Monographie de produit - Cefazolin for Injection
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Table des matières
Certaines sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.
Modifications majeures récentes apportées à la monographie ............................................... 2
Table des matières ................................................................................................................ 2
Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé .................................................. 4
1 Indications ................................................................................................................... 4
1.1 Enfants ........................................................................................................................ 5
1.2 Personnes âgées ......................................................................................................... 5
2 Contre-indications ........................................................................................................ 5
4 Posologie et administration .......................................................................................... 5
4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ....................................................... 5
4.3 Reconstitution ............................................................................................................. 8
4.4 Administration .......................................................................................................... 10
5 Surdosage .................................................................................................................. 10
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ......................... 10
7 Mises en garde et précautions .................................................................................... 11
Généralités ............................................................................................................................ 11
Appareil digestif .................................................................................................................... 11
Système immunitaire ............................................................................................................ 11
Surveillance et épreuves de laboratoire ............................................................................... 12
Prolifération de microorganismes résistants ........................................................................ 12
Fonction rénale ..................................................................................................................... 12
Sensibilité/résistance ............................................................................................................ 12
Peau ...................................................................................................................................... 13
7.1 Cas particuliers .......................................................................................................... 13
7.1.1 Grossesse .............................................................................................................. 13
7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 13
7.1.3 Enfants .................................................................................................................. 13
8 Effets indésirables ...................................................................................................... 13
9 Interactions médicamenteuses ................................................................................... 14
9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................................... 14
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................................ 14
10 Pharmacologie clinique .............................................................................................. 14
10.1 Mode d’action ........................................................................................................... 14
10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................... 14
11 Conservation, stabilité et mise au rebut ..................................................................... 16
Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 17
13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................. 17
14 Essais cliniques ........................................................................................................... 17
15 Microbiologie ............................................................................................................. 18
16 Toxicologie non clinique ............................................................................................. 19
Renseignements sur le médicament, à l’intention des patients ............................................ 21
Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé
1 Indications
CÉFAZOLINE POUR INJECTION (céfazoline sodique) est indiqué pour le traitement des infections ci-dessous causées par des souches de microorganismes sensibles :
Infections des voies respiratoires causées par Streptococcus pneumoniæ, Klebsiella pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Staphylococcus aureus (sensible ou résistant à la pénicilline) et par des streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A.
Infections des voies urinaires causées par Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniæ et certaines souches d’entérobactéries ainsi que par les entérocoques. Voir la note plus bas.
Infections de la peau est des tissus mous causées par Staphylococcus aureus (sensible ou résistant à la pénicilline), par des streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A et par d’autres souches de streptocoques.
Infections des os et des articulations causées par Staphylococcus aureus.
Septicémie causée par Streptococcus pneumoniæ, Staphylococcus aureus (sensible ou résistant à la pénicilline), Proteus mirabilis, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniæ. Voir la note plus bas.
Endocardite causée par Staphylococcus aureus (sensible ou résistant à la pénicilline) et par des streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A.
Il faut déterminer la sensibilité du microorganisme en cause vis-à-vis de la céfazoline sodique au moyen de cultures appropriées (voir les épreuves de sensibilité par la méthode des disques et/ou des dilutions sous la rubrique 15 Microbiologie)
Note : La plupart des souches d’entérocoques sont résistantes, de même que les espèces de Proteus qui fabriquent de l’indole (P. vulgaris), Enterobacter cloacæ, Morganella morganii, Providencia rettgeri et les staphylocoques résistants à la méthicilline. Serratia, Pseudomonas et Acinetobacter calcoaceticus (antérieurement des genres Mima et Herellea) sont presque tous résistants à la céfazoline (voir 15 Microbiologie).
Prophylaxie périopératoire : L’administration préopératoire, peropératoire et postopératoire de CÉFAZOLINE POUR INJECTION peut réduire la fréquence de certaines infections postopératoires chez les patients qui doivent subir une opération chirurgicale potentiellement contaminée et chez ceux dont l’infection constituerait un risque grave (p. ex. durant une opération à cœur ouvert ou une arthroplastie prosthétique).
Si des signes d’infection surviennent, identifier le microorganisme en cause au moyen de cultures, afin d’administrer un traitement approprié.
Afin de limiter l’émergence de bactéries résistantes et de préserver l’efficacité de CÉFAZOLINE POUR INJECTION et des autres antibactériens, ce dernier ne doit être employé que pour traiter les infections par des bactéries que l’on soupçonne fortement être sensibles au médicament ou par des bactéries dont on a prouvé la sensibilité au médicament. Il faut tenir compte des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont disponibles, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. Si ces données ne sont pas disponibles, on peut se baser sur les tendances locales en matière d’épidémiologie et d’antibiogramme pour choisir un traitement empirique.
