Teva-Cephalexin : monographie de produit

INDICATIONS

TEVA-CEPHALEXIN peut être indiqué pour le traitement des infections bactériennes des voies respiratoires^1,12,13,14, mais aussi de l’otite moyenne^1,2, des voies génito-urinaires³, des os et des articulations^4,5, de la peau et des tissus mous^6,7, si lesdites infections sont causées par des microorganismes sensibles. Cultures et épreuves de sensibilité doivent donc être effectuées.

Pour réduire l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de TEVA-CEPHALEXIN et d’autres antibiotiques, il faut utiliser TEVA-CEPHALEXIN seulement pour traiter les infections par des bactéries que l’on soupçonne fortement être sensibles au médicament ou par des bactéries dont on a prouvé la sensibilité au médicament. Il faut tenir compte des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont disponibles, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. Si ces données ne sont pas disponibles, on peut se baser sur les tendances locales en matière d’épidémiologie et d’antibiogramme pour choisir un traitement empirique.

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-CEPHALEXIN (céphalexine) est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie connue aux céphalosporines.

MISES EN GARDE

L’établissement d’une antibiothérapie par TEVA-CEPHALEXIN (céphalexine) doit être précédé d’une évaluation détaillée des antécédents d’hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines et aux autres médicaments.

TEVA-CEPHALEXIN doit être administré avec grande prudence chez les patients hypersensibles aux pénicillines, car il existe certaines preuves d’allergénicité croisée entre les pénicillines et les céphalosporines. Certains comptes rendus font d’ailleurs état de patients ayant présenté une réaction grave (dont l’anaphylaxie) aux deux classes d’antibiotiques.

Les antibiotiques, y compris TEVA-CEPHALEXIN, doivent être administrés avec précaution, et seulement lorsqu’absolument nécessaire, à tout patient ayant démontré une allergie quelconque, en particulier aux médicaments. Au cours des essais cliniques, 462 patients sur 12 917 avaient des antécédents d’allergie à la pénicilline (8). Vingt et un d’entre eux (environ 4,6 %) faisaient partie de ceux pouvant avoir des réactions allergiques possibles à la céphalexine.

Réactions indésirables cutanées graves

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), tels que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés en association avec l'utilisation d'antibiotiques bêta-lactamines. En cas de suspicion de SCAR, cessez de prendre TEVA-CEPHALEXIN et un traitement et/ou des mesures appropriés doivent être suivis.

Appareil digestif

Maladies associées à Clostridium difficile

Les maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été reportées avec l’usage de plusieurs antibactériens, incluant la céphalexine. La gravité des MACD peut varier de la diarrhée bénigne à la colite fatale. Il est important de considérer ce diagnostic chez les patients présentant de la diarrhée, ou des symptômes de colite, colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique, ou de perforation du colon après la prise d’agent antibactérien. Des cas de MACD ont été reportes plus de 2 mois après la prise d’agents antibactériens.

L’usage d’agents antibactériens peut altérer la flore normale du colon and permettre la croissance de la Clostridium difficile. C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement de MACD. MACD peut être associées à un taux de mortalité et morbidité élevés. MACD peut être réfractaire de la thérapie antimicrobienne.

Si un diagnostic de MACD est suspecté ou confirmé, des mesures thérapeutiques doivent être appliquées. Les cas légers de MACD réagissent généralement au retrait du médicament mais qui ne sont pas dirigés directement à la Clostridium difficile. Dans des cas modérés à graves, il faudrait considérer donner des fluides et des électrolytes, des suppléments protéinés ainsi qu’un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre la Clostridium difficile. Une évaluation chirurgicale peut être effectuée dans des cas très sévères (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Sensibilité et résistance

Émergence de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire TEVA-CEPHALEXIN s’il n’y pas d’infection bactérienne prouvée ou fortement soupçonnée n’entraînerait probablement pas de bienfait au patient et pourrait accroître le risque de résistance aux antibiotiques.

PRÉCAUTIONS

Comme dans le cas de tout médicament, il faut surveiller de près l’apparition d’effets secondaires ou de manifestations idiosyncrasiques médicamenteuses. En cas de réaction allergique à TEVA-CEPHALEXIN (céphalexine), il faut interrompre l’administration du médicament et amorcer un traitement à l’aide des agents habituels (p. ex. épinéphrine ou autres amines pressives, antihistaminiques ou encore corticostéroïdes).

