Canesten Comfortab 3 : monographie de produit

1 INDICATIONS

CANESTEN® Crème interne 6 JOURS (clotrimazole) est indiqué pour le :

• traitement en 6 jours de la candidose vaginale.

CANESTEN® Crème interne 3 JOURS (clotrimazole) est indiqué pour le :

• traitement en 3 jours de la candidose vaginale.

CANESTEN® Crème interne 1 JOUR (clotrimazole) est indiqué pour le :

• traitement en 1 jour de la candidose vaginale.

CANESTEN® Combi 3 JOURS (clotrimazole) est indiqué pour le :

• traitement en 3 jours de la candidose vaginale.

CANESTEN® Combi 1 JOUR (clotrimazole), CANESTEN® Combi COMPRIMÉ confort® et crème externe extra forte 1 JOUR (clotrimazole) et CANESTEN® Combi Capsule souple et crème externe extra forte 1 JOUR (clotrimazole) sont indiqués pour le :

• traitement en 1 jour de la candidose vaginale.

CANESTEN® Crèmes interne et externe 1 JOUR (clotrimazole) est indiqué pour le :

• traitement en 1 jour de la candidose vaginale.

CANESTEN® Crème antifongique externe extra forte (clotrimazole), CANESTEN® Crème antifongique externe (clotrimazole) et CANESTEN® Crème externe (clotrimazole) sont indiqués pour le :

• traitement topique des irritations externes causées par la candidose vulvovaginale.

1.1 Pédiatrie

Adolescentes (> 12 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de CANESTEN® (clotrimazole) ont été établies chez les adolescentes (> 12 ans). Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette population.

2 CONTRE-INDICATIONS

• CANESTEN® est contre-indiqué chez les patientes qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la rubrique FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La candidose vaginale s’accompagne parfois d’une irritation dans la région vaginale. C’est pourquoi il est conseillé d’avoir recours à un traitement local concomitant à l’aide de CANESTEN® Crème vaginale (ou de CANESTEN® Crème externe) en l’appliquant sur la partie irritée du vagin, jusqu’à l’anus, deux fois par jour. L’application de CANESTEN® Crème externe (ou de CANESTEN® Crème vaginale) sur le gland du pénis peut empêcher une réinfection par le partenaire.
• La crème, les comprimés vaginaux et les capsules vaginales souples doivent être introduits profondément dans le vagin au moyen de l’applicateur (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le piston doit être enfoncé lentement.
• Le vagin doit être humide pour que les comprimés vaginaux et les capsules vaginales souples CANESTEN® se dissolvent complètement. Autrement, des morceaux intacts des comprimés vaginaux ou des capsules vaginales souples pourraient s’effriter et être expulsés du vagin. C’est pourquoi il est important que les comprimés vaginaux et les capsules vaginales souples soient enfoncés profondément dans le vagin, de préférence au coucher. Si les comprimés vaginaux ou les capsules vaginales souples ne se dissolvent pas complètement en une nuit, on doit envisager d’opter pour la crème vaginale.
• Dans les cas d’infections vaginales, il est important d’adopter des mesures d’hygiène générales, telles que prendre deux bains par jour et éviter les sous-vêtements trop ajustés.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• CANESTEN® Crème interne 6 JOURS La dose quotidienne recommandée correspond au contenu d’UN applicateur au complet, administré par voie intravaginale pendant SIX jours consécutifs, de préférence au coucher.
• CANESTEN® Crème interne 3 JOURS La dose quotidienne recommandée correspond au contenu d’UN applicateur au complet, administré par voie intravaginale pendant TROIS jours consécutifs, de préférence au coucher.
• CANESTEN® Crème interne 1 JOUR La dose quotidienne recommandée correspond au contenu d’UN applicateur au complet, administré par voie intravaginale (traitement reposant sur une seule dose), de préférence au coucher.
• CANESTEN® Combi Crèmes interne et externe 1 JOUR La dose quotidienne recommandée correspond au contenu d’UN applicateur au complet, administré par voie intravaginale (traitement d’une seule dose), de préférence au coucher. La crème externe doit être appliquée sur la région irritée une ou deux fois par jour, au besoin, pendant sept jours de suite au maximum.
• CANESTEN® COMPRIMÉ confort® 1 La dose recommandée pour ce traitement d’UN jour est d’UN comprimé vaginal administré par voie intravaginale, de préférence au coucher (aussi dans la trousse de CANESTEN® Combi 1 JOUR).
• CANESTEN® Combi 1 JOUR La dose recommandée pour ce traitement d’UN jour est d’UN comprimé vaginal administré par voie intravaginale, de préférence au coucher. La crème doit être appliquée sur la région irritée une ou deux fois par jour, au besoin, pendant sept jours de suite au maximum.
• CANESTEN® Combi COMPRIMÉ confort® et crème externe extra forte 1 JOUR La dose recommandée pour ce traitement d’UN jour est d’UN comprimé vaginal administré par voie intravaginale, de préférence au coucher. La crème doit être appliquée sur la région irritée une ou deux fois par jour, au besoin, pendant sept jours de suite au maximum.