1.1 Enfants
Enfants (< 1 mois) : L’innocuité et l’efficacité de CÉFAZOLINE POUR INJECTION n’ont pas été établies chez les prématurés et les nourrissons de moins de 1 mois (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Usage pédiatrique).
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les personnes âgées.
2 Contre-indications
CÉFAZOLINE POUR INJECTION est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament, aux ingrédients, médicinaux ou non, entrant dans sa composition, aux constituants du contenant ou encore aux antibiotiques de la classe des céphalosporines. Pour une liste complète, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
4 Posologie et administration
4.2 Dose recommandée et ajustement posologique
La solution reconstituée de CÉFAZOLINE POUR INJECTION peut être administrée par voie intramusculaire ou intraveineuse. Dans un cas comme dans l’autre, la posologie totale quotidienne est la même.
Adultes :
Posologie pour adultes
| Type d’infection | Dose | Fréquence |
|---|---|---|
| Infections légères causées par des coques sensibles à Gram positifs | 250 à 500 mg | Toutes les 8 heures |
| Infections aiguës non compliquées des voies urinaires* | 1 g | Toutes les 12 heures |
| Infections modérées ou graves | 500 mg à 1 g | Toutes les 6 à 8 heures |
* Cette recommandation s’applique à la posologie pour la voie intramusculaire. L’efficacité de la céfazoline sodique administrée par voie intraveineuse toutes les 12 heures n’a pas été établie.
CÉFAZOLINE POUR INJECTION a été administré à la dose de 6 g par jour pour le traitement d’infections graves comme l’endocardite.
En présence d’une infection à streptocoques bêta-hémolytiques, le traitement doit se poursuivre pendant au moins 10 jours, afin de réduire au minimum les complications possibles associées à cette affection.
Posologie pour les insuffisants rénaux :
On recommande les posologies réduites figurant dans le tableau ci-après pour faire suite à une dose d’attaque initiale appropriée à la gravité de l’infection :
Réduction de la posologie pour les insuffisants rénaux
Clairance de la créatinine (mL/s) | Créatinine sérique (mmol/L) | Posologie |
|---|---|---|
| ≤ 0,91 | ≥ 140 | 250 mg à 1 g toutes les 6 à 12 heures |
| 0,58 à 0,90 | 141 à 273 | 250 mg à 1 g toutes les 8 à 12 heures |
| 0,18 à 0,57 | 274 à 406 | 125 mg à 500 mg toutes les 12 heures |
| ≤ 0,17 | ≥ 407 | 125 mg à 500 mg toutes les 18 heures |
Emploi prophylactique périopératoire :
Le régime posologique recommandé pour prévenir les infections postopératoires d’une chirurgie contaminée ou potentiellement contaminée figure ci-dessous :
a. Un gramme par voie intraveineuse ou intramusculaire une demi-heure à une heure avant le début de la chirurgie, afin que les taux sérique et tissulaire d’antibiotique soient adéquats au moment de l’incision initiale.
b. Un demi-gramme à un gramme par voie intraveineuse ou intramusculaire durant la chirurgie en cas d’opération de longue durée (p. ex. 2 heures ou plus). (Modifier l’administration en fonction de la durée de l’opération et du moment au cours duquel le patient est le plus exposé à l’organisme infectieux.)
c. Un demi-gramme à un gramme par voie intraveineuse ou intramusculaire aux 6 à 8 heures pendant 24 heures après l’opération. L’administration prophylactique de CÉFAZOLINE POUR INJECTION peut être poursuivie pendant 3 à 5 jours après une opération au cours de laquelle une infection peut s’avérer particulièrement dévastatrice (p. ex. opération à cœur ouvert, arthroplastie prosthétique).
Usage pédiatrique :
Dans la plupart des cas, une dose quotidienne totale de 25 à 50 mg/kg (environ 10 à 20 mg/lb) de masse corporelle en trois ou quatre doses fractionnées égales suffit pour le traitement des infections légères ou modérées chez les enfants.
Pour le traitement des infections graves, la posologie quotidienne peut augmenter à 100 mg/kg (45 mg/lb) de masse corporelle. L’emploi de CÉFAZOLINE POUR INJECTION chez les prématurés et les nourrissons de moins de 1 mois n’est pas recommandé, car l’innocuité de ce médicament n’a pas été établie chez ces patients (voir 1.1 Enfants).
