Miconazole Nitrate Vaginal Cream USP, 2% : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

La crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP, 2 % est indiquée pour le traitement local de la candidose (moniliase) vulvovaginale.

Quoique la candidose vulvovaginale soit peut-être plus difficile à guérir pendant la grossesse, les patientes enceintes peuvent être traitées par le même schéma posologique que les patientes non enceintes.

Les utilisatrices et les non utilisatrices de contraceptifs oraux qui ont participé aux évaluations cliniques ont présenté des taux de guérison thérapeutique qui n’étaient pas nettement différents.

De plus, aucune différence statistiquement significative des taux de guérison thérapeutique n’a été notée entre les patientes soumises à des schémas posologiques de durée variée (1, 3, 7,

10 et 14 jours).

CONTRE-INDICATIONS

La crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP, 2 % est contre-indiquée chez les patientes ayant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient du produit.

PRÉCAUTIONS

1. 1.

   Les patientes ne doivent pas utiliser les préparations de crème vaginale de nitrate de

   MICONAZOLE USP, 2 % pour l’auto-médication si le prurit ou l’inconfort vaginal se manifeste pour la première fois. Dans ce cas, il vaut mieux consulter un médecin pour établir le diagnostic de candidose vulvovaginale.

2. 2.

   Les patientes ne doivent pas utiliser la crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP,

   2 % pour l’auto-médication si elles ont des douleurs au dos ou au bas-ventre, de la fièvre ou des pertes vaginales malodorantes, car une infection plus grave que la candidose vulvovaginale pourrait être en cause.

3. 3. Il faut conseiller aux patientes de cesser de prendre le médicament si une sensibilisation ou d’autres signes d’irritation (éruption cutanée ou urticaire, sensation de brûlure, vésication, rougeur) qui n’étaient pas présents avant le traitement apparaissent.
4. 4. Une candidose réfractaire peut être le symptôme révélateur d’un diabète méconnu. Dans ce cas, on devrait procéder à des analyses de sang et d’urine appropriées chez les patientes qui ne répondent pas au traitement. Dans tous les cas, s’il n’y a pas de réponse au traitement, on devrait répéter les examens microbiologiques appropriés pour confirmer le diagnostic de candidose vulvovaginale et exclure les autres pathogènes.
5. 5. Il faut conseiller aux patientes enceintes d’être prudentes lorsqu’elles utilisent l’applicateur vaginal.
6. 6.

   Des rapports de suivi sur des nourrissons nés de 167 des 263 patientes enceintes (certains rapports de suivi ne sont pas encore disponibles) ayant participé aux évaluations cliniques nord-américaines de la crème de nitrate de miconazole à 2 %, administrée selon un schéma posologique de 14 jours, n’ont décrit aucune complication ou effet indésirable attribuable à cet agent thérapeutique. Néanmoins, étant donné que le nitrate de miconazole est absorbé en petites quantités dans le vagin humain, la crème vaginale de nitrate de

   MICONAZOLE USP, 2 % ne devrait pas être utilisée par les femmes enceintes ou qui allaitent, sauf si le médecin juge que ce traitement essentiel au bien-être de sa patiente.

7. 7. Pendant le traitement, il serait souhaitable d’informer la patiente de s’abstenir d’avoir des relations sexuelles.
8. 8. Les préparations de nitrate de miconazole diminuent l’efficacité des condoms en latex et des diaphragmes. Par conséquent, l’utilisation concomitante de la crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP, 2 % et des produits de caoutchouc naturel, comme les condoms ou les diaphragmes vaginaux, n’est pas recommandée.
9. 9. Le miconazole administré par voie générale est connu pour inhiber le CYP3A4/2C9. En raison de la disponibilité limitée dans l’organisme après l’application vaginale, des interactions pertinentes sur le plan clinique surviennent très rarement. Chez les patientes prenant des anticoagulants oraux, comme la warfarine, il faut faire preuve de prudence et surveiller l’effet anticoagulant^{(9, 10)}.

