Flagyl (Sanofi-Aventis Canada, 10 %) : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ..................................... 2

Table des matières ................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 5

1. 1.

   Indications ................................................................................................................. 5

   1.1. Pédiatrie ................................................................................................................. 5

   1.2. Gériatrie ................................................................................................................. 5

2. 2. Contre-indications ....................................................................................................... 5
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ........................................ 6
4. 4.

   Posologie et administration ........................................................................................ 6

   4.1. Considérations posologiques .................................................................................. 6

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 6

   4.5. Dose oubliée ........................................................................................................... 7

5. 5. Surdose ....................................................................................................................... 7
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ......................... 8
7. 7.

   Mises en garde et précautions .................................................................................... 8

   Généralités ....................................................................................................................... 8

   Appareil cutané ................................................................................................................ 9

   Appareil digestif ............................................................................................................... 9

   Appareil génito-urinaire ................................................................................................... 9

   Cancérogenèse et génotoxicité ........................................................................................ 9

   Conduite et utilisation de machines ............................................................................... 10

   Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ................................................................ 10

   Fonction psychiatrique ................................................................................................... 11

   Santé reproductive ......................................................................................................... 11

   Sensibilité et résistance .................................................................................................. 11

   Surveillance et examens de laboratoire ......................................................................... 12

   Système nerveux ............................................................................................................ 12

   Système sanguin et lymphatique ................................................................................... 13

   7.1. Populations particulières ...................................................................................... 13

   7.1.1 Grossesse ........................................................................................................ 13

   7.1.2 Allaitement ..................................................................................................... 13

   7.1.3 Enfants et adolescents .................................................................................... 13

   7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 14

8. 8.

   Effets indésirables ..................................................................................................... 14

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................. 14

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ...................................... 16

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................. 16

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses .......................................................... 16

   9.3. Interactions médicament-comportement ............................................................ 16

   9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................ 16

   9.5. Interactions médicament-aliment ........................................................................ 17

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 17

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire .............................................. 17

10. 10.

    Pharmacologie clinique ............................................................................................. 18

    10.1. Mode d’action ................................................................................................ 18

    10.2. Pharmacodynamie .......................................................................................... 18

    10.3. Pharmacocinétique ......................................................................................... 18

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 22
12. 12. Instructions particulières de manipulation du produit .............................................. 22

Partie 2 : Renseignements scientifiques................................................................................ 23

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ........................................................................... 23
2. 14. Études cliniques ........................................................................................................ 23
3. 15. Microbiologie ............................................................................................................ 23
4. 16. Toxicologie non clinique ............................................................................................ 26

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................. 30

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

FLAGYL (métronidazole) est indiqué pour :

Protozooses

FLAGYL est indiqué pour le traitement des infections à Trichomonas chez la femme (infection à protozoaires causée par Trichomonas vaginalis).

Vaginose bactérienne

FLAGYL est indiqué pour le traitement de la vaginose bactérienne.

FLAGYL a des propriétés antibactériennes et antiprotozoaires. Pour réduire le développement de bactéries/protozoaires résistants aux médicaments et maintenir l’efficacité de FLAGYL et d’autres médicaments antibactériens/antiprotozoaires, FLAGYL ne doit être utilisé que pour traiter des infections avérées ou fortement suspectées d’être causées par des bactéries/protozoaires.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2. Gériatrie

Gériatrie : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2. Contre-indications

FLAGYL (métronidazole) est contre-indiqué chez les patients ayant déjà manifesté une hypersensibilité au métronidazole ou à d’autres dérivés du nitroimidazole, ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ».

FLAGYL ne doit pas être administré aux patients présentant des troubles neurologiques actifs, des antécédents de dyscrasie sanguine, d’hypothyroïdie ou d’hyposurrénalisme.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

Il ne faut envisager l’instauration d’un traitement par FLAGYL chez les femmes que dans les cas où l’infection à Trichomonas a été confirmée par les techniques diagnostiques appropriées. Chez les hommes, il est recommandé d’administrer le métronidazole par voie orale à ceux qui, de toute évidence, sont la source de la réinfection de leur partenaire sexuelle, ainsi qu’à ceux qui souffrent d’une trichomonase génito-urinaire reconnue (voir la section 7 « Mises en garde et précautions »).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Traitement vaginal

Crème – Introduire dans le vagin le contenu entier de l’applicateur de crème FLAGYL (500 mg) 1 ou 2 fois par jour pendant 10 ou 20 jours consécutifs, même pendant les règles. L’applicateur ne doit pas être utilisé après le 7^e mois de grossesse.

Affection hépatique grave

Les patients souffrant d’une affection hépatique grave métabolisent lentement le métronidazole, et il en résulte une accumulation du produit et de ses métabolites. En conséquence, il faut administrer des doses plus faibles que celles qui sont habituellement recommandées, et user de prudence. Toutefois, en raison du manque de données pharmacocinétiques, il est impossible de recommander des doses spécifiques pour ces patients. Ainsi, une surveillance étroite des concentrations sanguines de métronidazole et de l’apparition de signes de toxicité est recommandée (voir la section 7 « Mises en garde et précautions »).

Affection rénale grave et anurie

La demi-vie d’élimination du métronidazole chez les patients anuriques ne subit pas de modification significative. Cependant, la demi-vie d’élimination de ses métabolites augmente de façon significative (de 3 à 13 fois). Par conséquent, bien que l’on ne s’attende pas à une accumulation de métronidazole chez ces patients, on s’attendrait à une accumulation de ses métabolites. Le potentiel toxique de ces métabolites est inconnu.

Patients sous hémodialyse

On n’a pas besoin de réduire expressément la dose de métronidazole étant donné que l’on peut enlever rapidement par hémodialyse les métabolites qui se sont accumulés.

Patients sous dialyse péritonéale

La dialyse péritonéale ne semble pas entraîner de réduction des concentrations sériques des métabolites du métronidazole.

Chez les patients qui présentent une altération grave de la fonction rénale, mais qui ne sont pas sous hémodialyse, on doit exercer une surveillance étroite de l’apparition de signes de toxicité.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de FLAGYL chez les enfants ne sont pas connues. En raison du manque de données pharmacocinétiques, aucune recommandation d’ordre posologique ne peut être faite (voir la section 7 « Mises en garde et précautions »). Par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Gériatrie :

L’innocuité et l’efficacité de FLAGYL dans la population gériatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

4.5. Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, la dose oubliée doit être omise et le schéma posologique régulier doit être repris. Les patients doivent être informés de ne jamais appliquer une double dose.