Posologie chez les enfants – 25 mg/kg/jour
| Masse | 25 mg/kg/jour en 3 doses fractionnées | 25 mg/kg/jour en 4 doses fractionnées | |||
|---|---|---|---|---|---|
| lb | kg | Dose unique approximative mg/q 8 h | Volume requis d’une solution à 125 mg/mL* | Dose unique approximative mg/q 6 h | Volume requis d’une solution de 125 mg/mL* |
| 10 | 4,5 | 40 mg | 0,35 mL | 30 mg | 0,25 mL |
| 20 | 9 | 75 mg | 0,60 mL | 55 mg | 0,45 mL |
| 30 | 13,6 | 115 mg | 0,90 mL | 85 mg | 0,70 mL |
| 40 | 18,1 | 150 mg | 1,20 mL | 115 mg | 0,90 mL |
| 50 | 22,7 | 190 mg | 1,50 mL | 140 mg | 1,10 mL |
* On peut obtenir une solution à 125 mg/mL en reconstituant une fiole de 500 mg avec 3,8 mL de solvant.
Posologie chez les enfants – 50 mg/kg/jour
| Masse | 50 mg/kg/jour en 3 doses fractionnées | 50 mg/kg/jour en 4 doses fractionnées | |||
|---|---|---|---|---|---|
| lb | kg | Dose unique approximative mg/q 8 h | Volume requis d’une solution de 125 mg/mL* | Dose unique approximative mg/q 6 h | Volume requis d’une solution de 125 mg/mL* |
| 10 | 4,5 | 75 mg | 0,35 mL | 55 mg | 0,25 mL |
| 20 | 9 | 150 mg | 0,70 mL | 110 mg | 0,50 mL |
| 30 | 13,6 | 225 mg | 1,00 mL | 170 mg | 0,75 mL |
| 40 | 18,1 | 300 mg | 1,35 mL | 225 mg | 1,00 mL |
| 50 | 22,7 | 375 mg | 1,70 mL | 285 mg | 1,25 mL |
* On peut obtenir une solution à 225 mg/mL en reconstituant une fiole de 500 mg avec 2,0 mL de solvant.
On peut administrer, en doses fractionnées toutes les 12 heures, un traitement comprenant 60 % de la dose quotidienne normale aux enfants souffrant d’insuffisance rénale légère ou modérée (Clcr : 0,67 à 1,17 mL/s). Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (Clcr : 0,33 à 0,87 mL/s), la dose devrait être de 25 % de la dose quotidienne normale, administrée aux 12 heures en doses fractionnées également. Pour les enfants atteints d’insuffisance rénale grave (Clcr : 0,08 à 0,33 mL/s), il faudrait administrer 10 % de la dose quotidienne normale aux 24 heures.
Ces recommandations posologiques sont toutes applicables après l’administration d’une dose d’attaque initiale.
4.3 Reconstitution
Solutions reconstituées
AFIN DE DISSOUDRE TOUTE LA POUDRE, BIEN AGITER les médicaments pour usage parentéral au moment de la reconstitution et vérifier s’ils contiennent des particules en suspension avant de les administrer. Jeter les solutions reconstituées s’il y a présence manifeste de particules.
Les solutions reconstituées peuvent prendre une couleur allant du jaune pâle au jaune sans altération aucune de leur teneur.
(1) Injection intramusculaire :
Fioles unidoses :
Reconstituer selon les directives du tableau ci-dessous. AFIN DE DISSOUDRE TOUTE LA POUDRE, BIEN AGITER.
Reconstitution à partir des fioles unidoses
Concentration (mg) | Solvant | Volume à ajouter à la fiole (mL) | Volume approximatif obtenu | Concentration nominale (mg/mL) |
|---|---|---|---|---|
| 500 | Chlorure de sodium injectable ou Eau stérile pour injection | 2 3,8 | 2,2 4 | 225 125 |
| 1000 | Eau stérile pour injection | 2,5 | 3 | 334 |
(2) Injection intraveineuse directe (bolus)
Fioles unidoses :
Reconstituer comme on l’indique ci-dessus. BIEN AGITER POUR DISSOUDRE TOUTE LA POUDRE. Utiliser au minimum 10 mL d’eau stérile pour injection pour diluer les solutions reconstituées.
Fioles grand format pour pharmacies :
Les fioles grand format pour pharmacies doivent être réservées à la voie intraveineuse. Diluer selon les directives indiquées dans le tableau ci-dessous. Utiliser de l’eau stérile pour injection ou du chlorure de sodium injectable. BIEN AGITER POUR DISSOUDRE TOUTE LA POUDRE.
Reconstitution à partir des fioles grand format pour pharmacies
| Concentration | Volume de solvant | Volume approximatif obtenu | Concentration approximative |
|---|---|---|---|
| 10 grammes | 45 mL 96 mL | 50 mL 100 mL | 200 mg/mL 100 mg/mL |
La fiole est conçue pour l’administration multiple, mais ne doit être perforée qu’une seule fois. Utiliser le contenu dans les 8 heures suivant la reconstitution.