EFFETS INDÉSIRABLES

La norme utilisée pour définir les termes de fréquence est fondée sur la convention du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS). Plus précisément : Très fréquent = 1/10

Fréquent = 1/100 et < 1/10

Peu fréquent = 1/1 000 et < 1/100

Rare = 1/10 000 et < 1/1 000

Très rare < 1/10,000, y compris des rapports isolés

En général, les plaintes rapportées avec le traitement par le nitrate de miconazole mettaient en cause de l’irritation ou des démangeaisons vaginales, une sensation de brûlure au vagin, de l’œdème et des crampes abdominales, ainsi que de l’urticaire, des éruptions cutanées et des céphalées.

Données des études cliniques

Au total, 1 089 patientes ont participé aux évaluations cliniques internationales du nitrate de miconazole sous forme de crème dosée à 2 % et administrée selon des schémas posologiques de durée variée. De ces patientes, cinquante-neuf ont signalé des réactions qui pouvaient être liées au médicament mais qui n’étaient pas assez graves pour provoquer l’arrêt du traitement, quatre patientes ont abandonné le traitement en raison d’une sensation de brûlure et de démangeaisons vulvovaginales et une patiente a cessé le traitement en raison d’une urticaire.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, toutes causes confondues, qui ont été signalés dans le cadre de 2 essais cliniques de phase 3. Au total, 537 femmes atteintes de candidose confirmée microbiologiquement et présentant des symptômes (p. ex., sensation de brûlure/irritation, démangeaisons vulvovaginales), ou des signes d’érythème, d’œdème, d’excoriation vulvaires, ou d’érythème ou d’œdème vaginaux ont été traitées par le miconazole par voie intravaginale : elles ont reçu au hasard une capsule unique dosée à 1 200 mg ou une application pendant 7 jours de crème vaginale à 2 %. Aucun placebo n’a été utilisé comme référence. L’innocuité a été auto-évaluée quotidiennement à l’aide d’un journal sur l’innocuité. Le tableau présente les effets indésirables signalés par > 5 % des sujets dans l’un ou l’autre des groupes.

Données de pharmacovigilance

Les effets indésirables qui pourraient avoir un rapport causal avec l’administration de nitrate de miconazole et qui ont été mis en lumière à la suite de rapports reçus en lien avec l’administration du produit commercialisé sont indiqués dans cette section. Étant donné que ces effets ont été signalés spontanément dans une population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer avec exactitude leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire

Troubles allergiques, incluant réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, œdème de

Quincke

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire, prurit, éruption cutanée

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Douleurs pelviennes (crampes), sensation de brûlure dans la région génitale, prurit génital, irritation vaginale, pertes vaginales

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’application

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage de nitrate de miconazole n’a été rapporté chez l’humain à ce jour. Chez la souris, le rat, le cobaye et le chien, les valeurs de la DL₅₀ sont de 578,1, > 640, 275,9 et

> 160 mg/kg, respectivement.

La crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP, 2 % est destinée à l’application locale et non à l’usage oral.

Cependant, quoique cela soit peu probable, en cas de surdosage important, et si le nitrate de miconazole est pris en concomitance avec d’autres médicaments (p. ex., dérivés coumariniques, hypoglycémiants oraux ou phénytoïne), les effets et les effets secondaires des autres médicaments peuvent être augmentés.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Crème et suppositoire : Un applicateur de 5 g rempli de crème vaginale de nitrate de

MICONAZOLE USP, 2 % (équivalent à 100 mg de nitrate de miconazole) administré par voie intravaginale, une fois par jour, au coucher, pendant 7 jours consécutifs.

Il est possible de répéter le traitement par la crème si la patiente demeure symptomatique et qu’il a été confirmé par une culture ou un frotti approprié que l’agent pathogène est toujours l’organisme Candida sensible au miconazole.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Nom commercial : Crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP, 2 %

Nom propre : Nitrate de miconazole

Nom chimique : Nitrate de 1-{2, 4-dichloro-β-[(2,4-dicholorobenzyl)oxy]phénéthyl)-

1H-imidazole

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₈H₁₄Cl₄N₂O . HNO₃

Poids moléculaire : 479,16

Description :

Le nitrate de miconazole est une poudre cristalline ou microcristalline blanche, très légèrement dans l’eau (0,03 %) et très légèrement soluble ou légèrement soluble dans la plupart des solvants organiques communs et des acides inorganiques dilués.