5. Surdose

Symptômes

On fait état de tentatives de suicide et de surdosages accidentels comportant la prise orale de doses de métronidazole atteignant 12 g.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique. On peut administrer du charbon activé pour contribuer au retrait du médicament qui n’a pas été absorbé. On recommande d’appliquer des mesures de soutien générales.

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Crème vaginale FLAGYL (métronidazole) : Offerte en tube de 60 g avec applicateur.

7. Mises en garde et précautions

Voir la section 3, « Encadré sur les mises en garde et précautions importantes. »

Généralités

On a démontré que le métronidazole était carcinogène chez la souris et le rat (voir la section 7 « Mises en garde et précaution, Cancérogenèse et génotoxicité »). Il faut éviter d’employer inutilement ce médicament. Son emploi doit être réservé au traitement des affections décrites dans la section 1 « Indications ».

FLAGYL (métronidazole) n’a pas d’action directe sur les bactéries aérobies ni sur les bactéries anaérobies facultatives. Chez les patients souffrant d’infections mixtes aérobies-anaérobies, il convient d’envisager l’administration concomitante d’antibiotiques appropriés actifs contre la composante aérobie

Après un traitement par métronidazole, les symptômes d’une moniliase déjà diagnostiquée ou non encore décelée peuvent devenir plus prononcés.

L’efficacité des condoms ou des diaphragmes pourrait être réduite par les corps gras contenus dans la crème gynécologique à base de métronidazole. Leur emploi n’est donc pas recommandé durant le traitement par la crème vaginale FLAGYL.

Lorsqu’un motif impérieux commande l’administration de métronidazole pendant une période plus longue que celle qui est habituellement recommandée, il est recommandé de surveiller les patients pour l’apparition d’effets indésirables tels qu’une neuropathie périphérique ou centrale (p. ex., paresthésie, ataxie, étourdissements, vertige, crises convulsives).

Le traitement par FLAGYL doit être interrompu si de l’ataxie ou tout autre symptôme affectant le système nerveux central (SNC) apparaît.

L’administration de produits contenant des ions sodium risque d’entraîner une rétention sodique. On doit donc administrer avec précaution le métronidazole en préparation injectable aux patients qui reçoivent des corticostéroïdes en même temps ou aux patients qui ont une prédisposition à l’œdème.

Appareil cutané

Des cas de réactions cutanées bulleuses graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG) et le syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été signalés avec le métronidazole (voir la section 8 « Effets indésirables »). En cas de symptômes de SSJ, de NET, de PEAG ou de DRESS, le traitement par FLAGYL doit être arrêté immédiatement.

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes des manifestations cutanées graves et faire l’objet d’un suivi étroit. Le traitement doit être interrompu dès l’apparition d’une éruption cutanée, de lésions aux muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité cutanée.

Appareil digestif

L’utilisation du métronidazole peut augmenter le risque de maladie inflammatoire de l’intestin (MII) subséquente.

Appareil génito-urinaire

On doit aviser les patients que FLAGYL peut donner une coloration foncée à l’urine. Ce phénomène est probablement causé par un métabolite du métronidazole et ne semble pas avoir de signification clinique (voir la section 8 « Effets indésirables »).

Cancérogenèse et génotoxicité

L’activité carcinogène du métronidazole a été démontrée chez la souris et le rat. Par contre, une telle activité n’a pas été observée à la suite d’études semblables réalisées chez le hamster. Par ailleurs, le métronidazole a exercé des effets mutagènes lors de tests réalisés sur des bactéries in vitro. Dans des études menées in vitro sur des cellules de mammifères ainsi que in vivo chez des rongeurs, les données disponibles étaient insuffisantes pour démontrer un effet mutagène du métronidazole.

La tumorigenèse pulmonaire est l’un des plus importants effets du métronidazole chez la souris. Cet effet a été observé dans le cadre des 6 études réalisées chez cette espèce, y compris une étude où les animaux ont été traités au moyen d’un schéma posologique intermittent (toutes les 4 semaines seulement). À de très fortes doses (environ 1 500 mg/m², soit environ 3 fois la dose recommandée le plus souvent chez l’humain dans le cas d’un adulte pesant 50 kg sur la base des mg/m²), on a observé une augmentation statistiquement significative de la fréquence des tumeurs hépatiques malignes chez les mâles. De plus, les résultats publiés de l’une des études réalisées chez la souris font état d’une augmentation de la fréquence des lymphomes malins et des néoplasmes pulmonaires associés à l’administration par voie orale du médicament pendant toute la vie du sujet. Les différences observées au chapitre de la fréquence de ces effets sont significatives sur le plan statistique.

Plusieurs études dans le cadre desquelles le métronidazole a été administré par voie orale de façon prolongée ont été réalisées chez le rat. On a observé des augmentations statistiquement significatives de la fréquence de divers néoplasmes, particulièrement de tumeurs mammaires et hépatiques, chez les rates qui avaient reçu du métronidazole comparativement aux animaux correspondants de sexe féminin des groupes témoins. Deux études de tumorigenèse réalisées pendant toute la durée de vie de hamsters ont donné des résultats négatifs.

Comme on a démontré que le métronidazole était carcinogène chez la souris et le rat, on doit soupeser soigneusement les bienfaits éventuels compte tenu des risques pour le patient avant d’administrer le métronidazole pendant une période plus longue que celle qui est habituellement requise.

Conduite et utilisation de machines

Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou d’utiliser des machines en raison du risque de confusion, d’étourdissements, de vertiges, d’hallucinations, de convulsions ou de troubles oculaires lorsqu’ils sont traités avec le métronidazole.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Le métronidazole doit être utilisé avec la plus grande prudence chez des patients ayant des antécédents d’activité accrue des enzymes hépatiques ou de dommage hépatique associé à l’administration antérieure de métronidazole (voir la section 8 « Effets indésirables »).