(3) Les solutions reconstituées de CÉFAZOLINE POUR INJECTION peuvent être diluées une seconde fois pour la perfusion intraveineuse intermittente ou continue. Suivre les indications ci-dessous.
Fioles unidoses :
Reconstituer selon les directives du tableau ci-dessus intitulé « Reconstitution à partir des fioles unidoses ». AFIN DE DISSOUDRE TOUTE LA POUDRE, BIEN AGITER. Diluer par la suite CÉFAZOLINE POUR INJECTION reconstitué dans 50 à 100 mL de l’une des solutions suivantes :
Chlorure de sodium injectable à 0,9 %
Dextrose injectable à 5 % ou à 10 %
Dextrose à 5 % dans du lactate de Ringer injectable
Dextrose à 5 % et chlorure de sodium injectable à 0,9 % (également dextrose à 5 % et chlorure de sodium injectable à 0,45 % ou à 0,2 %)
Lactate de Ringer injectable
Solution de Ringer injectable
Bicarbonate de sodium à 5 % dans de l’eau stérile pour injection
Fioles grand format pour pharmacies :
Reconstituer selon les directives du tableau intitulé « Reconstitution à partir des fioles grand format pour pharmacies ». AFIN DE DISSOUDRE TOUTE LA POUDRE, BIEN AGITER. Diluer par la suite une quantité appropriée dans 50 à 100 mL d’eau stérile pour injection ou dans l’une des solutions indiquées ci-dessus.
Les solutions doivent être utilisées dans les 24 heures après la seconde dilution si elles sont gardées à la température ambiante ou dans les 72 heures si elles sont gardées au réfrigérateur sitôt la fiole perforée.
4.4 Administration
Note : Voir 4.3 Reconstitution pour connaître les directives concernant la reconstitution et les dilutions.
Administration intramusculaire :
Injecter la solution reconstituée dans un muscle volumineux. La douleur au point d’injection est un phénomène rare avec CÉFAZOLINE POUR INJECTION.
Administration intraveineuse :
Injection directe (bolus) : Injecter lentement la solution dûment reconstituée pendant une période de 3 à 5 minutes directement dans une veine ou encore dans la tubulure chez les patients qui reçoivent des liquides parentéraux. (La liste des solutions pour la perfusion intraveineuse figure sous la rubrique 4.3 Reconstitution).
Perfusion intermittente ou continue : La solution reconstituée peut être administrée conjointement dans le cadre d’un traitement visant à une restauration liquidienne intraveineuse dans un système à contrôle de volume ou dans une bouteille séparée pour perfusion intraveineuse. (La liste des solutions pour la perfusion intraveineuse figure sous la rubrique 4.3 Reconstitution).
5 Surdosage
Il n’existe pas de données sur le surdosage aigu causé par CÉFAZOLINE POUR INJECTION. En cas de surdosage présumé, on administrera donc un traitement de soutien en fonction des symptômes.
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique/teneurs/composition | Ingrédients non médicaux |
|---|
| Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669). |
|---|
| Intraveineuse | Poudre pour solution, 500 mg, 1 g et 10 g de céfazoline (sous forme de céfazoline sodique) par fiole | Aucun |
|---|---|---|
| Intramusculaire | Poudre pour solution, 500 mg, 1 g et 10 g de céfazoline (sous forme de céfazoline sodique) par fiole | Aucun |
Description
Chaque fiole en verre clair contient une quantité de CÉFAZOLINE POUR INJECTION (sous forme de poudre) équivalant à 500 mg ou à 1 g de céfazoline. Les fioles grand format pour pharmacies contiennent une quantité de CÉFAZOLINE POUR INJECTION équivalant à 10 g de céfazoline.
Les fioles grand format pour pharmacies sont destinées aux hôpitaux qui ont un programme reconnu de dilution des solutions intraveineuses.
Composition
Chaque fiole contient de la céfazoline sodique. Chaque gramme de ce médicament renferme 48 mg de sodium. CÉFAZOLINE POUR INJECTION ne contient aucun agent de conservation.
7 Mises en garde et précautions
Généralités
En présence d’une infection à streptocoques bêta-hémolytiques, le traitement doit se poursuivre pendant au moins 10 jours, afin de réduire au minimum les complications possibles associées à cette affection.
Appareil digestif
Il faut prescrire CÉFAZOLINE POUR INJECTION avec précaution aux patients qui ont des antécédents de maladie des voies digestives inférieures, en particulier de colite.
