution saturée est compris entre 5,5 et 7,5. Pratiquement insoluble ou insoluble dans l’eau.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

L’innocuité et l’efficacité de JUBLIA (solution topique d’éfinaconazole à 10 % p/p) utilisé une fois par jour pour le traitement de l’onychomycose des ongles d’orteil ont été évaluées dans deux essais cliniques identiques de phase III qui comprenaient des patients présentant une atteinte clinique de 20 % à 50 % de la région du gros orteil cible, sans dermatophytome ni atteinte de la lunule (matrice). Les tests de culture de dermatophyte et d’examen à l’hydroxyde de potassium (KOH) étaient positifs pour l’ongle d’orteil cible chez ces patients. Les patients n’ont pas été exclus pour cause d’infection concomitante par Candida.

Le tableau 3 présente le plan et les données démographiques de ces deux essais cliniques pivots de phase III.

Tableau 3 – Résumé du plan d’étude et des données démographiques des patients pour les essais cliniques pivots de phase III sur l’onychomycose

Le tableau 4 ci-dessous présente les résultats primaires d’efficacité obtenus par l’étude DPSI-IDP-108-P3-01 et l’étude DPSI-IDP-108-P3-02.

Tableau 4 – Résultats primaires d’efficacité (guérison complète) à la semaine 52 dans la population en IDT¹

¹IDT = intention de traiter.

²La guérison complète à la semaine 52 (4 semaines après avoir terminé le traitement) était définie comme 0 % d’atteinte clinique de l’ongle d’orteil cible (l’ongle d’orteil est totalement clair) en plus d’une guérison mycologique, définie comme des tests négatifs pour la culture fongique et l’examen à l’hydroxyde de potassium (KOH) de l’échantillon de l’ongle d’orteil cible.

³valeur de p d’après un test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par centre d’analyse.

Étude DPSI-IDP-108-P3-01

On a observé que le pourcentage de sujets parvenant à une guérison complète était supérieur dès la semaine 24 dans le groupe actif par rapport au groupe placebo traité par l’excipient, et que le pourcentage de sujets guéris dans le groupe actif continuait d’augmenter au cours du temps jusqu’à la visite de suivi de la quatrième semaine post-traitement (semaine 52).

Étude DPSI-IDP-108-P3-02

On a observé que le pourcentage de sujets parvenant à une guérison complète était supérieur dès la semaine 36 dans le groupe actif par rapport au groupe placebo traité par l’excipient, et que le pourcentage de sujets guéris dans le groupe actif continuait d’augmenter au cours du temps jusqu’à la visite de suivi de la quatrième semaine post-traitement (semaine 52).

Le tableau 5 ci-dessous présente les résultats secondaires d’efficacité obtenus par l’étude DPSI-IDP-108-P3-01 et l’étude DPSI-IDP-108-P3-02.

Table 5 – Résultats secondaires d’efficacité à la semaine 52 dans population en IDT¹

¹IDT = intention de traiter.

²L’efficacité clinique est définie comme une région touchée de l’ongle d’orteil cible de moins de 10 %. ³La guérison mycologique est définie comme des tests négatifs pour la culture fongique et l’examen à l’hydroxyde de potassium (KOH) de l’échantillon de l’ongle d’orteil cible.

⁴La croissance du nouvel ongle non touché est défini comme le changement par rapport à la référence dans la mesure de la partie saine [non touché] de l’ongle d’orteil cible.

⁵Moyenne selon la MMC : Moyenne calculée par la méthode des moindres carrés.

Table 6 – Taux de guérison mycologique¹ à des intervalles de période de traitement dans la population en IDT²

¹La guérison mycologique est définie comme des tests négatifs pour la culture fongique et l’examen à l’hydroxyde de potassium (KOH) de l’échantillon de l’ongle d’orteil cible.

²IDT = intention de traiter.

15 Microbiologie

Activité In Vitro et In Vivo

On a montré que l’éfinaconazole était actif aussi bien in vitro que dans des études cliniques pour le traitement des infections des ongles d’orteil dues aux microorganismes suivants :

Activité dans des modèles animaux

Dans un modèle de cobaye d’onychomycose avec une infection par T. rubrum, JUBLIA a réduit le fardeau mycologique des ongles en réduisant le nombre de champignons et en prévenant la destruction de l’ongle.

Résistance

Le développement d’une résistance à l’éfinaconazole a été étudié in vitro avec T. mentagrophytes, T. rubrum et C. albicans. Des passages successifs de cultures fongiques en présence de concentrations d’éfinaconazole sous-inhibitrices pour la croissance suggère un faible potentiel de développement de résistance. On ne connaît pas la signification clinique de ces résultats in vitro.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

• Toxicité aigüe

Des évaluations de toxicité aigüe de l’éfinaconazole ont été réalisées chez e rat par administration dermique et sous-cutanée (SC), chez la souris par administration intrapéritonéale et chez le chien par administration dermique. L’éfinaconazole était bien toléré dans les deux sexes des trois espèces, toutes les valeurs de DL₅₀ étant plus élevées que 0,5 à 2 g/kg.

• Toxicité à long terme

La toxicité à long terme de l’éfinaconazole a été évaluée chez le pourceau miniature et la souris par administration dermique, et chez le rat par administration sous-cutanée.