Des cas graves d’hépatotoxicité ou d’insuffisance hépatique aiguë, ayant parfois mené au décès, survenus très rapidement après le début du traitement, ont été signalés avec des produits à base de métronidazole à action générale chez des patients atteints du syndrome de Cockayne. Dans cette population, il convient donc d’utiliser FLAGYL seulement après avoir soigneusement évalué les risques et les avantages et uniquement s’il n’existe aucun autre choix de traitement. Il est impératif de procéder à des bilans hépatiques immédiatement avant le début du traitement, pendant et après le traitement, tant que la fonction hépatique ne se situe pas à l’intérieur des limites de la normale ou que les valeurs de départ ne sont pas atteintes. Si les valeurs du bilan hépatique augmentent de façon marquée pendant le traitement, il faut interrompre l’administration du médicament. Il faut aviser les patients atteints du syndrome de Cockayne de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme de lésions hépatiques possibles et de cesser de prendre FLAGYL (voir les sections 3 « Encadré sur les mises en garde et précautions importantes » et 8 « Effets indésirables »).

Les patients souffrant d’une atteinte hépatique grave (notamment d’une encéphalopathie hépatique) ne métabolisent que lentement le métronidazole et il en résulte une accumulation du produit et de ses métabolites dans le plasma.

Le traitement par FLAGYL doit être interrompu s’il y a pancréatite et que les autres causes de cette maladie sont exclues.

Fonction psychiatrique

Des cas d’idées suicidaires avec ou sans dépression ont été rapportés pendant le traitement par FLAGYL. Les patients doivent être avisés d’arrêter le traitement et de contacter immédiatement leur professionnel de la santé s’ils présentent des symptômes psychiatriques pendant le traitement.

Santé reproductive

En présence de signes cliniques d’infections à Trichomonas chez le partenaire sexuel, ce dernier doit être traité simultanément afin d’éviter une réinfection.

• Fertilité

  Des études sur la fertilité effectuées chez des souris recevant des doses de métronidazole pouvant aller jusqu’à 6 fois la dose orale maximale recommandée chez l’humain (en mg/m²) n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité.

Sensibilité et résistance

Développement d’organismes pharmacorésistants

La prescription de FLAGYL en l’absence d’infection bactérienne ou à protozoaire avérée ou fortement suspectée est peu susceptible de procurer des avantages au patient et risque le développement d’organismes résistants.

Potentiel de prolifération microbienne

L’utilisation prolongée de FLAGYL peut entraîner une prolifération de bactéries et de protozoaires non sensibles. Si l’infection n’est pas améliorée après 2 traitements de 10 jours, il faut obtenir des cultures pour guider le traitement ultérieur. Si de telles infections surviennent, cesser l’utilisation et instaurer un autre traitement.

Il y a lieu de faire une culture et un antibiogramme afin d’identifier les organismes responsables et de déterminer leur sensibilité au métronidazole. En se basant sur le tableau clinique et sur les constats bactériologiques prévus, on peut commencer le traitement en attendant le résultat des tests. Ces résultats pourraient toutefois entraîner la modification du traitement.

En présence d’une infection mixte à la fois aérobie et anaérobie, l’administration concomitante d’un antibiotique approprié pour le traitement de l’infection aérobie devrait être prise en considération (voir la section 7 « Mises en garde et précautions »).

Le métronidazole a également été employé dans le traitement d’un petit nombre de cas d’infections cérébrales ou pulmonaires (parfois accompagnées d’abcès) dues à des bactéries anaérobies.

Surveillance et examens de laboratoire

FLAGYL interfère avec les déterminations sériques de l’aspartate aminotransférase (AST), de l’alanine aminotransférase (ALT), de la lactate déshydrogénase (LDH), des triglycérides et du glucose hexokinase qui sont basées sur la diminution de l’absorbance ultraviolette qui se produit quand le nicotinamide adénine dinucléotide hydrogène (NADH) est oxydé en nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Le métronidazole entraîne une augmentation de l’absorption au pic du NADH (340 nm), résultant en des valeurs faussement diminuées (voir la section 9 « Interactions médicamenteuses »).

Système nerveux

Des troubles neurologiques graves (épisodes convulsifs ou neuropathie périphérique) ont été rapportés chez certains patients traités par métronidazole. De telles réactions n’ont été observées que très rarement.

Compte tenu du risque d’aggravation des symptômes neurologiques, on doit prescrire le métronidazole avec prudence aux patients qui présentent des affections évolutives ou chroniques graves touchant les systèmes nerveux central et périphérique.

On doit recommander aux patients de ne pas prendre de boissons alcoolisées ni de médicaments qui contiennent de l’alcool pendant leur traitement par métronidazole et durant au moins 1 journée après la fin de ce dernier, car l’emploi concomitant de ces produits peut provoquer une réaction rappelant la réponse au disulfirame (effet antabuse).

On a rapporté un cas isolé de détérioration neurologique profonde, mais réversible, après une seule dose orale de métronidazole; on recommande donc qu’un sujet qui prend le métronidazole pour la première fois ne soit pas laissé seul pendant une période de 2 heures. L’apparition des signes neurologiques anormaux commande d’interrompre immédiatement le traitement par métronidazole et, dans les cas graves, de prodiguer sans délai les soins médicaux nécessaires. On peut administrer du charbon activé pour aider à éliminer le médicament non absorbé si pas plus de 2 ou 3 heures ne se sont écoulées depuis l’ingestion du médicament.

On a signalé que des patients traités par le métronidazole ont développé un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Si les patients prenant du métronidazole présentent des symptômes indiquant un SEPR comme des maux de tête, une altération de l’état mental, des convulsions et des troubles visuels, une procédure radiologique (p. ex., IRM) doit être effectuée. Si un SEPR est diagnostiqué, une maîtrise adéquate de la tension artérielle et l’arrêt immédiat du métronidazole sont conseillés. La plupart des patients se rétablissent complètement après la prise des mesures appropriées.

Système sanguin et lymphatique

On a observé de l’éosinophilie et de la leucopénie transitoires pendant le traitement par FLAGYL. Il est recommandé de procéder à des épreuves hématologiques, particulièrement à un hémogramme avec numération leucocytaire s’il s’avère nécessaire de poursuivre le traitement pendant plus de 10 jours ou d’instaurer un second traitement.

Les patients traités par le métronidazole peuvent développer un purpura thrombopénique thrombotique (PTT) dans les 1 à 2 semaines suivant l’exposition. Le PTT se caractérise par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des signes neurologiques, à un dysfonctionnement rénal ou à de la fièvre. Le PTT est une affection potentiellement mortelle nécessitant un traitement rapide, y compris la plasmaphérèse.

