Monographie de produit - Ketoderm Cream 2%
INDICATIONS
La crème KETODERM (kétoconazole) à 2 % peut être indiquée dans le traitement topique du tinea pedis, du tinea corporis et de l’eczéma marginé causés par Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes et Epidermophyton floccosum; dans le traitement du pityriasis versicolor causé par Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare); dans le traitement de la dermatite séborrhéïque causée par Pityrosporum ovale; ainsi que dans le traitement de la candidose cutanée causée par Candida albicans.
CONTRE-INDICATIONS
La crème KETODERM (kétoconazole) à 2 % est contre-indiquée chez les personnes qui ont présenté une hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients de la préparation.
MISES EN GARDE
On ne doit jamais employer la crème KETODERM (kétoconazole) à 2 % dans le traitement d’infections oculaires.
Afin de prévenir un effet de rebond à l’arrêt d’un traitement prolongé par corticostéroïdes topiques, il est recommandé de continuer à appliquer un faible corticostéroïde topique le matin et d’appliquer la crème KETODERM le soir, puis de réduire subséquemment et graduellement la stéroïdothérapie sur une période de deux ou trois semaines.
PRÉCAUTIONS
Si une réaction suggérant une sensibilité ou une irritation chimique se manifeste, on doit cesser immédiatement d’utiliser la crème KETODERM (kétoconazole) à 2 %.
Des études limitées à court terme au cours desquelles on a appliqué des quantités limitées de crème KETODERM à 2 % sur des animaux et des sujets volontaires à titre d’essai, n’ont pas indiqué que le kétoconazole est absorbé dans l’organisme en quantités décelables. Étant donné la nature tératogène de l’ingrédient actif, le kétoconazole, on fera preuve de prudence quand on prescrira la crème KETODERM à 2 % à une femme enceinte ou qui allaite.
Une sensibilité croisée pourrait exister entre le miconazole et les autres imidazoles; on recommande donc de faire preuve de prudence quand on prescrira la crème KETODERM à 2 % à des patients que l’on sait sensibles aux imidazoles.
RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Des études à court terme indiquent que la crème de kétoconazole à 2 % est bien tolérée par la peau. Au cours des essais cliniques, 43 patients (5,0 %) sur les 867 traités avec la crème et 3 patients (1,8 %) sur les 167 recevant un placebo ont signalé des effets secondaires. Il s’agissait essentiellement d’irritation marquée, de prurit et de sensation de brûlure. L’un des patients traités avec la crème de kétoconazole à 2 % a présenté une réaction allergique douloureuse (enflure du pied).
Dans de rares cas, des réactions cutanées allergiques locales comme la dermatite de contact ont été associées à la crème de kétoconazole à 2 % ou à l’un de ses constituants, notamment le sulfite de sodium ou le propylèneglycol.
SURDOSAGE : SYMPTÔMES ET TRAITEMENT
On n’a pas observé de surdosage avec la crème de kétoconazole à 2 %. Le traitement devrait inclure des mesures de soutien.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
Lorsque le tableau clinique indique que le traitement avec la crème KETODERM (kétoconazole) à 2 % est justifié, on peut instaurer le traitement avant d’avoir reçu les résultats de la culture et des tests de sensibilité. Le traitement sera adapté par la suite en fonction des résultats des examens de laboratoire.
La crème KETODERM à 2 % sera appliquée sur la lésion et la région environnante selon les schémas posologiques suivants :
AFFECTIONS FRÉQUENCE DURÉE
Tinea pedis une fois par jour quatre à six semaines
Tinea corporis une fois par jour trois à quatre semaines
Eczéma marginé une fois par jour deux à quatre semaines
Pityriasis versicolor une fois par jour deux à trois semaines
Candidose cutanée une fois par jour deux à trois semaines
Dans les cas plus résistants, on peut procéder à deux applications par jour, en fonction de la réponse du patient.
Dermatite séborrhéïque deux fois par jour 4 semaines
Il est recommandé de suivre le traitement pendant la durée indiquée, pour réduire le risque de récidive. Si toutefois on ne note pas de réponse dans les délais indiqués, on devrait réévaluer le diagnostic.