• CANESTEN® CAPSULE SOUPLE 1 La dose recommandée pour ce traitement d’UN jour est d’UNE capsule vaginale souple administrée par voie intravaginale, de préférence au coucher (aussi dans la trousse de CANESTEN® Combi

  • JOUR).
• CANESTEN® Combi Capsule souple et crème externe extra forte 1 JOUR La dose recommandée pour ce traitement d’UN jour est d’UNE capsule vaginale souple administrée par voie intravaginale, de préférence au coucher. La crème doit être appliquée sur la région irritée une ou deux fois par jour, au besoin, pendant sept jours de suite au maximum.
• CANESTEN® COMPRIMÉ confort® 3 La dose quotidienne recommandée est d’UN comprimé vaginal administré par voie intravaginale pendant TROIS jours consécutifs, de préférence au coucher (aussi dans la trousse de CANESTEN® Combi 3 JOURS).
• CANESTEN® Combi 3 JOURS La dose quotidienne recommandée est d’UN comprimé vaginal administré par voie intravaginale pendant TROIS jours consécutifs, de préférence au coucher. La crème doit être appliquée sur la région irritée une ou deux fois par jour, au besoin, pendant sept jours de suite au maximum.
• CANESTEN® Crème antifongique externe extra forte, CANESTEN® Crème externe ou CANESTEN® Crème antifongique externe Utiliser seulement avec les comprimés vaginaux, les capsules vaginales souples, les crèmes vaginales (traitements internes) CANESTEN® ou la capsule CanesOral®. La crème doit être appliquée sur la région irritée une ou deux fois par jour, au besoin, pendant sept jours de suite au maximum.

5 SURDOSAGE

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, concentrations/teneurs, composition et conditionnement

CANESTEN® Crème interne 6 JOURS est présenté dans un tube renfermant 50 g de crème vaginale à 1 %, dans une boîte contenant aussi six applicateurs en plastique jetables et des instructions pour la patiente. Le tube de 50 g contient suffisamment de crème pour six applications intravaginales et, au besoin, des applications extravaginales.

CANESTEN® Crème interne 3 JOURS est présenté dans un tube renfermant 25 g de crème vaginale à 2 %, dans une boîte contenant aussi trois applicateurs en plastique jetables et des instructions pour la patiente. Le tube de 25 g contient suffisamment de crème pour trois applications intravaginales et, au besoin, des applications extravaginales.

CANESTEN® Crème interne 1 JOUR est présenté dans une boîte qui contient un applicateur à piston qui renferme 5 g de CANESTEN® Crème vaginale à 10 % et est dans une plaquette alvéolée. La boîte contient aussi des instructions pour la patiente.

CANESTEN® Combi Crèmes interne et externe 1 JOUR est présenté dans une boîte qui contient un applicateur à piston qui renferme 5 g de CANESTEN® Crème vaginale à 10 % et un tube de 10 g de CANESTEN® Crème externe à 1 %.

CANESTEN® Combi 1 JOUR est présenté dans une boîte contenant une plaquette d’un comprimé vaginal CANESTEN® à 500 mg et un tube de 10 g de CANESTEN® Crème externe à 1 %.

CANESTEN® Combi COMPRIMÉ confort® et crème externe extra forte 1 JOUR est présenté dans une boîte contenant une plaquette d’un comprimé vaginal CANESTEN® à 500 mg et un tube de 15 g de CANESTEN Crème externe à 2 %.

CANESTEN® Combi Capsule souple et crème externe extra forte 1 JOUR est présenté dans une boîte contenant une plaquette d’une capsule vaginale souple CANESTEN® à 500 mg et un tube de 20 g de CANESTEN® Crème externe à 2 %.

CANESTEN® Combi 3 JOURS est présenté dans une boîte contenant une plaquette de trois comprimés vaginaux CANESTEN® à 200 mg et un tube de 10 g de CANESTEN® Crème externe à 1 %.

CANESTEN® Crème antifongique externe est présenté dans une boîte qui contient un tube de 15 g de crème externe à 1 %.

CANESTEN® Crème antifongique externe extra forte est présenté dans une boîte qui contient un tube de 15 g de crème externe à 2 %.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les comprimés vaginaux et les capsules vaginales souples CANESTEN® ne doivent pas être pris par voie orale.

En cas d’infections vaginales fréquentes ou d’infection à levures survenant moins de deux mois après la précédente, la patiente doit consulter un médecin.

Il ne faut pas effectuer le traitement pendant les règles. Le traitement doit être terminé avant le début des règles.

Système immunitaire

La patiente doit consulter un médecin si elle présente une immunodéficience sous-jacente (telle que le VIH-SIDA).

Fonction visuelle

CANESTEN® Crème externe et CANESTEN® Crème vaginale ne doivent pas être utilisées à des fins ophtalmiques.