L’utilisation prolongée de céphalexine peut entraîner la prolifération de microorganismes résistants. Il est donc essentiel d’observer attentivement le patient et de prendre des mesures appropriées en cas de surinfection durant le traitement.

TEVA-CEPHALEXIN doit être utilisé avec prudence en présence d’insuffisance rénale marquée. Pareille circonstance nécessite une observation clinique minutieuse et des épreuves de laboratoire appropriées, car pour demeurer sûre, la posologie pourrait devoir être inférieure à celle habituellement recommandée.

Une évaluation périodique des fonctions hématologique, rénale et hépatique doit être effectuée dans le cas des patients appelés à recevoir TEVA-CEPHALEXIN pendant une période prolongée.

L’antibiothérapie doit, le cas échéant, être accompagnée d’interventions chirurgicales appropriées, p. ex. l’incision et le drainage des abcès.

L’innocuité de ce produit durant la grossesse n’a pas été établie.

Des cas de test de Coombs direct positif ont été signalés chez des patients sous céphalosporines. Par conséquent, lors des analyses hématologiques ou des épreuves de compatibilité croisée, lorsqu’un test à l’antiglobuline est effectué sur les hématies du receveur, ou encore lorsqu’un test de Coombs est effectué chez un nouveau-né dont la mère a reçu un traitement par une céphalosporine avant l’accouchement, on doit tenir compte du fait qu’un résultat positif peut être attribuable à l’antibiotique.

Pendant le traitement par TEVA-CEPHALEXIN, l’utilisation de la solution de Benedict, de la liqueur de Fehling ou des comprimés Clinitest peut donner un résultat faussement positif dans le dépistage de la glycosurie, ce qui n’est pas le cas avec les bandelettes Tes-Tape® (ruban pour test glycosurique enzymatique USP).

EFFETS INDÉSIRABLES

Parmi les 12 917 patients ayant été traités par la céphalexine au cours d’essais cliniques formels, 771 (6 %) ont signalé avoir eu des effets indésirables. De ce nombre, 385 (3 %) ont été considérés comme ayant eu un effet lié au médicament⁸. Dans cet effectif, 462 patients avaient une hypersensibilité connue à la pénicilline et 4,6 % d’entre eux ont eu une réaction. Le tableau I présente la fréquence des effets indésirables observés dans l’ensemble des patients.

Tableau I — Effets indésirables observés chez les 12 917 patients ayant été traités par la céphaline au cours des essais cliniques

Lien avec le médicament

D’autres effets indésirables ont été observés moins fréquemment, qui comprennent les manifestations suivantes : glossite/stomatite, candidose buccale, prurit anal, gastro-entérite, fièvre, prurit, test de Coombs direct positif, allergie/anaphylaxie, intertrigo, œdème de Quincke, étourdissements, paresthésie, somnolence, hallucinations visuelles/diplopie, insomnie, tremblements, leucorrhée, dysurie, malaise/fatigue, surinfection, myalgie/dorsalgie, œdème de la nuque, dyspnée, arythmie cardiaque et vasodilatation.

Des résultats biochimiques anormaux ont été observés chez 170 (1,3 %) patients, mais ces anomalies ne présentaient pas de profil constant et seuls 2 patients ont abandonné l’étude en raison de ces anomalies.

Tableau II — Valeurs anormales des analyses de laboratoire

D’autres anomalies ont été signalées, moins fréquemment, notamment une hausse de la créatinine, de la bilirubine et du cholestérol, et une diminution des plaquettes, de l’hémoglobine et/ou de l’hématocrite.

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation du produit.

Appareil digestif : Des symptômes de colite pseudomembraneuse peuvent apparaître durant l’antibiothérapie, ou après. Des cas de nausées et de vomissements ont été signalés. L’effet le plus fréquent, la diarrhée, n’a que très rarement été grave au point de justifier l’arrêt du traitement. Des cas de dyspepsie et de douleur abdominale ont également été observés. De même qu’avec certaines pénicillines et autres céphalosporines, une hépatite et un ictère cholestatique transitoires ont été signalés.

Hypersensibilité : Des réactions allergiques se manifestant sous la forme d’éruptions cutanées, d’urticaire, d’œdème de Quincke, d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été observées. En général, ces réactions se sont estompées à l’arrêt du traitement. Certaines d’entre elles peuvent toutefois nécessiter l’administration d’un traitement de soutien. Des cas d’anaphylaxie ont aussi été signalés.