Système immunitaire
CÉFAZOLINE POUR INJECTION doit être employé avec prudence chez les patients allergiques à la pénicilline, car la possibilité d’une allergie croisée partielle entre les pénicillines et les céphalosporines a été observée en clinique. En effet, on a rencontré des cas de patients ayant présenté une réaction à la fois aux pénicillines et aux céphalosporines (y compris une anaphylaxie fatale après l’emploi par voie parentérale). Il existe des données cliniques et des données de laboratoire qui montrent qu’il existe une allergénicité croisée partielle entre ces deux classes de médicaments.
CÉFAZOLINE POUR INJECTION doit être administré avec précaution aux patients qui ont des antécédents d’allergie, en particulier aux médicaments, et dès lors seulement en cas d’absolue nécessité. Le traitement d’urgence par l’épinéphrine est indiqué en cas de réaction anaphylactoïde grave. Au besoin, on emploiera aussi de l’oxygène, des stéroïdes intraveineux et l’on veillera à dégager les voies respiratoires en pratiquant notamment une intubation.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Contrairement aux épreuves de glycosurie Clinistix® et Tes-Tape® qui utilisent des réactifs enzymatiques, l’épreuve Clinitest® peut donner des faux positifs chez les patients qui prennent de la céfazoline.
On a signalé des cas de tests de Coombs direct et indirect positifs chez les patients recevant un traitement par la céfazoline. Ces tests peuvent également être positifs chez les nourrissons dont la mère avait reçu des céphalosporines avant l’accouchement. La portée clinique de cet effet n’a pas été établie.
Prolifération de microorganismes résistants
L’emploi prolongé de CÉFAZOLINE POUR INJECTION peut entraîner une prolifération de microorganismes résistants. Il est donc essentiel que le patient soit suivi de près.
Fonction rénale
Bien que CÉFAZOLINE POUR INJECTION ne se soit pas manifestement révélé néphrotoxique, la prudence est de rigueur lorsqu’on traite des patients ayant des lésions rénales préexistantes.
Il faut réduire la dose quotidienne de CÉFAZOLINE POUR INJECTION chez les patients dont le débit urinaire est faible à cause d’une altération de la fonction rénale. (Voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Posologie pour les insuffisants rénaux) Comme les taux sanguins de CÉFAZOLINE POUR INJECTION demeurent relativement élevés chez les patients dialysés, il est nécessaire de suivre ces taux de près.
Administré conjointement avec CÉFAZOLINE POUR INJECTION, le probénécide peut réduire la sécrétion tubulaire rénale de la céfazoline, ce qui se traduit par une présence plus longue de ce médicament dans le sang et à des taux plus élevés (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
Des convulsions peuvent survenir lors de l’administration de CÉFAZOLINE POUR INJECTION, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale lorsque la dose n’est pas réduite de façon appropriée. Cesser l’administration de CÉFAZOLINE POUR INJECTION en cas de convulsions ou adapter la posologie en conséquence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Le traitement anticonvulsivant doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.
Sensibilité/résistance
Émergence de bactéries résistantes au médicament
Prescrire CÉFAZOLINE POUR INJECTION s’il n’y pas d’infection bactérienne prouvée ou fortement soupçonnée n’entraînerait probablement pas de bienfait au patient et pourrait accroître le risque de résistance aux antibiotiques.
Peau
Réactions cutanées graves
Des réactions cutanées graves (p. ex. pustulose exanthémateuse aiguë généralisée [PEAG}, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS de l’anglais Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ont été signalées en association avec des bêtalactamines. Si l’on soupçonne la survenue d’une réaction cutanée grave il faut interrompre l’administration de CÉFAZOLINE POUR INJECTION et administrer un traitement et des mesures appropriés.
7.1 Cas particuliers
7.1.1 Grossesse
L’innocuité de CÉFAZOLINE POUR INJECTION durant la grossesse n’a pas été établie.
7.1.2 Allaitement
La céfazoline se retrouve en très faibles concentrations dans le lait maternel. CÉFAZOLINE POUR INJECTION doit être administré avec prudence aux mères qui allaitent.
7.1.3 Enfants
L’innocuité de CÉFAZOLINE POUR INJECTION chez les prématurés et chez les nourrissons de moins de 1 mois n’a pas été établie (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Usage pédiatrique).
8 Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été signalés :
Effets gastro-intestinaux : Diarrhée, candidose buccale (muguet), vomissements, nausées, crampes stomacales, anorexie. Des symptômes de colite pseudo-membraneuse peuvent apparaître durant le traitement. De rares cas de nausées et de vomissements ont été signalés. Comme on a déjà signalé des cas de colite pseudomembraneuse avec l’emploi des céphalosporines, il demeure important d’en considérer le diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée par suite de l’utilisation d’antibiotiques.