Fonction rénale

La patiente doit consulter un médecin si elle souffre de diabète sucré.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

  On n’a pas mené d’études auprès de sujets humains sur les effets du clotrimazole sur la fertilité; toutefois, au cours des études sur les animaux, le médicament n’a pas eu d’effets sur la fertilité.

• Fonction sexuelle

  La femme peut avoir des relations sexuelles pendant le traitement par CANESTEN®, mais la plupart des couples préfèrent attendre que le traitement ait pris fin pour éviter que le partenaire soit infecté.

Appareil cutané

Comme c’est le cas avec tous les agents topiques, ce médicament peut entraîner une sensibilisation cutanée. Le cas échéant, il faut cesser d’employer les préparations topiques CANESTEN® et entreprendre le traitement qui convient.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On a peu de données sur l’usage du clotrimazole chez les femmes enceintes. Selon les études sur les animaux, le clotrimazole n’a pas d’effets nuisibles directs ou indirects sur la reproduction (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Même si la muqueuse vaginale de la femme, qu’elle soit enflammée ou saine, n’absorbe presque pas le clotrimazole administré par applications intravaginales, les comprimés vaginaux CANESTEN®, les capsules vaginales souples CANESTEN® et la crème vaginale CANESTEN® ne devraient pas être utilisés pendant le premier trimestre d’une grossesse, sauf si le médecin juge ce traitement essentiel au bien-être de sa patiente. Il se peut que l’emploi d’applicateurs ne soit pas souhaitable chez certaines femmes enceintes. Dans de tels cas, on devra envisager d’insérer les comprimés vaginaux avec le doigt.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Les études pharmacodynamiques/toxicologiques sur les animaux ont montré que le clotrimazole et ses métabolites passaient dans le lait. La femme doit cesser d’allaiter pendant le traitement par le clotrimazole.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les études expérimentales et thérapeutiques, ainsi que les études cliniques de grande envergure ont démontré que les préparations CANESTEN® sont bien tolérées lorsqu’elles sont administrées par application topique.

CANESTEN® Crème antifongique externe et CANESTEN® Crème antifongique externe extra forte

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactique, œdème de Quincke, hypersensibilité

Troubles vasculaires : syncope, hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : urticaire, cloques, inconfort/douleur, œdème, érythème, irritation, desquamation/exfoliation, prurit, rash, douleur cuisante/sensation de brûlure

CANESTEN® Crème interne 6 JOURS, CANESTEN® Crème interne 3 JOURS, CANESTEN® Crème interne 1 JOUR, CANESTEN® Combi Crèmes interne et externe 1 JOUR, CANESTEN® Combi 1 JOUR, CANESTEN® COMBI COMPRIMÉ confort® et crème vaginale externe extra forte 1 JOUR, CANESTEN® Combi Capsule souple et crème externe extra forte 1 JOUR et CANESTEN® Combi 3 JOURS

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactique, œdème de Quincke, hypersensibilité

Troubles vasculaires : syncope, hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : exfoliation vaginale, prurit vulvovaginal, érythème vulvovaginal, sensation de brûlure vulvovaginale, cloques, inconfort vulvovaginal, douleur vulvovaginale, hémorragie vaginale et sécrétions vaginales

Trouble gastro-intestinal : douleur abdominale, nausées

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : urticaire

Troubles généraux et réactions au site d’administration : douleur, œdème, irritation au site d’application

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les études expérimentales et thérapeutiques, ainsi que les études cliniques de grande envergure ont démontré que les préparations CANESTEN® sont bien tolérées lorsqu’elles sont administrées par application topique.

Deux des 419 patientes (0,5 %) traitées à l’aide de la crème vaginale à 1 % ont éprouvé des effets indésirables que l’on a jugés possiblement liés à l’utilisation de ce médicament. Il s’agissait d’une cystite intercurrente et d’une sensation de brûlure vaginale qui n’ont pas requis l’abandon du traitement, n’ont pas eu de conséquences graves et n’ont pas entraîné de complications.

Les comprimés vaginaux à 100 mg ont aussi été bien tolérés. Seulement quelques cas d’effets indésirables, essentiellement des sensations de brûlure et de légères réactions cutanées, ont été signalés. Au cours des études ayant servi à comparer les schémas thérapeutiques de trois et sept jours, 4 des 212 patientes (1,9 %) du groupe traité pendant sept jours ont signalé des effets indésirables ayant un lien possible avec le traitement. Parmi les effets indésirables signalés, on trouve les suivants : irritation, sensation de brûlure, crampes, démangeaisons, rougeur, ballonnement abdominal, saignements et éruption cutanée. Dans le cadre de neuf autres études comparatives réalisées à double insu, 5 des 219 patientes qui suivaient le traitement de sept jours reposant sur l’utilisation des comprimés vaginaux à 100 mg ont présenté des effets indésirables similaires, mais aucun n’a commandé l’arrêt du traitement. Au cours d’une étude ouverte multicentrique de grande envergure et de deux études réalisées à double insu portant sur l’utilisation des comprimés vaginaux à 100 mg dans le cadre d’un traitement de six jours, 11 des 595 patientes (1,8 %) se sont plaintes d’effets indésirables ayant un lien possible avec le médicament. Quatre patientes ont signalé une sensation de brûlure légère, tandis que les autres réactions, à savoir une éruption cutanée, des crampes abdominales basses, une pollakiurie légère, ainsi qu’une sensation de brûlure ou une irritation chez le partenaire sexuel, ne sont survenues que dans quelques cas. Aucune de ces réactions n’a exigé l’arrêt du traitement.