Prurit anal et génital, candidose génitale, vaginite et écoulement vaginal, étourdissements, fatigue, céphalées, agitation, confusion, hallucinations, arthralgie, arthrite et troubles articulaires font partie des autres réactions qui ont été observées, auxquelles s’ajoutent des cas signalés de néphrite interstitielle réversible, d’éosinophilie, de neutropénie, de leucopénie, de thrombocytopénie et de hausse légère de la SGOT et de la SGPT.

Chez les jeunes enfants, l’emploi de la céphalexine a donné lieu à des cas de vertige, d’acouphène, de surdité et de changements comportementaux.

SURDOSAGE

On peut administrer du charbon activé pour favoriser l'élimination du médicament non absorbé. On recommande d'appliquer des mesures de soutien générales.

Signes et symptômes : Les symptômes du surdosage oral peuvent comprendre des nausées, des vomissements, des troubles épigastriques, de la diarrhée et de l’hématurie. Les autres symptômes, le cas échéant, seront dus à une maladie sous-jacente, à une réaction allergique ou aux effets toxiques d’un deuxième médicament.

Traitement : La décontamination gastro-intestinale ne devrait pas être nécessaire, à moins que la quantité de céphalexine ingérée ne soit 5 à 10 fois plus élevée que la dose normale.

Protéger les voies respiratoires de la victime et assurer le soutien de la ventilation et de l’irrigation sanguine. Surveiller méticuleusement les signes vitaux, les gaz du sang, les électrolytes sériques, etc., et faire en sorte que ces paramètres demeurent à l’intérieur des limites acceptables. Plus efficace que l’induction du vomissement ou le lavage gastrique dans bien des cas, l’administration de charbon activé peut réduire l’absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal ; on recommande donc d’envisager cette mesure en sus du lavage gastrique, ou à la place de ce dernier. L’administration de doses répétées de charbon activé sur une certaine période peut accélérer l’élimination de certains médicaments après leur absorption. Les voies respiratoires du patient doivent être dûment protégées pendant le lavage gastrique ou l’administration de charbon.

La diurèse forcée, la dialyse péritonéale, l’hémodialyse et l’hémoperfusion sur charbon ne sont pas des mesures reconnues comme bénéfiques dans les cas de surdosage de céphalexine. Il serait d’ailleurs extrêmement peu probable que l’une de ces interventions fût indiquée.

En cas de surdosage présumé, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région pour connaître les mesures à prendre.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

TEVA-CEPHALEXIN (céphalexine) s’administre par voie orale. La posologie pour les adultes va de 1 à 4 g par jour administrés en doses fractionnées. La dose habituelle utilisée chez les adultes est de 1 g/jour administré en doses fractionnées q6h. Des doses plus élevées peuvent cependant être nécessaires en cas d’infections plus graves ou d’infections causées par des microorganismes peu sensibles au médicament. Si la dose quotidienne de TEVA-CEPHALEXIN requise dépasse 4 g, considérer l’administration parentérale d’une céphalosporine en doses appropriées. Chez les enfants, la posologie quotidienne recommandée est de 25 à 50 mg/kg en doses fractionnées q6h.

La dose quotidienne peut être divisée par deux et administrée toutes les 12 heures dans les cas de pharyngite bactérienne causée par Streptococcus pyogenes du groupe A et de cystite aiguë.

SUSPENSION TEVA-CEPHALEXIN

La posologie peut doubler en cas d’infection grave.

En cas d’infection par des streptocoques bêta-hémolytiques, le traitement par TEVA-CEPHALEXIN doit être administré pendant au moins 10 jours.

Pour obtenir des taux plasmatiques maximaux, administrer TEVA-CEPHALEXIN à jeun.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Céphalexine, USP

Dénomination commune : Céphalexine monohydratée

Dénomination systématique : Acide 7-(D-α-amino-α-phénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique monohydraté

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₆H₁₇N₃O₄S • H₂O

Masse moléculaire : 365,42 g/mol

Description : La céphalexine monohydratée se présente sous forme de poudre cristalline blanche à crème possédant une odeur caractéristique. Sa solubilité aqueuse est d’environ 1,2 % p/v à 25 ºC.

PRÉSENTATION DES FORMES PHARMACEUTIQUES

TEVA-CEPHALEXIN est offert dans les formes pharmaceutiques suivantes :

Capsules orange de 250 mg portant la marque NOVO 250 et capsules orange et grises de 500 mg portant la marque NOVO 500. Les deux teneurs sont offertes en flacons de 100 capsules.