7.1. Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe rapidement dans la circulation du fœtus. Bien que des femmes enceintes aient déjà été soumises au métronidazole sans complication apparente, on ignore quels sont les effets de ce médicament sur l’organogenèse humaine. Il est donc préférable de ne pas administrer FLAGYL aux femmes enceintes et de s’abstenir de l’employer pendant le premier trimestre de la grossesse. Son utilisation pendant la grossesse devrait être soigneusement évaluée. Si dans des cas d’infections anaérobies graves chez des femmes enceintes on croit nécessaire d’administrer FLAGYL, on ne devra le faire que si l’on juge que les bénéfices thérapeutiques qui en résulteront l’emportent sur les risques auxquels le fœtus est exposé.

Chez l’humain, on a analysé les dossiers de 2 500 femmes qui avaient reçu le métronidazole à divers stades de la grossesse. La fréquence globale des anomalies congénitales a été la même que celle qui est connue chez les mères non traitées, et l’examen des données compilées n’a révélé aucune tendance ou morphologie typique dans les anomalies rapportées, ni aucun signe d’une relation de cause à effet.

7.1.2 Allaitement

Le métronidazole est sécrété dans le lait maternel à des concentrations voisines de celles que l’on retrouve dans le plasma. On ne doit donc pas administrer FLAGYL aux mères qui allaitent.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (≤ 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

L’expérience clinique avec le métronidazole chez les enfants est très limitée. Il est donc particulièrement important de surveiller de près ceux qui seraient soumis au produit.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

8. Effets indésirables

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec l’utilisation du métronidazole :

Affections hématologiques et du système lymphatique : Éosinophilie transitoire, neutropénie; on a fait état de très rares cas d’agranulocytose et de thrombocytopénie.

Affections cardiaques : Palpitations et douleurs thoraciques.

Affections oculaires : Troubles visuels transitoires, notamment diplopie, myopie, vision trouble, diminution de l’acuité visuelle, altération de la vision des couleurs. Des cas de neuropathie/névrite optiques ont été rapportés.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : Déficience auditive/perte de l’ouïe (y compris hypoacousie, surdité, surdité neurosensorielle), acouphène.

Affections gastro-intestinales : Diarrhée, nausées, vomissements, douleurs épigastriques, dyspepsie, constipation, langue saburrale, décoloration de la langue/langue blanche (p. ex., due à une prolifération fongique), sécheresse de la bouche, dysgueusie, notamment la perception d’un goût métallique et inflammation de la muqueuse buccale. De rares cas réversibles de pancréatite ont également été signalés.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Thrombophlébite après administration i.v. Des cas de fièvre ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires : On a signalé une augmentation des enzymes hépatiques (AST, ALT, phosphatase alcaline), une hépatite cholestatique ou mixte et des dommages hépatocellulaires, parfois accompagnés de jaunisse.

Des cas d’insuffisance hépatique nécessitant une greffe de foie ont été signalés chez les patients traités avec le métronidazole associé à d’autres médicaments antibiotiques.

Des cas graves d’hépatotoxicité ou d’insuffisance hépatique aiguë, ayant parfois mené au décès, ont été signalés avec des produits à base de métronidazole chez des patients atteints du syndrome de Cockayne.

Affections du système immunitaire : Œdème angioneurotique, choc anaphylactique.

Infections et infestations : On a rapporté de rares cas de colite pseudomembraneuse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Quelques investigateurs ont rapporté un effet antithyroïdien, mais 3 études cliniques différentes n’ont pas réussi à confirmer cet effet. Des cas d’anorexie ont été signalés.

Affections du système nerveux : Crises convulsives, neuropathie périphérique sensorielle, ataxie transitoire, étourdissements, somnolence, insomnie, céphalées, méningite aseptique.

De très rares cas d’encéphalopathie (p. ex., de la confusion, vertige) et de syndrome cérébelleux subaigu (notamment caractérisé par de l’ataxie, une dysarthrie, une démarche anormale, un nystagmus et des tremblements) ont été signalés. Ces manifestations peuvent cependant céder à l’arrêt du traitement.

On a rapporté des neuropathies périphériques chez quelques patients soumis à des doses orales modérément élevées ou très élevées de métronidazole pendant une période prolongée. Il semble que ces incidents ne soient pas reliés directement à la dose quotidienne, mais que l’un des facteurs importants de prédisposition soit plutôt la poursuite du traitement par voie orale et/ou intraveineuse pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois.

On a rapporté un cas de profonde détérioration neurologique moins de 2 heures après l’administration du métronidazole. Cet incident n’est pas directement lié directement au niveau de la dose.

Affections psychiatriques : Troubles psychotiques, y compris confusion, hallucinations, humeur dépressive.

Affections des organes de reproduction et du sein : Un seul cas de gynécomastie a été rapporté; le problème s’est résolu de lui-même à l’arrêt du traitement par le métronidazole.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Réactions d’hypersensibilité comprenant des bouffées vasomotrices, de l’urticaire, une éruption cutanée, un prurit, de très rares cas d’éruption pustuleuse, une pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), et une éruption médicamenteuse fixe. On a signalé des cas du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET). Plusieurs de ces rapports de cas ont révélé l’usage de médicaments concomitants communément associés avec le SSJ ou la NET.

Autres effets : Prolifération de Candida albicans dans le vagin, sécheresse du vagin et sensation de brûlure; dysurie; bouffées congestives et céphalées occasionnelles, spécialement dans le cas d’ingestion concomitante d’alcool; altération du goût des boissons alcoolisées.

Une coloration foncée de l’urine a été rapportée. Ce phénomène est probablement causé par un métabolite du métronidazole et ne semble pas avoir de signification clinique (voir la section 7 « Mises en garde et précautions »). Un abaissement réversible des lipides sériques a aussi été observé.

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Affections cardiaques : Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés, plus particulièrement lorsque le métronidazole était administré avec des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.

Affections du système nerveux : Vertiges.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Des cas de syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et de maladie à IgA linéaire ont été rapportés avec le métronidazole.

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de ces interactions (celles qui constituent des contre-indications).

Il faut garder à l’esprit que les interactions médicamenteuses généralement associées à l’administration orale de métronidazole peuvent se produire avec l’administration vaginale de FLAGYL.

9.3. Interactions médicament-comportement

Alcool : Les patients prenant du métronidazole devraient être avertis contre la consommation de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool pendant le traitement et pendant au moins un jour après, en raison de la possibilité d’une réaction de type disulfirame (effet antabuse) (bouffées vasomotrices, vomissements, tachycardie). Cette réaction semble être causée par l’inhibition de l’oxydation de l’acétaldéhyde, principal métabolite de l’alcool.