Au cours d’études cliniques sur les comprimés vaginaux à 200 mg de clotrimazole, 24 des 832 patientes (2,9 %) ont présenté des effets indésirables. Parmi les 217 patientes qui avaient reçu la crème vaginale à 2 % de clotrimazole dans le cadre d’études cliniques, 2 (0,9 %) ont présenté un effet indésirable. On a observé un effet indésirable chez 12 des 515 patientes (2,3 %) pendant les études cliniques ayant porté sur les comprimés vaginaux à 500 mg de clotrimazole. Des 796 patientes ayant utilisé la crème vaginale de clotrimazole à 10 % dans le cadre d’études cliniques, 26 (3,3 %) ont signalé un effet indésirable. La plupart des effets indésirables signalés étaient des démangeaisons et une sensation de brûlure locales. On a dû mettre un terme au traitement dans quelques rares cas seulement.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

L’utilisation concomitante d’une préparation vaginale de clotrimazole et de tacrolimus/sirolimus (des immunosuppresseurs) à prise orale peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus/sirolimus. On doit donc surveiller les patientes de très près pour déceler les symptômes de surdosage par le tacrolimus/sirolimus.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

CANESTEN® agit principalement en altérant la barrière perméable de la membrane cellulaire des champignons. CANESTEN® inhibe la biosynthèse de l’ergostérol, un élément constitutif essentiel de la membrane cellulaire des champignons. Quand la synthèse de l’ergostérol est inhibée, en tout ou en partie, la cellule n’est plus en mesure de se construire une membrane cellulaire normale, ce qui entraîne la mort du champignon.

L’exposition de Candida albicans au clotrimazole provoque la fuite de composés phosphorés intracellulaires dans le milieu ambiant, en même temps qu’une dégradation des acides nucléiques cellulaires et qu’une libération de potassium. Ces réactions intenses se produisent peu de temps après que ce microorganisme entre en contact avec le médicament et se traduisent par une inhibition de la prolifération fongique qui est fonction de la durée d’exposition au médicament et de la concentration de ce dernier.

10.3 Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques ont montré que seulement une petite quantité de clotrimazole (3 à 10 %) était absorbée après l’administration vaginale. Comme le métabolisme hépatique transforme rapidement le clotrimazole absorbé en métabolites pharmacologiquement actifs, les concentrations plasmatiques maximales de clotrimazole produites par l’administration vaginale d’une dose de 500 mg ont été de moins de 10 ng/mL, ce qui donne à penser que l’administration intravaginale de clotrimazole est peu susceptible d’entraîner des effets généraux ou des effets secondaires mesurables.

Les études de biotransformation réalisées après l’administration de clotrimazole par voie orale ou intraveineuse ont révélé que les concentrations tissulaires et sériques de cette substance étaient faibles chez la plupart des espèces étudiées. La presque totalité du médicament est excrétée dans les fèces sous forme de métabolites, le faible pourcentage qui reste étant excrété dans les urines. Les études cliniques ont démontré que le clotrimazole marqué au ¹⁴C est excrété lentement (plus de six jours) lorsqu’il est administré par voie orale. Les concentrations de clotrimazole mesurées dans les urines après l’administration du médicament par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée sont très faibles. L’absorption et la distribution du clotrimazole dans les organes sont extrêmement faibles lorsque cette substance est administrée par voie parentérale.

Duhm et ses collaborateurs ont évalué le comportement pharmacocinétique du clotrimazole utilisé en applications topiques chez des sujets humains. Ces chercheurs se sont penchés sur la pénétration d’une crème et d’une solution à 1 % de clotrimazole radioactif dans la peau intacte et très enflammée. Six heures après l’application du clotrimazole, les concentrations de ce médicament mesurées dans les diverses couches de la peau s’élevaient à 100 μg/cm³ dans la couche cornée, allaient de 0,5 à 1,0 μg/cm³ dans la couche réticulaire du derme et se chiffraient à moins de 0,1 μg/cm³ dans l’hypoderme. Il a été impossible de mesurer la moindre radioactivité (0,001 μg/mL) dans le sérum dans les 48 heures qui ont suivi l’application de 0,5 mL de la solution ou de 0,8 g de la crème.