Point de fusion : 178 ° - 184 °C

Rotation optique : -0,10 ° à +0,10 °

Composition :

La crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP, 2 % est une crème blanche miscible à l’eau, contenant 2 % de nitrate de miconazole comme ingrédient actif. Les ingrédients non actifs sont les suivants : huile de noyau d’abricot/PEG-6, acide benzoïque, hydroxytoluène butylé, huile minérale, stéarate de glycol/stéarate de PEG-6-32 et eau purifiée.

Stabilité et recommandations concernant l’entreposage :

La crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP, 2 % se conserve à une température comprise entre 15 et 30 °C, à l’abri du gel.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

La crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP, 2 % se présente en tubes de 45 g, en quantité suffisante pour un traitement de 7 jours. Chaque emballage contient un feuillet de renseignements pour le consommateur et 7 applicateurs jetables. Chaque tube de crème vaginale de nitrate de MICONAZOLE USP, 2 % contient une quantité suffisante de crème pour la période de traitement et une quantité suffisante de crème pour l’usage extravaginal, au besoin.

Chaque applicateur rempli fournit 100 mg de nitrate de miconazole dans 5 grammes de crème.

MICROBIOLOGIE

1. 1. In vitro

SENSIBILITÉ DES ESPÈCES CANDIDA AU MICONAZOLE

* Détermination dans le milieu de culture bouillon de Sabouraud

Un examen au microscope électronique a été effectué sur C. albicans après le traitement in vitro par différentes doses de miconazole : 5 ng, 1 mg, 2 mg et 5 mg/mL de culture (milieu

CYG) recueillie vingt-quatre heures plus tard. Les données ultrastructurelles des altérations induites par une faible dose (5 ng/mL) de miconazole ont indiqué que le médicament produit son effet principalement sur la paroi cellulaire et la membrane plasmique. Aux doses plus élevées, une dégradation progressive du matériel cytoplasmique a été observée. Les parties lésées du matériel cellulaire ont été séquestrées du reste du cytoplasme et emportées par la vacuole. Le même processus de dégradation a été noté dans la périphérie cellulaire.

La nécrose des cellules, caractérisée par la perte de leur forme normale et par de graves modifications de chaque sous-structure, a été importante aux doses les plus élevées.

Ces résultats ultrastructuraux étayent fermement l’activité fongistatique à faibles doses et l’activité fongicide aux doses plus élevées de miconazole. Du point de vue morphologique, une relation dose-effet claire a été établie.

1. 2. In vivo

Des cobayes adultes prétraités par l’alloxane (à 200 mg/kg, par voie intramusculaire) et infectés par Candida albicans ont reçu un traitement topique quotidien comportant 1 g d’onguent contenant 2 % de miconazole, de nystatine ou d’amphotéricine B, pendant 14 jours

à partir du 3^e jour après le début de l’infection.

Le miconazole appliqué par voie topique s’est révélé efficace dans la cicatrisation des lésions induites par C. albicans et son action était légèrement supérieure et plus rapide, comparativement à la nystatine et à l’amphotéricine B.

Les doses orales de miconazole de 160 mg/kg et de 40 mg/kg administrées pendant 14 jours se sont révélées efficaces contre les lésions induites par Candida albicans. Par comparaison, la nystatine et l’amphotéricine B (à 160 mg/kg) ainsi que la pimaricine (à 40 mg/kg) par voie orale n’ont eu que peu d’effets sur l’évolution de l’infection.

RÉSUMÉ

*REMARQUE : L’inhibition de la croissance a été évaluée comme suit (quelques cas de guérison spontanée dans le groupe témoin au 15^e jour ont été observés) : 0 = absence de lésions

1 = ¼ des lésions des animaux témoins infectés

2 = ½ des lésions des animaux témoins infectés

3 = ¾ des lésions des animaux témoins infectés

4 = lésions comparables à celles des animaux témoins infectés

PHARMACOLOGIE

ANIMAUX

1 Tissus et ensemble de l’organisme

L’activité agoniste du miconazole sur les préparations tissulaires prélevées de l’iléon du cobaye, du duodénum du lapin, de la rate du lapin et du bas-fond de l’estomac du rat se limite