9.4. Interactions médicament-médicament

Busulfan : Le métronidazole peut hausser les concentrations plasmatiques du busulfan, ce qui risque d’entraîner une grave toxicité par ce dernier médicament.

Cyclosporine : Risque d’élévation des taux sériques de cyclosporine. On doit surveiller de près les taux sériques de cyclosporine et la créatininémie chez les patients qui doivent recevoir de la cyclosporine et du métronidazole de façon concomitante.

Disulfirame : L’administration concomitante du disulfirame et du métronidazole a été associée à des psychoses aiguës et à de la confusion chez certains patients. Pour cette raison, ces 2 produits ne doivent pas être associés.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT : Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés, plus particulièrement lorsque le métronidazole était administré avec des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.

5-Fluorouracile : On signale que l’emploi du métronidazole réduit la clairance du 5-fluorouracile, ce qui accroît la toxicité de ce dernier.

Lithium : L’association du lithium et du métronidazole peut entraîner une intoxication au lithium en raison de la diminution du taux de clairance rénale du lithium. Des dommages rénaux persistants risquent de survenir. Lorsque le métronidazole doit être administré aux patients qui reçoivent du lithium, il serait prudent d’envisager de diminuer les doses de lithium ou d’en arrêter l’administration de façon temporaire, si possible. Sinon, des contrôles fréquents des taux de lithium, de créatinine et d’électrolytes, ainsi que de l’osmolalité urinaire, doivent être effectués.

Traitement avec un anticoagulant oral (type warfarine) : Il semble par ailleurs que le métronidazole potentialise l’effet anticoagulant de la warfarine, ce qui entraîne une prolongation du temps de prothrombine et une élévation du risque d’hémorragie attribuable à une diminution du catabolisme hépatique. Il faut garder la possibilité de ce type d’interaction médicamenteuse à l’esprit quand on prescrit le métronidazole à des patients soumis à ce traitement anticoagulant. Au cours de l’administration simultanée de ces 2 produits, on doit donc assurer une surveillance plus étroite du temps de prothrombine et ajuster la posologie de l’anticoagulant.

Phénytoïne ou phénobarbital : Lors d’études portant sur une dose unique, l’injection de métronidazole injectable n’a pas interféré avec la biotransformation du diazépam, de l’antipyrine et de la phénytoïne chez les sujets. Cependant, on a observé que les patients traités par phénytoïne présentaient des concentrations sanguines toxiques après l’administration orale de métronidazole. La concentration de phénytoïne est revenue à un taux sanguin thérapeutique après l’arrêt du métronidazole.

On a rapporté que le métabolisme du métronidazole est augmenté par l’administration concomitante de phénobarbital ou de phénytoïne.

Vécuronium : Une faible potentialisation de l’activité inhibitrice neuromusculaire du vécuronium a été observée chez des patients recevant du métronidazole à raison de 15 mg/kg.

9.5. Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Interférence avec les examens de laboratoire : Le métronidazole peut interférer avec le dosage de certaines substances dans le sang (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], lactate déshydrogénase [LDH], triglycérides, glucose), ce qui peut produire des résultats faussement négatifs ou des taux anormalement bas. Cette détermination analytique repose sur une diminution de l’absorption dans l’ultraviolet, un phénomène qui se produit lorsque l’hydrure de nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) est oxydé pour former le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Cette interférence est attribuable à la similitude entre le pic d’absorption du NADH (340 nm) et celui du métronidazole (322 nm) à un pH de 7 (voir la section 7 « Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire »).

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le métronidazole exerce une action bactéricide contre les bactéries anaérobies, est doté d’une activité trichomonacide et agit également contre Giardia lamblia et Entamoeba histolytica. On n’a pas encore réussi à déterminer de façon précise son mode d’action. Il a été proposé qu’un intermédiaire dans la réduction du métronidazole, produit uniquement dans les bactéries anaérobies et les protozoaires, est lié à l’acide désoxyribonucléique et aux protéines de transport d’électrons, inhibe la synthèse ultérieure d’acide nucléique.

10.2. Pharmacodynamie

Le métronidazole n’a exercé aucune activité sur le système nerveux central, sauf à des doses très élevées. Aux doses de 0,5 g/kg et plus, on a observé une certaine activité anticonvulsivante chez la souris et le rat, les réflexes rachidiens ont été inhibés chez le chat anesthésié et on a noté de l’hypnose chez le rat.

Le métronidazole à des doses de 40 à 50 mg/kg administré par perfusion intraveineuse à 4 chiens anesthésiés a produit une légère baisse de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque pendant 30 à 60 minutes après la perfusion. On n’a noté que peu ou pas d’effets sur les tracés de l’électrocardiogramme. Avec le métronidazole et le véhicule utilisés, les chiens traités ont eu tendance à saigner plus facilement que les chiens témoins, bien que les temps de prothrombine plasmatique soient restés dans les limites de la normale.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Après son administration par voie orale, le métronidazole est complètement absorbé, et sa concentration plasmatique atteint son maximum généralement en 1 ou 2 heures. Après l’administration de doses orales uniques de 500 mg, les concentrations plasmatiques maximales ont atteint approximativement 13 mg/L. À la posologie de 500 mg administrés 3 fois par jour par voie i.v., on a atteint l’état d’équilibre après environ 3 jours. Les moyennes des concentrations maximales et minimales établies à ce moment-là étaient respectivement de 26 et de 12 mg/L, et la demi-vie d’élimination, d’environ 7 à 8 heures. La comparaison de la pharmacocinétique du métronidazole par voie orale et par voie i.v. a révélé que les aires sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps étaient essentiellement identiques.

On note une absorption percutanée négligeable suivant l’application topique d’une crème dosée à 1 % de métronidazole. Chez des volontaires en bonne santé, on n’a décelé aucune trace du médicament dans le plasma 12 heures après l’application sur une peau intacte d’une dose unique de 100 mg de crème dosée à 2 % de métronidazole marqué au 14C. De faibles pourcentages d’environ 1 % et 0,1 % de la dose appliquée ont été retrouvés dans l’urine et les fèces, respectivement. Après l’application de la crème dosée à 1 %, 1 fois par jour, pendant 1 mois, le médicament n’a été décelé qu’à l’état de traces (environ 1 % de la C_max obtenue après l’administration d’une dose de 200 mg par voie orale) chez 25 % des patients. Aucune concentration plasmatique de métronidazole décelable n’a été mise en évidence chez les autres patients.