Comprimés pelliculés orange de 250 mg, en forme de capsule et portant la marque NOVO 250, et comprimés pelliculés orange de 500 mg, en forme de capsule et portant la marque NOVO 500. La teneur à 250 mg est offerte en flacons de 100 comprimés et la teneur à 500 mg en flacons de 100 et 500 comprimés.

Granules pour suspension orale à 125 mg/5 mL (au parfum d’orange et de banane). Chaque portion de 5 mL de suspension reconstituée contient l’équivalent de 125 mg de céphalexine sous forme de céphalexine monohydratée. Flacons de 100 et de 150 mL.

Granules pour suspension orale à 250 mg/5 mL (au parfum de cerise). Chaque portion de 5 mL de suspension reconstituée contient l’équivalent de 250 mg de céphalexine sous forme de céphalexine monohydratée. Flacons de 100 et de 150 mL.

RECOMMANDATIONS CONCERNANT L’ENTREPOSAGE

Capsules et comprimés :

Conserver entre 15 °C et 25 °C. Éviter les chaleurs excessives (30 °C). Tenir hermétiquement fermé, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Suspension orale :

Conserver la poudre sèche entre 15 °C et 25 °C. Éviter les chaleurs excessives (30 °C). Garder à l’abri de la lumière et de l’humidité.

La suspension peut être gardée au réfrigérateur pendant 14 jours sans perte importante de sa force (2 °C à 8 °C). Ne pas congeler. Garder hermétiquement fermé. Bien agiter avant l’emploi. Ranger hors de la portée et de la vue des enfants.

Ranger hors de la portée et de la vue des enfants.

Reconstitution de la suspension orale

Préparer la suspension juste avant de l’administrer. Pour plus de facilité, ajouter l’eau au flacon en deux temps et bien agiter entre chaque ajout. Ajouter la quantité totale d’eau indiquée sur l’emballage du produit à administrer.

La suspension reconstituée est stable pendant 14 jours au réfrigérateur (2 ºC – 8 ºC).

Une fois reconstituée, la suspension contient l’équivalent de 125 ou de 250 mg de céphalexine par portion de 5 mL, sous forme de céphalexine monohydratée. Teneur en sucre par portion de 5 mL : La suspension à 125 mg contient 2,97 g de sucre, équivalant à 11,9 cal. La suspension à 250 mg contient 2,86 g de sucre, équivalant à 11,4 cal.

MICROBIOLOGIE

TEVA-CEPHALEXIN (céphalexine) est actif in vitro contre les microorganismes suivants : streptocoques bêta-hémolytiques et autres streptocoques (plusieurs souches d’entérocoques, p. ex. Streptococcus fæcalis sont résistantes).

Staphylocoques, souches à coagulase positive, à coagulase négative et souches productrices de pénicillinase comprises (quelques souches de staphylocoques résistent à la céphalexine).

TEVA-CEPHALEXIN est inactif contre la plupart des espèces d’Enterobacter, contre P. morganii et contre P. vulgaris.

Il n’a aucune activité contre les genres Pseudomonas ou Herellea. In vitro, les staphylocoques présentent une résistance croisée à la céphalexine et aux antibiotiques de type méthicilline.

Le tableau III présente la sensibilité de divers microorganismes, déterminée par la méthode de dilution en milieu liquide (tubes) par différents chercheurs.

Tableau III¹¹ — Sensibilité de certains isolats cliniques envers la céphalexine, exprimée sous forme de pourcentage cumulatif

PHARMACOLOGIE

Chez l’animal

Selon certaines données, l’absorption de la céphalexine a lieu principalement dans le duodénum chez le chien. Les concentrations sériques observées chez le chien 1,75 heure après l’administration de 10 mg/kg de céphalexine sont à peu près les mêmes, que celle-ci ait été effectuée par voie intraveineuse, intramusculaire ou orale⁹. La majeure partie du médicament est excrétée dans l’urine. Chez le rat, 5 % de la dose administrée se retrouve dans la bile. La demi-vie d’élimination sérique de la céphalexine est de 1,5 heure chez le rat et de 45 minutes chez la souris. Des quantités négligeables de céphalexine pénètrent dans le liquide céphalorachidien du singe et du chien. Chez le rat, des quantités variables peuvent être récupérées dans le lait maternel. La céphalexine se distribue bien dans les tissus du rat, en particulier dans les tissus hépatique et rénal (voir le tableau IV).

Tableau IV — Distribution tissulaire de la ¹⁴C-céphalexine (en mcg de céphalexine / g de tissu) après l’administration d’une dose orale unique de 46 mcmol/kg chez le rat et la souris

Chez l’être humain

La céphalexine est bien absorbée par voie orale, aussi les concentrations sanguines culminent-elles en moins d’une heure (figure 1).