L’innocuité de la crème de kétoconazole à 2 % n’a pas été établie en cas de traitement maintenu pendant plus longtemps que la durée recommandée; le traitement ne doit pas dépasser la durée recommandée indiquée ci-dessus.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Nom propre : kétoconazole
Dénomination chimique : cis-1-acétyl-4-[4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2 -(1H- imidazole -1 - ylméthyl) - 1,3-dioxolan-4-yl] méthoxy] phényl] pipérazine
Formule développée :
Formule moléculaire : C26H28Cl2N4O4
Poids moléculaire : 531,44
Description : Le kétoconazole est une poudre de couleur presque blanche à légèrement beige qui est franchement soluble dans le chloroforme, le méthanol et l’acide chlorhydrique dilué; modérément soluble dans le 2-propanol et l’acétone et pratiquement insoluble dans l’eau.
Composition :
La crème KETODERM à 2 % contient l’antifongique synthétique à large spectre, kétoconazole, préparé dans un excipient crème aqueux composé de propylèneglycol, d’alcool stéarylique, d’alcool cétylique, de monostéarate de sorbitan, de polysorbate 60, de myristate d’isopropyle, de hydroxyanisole butylé (BHA), de polysorbate 80 et d’eau.
Recommandations en matière de stabilité et de conservation :
Conserver à la température ambiante, entre 15 et 25 C. Protéger du gel.
PRÉSENTATION DE LA FORME POSOLOGIQUE
La crème KETODERM à 2 % est une crème blanche inodore contenant 20 mg de kétoconazole par gramme. Elle est présentée en tubes de 30 g.
MYCOLOGIE
In vitro
Dans les cellules des levures et des champignons, l’ergostérol est le principal stérol régulant la perméabilité de la membrane. Le kétoconazole inhibe la biosynthèse de l’ergostérol et nuit à la synthèse des triglycérides et des phospholipides.
K
Schéma 1 : Site d’action du kétoconazole (K) au niveau de la voie de synthèse biologique des stéroïdes dans la cellule fongique.
Les altérations morphologiques induites par le kétoconazole sont caractérisées par la présence d’inclusions membraneuses anormales entre la paroi cellulaire et la membrane
ACÉTATE
MÉVALONATE
SQUALÈNE
LANOSTÉROL
ERGOSTÉROL
plasmatique. Les changements de l’activité enzymatique oxydative et peroxydative, qui entraîne une accumulation intracellulaire de concentrations toxiques de peroxyde d’hydrogène, peut contribuer à la détérioration observée des organites infracellulaires et de la nécrose cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le kétoconazole est fongistatique à faibles concentrations (0,01 à 0,1 g/mL) et fongicide à très fortes concentrations (1 à 10 g/mL) contre les dermatophytes.
Tableau 1
CMI du kétoconazole contre les dermatophytes et les levures (2)
Organisme Nbre de Intervalle des concentrations souches minimales inhibitrices
testées ( g/mL)
Dermatophytes
Microsporum canis 24 0,1 à 64
Microsporum audouini 4 2 à 64
Microsporum gypseum 9 0,1 à 64
Microsporum cookei 1 1
Trichophyton mentagrophytes 24 0,1 à 20
Trichophyton rubrum 75 10-5 à 128
Trichophyton ajelloi 1 1
Trichophyton schoenleini 1 1
Trichophyton tonsurans 35 0,25 à 16
Epidermophyton floccosum 23 0,1 à 8
Levures
Candida albicans 472 0,02 à 80
Candida tropicalis 45 0,1 à 64
Candida pseudotropicalis 2 25 à 50
Candida guilliermondii 4 0,4 à 50
Candida krusei 14 0,2 à 3,1
Candida parapsilosis 18 0,2 à 64
Candida stellatoidea 1 0,8
Cryptococcus neoformans 39 0,1 à 32
Torulopsis glabrata 124 0,8 à 64
Rhodotorula mucilanginosa 1 0,1
Trichosporon cutaneum 1 0,1
Des études in vivo ont démontré que la crème de kétoconazole topique est efficace contre les infections cutanées causées par les dermatophytes chez le cobaye. Lorsqu’elle a été appliquée à des concentrations > 1,0 % dans un excipient composé de P.E.G. une fois par jour pendant 14 jours, la crème de kétoconazole a guéri ou atténué les infections expérimentales dues à Trichophyton mentagrophytes et Microsporum canis.