L’administration intravaginale de comprimés vaginaux à 100 mg de clotrimazole marqué au ¹⁴C a permis de constater que l’absorption du médicament correspond à moins de 1/200 de celle observée après la prise de 1,5 g de clotrimazole par voie orale. Les concentrations sériques maximales se situaient entre 0,016 et 0,05 μg/mL d’un à trois jours après l’administration intravaginale du médicament. Il est ressorti de l’administration intravaginale de 5 mL d’une crème vaginale renfermant 50 mg de clotrimazole marqué au ¹⁴C que l’absorption systémique du clotrimazole contenu dans la crème vaginale était proportionnelle quantitativement parlant à celle des comprimés vaginaux.

Lors des essais in vitro et in vivo réalisés chez des animaux, le clotrimazole a exercé sur certains systèmes enzymatiques microsomaux un effet stimulant proportionnel à la dose, qui était à peu près équivalent au pouvoir d’induction du phénobarbital. Cet effet stimulant s’amenuise toutefois rapidement à l’arrêt du traitement. L’effet d’induction enzymatique du clotrimazole s’est révélé intact chez des animaux ayant subi une surrénalectomie.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver entre 15 et 30 °C. Pour CANESTEN® Combi 1 JOUR, CANESTEN® COMBI COMPRIMÉ confort® et crème vaginale externe extra forte 1 JOUR, CANESTEN® Crème interne 1 JOUR et CANESTEN® Combi Crèmes externe et interne 1 JOUR, conserver entre 15 et 25 °C.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Aucune

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : clotrimazole

Nom chimique : 1-(o-chloro-αα-diphénylbenzyl) imidazole

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₁₇CIN₂ ; 344,84

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le clotrimazole est une substance cristalline allant du blanc au jaune pâle, faiblement alcaline et dont le point de fusion se situe à 145 °C. Il est soluble dans l’acétone, le chloroforme et l’éthanol, et pratiquement insoluble dans l’eau. Il forme des sels stables avec des acides organiques et des acides minéraux. Il n’est pas photosensible, mais légèrement hygroscopique et peut être hydrolysé dans un milieu acide.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Au cours de 11 études ouvertes réalisées à double insu et d’une autre étude ouverte multicentrique de grande envergure, le traitement de 814 patientes à l’aide de comprimés vaginaux à 100 mg pendant six ou sept jours s’est traduit par un taux de guérison mycologique de 79 % (fourchette de 67 à 91 %). Dans le cadre d’études ayant servi à comparer les traitements de trois et de sept jours, 168 patientes ont été traitées par un comprimé vaginal de clotrimazole (100 mg) par jour pendant sept jours. Les taux de guérison global et mycologique obtenus ont été de 67 et de 70 %, respectivement.

Le taux de guérison mycologique moyen s’est élevé à 72 % (fourchette de 55 à 90 %) lors de huit études réalisées à double insu et d’une autre effectuée en simple insu pendant lesquelles 432 patientes ont utilisé la crème de clotrimazole à 1 % durant sept jours.

La prise de contraceptifs oraux n’a pas eu d’influence négative significative sur les taux de guérison mycologique ni sur le taux de réussite global du traitement. La crème à 1 % et le comprimé vaginal à 100 mg ont paru efficaces chez un petit nombre de patientes enceintes, mais les taux de guérison ont semblé être légèrement plus faibles.

Les résultats des cultures d’espèces de Candida étaient négatifs quatre semaines après le traitement chez 498 des 611 patientes (82 %) ayant utilisé les comprimés vaginaux à 200 mg au cours d’essais cliniques.

Au cours d’essais cliniques ayant porté sur la crème vaginale à 2 % de clotrimazole, les résultats des cultures d’espèces de Candida étaient négatifs quatre semaines après le traitement chez 266 des 303 patientes (88 %).

Quatre semaines après leur traitement, 158 des 231 patientes (68 %) qui avaient employé des comprimés vaginaux à 500 mg dans le cadre d’essais cliniques ont obtenu des résultats négatifs pour ce qui est des cultures d’espèces de Candida.

L’utilisation de la crème vaginale à 10 % de clotrimazole au cours d’essais cliniques s’est traduite, quatre semaines après le traitement, par l’obtention de résultats négatifs pour les cultures d’espèces de Candida chez 592 des 726 patientes (82 %).

15 MICROBIOLOGIE

Les préparations CANESTEN® renferment un agent antifongique doté d’un large spectre d’activité. L’activité in vitro des préparations CANESTEN® correspond généralement à celle du tolnaftate, de la griséofulvine et de la pyrrolnitrine contre les dermatophytes (espèces Trichophyton, Microsporum et Epidermophyton) et à celle des polyènes, de l’amphotéricine B et de la nystatine contre les champignons se reproduisant par bourgeonnement (espèces Candida et Histoplasma).