à une légère augmentation initiale du tonus observée à des concentrations de 2,5 à 10 mg/L dans la préparation tissulaire de duodénum du lapin. On a observé que ce composé s’oppose aux effets spasmogènes de la bradykinine, de la sérotonine, de la nicotine, de l’élédoïsine, de l’angiotensine et de l’histamine, mais qu’il est dépourvu d’activité anticholinergique (duodénum du lapin), antisérotoninergique (bas-fond de l’estomac du rat), anti-alpha-adrénergique (rate du lapin) et bêtabloquante (cæcum/rectum d’oiseaux).

Le miconazole administré en une dose unique de 40 mg/kg à des souris n’a eu aucun effet sur le réflexe de léchage ou d’autres caractéristiques comportementales générales. De plus, chez les rats traités par ce schéma, aucun effet induit sur le système nerveux central ou le système nerveux autonome n’a été observé. De même, on n’a pas relevé de propriétés

morphinomimétiques, d’effets anticonvulsivants ni de changement de la température chez cette espèce. Après une administration répétée de cette dose (40 mg/kg/jour pendant 7 jours consécutifs), aucun changement important n’a été observé au chapitre des caractéristiques comportementales et de l’état global noté lors de l’examen pathologique à l’autopsie.

1. 2. Métabolisme et pharmacocinétique
2. a) In Vitro

Rats (nitrate de miconazole marqué au tritium)

L’incubation du nitrate de miconazole marqué au tritium a été effectuée avec des fractions surnageantes de 10 000 gm et des fractions microsomales de cellules de foie, de poumon et de rein du rat Wistar. Le métabolite majeur était un α-(2,4-dichloro-phényl)-1H-imidazole-1-éthanol (R 14821). Alors que plus de 70 % du médicament était non métabolisé, ce métabolite, issu de la O-désalkylation oxydative par les enzymes microsomales, totalisait environ 20 % de la réactivité totale. Les enzymes microsomales responsables de cette dégradation métabolique étaient deux fois plus actives dans le foie que dans les poumons ou les reins.

Humains (nitrate de miconazole marqué au tritium sur le groupe 2-éthyle)

La liaison du nitrate de miconazole aux protéines plasmatiques humaines, et la distribution du médicament dans le sang humain, une suspension de cellules sanguines et une suspension de cellules fantômes ont été étudiées par dialyse équilibrée. Le sang humain a été obtenu par ponction veineuse d’hommes (8) et de femmes (3) volontaires en bonne santé qui n’avait pris aucun médicament pendant au moins deux semaines, de patients (4) atteints d’insuffisance rénale chronique et de patients (4) qui suivaient un traitement par hémodialyse.

Il a été constaté que le nitrate de miconazole se liait très fortement aux protéines plasmatiques humaines. Par exemple, une solution de sérum-albumine humain (SAH) à 4 % lie le nitrate de miconazole pour 98 % avec une constante d’association globale de 91,6 x 10³. Même une solution de gammaglobulines humaines à 1,5% lie le médicament pour environ 81 % avec une constante d’association globale de 8,0 x 10³. La liaison du nitrate de miconazole aux protéines plasmatiques s’élevait à 98,7 %. Dans le sang, 1,2 % était distribué dans l’eau plasmatique,

88,2% était lié aux protéines plasmatiques et 10,6 % aux cellules sanguines.

Le pourcentage de miconazole lié n’était pas influencé par la concentration du médicament total dans la fourchette testée de 0,1 à 10,0 x 10^-6 M. Dans une suspension de cellules sanguines, 97,6 % du médicament était lié aux cellules sanguines, probablement en raison des propriétés de liaison non seulement des membranes cellulaires mais aussi des constituants internes comme l’hémoglobine.

Aucune différence significative entre les sexes et seulement des différences mineures entre les individus ont été observées en ce qui a trait à la liaison aux protéines plasmatiques et à la distribution du nitrate de miconazole dans le sang. Seulement de très petites différences ont été constatées entre la liaison aux protéines plasmatique et la distribution du médicament dans le sang en ce qui a trait aux sujets normaux, aux patients atteints d’insuffisance rénale chronique et aux patients sous hémodialyse.