Figure 1 – Concentration plasmatique moyenne de métronidazole après l’administration d’une dose unique (500 mg) par voie orale ou intraveineuse (n = 9 femmes)

Durant 2 études cinétiques au cours desquelles on a administré une dose unique de 1,5 g de métronidazole en perfusion intraveineuse de 50 à 60 minutes à des volontaires, on a obtenu un pic plasmatique de 30 à 40 mg/L 1 heure après le début de la perfusion. Les concentrations ont baissé à 10 mg/L après 12 heures et à 4 mg/L après 24 heures.

Administration par voie orale

Perfusion intraveineuse

Con_cen_tra_tion p_la_sma_tique de mé^tronⁱda^zo^le ⁽mg^/L)

Temps après l’administration

20.0

1

0.0

Figure 2 – Concentration plasmatique moyenne de métronidazole après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse (1,5 g) (n = 10)

Métabolisme et élimination

Le métronidazole et ses métabolites sont éliminés principalement dans l’urine (de 60 à 80 % de la dose), l’excrétion fécale ne représentant que de 6 à 15 % de la dose. Les métabolites qui apparaissent dans l’urine résultent principalement de l’oxydation de la chaîne latérale (c.-à-d., le 1-(ß-hydroxyéthyl)-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et l’acide 2-méthyl-5-nitroimidazole-1-yl-acétique) et de la glycuroconjugaison, le métronidazole inchangé représentant approximativement 20 % du total.

Le métronidazole est la principale substance à apparaître dans le plasma, mais des quantités moins importantes du métabolite 2-hydroxyméthylé s’y retrouvent aussi. La proportion de ces substances varie au fil du temps, mais la concentration maximale du métabolite (C_max) représente environ 20 % de la C_max du métronidazole lors de l’administration orale.

Liaison aux protéines :

Moins de 20 % du métronidazole en circulation se lient aux protéines plasmatiques.

Distribution tissulaire :

Le Tableau 2 suivant indique les concentrations de métronidazole retrouvées dans les divers tissus et liquides de l’organisme.

Fonction rénale diminuée :

Une fonction rénale diminuée ne semble pas altérer la pharmacocinétique d’une dose unique de métronidazole, bien que la demi-vie d’élimination des métabolites soit prolongée.

Hémodialyse

Au cours de l’hémodialyse, le métabolite hydroxylé du métronidazole est épuré 3 fois plus rapidement que chez les sujets normaux. La comparaison des demi-vies d’élimination du métronidazole et de ses 2 métabolites est exposée dans le Tableau 3 ci-après.

Par conséquent, aucune accumulation ne devrait se produire chez les patients anuriques soumis à une dialyse régulière.

Dialyse péritonéale ambulatoire continue

On a administré 750 mg de métronidazole i.v. à 5 patients sous dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Aucun changement significatif n’a été observé en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques (volume de distribution apparent, demi-vie d’élimination, clairance totale). La dialyse péritonéale ne semble pas réduire les concentrations sériques des métabolites du métronidazole.

Fonction hépatique diminuée :

Chez les patients qui présentent une fonction hépatique diminuée, le taux de clairance plasmatique du métronidazole est réduit, risquant ainsi d’entraîner une accumulation.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver la crème vaginale FLAGYL (métronidazole) à une température se situant entre 15 et 30 °C.

1. 12. Instructions particulières de manipulation du produit

Aucune instruction spéciale de manipulation requise.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Métronidazole

Nom chimique : 2-méthyl-5-nitroimidazole-1-éthanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆H₉N₃O₃; 171,15

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Forme physique : Cristaux ou poudre cristalline de couleur blanche à jaune pâle.

Solubilité : Modérément soluble dans l’eau et l’alcool, légèrement soluble dans l’éther et le chloroforme

pKa : 2,6

pH : 5,8 (solution saturée)

Point de fusion : 159-163 °C

14. Études cliniques

On ne dispose d’aucune donnée sur les études cliniques.

15. Microbiologie

Bactériologie

Le métronidazole est actif in vitro contre la plupart des bactéries anaérobies strictes, mais ne semble pas posséder d’activité clinique contre les bactéries anaérobies facultatives ni contre les bactéries aérobies strictes.

Lors d’une étude, on a déterminé les concentrations minimales inhibitrices du métronidazole sur 730 souches de bactéries anaérobies isolées à partir de spécimens cliniques. Les résultats de cette étude sont résumés dans le Tableau 4 qui suit.

À de rares exceptions près, les coques et les bacilles gram-négatifs anaérobies non sporulés ainsi que les espèces du groupe Clostridium étaient sensibles à des concentrations de 16 mg/L ou moins de métronidazole. Pour l’inhibition de quelques souches de Peptococcus et de Peptostreptococcus, des concentrations de 128 mg/L ou plus de métronidazole ont été nécessaires. Le métronidazole a été relativement inefficace contre les souches de streptocoques et les bacilles gram-positifs non sporulés.

Une série de déterminations pratiquées in vitro révélèrent que les concentrations minimales bactéricides (CMB) contre les souches sensibles sont généralement à moins d’une dilution des concentrations minimales inhibitrices (CMI).

Des augmentations de 10³ de l’inoculum de Bacteroides fragilis ont augmenté de 2 à 4 fois les valeurs des CMI et des CMB. L’effet bactéricide du métronidazole n’est pas significativement affecté par les changements de pH dans la plage de 5,5 à 8,0.

Test de sensibilité :

Ce sont les méthodes quantitatives qui sont les plus précises pour évaluer la sensibilité aux antibactériens. On recommande d’utiliser la méthode de dilution en gélose ou la méthode de microdilution en bouillon. Un isolat bactérien peut être considéré comme sensible si la CMI du métronidazole ne dépasse pas 16 mg/L. Un organisme est considéré comme résistant si la CMI est supérieure à 16 mg/L.

Parasitologie

Activité trichomonacide :

In vitro, cette activité a été évaluée en utilisant des concentrations décroissantes de métronidazole ajoutées à une série de cultures de Trichomonas vaginalis conservées à 37 °C. Une dilution de 1:400 000 de métronidazole a détruit jusqu’à 99 % des Trichomonas en 24 heures.