Utilisées in vitro à des concentrations allant de 0,02 à 10 μg/mL, les préparations CANESTEN® exercent un effet fongistatique contre la plupart des isolats de champignons pathogènes. Employé à des concentrations allant de 0,1 à 2 μg/mL, le clotrimazole exerce un effet fongicide sur de nombreux isolats de champignons appartenant aux espèces Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton et Candida.

On n’a observé aucune résistance acquise, que ce soit en une seule ou plusieurs étapes, aux préparations CANESTEN® consécutivement à des passages successifs de C. albicans, C. krusei, C. pseudotropicalis, T. mentagrophytes, T. rubrum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus niger et A. nidulans. On a jugé que seuls quelques isolats faisaient preuve d’une résistance intrinsèque à l’égard des préparations CANESTEN® : un seul isolat de C. guillermondii, six isolats de C. neoformans, trois isolats de Paracoccidioides brasiliensis et deux isolats de Blakeslea trispora.

L’application topique des préparations CANESTEN® s’est révélée efficace dans le traitement d’infections cutanées à T. mentagrophytes et à T. quinckeanum provoquées à des fins expérimentales chez des cobayes.

Les études cliniques réalisées à double insu et avec des témoins mycologiques ont révélé que CANESTEN® est efficace dans le traitement de l’eczéma marginé, du tinea corporis, du pied d’athlète, du pytiriasis versicolor et de la candidose cutanée. Les analyses mycologiques ont fait la preuve de son efficacité contre Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Malassezia furfur et Candida albicans. Les dermatophytes résistant à la griséofulvine ne montrent aucune résistance croisée à l’égard de CANESTEN®. On peut donc présumer que ce médicament n’exerce pas son effet au même endroit que les autres antifongiques, ce qui expliquerait l’absence de résistance croisée entre ces agents.

Activité antifongique in vitro

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) du clotrimazole ont été déterminées à l’aide de dilutions en série dans du bouillon ou de la gélose, et par diffusion en milieu gélosé par la méthode de l’emporte-pièce. Les substrats, la durée d’incubation et les températures d’incubation étaient tout à fait standard. À des concentrations inférieures à 2 μg/mL, le clotrimazole a fait preuve de propriétés fongicides contre de nombreux isolats de C. albicans, et des espèces Trichophyton, Microsporum et Epidermophyton soumis à l’essai. Il a exercé un effet fongistatique contre les autres isolats de ces espèces lorsqu’il était utilisé à des concentrations inférieures à 5 μg/mL. L’ajout de sérum de bovin au milieu de culture à une concentration finale de 30 % s’est traduit par l’obtention de CMI sensiblement plus élevées pour le clotrimazole.

L’activité antifongique in vitro du clotrimazole s’est révélée comparable à celle de la pyrrolnitrine. À la concentration de 0,78 μg/mL, ces deux composés ont fait preuve de propriétés fongicides contre la plupart des souches des espèces Trichophyton, Microsporum et Epidermophyton soumises aux essais.

On s’est servi de l’appareil de Warburg pour déterminer le type d’action exercé par le clotrimazole. Pour ce faire, on a mesuré la consommation d’oxygène des microorganismes proliférants exposés à diverses concentrations du médicament. D’autres études ont été réalisées à l’aide de la technique classique des sous-cultures, des numérations des microorganismes étant effectuées après 16, 24 et 48 heures d’exposition au médicament. Ces expériences ont démontré que l’effet du clotrimazole, lorsqu’il est utilisé à des concentrations allant jusqu’à 20 μg/mL, est essentiellement fongistatique et qu’il s’exerce seulement sur des microorganismes proliférants. En revanche, lorsqu’il est employé à des concentrations supérieures à 20 μg/mL, le clotrimazole a un effet fongicide sur certains microorganismes.

On a constaté que les CMI mesurées pour le clotrimazole contre les champignons se reproduisant par bourgeonnement, et les champignons dimorphes qui en sont à la phase levure sont tributaires de la taille de l’inoculum et de la durée de l’incubation. En effet, les CMI obtenues pour plusieurs isolats de Candida albicans et de Torulopsis glabrata étaient plus élevées quand on utilisait un inoculum plus volumineux et/ou qu’on prolongeait l’incubation.

L’effet exercé par la taille de l’inoculum a été attribué au fait que le clotrimazole se fixe à la surface des champignons. On a fait ce rapprochement dans le cadre d’une étude reposant sur l’utilisation de cultures en spirales de C. albicans. Au bout de 24 heures, la concentration de clotrimazole dans un substrat nutritif était passée de 1 μg/mL à 0,7 μg/mL avec un inoculum de 1 à 5 x 10⁵ cellules/mL.

À la suite de l’utilisation d’un inoculum plus volumineux (1 x 10⁸ cellules/mL), la concentration du médicament est passée de 1 μg/mL à 0,3 μg/mL. Après avoir traité les cultures par centrifugation et lavé le sédiment cellulaire avec une solution physiologique salée, on a constaté que les concentrations de clotrimazole dans les solutions de lavage se chiffraient entre 0,2 μg/mL et 0,4 μg/mL.