1. b) In vivo

Des études ont été menées avec le miconazole marqué au tritium en position C2 du noyau imidazole ou sur le carbone en position bêta du groupe éthyle. Le marquage au tritium en C2 du noyau imidazole s’est révélé labile.

Rats (miconazole marqué au tritium en position C2 du noyau imidazole)

Cinq rats mâles Wistar ont reçu chacun une dose orale de 40 mg/kg de miconazole dans une solution de PEG-200. Pendant la période de 4 jours au cours de laquelle des échantillons d’urine et de fèces ont été recueillis, une proportion de 66 % de la radioactivité totale administrée a été récupérée (62 % après 48 heures). Dans l’urine recueillie, plus de 37 % de la radioactivité récupérée était sous forme d’eau tritiée. À l’autopsie (jour 4), les prélèvements de sang et de tissus du foie et du cerveau renfermaient 1,9 % de la radioactivité administrée.

L’examen des excréta par la méthode de dilution isotopique inverse a révélé qu’une proportion de 18 % de la dose administrée était excrétée sous forme inchangée, 19 % sous la forme alpha-(2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol ou la forme de sa cétone mère avec des traces d’imidazole.

Chiens et lapins (miconazole marqué au tritium en position C2 du noyau imidazole)

Au cours des études sur l’excrétion et l’absorption menées séparément sur 2 animaux par étude, le miconazole dans les excipients Carbowax 1000 et Wecobee FS et M (dans un rapport

7:3) a été administré par voie intravaginale à des chiennes Beagle (1 mL de la préparation à

1 %) et à des lapines blanches de Nouvelle-Zélande (0,5 mL de la préparation à 1 %). Dans les études sur l’excrétion, des prélèvements d’urine et de fèces ont été faits chez les chiennes pendant 12 jours et des prélèvements d’urine seulement, chez les lapines. Dans les deux espèces, la plus grande part (en pourcentage) de la radioactivité récupérée a été obtenue pendant les 3 jours suivant l’administration de la dose. Une proportion de radioactivité supérieure à 60 % était présente dans l’urine des chiennes ayant reçu le miconazole dans l’excipient Carbowax tandis qu’une proportion inférieure à 50 % a été récupérée dans l’urine des chiennes ayant reçu le miconazole dans l’excipient Wecobee. Cette observation a été faite chez les lapines également. Dans les études sur l’absorption, les échantillons de sang ont été prélevés après 2, 4, 7 et 25 heures. Les concentrations sanguines maximales ont été atteintes de 4 à 7 heures après l’administration chez les chiennes tandis que, chez les lapines, elles ont été atteintes après 2 heures. Chez les chiennes, la concentration la plus élevée (0,06 μg/mL) a été observée avec l’excipient Carbowax; il en a été de même chez les lapines (de 0,17 à

10,8 μg/mL). À l’autopsie (après 25 heures), les vagins ont été disséqués et lavés. Seulement

0,08 % de la dose administrée aux chiennes et 0,456 % de la dose administrée aux lapines ont été récupérés dans les tissus et les échantillons lavés.

Lapins (miconazole marqué au tritium au niveau du β-carbone de la chaîne latérale éthyle) Des suppositoires vaginaux (miconazole à 2 %) ont été administrés à 2 lapines blanches de

Nouvelle-Zélande. L’urine et les fèces ont été recueillies chaque jour et des échantillons de sang ont été prélevés après 3, 6, 24, 72, 96, 144 et 168 heures. Une grande portion de la radioactivité (90 % dans un animal et 70 % dans un autre) a été excrétée en huit jours.

Cinquante pour cent du tritium excrété a été récupéré en 2 à 3 jours et était présent dans les fèces. Les concentrations sanguines maximales de tritium ont été atteintes 6 heures après l’administration (0,95 μg/mL).

HUMAINS

Étude sur l’absorption vaginale

Le nitrate de miconazole a été administré sous forme de crème à 2 % pendant 14 jours consécutifs à 6 patientes (5 patientes non enceintes et 1 patiente enceinte) ayant reçu un diagnostic confirmé de candidose vulvovaginale (frottis au KOH 10 % et milieu de culture

NICKERSON positifs). Le prélèvement d’échantillons sanguins était prévu avant le traitement et aux 5, 10, 16, 22 et 44 afin de procéder à l’analyse des concentrations sériques de miconazole inchangé.