Effets hématologiques : Des cas de trouble de la coagulation sanguine ont été signalés durant le traitement par la céfazoline. Les patients ayant des facteurs de risque de déficit en vitamine K ou d’altération d’autres mécanismes de la coagulation (alimentation parentérale, carences nutritionnelles, atteinte hépatique ou rénale) peuvent présenter un risque accru de saignement durant le traitement par la céfazoline. La surveillance des patients et la prise de suppléments de vitamine K doivent être envisagés si la situation l’exige.
Perturbations de la coagulation sanguine, y compris prolongation du temps de prothrombine, et augmentation du rapport international normalisé (RIN) et des saignements. Neutropénie, anémie, leucopénie, thrombocytopénie et tests direct et indirect à l’antiglobuline (Coombs) positifs.
Effets hépatobiliaires et rénaux : Une augmentation transitoire de l’ASAT (SGOT), de l’ALAT (SGPT), de l’azote uréique du sang et de la phosphatase alcaline a été observée sans manifestation clinique d’insuffisance hépatique ou rénale. Tout comme lors de l’emploi de certaines pénicillines et d’autres céphalosporines, on a quelquefois signalé des cas d’hépatite transitoire et d’ictère cholestatique.
Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie, éosinophilie, démangeaisons, fièvre médicamenteuse et éruptions cutanées comptent parmi les réactions allergiques peu fréquentes pouvant survenir.
Effets locaux : De rares cas de phlébite au point d’injection se sont produits. L’injection intramusculaire s’accompagne quelquefois de douleur. Des cas d’induration ont été signalés.
Autres : Prurit vulvaire, candidose génitale, vaginite et prurit anal.
9 Interactions médicamenteuses
9.4 Interactions médicament-médicament
L’administration conjointe de probénécide peut réduire la sécrétion tubulaire rénale de CÉFAZOLINE POUR INJECTION, ce qui se traduit par une présence plus longue de ce médicament dans le sang et à des taux plus élevés.
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Contrairement aux épreuves de glycosurie Clinistix® et Tes-Tape® qui utilisent des réactifs enzymatiques, l’épreuve Clinitest® peut donner des faux positifs chez les patients qui prennent de la céfazoline.
On a signalé des cas de tests de Coombs direct et indirect positifs chez les patients recevant un traitement par la céfazoline. Ces tests peuvent également être positifs chez les nourrissons dont la mère avait reçu des céphalosporines avant l’accouchement. La portée clinique de cet effet n’a pas été établie.
10 Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
CÉFAZOLINE POUR INJECTION est un antibiotique du groupe des céphalosporines pour administration parentérale. Elle exerce son action bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire.
10.3 Pharmacocinétique
La céfazoline est liée aux protéines sériques à environ 85 %. L’injection intramusculaire (i.m.) d’une dose de 500 mg produit une concentration sérique de pointe d’environ 32 à 42 mg/mL. Plus de 80 % de la céfazoline est excrétée dans l’urine durant les 24 premières heures suivant l’injection i.m.; la plus grande partie du médicament est excrétée dans les 4 à 6 premières heures.
Les taux sanguins figurant dans le tableau ci-dessous ont été obtenus après l’administration intramusculaire et l’administration intraveineuse de céfazoline.
Concentration sérique (mg/mL) après l’administration
Temps (minutes) après l’injection intraveineuse
| 5 | 15 | 30 | 60 | 120 | 240 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Céfazoline 1 g | 188,4 | 135,8 | 106,8 | 73,7 | 45,6 | 16,5 |
Temps (heures) après l’injection intramusculaire
| Céfazoline | 0,5 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 g | 65,8 | 68,3 | 60,6 | 29,3 | 11,2 | 6,5 |
| 500 mg | 36,2 | 36,8 | 37,9 | 15,5 | 6,3 | 3 |
| 250 mg | 15,5 | 17 | 13 | 5,1 | 2,5 | <1,5 |
La demi-vie sérique est d’environ 1,8 heure après l’administration intraveineuse et d’environ 2,0 heures après l’administration intramusculaire.
La concentration sérique moyenne maximale de céfazoline est à peu près la même chez les patients hospitalisés que chez les volontaires normaux.
Des volontaires sains ont reçu une perfusion intraveineuse continue de 3,5 mg/kg pendant une première heure (environ 250 mg), puis de 1,5 mg/kg/h pendant les deux heures suivant la première (environ 100 mg). À la troisième heure, la concentration sérique à l’équilibre était de 28 mg/mL.
La concentration de céfazoline dans le liquide synovial et la concentration dans le sérum sont à peu près les mêmes quatre heures après l’administration du médicament.