On croit que l’effet de la durée d’incubation sur les CMI mesurées est attribuable au mode d’action du clotrimazole. Les premières études ont révélé que le clotrimazole s’était comporté comme un antimétabolite pendant la biotransformation des acides aminés et des protéines du champignon, d’où l’inhibition progressive de la prolifération fongique.

Cela dit, des études réalisées récemment avec C. albicans ont démontré que le clotrimazole agit principalement sur la perméabilité de la membrane cellulaire. En exposant C. albicans au clotrimazole, on a provoqué la fuite de composés phosphorés intracellulaires dans le milieu ambiant et la dégradation concomitante des acides nucléiques cellulaires. Ces réactions intenses se sont produites peu de temps après que ce microorganisme est entré en contact avec le médicament, et se sont traduites par une inhibition de la prolifération fongique qui était fonction de la durée d’exposition au médicament et de la concentration de ce dernier.

Acquisition d’une résistance

On a jugé que seuls quelques isolats faisaient preuve d’une résistance intrinsèque au clotrimazole : un seul isolat de Candida guillermondii, six isolats de Cryptococcus neoformans, trois isolats de Paracoccidioides brasiliensis et deux isolats de Blakeslea trispora. On a déterminé la possibilité que plusieurs organismes deviennent résistants au clotrimazole à l’aide de passages successifs dans un milieu liquide, sur un milieu solide ou de l’essai de multiplication cellulaire de Warburg. On a également fait appel à la méthode de multiplication des dermatophytes et des levures sur des plaques de Szybalski afin de déterminer s’il y avait acquisition d’une résistance.

On n’a décelé aucune variation de la sensibilité chez C. albicans dans les essais axés sur la résistance acquise, ni chez Trichophyton mentagrophytes, T. rubrum, C. krusei, C. pseudotropicalis, C. neoformans, Aspergillus niger ou A. nidulans après des passages successifs que ce soit dans un milieu liquide ou sur un milieu solide. On a observé l’acquisition d’une résistance possible pour Torulopsis glabrata et d’autres espèces du genre Torulopsis après des passages successifs. Les données recueillies à la suite de l’essai de prolifération sur plaques de Szybalski et d’autres essais ont indiqué que les dermatophytes et les levures n’acquièrent aucune résistance secondaire, que ce soit en une ou plusieurs étapes.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Les données non cliniques issues d’études pharmacologiques d’innocuité, de génotoxicité et de carcinogénicité classiques n’ont pas fait ressortir de risques particuliers chez l’humain. Les effets observés au cours des études non cliniques – tels que les effets sur le foie (augmentation des transaminases et des phosphatases alcalines et hypertrophie des cellules hépatiques) au cours des études de toxicité chronique, les effets sur la survie du nouveau-né au cours d’une étude sur la fertilité du rat et les effets indirects spécifiques à l’espèce sur la croissance et la survie du fœtus au cours d’une étude de tératologie chez le rat – ont été observés après l’administration par voie orale, mais seulement avec des doses supérieures à la dose maximale chez l’humain, ce qui indique qu’ils ont peu de pertinence clinique. Comme l’absorption du clotrimazole est limitée après l’application topique, le risque de toxicité associé à l’utilisation sporadique de la crème CANESTEN® à 1 % est d’autant plus faible.

Toxicité aiguë

Animaux

Cancérogénicité :

Au cours d’une étude sur l’administration de clotrimazole par voie orale à des rats pendant 78 semaines, on n’a pas observé d’effets carcinogènes.

Génotoxicité :

Les nombreux essais de mutagénicité in vitro et in vivo dont a fait l’objet le clotrimazole n’ont fait ressortir aucun signe de pouvoir génotoxique. Selon un test de Ames et un essai biologique in vitro visant à déceler la mutagénicité des composés chimiques, le clotrimazole ne semble pas avoir d’activité mutagène. Deux autres études in vitro, soit un test de mutation génique sur des cellules de la lignée V79 et une synthèse d’ADN non programmée sur des hépatocytes primaires de rat, ont révélé que le clotrimazole n’était pas mutagène. Les études visant à évaluer la mutagénicité du clotrimazole dans des cellules germinales, soit un essai sur spermatogonies de hamsters mâles et un test de létalité dominante sur des souris mâles, n’ont pas mis en évidence d’effets mutagènes. En outre, chez la souris, le clotrimazole n’a pas été clastogène selon un test du micronoyau.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Administré à des doses n’excédant pas 100 mg/kg (par voie orale), le clotrimazole a été bien toléré par des souris, des rates et des lapines gestantes, et n’a exercé aucun effet embryotoxique ou tératogène.

Après avoir administré des doses allant jusqu’à 100 mg/kg de clotrimazole à des rates gestantes du 6^e au 15^e jour de leur gestation, on a constaté que les résorptions étaient plus nombreuses et que le poids fœtal était plus faible chez les rates ayant reçu ce médicament que chez les rates témoins, mais la différence entre les deux groupes au chapitre du nombre de malformations fœtales n’était pas significative.