Les taux d’absorption générale du miconazole obtenus pendant la période d’administration intravaginale de la crème de miconazole étaient minimes (1,7 – 4,2 ng/mL).

Une absorption cumulative constante n’a pas été manifeste et les concentrations sériques de miconazole ont rapidement décliné après l’arrêt de l’administration du médicament (1-3 jours après le traitement, les concentrations variaient de 1,7 à 3,7 ng/mL; cependant, 9 jours après le traitement, le miconazole n’était pas détectable dans le sérum).

Une autre étude sur l’absorption générale menée avec une dose unique de 5 grammes de crème de miconazole à 2 % radiomarqué, appliquée par voie intravaginale, a permis de constater qu’environ seulement 1 % de la dose totale administrée était récupérée dans l’urine.

Résumé de l’efficacité clinique et de l’innocuité

Des études cliniques du nitrate de miconazole administré par voie intravaginale à une dose de

100 mg pendant 7 jours consécutifs sous la forme d’une crème (5 grammes de crème dosée à

2 %) et d’un suppositoire vaginal ont été efficaces pour produire des taux de guérison mycologique et clinique d’environ 80 %-90 % pour la candidose vulvovaginale.

Un schéma posologique de trois jours utilisant des ovules vaginaux de miconazole à 400 mg insérés par voie intravaginale pendant 3 jours consécutifs a aussi produit des résultats mycologiques et cliniques comparables.

Les trois schémas posologiques ont été bien tolérés dans les circonstances cliniques; de l’irritation et de légères démangeaisons vaginales et une sensation de brûlure au vagin ont été les effets secondaires observés.

TOXICOLOGIE

ANIMAUX

1. 1. Toxicité aiguë

La toxicité orale aiguë du miconazole (taux de mortalité après 7 jours) a été évaluée chez des souris mâles blanches, des rats mâles Wistar, des cobayes femelles et des chiens mâles et femelles de races mélangées. Le composé a été administré dans une suspension aqueuse micronisée. Les valeurs suivantes ont été obtenues :

La DL₅₀ du médicament administré par voie intrapéritonéale à des souris mâles Swiss Webster était de 670 mg/kg ± 0,36 (erreur type de la moyenne).

1. 2. Toxicité subaiguë

Rats

Des rats Wistar adultes (10 mâles et 10 femelles par groupe de dose) ont reçu du miconazole à la dose de 80, 10 ou 5 mg/kg/jour dans leur nourriture, pendant 13 semaines. Tous les animaux ont survécu au test. L’urine des animaux traités a été comparée à celle des animaux témoins. La densité urinaire était accrue dans le groupe ayant reçu la dose élevée et le pH urinaire était plus faible dans les groupes ayant reçu la dose intermédiaire et la dose élevée.

De plus, un examen histopathologique a révélé des changements mineurs dans le foie, le thymus, la rate et le rein dans le groupe ayant reçu la dose élevée. D’après les résultats, la dose sans effet calculée était inférieure à 80 mg/kg, mais supérieure à 20 mg/kg.

Chiens

Des chiens Beagle adultes (3 mâles et 5 femelles par groupe de dose) ont reçu du miconazole

à la dose de 40, 20 ou 2,5 mg/kg/jour par voie orale en capsule, 6 jours par semaine, pendant

13 semaines. Tous les animaux ont survécu au test. Les changements suivants ont été notés :

les valeurs d’hématocrite et d’hémoglobine étaient plus faibles dans le groupe ayant reçu la dose élevée; les taux de calcium sérique, de cholestérol et des groupements sulfhydryles avaient diminué dans les groupes ayant reçu la dose intermédiaire et la dose élevée. En outre, quelques animaux du groupe ayant reçu la dose élevée ont salivé et ont vomi après l’administration du médicament. À l’autopsie, de légers changements hépatiques ont été notés dans le groupe d’animaux ayant reçu la dose élevée. D’après ces résultats, la dose sans effet calculée était inférieure à 40 mg/kg, mais supérieure à 10 mg/kg.