La concentration atteinte dans le sang du cordon ombilical est d’environ 40 % de celle que l’on observe dans le sang de la mère.
Chez les patients qui ne sont pas atteints d’une maladie biliaire obstructive, la concentration sérique de céfazoline peut être cinq fois moindre que la concentration biliaire. Par contre, la concentration biliaire de céfazoline est considérablement inférieure à la concentration sérique chez les patients souffrant d’une maladie biliaire obstructive.
La céfazoline est excrétée telle quelle dans l’urine. Environ 60 % du médicament est excrété dans les six premières heures. Par la suite, l’excrétion atteint 70 % à 80 % dans les 24 heures. L’administration par voie intramusculaire de dose de 500 mg et de doses de 1 g produit des concentrations urinaires maximales d’environ 2400 mcg/mL et 4000 mcg/mL respectivement.
11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Garder CÉFAZOLINE POUR INJECTION à l’abri de la lumière à une température se situant entre 15 ºC et 30 ºC.
Les solutions reconstituées de CÉFAZOLINE POUR INJECTION peuvent être entreposées à l’abri de la lumière pendant 24 heures à la température ambiante (< 25 ºC) ou pendant 72 heures au réfrigérateur (2 ºC à 8 ºC).
Les solutions de CÉFAZOLINE POUR INJECTION pour administration intramusculaire reconstituées avec un solvant bactériostatique à partir d’un contenant à doses multiples doivent être utilisées dans les 7 jours qui suivent la reconstitution si le contenant est conservé au réfrigérateur.
La fiole grand format pour pharmacies ne doit être perforée qu’une seule fois, mais peut servir pour l’administration de doses multiples par voie intraveineuse. La solution doit être utilisée ou diluée de nouveau dans les 8 heures suivant sa reconstitution. Toute portion de solution reconstituée inutilisée après 8 heures doit être jetée.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance pharmaceutique :
Dénomination commune : Céfazoline sodique
de la substance pharmaceutique
Dénomination systématique : Sel monosodique de l’acide (6R, 7R) 3- {[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]méthyl}-8-oxo-7-[2-(1H-tétrazol-1-yl)acétamido}-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
Formule moléculaire : C14H13N8Na04S3
Masse moléculaire : 476,5
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : La céfazoline sodique est un solide pratiquement inodore, blanc à blanc cassé. C’est un médicament entièrement soluble dans l’eau et très légèrement soluble dans l’alcool. Il est pratiquement insoluble dans le chloroforme ou l’éther. Le pH d’une solution aqueuse de céfazoline à 100 mg/mL se situe entre 4,5 et 6,0.
14 Essais cliniques
On ne dispose pas d’information provenant d’essais cliniques.
15 Microbiologie
Activité de la céfazoline contre divers isolats cliniques
Nombre de souches | Pourcentage cumulatif de microorganismes sensibles à la concentration indiquée (µg/mL) | ||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <0,05 | < 0,1-0,78 | 1,56-3,13 | 6,25-12,5 | 25-50 | 100 | ||||||||||||||||||
| S. aureus | 700 | 0,14 | 59,1 | 90,6-92,4* | 97,3 | 99,7 | 99,9 | ||||||||||||||||
| S. pyogenes | 5 | 80+ | 100 | ||||||||||||||||||||
| S. fæcalis | 2 | 50 | 100 | ||||||||||||||||||||
| S. pneumoniæ | 6 | 100+ | |||||||||||||||||||||
| E. coli | 484 | 8,7 | 67,9 | 92,1 | 95,9 | 97,7 | |||||||||||||||||
| P. mirabilis | 30 | 50 | 86,7 | 90 | 90 | ||||||||||||||||||
| K. pneumoniæ | 138 | 2,9 | 53,6 | 73,2 | 91,3 | 93,5 | |||||||||||||||||
| Enterobacter | 31 | 6,5 | 29,0 | 64,5 | 77,4 | ||||||||||||||||||
| H. influenzæ | 30 | 13,3 | 70,0 | 100 | |||||||||||||||||||
| N. gonorrhoeæ | 13 | 38,5 | 100 | ||||||||||||||||||||
| Shigella | 2 | 50 | 50 | 100 | |||||||||||||||||||
| Salmonella | 8 | 100 | |||||||||||||||||||||
Staphylococci (ne produisant pas de coagulase) | 295 | 66 | 82 | 90 | 93 | 100 | |||||||||||||||||
* Rapporté comme étant 3,13 - 6,25 µg/mL
+ Rapporté comme étant ≤ 0,1 µg/mL
Épreuves de sensibilité par la méthode du disque :
Utiliser les critères suivants pour juger de la sensibilité des microorganismes lorsque des disques standards de 30 µg d’une céphalosporine sont utilisés.