On n’a observé aucune différence entre des rates traitées par le clotrimazole pendant dix semaines à des doses de 50 mg/kg/jour au maximum et des rates témoins pour ce qui est de la durée des chaleurs, de la fertilité, de la durée de la gestation et du nombre d’implantations et de résorptions. La dose de 50 mg/kg/jour a nui au développement des petits, et les rates ayant reçu cette dose ont eu des portées plus petites.

Des rates gestantes auxquelles on avait administré du clotrimazole à raison de 100 mg/kg par voie intravaginale du 6e au 15e jour de leur gestation ont bien toléré ce médicament. En outre, on n’a remarqué aucun effet délétère sur le taux de fécondation, le taux de résorption, le poids fœtal moyen, la fréquence des arrêts de croissance prématurés et le nombre de fœtus présentant de légères altérations osseuses. Cette dose n’a donné lieu à aucune malformation.

Toxicologie particulière

Toxicité locale après administration de plusieurs doses

1. 1. Irritation cutanée primitive (test épicutané) : Aucune rougeur n’a été décelée sur la peau intacte des lapins 24 et 72 heures après l’application d’une solution ou d’une crème de clotrimazole à 1 %. On a observé un très léger érythème après 24 heures sur la peau scarifiée des lapins.
2. 2. Irritation primitive de la conjonctive : Le clotrimazole utilisé sous forme de solution ou de crème a provoqué chez des lapins une irritation passagère de la conjonctive, qui s’est manifestée par une faible rougeur et une légère hypersécrétion. Aucune altération macroscopique n’a été décelée sur la cornée ou l’iris des animaux soumis à l’essai. La solution et la crème ont toutes deux provoqué une rougeur à la fois très légère et passagère de la conjonctive. Aucune anomalie de la cornée n’a été détectée.
3. 3. Toxicité cutanée subaiguë (13 semaines, tout au plus) : La tolérance systémique de l’application d’une solution ou d’une crème de clotrimazole à 1 % a été bonne; la peau traitée était totalement exempte d’œdème, bien qu’un léger érythème ait parfois été observé. Les animaux de tous les groupes dont la peau était abrasée ont affiché une légère tendance à la cicatrisation.
4. 4. Toxicité vaginale subaiguë (chiennes : 14 jours; guenons : 13 semaines) : La tolérance systémique et locale observée à la suite de l’administration répétée de comprimés vaginaux de clotrimazole s’est révélée satisfaisante. On n’a constaté aucun effet indésirable, et les analyses cytologiques réalisées chez les guenons ont fait ressortir des variations concordant avec des cycles œstraux normaux.
5. 5.

   Toxicité vaginale subaiguë (5 chiennes : 30 jours; 4 guenons : 13 semaines; 10 femmes en santé : 28 jours) : La tolérance systémique et locale observée à la suite de l’application répétée de crème

   1. vaginale de clotrimazole s’est révélée satisfaisante. On n’a constaté aucun effet indésirable local ni d’anomalies de nature cytologique, peu importe l’espèce étudiée.

Humains

On n’a observé aucune réaction de photosensibilité ou de phototoxicité chez 453 femmes traitées par le clotrimazole que l’on évaluait à la recherche de telles réactions.

Vingt sujets sains ont participé à une étude contrôlée au cours de laquelle on a évalué leur sensibilité aux rayons ultraviolets. Pour ce faire, on a d’abord traité leur peau avec du clotrimazole. On l’a ensuite exposée à des rayons ultraviolets pendant 30 secondes le premier jour, puis tous les deux jours en prolongeant la durée d’exposition de 30 secondes chaque fois. Un des 20 sujets n’a été exposé aux rayons ultraviolets qu’une seule fois. Neuf sujets y ont été exposés à trois reprises et les dix autres, à quatre reprises. On a observé la formation de papules sur la peau d’un sujet après sa première exposition aux rayons ultraviolets.

La tolérance locale des comprimés vaginaux CANESTEN® a été étudiée chez 462 patientes atteintes d’infections vaginales à Candida ou à Trichomonas. Cinq d’entre elles se sont plaintes d’irritation (démangeaisons et sensation de brûlure après l’insertion), mais celle-ci n’a pas commandé l’arrêt du traitement.

Trois des 653 patientes (0,5 %) traitées à l’aide de la crème vaginale CANESTEN® ont présenté des effets indésirables qui étaient possiblement liés à l’utilisation de ce médicament. L’abandon du traitement s’est révélé nécessaire chez une patiente souffrant d’une sensation de brûlure dans le vagin et chez une autre qui, croit-on, aurait eu une réaction allergique s’étant manifestée par une sensation de brûlure dans le vagin ainsi que par une irritation et un érythème localisés. Cela dit, on a poursuivi le traitement chez la troisième patiente, qui était atteinte de cystite intercurrente.