1. 3. Toxicité chronique

Rats

Des rats Wistar adultes (30 mâles et 30 femelles par groupe de dose) ont reçu du miconazole à la dose de 160, 40 ou 10 mg/kg/jour dans leur nourriture. Après 6 et 12 mois, 20 animaux

(10 mâles et 10 femelles) par niveau de dose ont été sacrifiés; les animaux restants ont été sacrifiés à la fin de l’étude (18 mois). L’examen histopathologique a révélé quelques légers changements hépatiques qui ont semblé plus prononcés chez les mâles. Toutefois, ce résultat n’a pas évolué au fil du temps. Aucun autre résultat significatif n’a été signalé et le miconazole a été bien toléré jusqu’à la dose de 160 mg/kg pendant la durée de l’étude.

Chiens

Des chiens Beagle adultes (3 mâles et 3 femelles par groupe de dose) ont reçu des doses orales de miconazole en capsules à la dose de 20, 5 ou 1,25 mg/kg/jour, 6 jours par semaine, pendant

52 semaines. Tous les animaux ont survécu à l’étude. Des taux de phosphatase alcaline accrus persistants et des taux d’ASAT légèrement plus élevés ont été notés dans le groupe ayant reçu la dose élevée; toutefois, tous les autres paramètres mesurés étaient normaux. À l’autopsie, aucune modification histopathologique importante n’était manifeste.

1. 4. Études sur la reproduction

Fertilité chez les rats

Des rats Wistar adultes (2 groupes par niveau de dose) ont reçu du miconazole à la dose de

320, 160 ou 80 mg/kg dans leur nourriture selon la répartition suivante :

Groupe A 20 mâles - médicament administré 60 jours avant l’accouplement

20 femelles - sans médicament

Groupe B 20 mâles - sans médicament

20 femelles - médicament administré 14 jours avant l’accouplement jusqu’au

21^e jour de gestation

Les femelles ont été sacrifiées au 22^e jour de gestation. Aucune différence n’a été relevée entre les différentes doses ni entre les groupes A et B au chapitre du taux de gestation, mais on a observé une augmentation du nombre de fœtus morts et de fœtus résorbés dans le groupe ayant reçu la dose élevé. Aucune anomalie n’a été notée parmi les chiots de femelles ayant reçu le médicament, à l’exception de deux animaux nés d’une femelle du groupe ayant reçu la dose élevée qui présentaient une difformité des côtes. D’après les résultats de l’étude, le miconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles ayant reçu le médicament.

Études périnatales et postnatales chez les rats

Lors d’une étude, des rates gravides (20 animaux par groupe de dose) ont reçu du miconazole

à la dose de 320, 160 ou 80 mg/kg dans leur nourriture à partir du 16^e jour de gestation jusqu’à la 3^e semaine de la période de lactation. La période de gestation a été prolongée d’un jour dans les groupes ayant reçu la dose intermédiaire et la dose élevée. Chez les animaux testés, la taille de la portée et le nombre de fœtus vivants à la naissance étaient légèrement plus faible comparativement au groupe témoin. De même, on a noté une réduction des gains pondéraux chez les ratons survivants dans les groupes ayant reçu la dose intermédiaire et la dose élevée, alors que le poids des ratons à la naissance provenant des divers groupes ne différait pas.

Dans le cadre d’une deuxième étude, des rates gravides de la lignée Long-Evans (20 animaux par groupe de dose) ont reçu du miconazole, en suspension dans du carboxyméthylcellulose, à la dose de 80, 40 ou 20 mg/kg par gavage gastrique à partir du 14^e jour de gestation jusqu’au

21^e jour de la période postpartum. Dans le groupe ayant reçu la dose élevée, on a noté une période de gestation prolongée associée à une augmentation du nombre de ratons mort-nés. La performance des autres groupes de dose était comparable à celle des témoins.

1. 5. Tératologie

Rats

Des rates gravides (20 animaux par groupe de dose) ont reçu du miconazole à la dose de

160 ou 80 mg/kg dans leur nourriture du 6^e au 15^e jour de gestation. Le 22^e jour de gestation, on a pratiqué des césariennes sur les rates pour récupérer les fœtus. Au cours de cette étude, aucune anomalie n’a été notée sur le plan de la portée ou de la performance de reproduction des mères.