L’éfinaconazole était généralement bien toléré chez le rat, à des doses quotidiennes répétées allant jusqu’à 30 (mâles) et 40 mg/kg (femelles). Les doses élevées étaient les doses maximales tolérées, sur la base d’une fréquence accrue de réactions graves au point d’injection et d’un poids corporel inférieur de 17 % en moyenne chez les mâles traités par rapport aux témoins. On n’a pas déterminé d’organes cibles de toxicité à un niveau de dose quelconque. L’administration de l’excipient, le propylèneglycol, à des doses de 2 ml/kg pendant 6 mois n’a pas été bien tolérée et a provoqué une mortalité dans tous les groupes; les effets associés à l’excipient comprenaient des signes cliniques dermiques graves et des formations pathologiques macroscopiques et microscopiques aux points d’injection. Le décès précoce de plusieurs rats traités par l’éfinaconazole a été attribué à une nécrose de la moelle épinière et à une maladie des voies urinaires; ces lésions ont aussi été observées chez les rats témoins et ont été attribuées à la diffusion des réactions au point d’injection (nécrose, formation d’abcès). La DSENO déterminée était de 10 mg/kg/jour chez les rats mâles et femelles qui avaient subi une exposition 70 fois supérieure ou plus à l’éfinaconazole et à son métabolite H3 aux niveaux d’exposition chez l’humain.

Dans les études de toxicité dermique, l’éfinaconazole était bien toléré chez les pourceaux miniatures à des doses allant jusqu’à 150 à 200 mg/kg/jour. Des réactions cutanées légères à modérées ont été remarquées au niveau macroscopique et microscopique dans tous les groupes de test recevant le médicament ou l’excipient; ces réactions consistaient en hyperkératose, acanthose et inflammation localisée. Ces effets cutanés ont été attribués à l’excipient et n’ont pas été considérés indésirables, compte tenu du caractère bénin des changements. Les changements cutanés microscopiques s’étaient résorbés à la fin de la période de récupération sans médicament. Aucun organe cible n’a été identifié au niveau de dose élevé, qui était la dose maximale atteignable compte tenu de la solubilité du produit testé et de son taux d’application. La DSENO, établie par la teneur de 30 %, a été déterminée comme étant > 150 mg/kg/jour, ce qui correspondait à un niveau d’exposition à l’éfinaconazole 208 fois supérieur aux niveaux d’exposition chez l’humain.

Dans une étude de toxicité dermique sur 13 semaines chez la souris, l’exposition systémique à l’éfinaconazole était bien plus élevée que chez le pourceau miniature. Dans cette étude, une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire panlobulaire minime à légère ont été observées avec l’IDP-108 à 30 %; l’application locale d’IDP-108 ou de l’excipient seul ont provoqué des incidences plus élevées d’hyperkératose, d’hyperplasie épidermique et d’infiltrations de cellules mononucléaires dans la peau traitée. Les concentrations plus élevées du produit testé, à 10 % et 30 % d’IDP-108, étaient associées à un degré de gravité plus élevé de ces changements cutanés par comparaison aux témoins, et à une faible incidence de la formation d’érosion ou d’ulcères à l’endroit traité. La DSENO, établie par la teneur à 30 %, correspondait à un niveau d’exposition à l’éfinaconazole 700 fois plus élevé ou plus que les niveaux d’exposition chez l’humain.

Génotoxicité

L’éfinaconazole ne s’est pas révélé mutagène dans un essai de mutation inverse bactérienne, ni clastogène dans les tests du micronoyau chez la souris et d’aberration chromosomique dans les cellules CHL.

Cancérogénicité

Dans une étude dermique de cancérogénicité menée pendant 2 ans sur des souris, l’éfinaconazole n’a présenté aucun signe de cancérogénicité à des doses allant jusqu’à 140 mg/kg/jour (équivalentes à environ 16 et 248 fois la dose maximale dans l’usage clinique d’après la surface en mg/m² et l’ASC, respectivement).

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, l’administration sous-cutanée à des rats de doses d’éfinaconazole allant jusqu’à 25 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur la fertilité, ni chez les mâles ni chez les femelles. L’éfinaconazole a retardé le cycle œstral chez les femelles à 25 mg/kg/jour, mais n’a pas eu d’effet à 5 mg/kg/jour (équivalent à 58 fois la dose maximale dans l’usage clinique d’après l’ASC).

La toxicité de l’éfinaconazole pour le développement a été testée chez des rates et des lapines gravides, en administration sous-cutanée. À des doses toxiques pour la mère, l’éfinaconazole présentait une toxicité embryofœtale et néonatale mortelle chez les rats, sans toutefois être tératogène à ≥ 89 l’ASC correspondant à la dose maximale d’usage clinique. La dose maximale utilisée chez les patients atteints d’onychomycose correspond à environ 42 mg/jour d’éfinaconazole (soit environ 420 mg/jour de JUBLIA pour les 10 ongles d’orteil). À des doses inférieures aux doses toxiques pour la mère, l’éfinaconazole a produit des changements placentaires chez le rat (augmentation du poids et de la taille et vacuolisation des cellules déciduales), et la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 2 mg/kg/jour (équivalente à 10 fois l’ASC chez les patients atteints d’onychomycose). La DSENO pré- et postnatale chez le rat était 22 fois supérieure à l’ASC chez les patients atteints d’onychomycose. Chez le lapin, l’éfinaconazole présentait une toxicité maternelle sans affecter le développement embryofœtal à la dose élevée de 10 mg/kg/jour (équivalente à 154 fois l’ASC chez les patients atteints d’onychomycose).