Une zone de 18 mm ou plus indique que le microorganisme testé est sensible et qu’il répondra probablement au traitement. Une zone de 15 à 17 mm indique que la sensibilité du microorganisme est intermédiaire et que le traitement sera efficace si des doses élevées sont administrées ou si l’infection est circonscrite aux tissus et liquides (p. ex. l’urine) dans lesquels l’antibiotique atteint des concentrations élevées. Une zone de 14 mm ou moins indique que le microorganisme est résistant.
Les disques à base de céphalothine ne doivent pas être utilisés pour déterminer la sensibilité des microorganismes envers les autres céphalosporines.
Techniques de dilution :
Si, pour la céfazoline, la concentration minimale inhibitrice (CMI) n’est pas supérieure à 16 mg/mL, alors l’isolat bactérien peut être considéré comme sensible. Si la CMI est égale ou supérieure à 64 mg/mL, alors le microorganisme est réputé résistant.
Les écarts dans la CMI pour les souches témoins sont :
E. coli ATCC 25922 1,0 à 4,0 mg/mL
S. aureus ATCC 25923 0,25 à 1,0 mg/mL
16 Toxicologie non clinique
Toxicologie générale
Toxicité aiguë :
L’administration parentérale et l’administration orale de céfazoline ont produit une faible toxicité chez les rongeurs, les chiens et les lapins.
| Animal | Voie d’administration | DL50 DL (g/kg) |
|---|---|---|
| Souris | intraveineuse intrapéritonéale sous-cutanée orale | ≥3,9 ≥4,0 7,6 >11,0 |
| Rat | intraveineuse intrapéritonéale sous-cutanée orale | ≥3,0 7,4 >10 >11,0 |
| Lapin | intraveineuse | >2,0 |
| Chien | intraveineuse | >2,0 |
Toxicité subaiguë et toxicité chronique :
La toxicité subaiguë et la toxicité chronique de la céfazoline administrée par voie parentérale ont été étudiées chez le rat et le chien. Des rats ont été traités pendant 3 mois et pendant 6 mois par voie sous-cutanée, puis pendant un mois par voie intrapéritonéale. Les doses les plus élevées allaient de 2000 mg/kg/jour dans l’étude de 6 mois à 4000 mg/kg/jour dans les études de 1 mois et de 3 mois. L’anémie a été la seule anomalie significative attribuable à l’administration sous-cutanée. Dans toutes les épreuves, on a observé une diminution très nette des taux de SGPT, diminution reliée à la dose.
Une leucocytose et une érythropoïèse excessive ont accompagné l’anémie, phénomène probablement dû à l’hémorragie au point d’injection.
La diminution de la SGPT dépendait à la fois de la dose et de la durée du traitement. Cette diminution n’était toutefois pas significative lorsque de petites doses étaient administrées et elle était réversible à l’arrêt du traitement.
Des études équivalentes sur la toxicité chronique chez le chien ont fourni des résultats semblables : aux doses les plus élevées, une diminution de la SGPT a été notée, et l’administration de fortes doses par voie sous-cutanée a produit une anémie franche. Comme les chiens ayant reçu le médicament par voie intraveineuse n’ont pas souffert d’anémie, cet effet est probablement dû à l’hémorragie au point d’injection.
Toxicologie relative à la reproduction et au développement
On a administré de la céfazoline en doses de 240 mg/kg/jour et de 2400 mg/kg/jour à des lapins et à des souris. Aucun effet tératogène n’a été observé. Aucun effet sur l’accouplement, la fécondité, la gestation, l’accouchement et l’allaitement n’a été noté chez les rates qui ont reçu 2000 mg/kg/jour. On a observé les ratons de mère ayant reçu des injections de 1200 mg/kg/jour de céfazoline avant l’accouchement et durant l’allaitement. Aucun effet n’a été noté, ni sur la naissance, ni sur le développement périnatal et post-natal.
Toxicologie spéciale
Néphrotoxicité :
Afin d’étudier la néphrotoxicité de la céfazoline, on a injecté ce médicament par voie intraveineuse à des lapins et par voie sous-cutanée à des souris et à des rats. La dose intraveineuse néphrotoxique moyenne chez les lapins se situait entre 300 et 400 mg/kg/jour. Chez la souris, l’injection sous-cutanée de 8 g/kg/jour de céfazoline pendant une période allant jusqu’à 3 jours n’a produit aucun signe de lésions rénales. Il en a été de même chez les rats qui ont reçu des injections sous-cutanées de 4 g/kg/jour pendant une période allant jusqu’à 7 jours.