PHARMACOLOGIE
L’absorption générale de la crème de kétoconazole à 2 % n’a pas été mesurable chez le chien Beagle. Lorsqu’elle a été appliquée sur la peau intacte et sur la peau abrasée à une dose quotidienne de 80 mg pendant 28 jours, la crème a produit des concentrations plasmatiques de kétoconazole qui n’ont pas dépassé la limite de détection de la méthode CLHP (0,002 g/mL).
L’absorption générale de la crème de kétoconazole à 2 % n’a pas été décelable chez l’humain. Une application unique de 10 g de crème sur le dos, les bras et la poitrine n’a pas produit de concentrations sanguines quantifiables.
TOXICOLOGIE
Études animales
Toxicité dermique subaiguë chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande et le cobaye albinos
La crème de kétoconazole à 2 % à des doses de 0, 0,5, 1,0 et 2,0 g/kg a été dépourvue d’effet irritant chez 16 lapins blancs de Nouvelle-Zélande mâles et 16 femelles (quatre par groupe). Des applications quotidiennes sur la peau intacte ou abrasée à des posologies s’élevant jusqu’à 2 g/kg pendant 30 jours ont produit une irritation à peine perceptible qui n’a pas été différente de celle observée avec 2 g/kg de l’excipient; une application unique de 0,1 mg sur la conjonctive de six lapins blancs de Nouvelle-Zélande mâles n’a pas été irritante.
La crème de kétoconazole à 2 % a aussi été dépourvue d’effet allergique ou de pouvoir sensibilisant chez dix cobayes albinos mâles et dix femelles. L’induction a compris dix applications topiques de 0,5 mg de crème de kétoconazole à 2 % au moyen de timbres dermiques occlusifs et deux injections intradermiques de l’adjuvant complet de Freund sur une période de quatre semaines. Par la suite, les animaux ont été soumis à une application unique durant 48 heures de la même dose. La dose a été appliquée sur une région qui n’avait pas été traitée auparavant. Ni les timbres utilisés pour l’induction expérimentale ni ceux employés pour la réaction d’épreuve n’ont provoqué d’œdème ou d’érythème.
Carcinogenèse
Lorsque le kétoconazole a été mélangé au régime alimentaire, des doses quotidiennes orales s’élevant jusqu’à 80 mg/kg/jour ont notamment été fournies à des souris albinos Swiss pendant une période de 18 mois et aussi à des rats Wistar pendant une période de 24 mois, aucun signe d’activité oncogène n’a été constaté.
Mutagenèse
Le test de létalité dominante chez la souris mâle et femelle a révélé que des doses orales uniques de kétoconazole aussi élevées que 80 mg/kg n’ont produit aucune mutation à aucun stade du développement de la cellule germinale. L’étude du pouvoir mutagène sur Salmonella en présence de microsomes (test de Ames) s’est aussi révélé négative.
Reproduction et tératologie
On a démontré que le kétoconazole est embryotoxique et tératogène (syndactylie et oligodactylie) chez le rat lorsqu’il est administré dans le régime alimentaire à raison de 80 mg/kg/jour. Lorsque le kétoconazole a été administré à des rats par gavage, des signes de toxicité maternelle et d’embryotoxicité ont été observés à des doses aussi faibles que 10 mg/kg.
Recherches effectuées chez l’humain
Irritation dermique
Chez dix femmes volontaires traitées par voie topique avec la crème de kétoconazole à 2 % à raison de 5 g/cm2, l’exposition à la lumière visible et aux ultraviolets à ondes longues n’a pas produit de réaction cutanée (boule d’œdème et érythème).
Vingt-cinq volontaires ont reçu une série de six applications (deux par semaine) de 10 g/cm2 de crème de kétoconazole à 2 % déposée sur un pansement occlusif appliqué sur la peau du dos pendant 24 heures. Après le retrait du timbre, la peau a été exposée à trois doses d’érythème minimales au moyen d’un simulateur solaire (lampe à xénon). Dix jours après la dernière exposition, les sujets ont été soumis à une application de 5 g/cm2 de crème de kétoconazole à 2 % sur une zone non traitée de la peau pendant 24 heures et exposés par la suite aux ultraviolets à ondes longues. On a démontré que la crème de kétoconazole à 2 % était dépourvue de pouvoir photosensibilisant allergique décelable.