In vivo, l’injection de 0,5 mL d’une culture de 48 heures de Trichomonas vaginalis sous la peau du dos d’un groupe témoin et d’un groupe de souris a révélé, sept jours plus tard, des lésions étendues semblables à des abcès et gorgées de Trichomonas, tandis que le tissu sous-cutané des animaux ayant reçu du métronidazole par voie orale à une dose quotidienne de 12,5 mg/kg de poids corporel était resté normal et ne présentait aucun Trichomonas.

Activité amibicide :

In vitro, la concentration minimale inhibitrice de métronidazole requise pour immobiliser sur une période de 48 heures une culture d’Entamoeba histolytica maintenue à 37 °C était de 3 mg/L.

In vivo, l’activité amibicide du métronidazole a été démontrée par des tests variés.

On a provoqué une infestation intestinale chez de jeunes rats par inoculation dans le cæcum d’une culture amibienne ou d’un homogénat de cæcum provenant de jeunes rats préalablement infestés de la même manière. Le métronidazole, administré par voie orale à la dose de 100 mg/kg par jour pendant 4 jours consécutifs – la première dose ayant été administrée 24 heures après l’infestation – a protégé tous les animaux. D’autre part, quand le produit était administré pendant 4 jours consécutifs, mais dès le jour où les animaux avaient été infestés, la DC₅₀ de l’amibiase intestinale du jeune animal était de 22 mg/kg par jour. Enfin, quand le produit était administré en une seule dose 24 heures après l’infestation, la DC₅₀ était de 49 mg/kg par jour par voie orale.

Chez le hamster, on a provoqué une amibiase hépatique en inoculant une culture d’amibes sous la capsule de Glisson; le métronidazole administré par voie orale à la dose de 35 mg/kg par jour pendant 4 jours consécutifs a protégé tous les animaux, alors que la DC₅₀ était de 15 mg/kg par jour.

Activité contre la giardiase :

L’activité du métronidazole contre la giardiase a été démontrée chez des souris infestées par Lamblia muris. La DC₅₀ du produit administré 1 fois par jour 2 jours de suite a été de 30 mg/kg chaque jour, alors que son indice thérapeutique était de 1/100.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Le Tableau 5 suivant indique les DL₅₀ du métronidazole.

Les signes de toxicité observés après l’administration orale ou intraveineuse du métronidazole ont été la sédation et l’ataxie suivies de la mort chez la souris, et la sédation suivie de la mort chez le rat.

La toxicité aiguë du métronidazole a également été étudiée chez le chien. On a administré par intubation gastrique à des chiens Beagle (mâles ou femelles, 1 chien par dose) des doses orales uniques de 500, 750, 1 000, 1 500, 3 000 et 5 000 mg/kg de métronidazole. La dose orale la plus élevée n’ayant pas entraîné de troubles neurologiques et de vomissements graves a été de 500 mg/kg. Aux doses plus élevées, on a observé de l’ataxie, la perte du sens de l’orientation spatiale, l’assoupissement, une démarche à l’aveuglette, un état général d’inconscience, des convulsions, des nausées avec ou sans vomissements. Aucun animal n’est mort, mais, par compassion, les chiens qui avaient reçu 1 500 et 5 000 mg/kg ont été sacrifiés, respectivement, 48 heures et 2½ heures après l’administration du produit.

On a administré à des couples de chiens Beagle, mâles et femelles, des doses totales de 125, 200 et 250 mg/kg de métronidazole en 4 ou 5 injections à des intervalles d’une heure, sauf dans le cas de la dose de 125 mg/kg dont les injections ont été administrées toutes les demi-heures. À la dose de 200 mg/kg, le mâle s’est mis à trembler pendant la troisième injection; quant à la femelle, elle a semblé légèrement léthargique après la troisième injection, et son rythme cardiaque s’est accéléré au cours de l’injection finale. Après l’administration des doses de 125 et de 250 mg/kg, on n’a observé aucun signe d’anomalie ni d’intolérance au point d’injection.

On a étudié chez le lapin les effets irritants qu’exerce sur les yeux la crème de métronidazole à 0,5 %, à 1 % et à 2 % et le placebo en crème. Une partie aliquote (0,1 mL) de l’une des préparations a été instillée sur la paupière inférieure de 1 œil de chacun des 3 animaux. Les yeux ont ensuite été examinés afin de déterminer la nature et la gravité des lésions oculaires après 1 heure, ainsi qu’après 1, 2, 3, 4 et 7 jours après l’instillation. On a observé une légère irritation de la conjonctive chez plusieurs animaux tant dans le groupe de traitement actif que dans le groupe placebo. L’état des yeux des animaux de tous les groupes thérapeutiques est revenu à la normale de 1 à 3 jours après l’instillation des diverses préparations. Aucune inflammation de la cornée ou de l’iris n’avait été observée chez les animaux soumis à cette étude.

Toxicité subaiguë et toxicité chronique

On a administré à des rats des doses orales quotidiennes de 0, 25 et 50 mg/kg pendant 1 mois, de 100 mg/kg pendant 15 jours, ou de 1 000 mg/kg pendant 30 jours. À l’exception d’atteintes testiculaires consistant en une desquamation épithéliale mineure et une diminution des spermatocytes dans l’épididyme dans les groupes soumis aux doses de 100 et de 1 000 mg/kg par jour, on n’a noté aucune anomalie apparente. On n’a observé aucun effet indésirable sur la fertilité ou l’embryogenèse.

Vingt rats et 20 rates ont reçu des doses i.v. de 30 mg/kg de métronidazole par jour pendant 4 semaines. On n’a observé aucun signe d’intolérance au point d’injection. Chez les mâles seulement, on a noté une diminution statistiquement significative du gain normal de poids, l’augmentation globale ne représentant que 90 % de celle des sujets témoins. Chez les 2 sexes des groupes traités, les moyennes de poids absolus et relatifs (par rapport au poids corporel) de la thyroïde ont été significativement plus faibles (environ 25 %) que les moyennes témoins. Cependant, à l’examen microscopique, la structure de la glande thyroïde des animaux traités était restée dans les limites de la normale. Lors d’une autre étude effectuée dans les mêmes conditions d’expérience, l’évaluation de la fonction thyroïdienne avant et après la période d’administration des doses n’a révélé aucun effet du métronidazole sur cette fonction chez les rats.