Lapins

Des lapines blanches de la Nouvelle-Zélande gravides ont reçu du miconazole en suspension dans du carboxyméthylcellulose à la dose de 80 mg/kg (17 animaux), 40 mg/kg (15 animaux)

ou 20 mg/kg (15 animaux) par gavage du 7^e au 19^e jour de gestation. Au 30^e jour de gestation, les animaux ont été sacrifiés. Aucun effet indésirable n’a été noté dans les groupes ayant reçu la faible dose ou la dose intermédiaire en ce qui concerne les paramètres suivants : mortalité maternelle, taux de gestation ou de parturition précoce, résorption fœtale, taille des fœtus, ratio entre les sexes ou malformations. Dans le groupe ayant reçu la dose élevée, des signes probants de toxicité fœtale et maternelle ont été relevés, lesquels se manifestaient par une perte de poids chez les mères pendant la gestation, une parturition accrue et un nombre significatif de résorptions fœtales. Toutefois, à la dose élevée, aucun signe de tératogénicité n’a été observé.

1. 6. Autres études

Des études sur l’irritation intravaginale ont été menées chez des lapines pendant 10 jours avec du nitrate de miconazole contenu dans un suppositoire à base de glycérides (dose quotidienne unique de 100 mg par suppositoire). Dans un contexte expérimental, la base de glycérides avec ou sans nitrate de miconazole a démontré un faible degré d’irritation aux muqueuses vaginales intactes.

Des résultats similaires ont été signalés dans le cadre d’études sur l’irritation vaginale menées sur des lapines et des guenons (d’une durée de 3 mois) utilisant des suppositoires Carbowax de 1 mg contenant du nitrate de miconazole à 2 % et chez des lapines pendant des périodes allant de 10 jours à 3 mois avec du nitrate de miconazole sous forme de crème à 2 % (dose quotidienne unique de 1 mg de crème; 5-7 mg/kg de miconazole). Aucun signe probant de toxicité générale n’était apparent.

Des études de toxicité cutanée et oculaire, d’une durée allant de 24 heures à 1 mois, réalisées sur des lapines ont révélé que le miconazole utilisé sous forme de crème à 2 % produisait peu d’irritation. Au cours de ces études, des doses de miconazole aussi élevées 50 mg/kg/jour ont été administrées; de plus, aucun signe probant de toxicité générale n’était apparent.

Une étude sur l’irritation oculaire du nitrate de miconazole formulé à partir d’huile minérale, de cire blanche et de vaseline liquide a été réalisée sur des lapines pendant quatre semaines.

Les résultats indiquent que cette présentation de nitrate de miconazole à 2%, lorsqu’elle est instillée dans l’œil une fois par jour à raison d’une posologie de 0,1 mL, ne produit aucune irritation.

HUMAIN

1. 1. Étude de la tolérance

Du nitrate de miconazole sous forme de crème vaginale à 2 % ou une crème placebo ont été administrés à des volontaires répondant aux critères suivants – adulte, en bonne santé, non enceinte et exempte de pathologie vaginale – deux fois par jour pendant une période de

30 jours dans le but de comparer les effets secondaires, de définir toute modification possible des paramètres hématologiques et biochimiques et de mesurer le taux d’absorption générale du miconazole dans le vagin. Vingt-trois sujets recevant la crème active et 20 sujets recevant la crème placebo ont participé à cette étude à double insu.

Les résultats des examens physiques réalisés avant et après l’administration sont restés essentiellement inchangés.

L’analyse des résultats des examens vaginaux quotidiens et des plaintes formulées par les patientes a révélé que la crème active et la crème placebo étaient toutes deux essentiellement non irritantes pour la muqueuse vaginale normale. Tous les rapports faisant état de démangeaisons vaginales ou d’une sensation de brûlure au vagin les qualifiaient de légères

(7 sujets utilisant la crème active, 3 sujets utilisant la crème placebo).

Une revue des rapports de laboratoire n’a indiqué aucun changement constant qui pourrait indiquer une toxicité liée au médicament.

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