On a administré à des chiens des doses quotidiennes orales de 0, 25 et 50 mg/kg de poids pendant 1 mois. Ils n’ont présenté aucun changement physique ou biologique, ni aucune modification tissulaire. D’autres chiens, qui avaient été soumis à des doses quotidiennes orales de 75, 110 et 225 mg/kg pendant 6 mois, ont présenté des signes d’ataxie, de rigidité musculaire et de tremblements. On n’a observé aucun émoussement apparent de la conscience.

On a administré à 4 chiens, 2 mâles et 2 femelles, des doses quotidiennes intraveineuses de 37,5 mg/kg de métronidazole, 5 jours par semaine, pendant 4 semaines. Chez les 2 mâles et chez l’une des 2 femelles, les poids relatifs de la thyroïde sont devenus inférieurs aux valeurs témoins (diminution de 31 % chez les mâles et de 26 % chez les femelles).

Cancérogénicité :

Études sur l’effet mutagène

On a évalué à l’aide de 2 techniques différentes la possibilité d’un effet mutagène du métronidazole. La première de ces techniques consistait à utiliser une souche bactérienne indicatrice servant à déceler les effets mutagènes, et les résultats obtenus ont été positifs. La propriété antimicrobienne intrinsèque du métronidazole complique davantage l’interprétation des risques génétiques ou carcinogènes possibles chez l’humain. L’autre technique, le test du gène létal dominant, consistait à mesurer l’effet du métronidazole sur les cellules germinales de mammifères. Des rats mâles traités à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg par jour pendant 5 jours consécutifs ont été accouplés à des rates non traitées. Le nombre des mortalités fœtales, principale mesure de la létalité dominante, n’a pas augmenté chez les rates accouplées à des mâles traités.

Études sur l’effet tumorigène

Deux études distinctes sur l’effet tumorigène possible du métronidazole ont été effectuées chez 2 lignées différentes de souris. Dans les 2 expériences, on a utilisé des doses de 75, 150 et 600 mg/kg de métronidazole par jour, incorporées dans la nourriture.

L’étude faite sur des souris de lignée Suisse a duré 78 semaines, tandis que l’autre, faite sur des souris CF1, a été arrêtée à 92 semaines.

On n’a noté aucun signe prouvant que l’administration de métronidazole, à quelque dose que ce soit, ait produit des effets indésirables sur l’apparence physique, le comportement, le poids corporel ou la quantité de nourriture absorbée. Cependant, la survie des souris dans les groupes traités était meilleure que dans les groupes témoins.

L’analyse statistique des données macroscopiques et microscopiques de la nécropsie, faite à l’aide de tables de mortalité et d’autres techniques, a révélé une augmentation significative du taux de tumeurs bénignes du poumon dans le groupe des souris ayant reçu 600 mg/kg. Aux doses plus faibles, on a noté également une tendance à l’augmentation de ce taux, mais les changements n’étaient pas significatifs. Il faut souligner toutefois que ce genre de tumeur se rencontrait aussi chez presque 30 % des souris non traitées.

Des tests ont aussi été effectués sur des rats auxquels on a administré des doses de 75, 150 et 300 mg/kg par jour, incorporées dans la nourriture pendant 80 semaines consécutives; une dose de 600 mg/kg par jour a été administrée pendant 13 semaines seulement. Aucun effet délétère systématique n’a été observé avec des doses de 75 et 150 mg/kg pendant 28 à 80 semaines lors des examens physiques, comportementaux, de laboratoire clinique ou post-mortem. À la dose de 300 mg/kg, on a observé régulièrement après 13 semaines ou plus une dystrophie testiculaire qui s’est révélée non réversible après une période de récupération (sans administration de produit) de 28 semaines; on a observé également de l’atrophie prostatique après 26 semaines. Dans le groupe ayant reçu 600 mg/kg par jour, on a noté une fréquence élevée de dystrophie testiculaire et d’atrophie prostatique, ainsi qu’une réduction marquée de l’augmentation normale du poids. On a observé une augmentation significative du nombre de tumeurs mammaires bénignes, mais seulement chez les rates qui avaient reçu la dose de 300 mg/kg par jour.

Deux études distinctes sur l’effet tumorigène effectuées chez le hamster ont donné des résultats négatifs.

Toxicité pour la reproduction et le développement :

Études sur l’effet tératogène

Des études ont été effectuées sur des rates, des lapines et des souris femelles pour vérifier si le métronidazole pouvait avoir des effets embryotoxiques ou tératogènes. Durant 4 études sur les lapines, le produit a été administré en capsules par voie orale, par intubation buccale ou par intubation gastrique à des doses variant de 30 à 200 mg/kg par jour, pendant des périodes de 3 à 13 jours, au cours de la grossesse. Aucun effet embryotoxique ou tératogène lié au produit n’a été observé.

Durant une étude, le métronidazole a été administré par voie intraveineuse à des lapines (groupes de 18) à la dose de 15 ou 30 mg/kg par jour, du 6^e au 18^e jour inclusivement de la grossesse. On n’a pas observé de différences statistiquement significatives entre les groupes témoins et les groupes traités (dans les divers paramètres fœtaux), mais des écarts entre le nombre de corps jaunes et de sites d’implantation ont suggéré que le produit pourrait avoir causé une augmentation de 10 à 15 % des pertes avant l’implantation. On n’a pas observé d’effets embryotoxiques ni tératogènes.

Durant 5 études menées chez la rate, le métronidazole a été administré soit en l’incorporant à la nourriture à la concentration de 0,13 % pendant 18 jours au cours de la gestation, soit par intubation gastrique à des doses variant de 50 à 200 mg/kg par jour pendant des périodes allant de 10 jours (milieu de la période de gestation) à 40 jours (avant et pendant la grossesse). Aucun effet embryotoxique ou tératogène lié au produit n’a été observé au cours de ces 5 études.

Durant une autre étude sur des rats, le métronidazole a été administré par voie intraveineuse à des doses quotidiennes de 15 ou 30 mg/kg du 5^e au 17^e jour de la grossesse inclusivement. On a observé une augmentation statistiquement significative du nombre moyen d’implantations et de fœtus vivants par portée dans les groupes traités par le métronidazole, mais aucune différence dans les autres paramètres fœtaux.

Durant une étude sur les souris, 2 groupes ont été traités du 6^e au 15^e jour de la gestation. Le métronidazole était administré par intubation gastrique à des doses de 10 et 20 mg/kg par jour. Aux doses utilisées, le métronidazole n’a présenté aucune activité tératogène.