Figure 1. Concentrations sanguines de céphalexine observées avec diverses doses (sujets à jeun).

Moins de 10 % de la céphalexine absorbée est liée aux protéines sériques en concentrations supérieures à 1 g/mL¹⁰. Plus de 80 % est excrété sous forme de céphalexine dans l’urine. La céphalexine est stable en milieu acide. La présence d’aliments dans l’estomac retarde le début d’action et entraîne des concentrations de pointe moins élevées, mais elle prolonge le séjour du médicament dans le sang. L’excrétion urinaire de la céphalexine accuse une diminution d’environ 10 % chez les patients qui prennent le médicament avec de la nourriture plutôt qu’à jeun.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau V présente un résumé des données sur la toxicité aiguë de la céphalexine⁹, données qui montrent un faible degré de toxicité par suite de l’administration orale chez la souris, le rat, le chat, le chien et le singe. Aucun effet toxique n’a été observé jusqu’à ce que des doses très élevées eussent été atteintes. Il a fallu administrer des doses orales uniques de pas moins de 2 à 4,5 g/kg pour observer une léthargie ou une dépression et une anorexie persistantes (jusqu’à 24 heures) chez la souris. De la diurèse a été observée.

Tableau V — Toxicité aiguë de la céphalexine (DL₅₀ en g/kg)

* Les vomissements ont empêché l’étude des effets létaux chez cette espèce.

Bien qu’une légère dégénérescence hydropique de l’épithélium des tubes rénaux ait été observée lors de l’examen histologique des reins des animaux morts, la cause des décès demeure incertaine. Du reste, une régénération de l’épithélium des tubes rénaux a été observée chez certains survivants. Les reins des autres souris ayant survécu à l’administration de ces doses élevées semblaient normaux. À l’exception de l’azote uréique du sang, aucun des paramètres hématologiques n’a été affecté à la dose de 1000 mg/kg. Après 30 heures, les concentrations d’azote uréique du sang avaient augmenté à 200 mg chez la souris, mais après 72 heures, elles étaient normales.

Le rat s’est montré encore moins sensible à l’administration orale de céphalexine. Tous les rats ont survécu à l’administration de 5 mg/kg. L’examen microscopique des reins de ces animaux n’a révélé aucun signe de lésions. Chez le chat, le chien et le singe, l’administration de doses orales de 500 mg/kg a entraîné de la salivation, des vomissements et de la diarrhée. Par conséquent, la létalité du produit n’a pas pu être étudiée de façon satisfaisante chez ces espèces. Les concentrations sériques mesurées 1,5 heure après l’administration du médicament chez le chien et le chat allaient jusqu’à 200 mg/mL. La C_min à 24 h était de ≤ 4 mg/mL.

L’administration d’une dose orale unique de 400 mg/kg a été bien tolérée chez le singe. D’après les observations faites à la suite de l’administration orale chez les animaux, il ne semble pas que la préparation pour enfants augmente la toxicité de la céphalexine. La dose la plus élevée qui puisse être administrée en pratique, 40 mL/kg (1,0 g/kg), n’a pas causé de décès.

L’injection intrapéritonéale a produit des effets toxiques semblables à ceux qui ont été observés à la suite de l’administration orale.

Toxicité subaiguë et toxicité chronique

L’administration de doses de 400 mg/kg pendant un an n’a pas causé d’effet toxique sur les organes lors des études de toxicologie menées chez l’animal.

L’innocuité à long terme de la céphalexine a été montrée lors d’études d’une durée de un mois chez le rat, le chien et le singe, et lors d’études d’une durée de un an chez le rat et le chien. Les chiens et les singes ont bien toléré l’administration de doses quotidiennes maximales de 1000 mg/kg.

Les seuls effets liés au médicament que l’on a observés chez le rat ont été une suppression transitoire de la croissance, une diarrhée légère de courte durée et une dilatation du cæcum et du côlon. Chez le chien, on a observé une suppression temporaire de l’appétit, de la salivation, des vomissements occasionnels et des cas sporadiques de diarrhée. Bien que les concentrations sanguines atteignissent jusqu’à 200 µg/mL, les examens histopathologiques n’ont rien révélé d’anormal. Les études à court terme ont montré que les chiens peuvent tolérer des doses encore plus élevées (1000 à 2000 mg/kg), les effets indésirables les plus sérieux étant alors la salivation et le vomissement. Les seuls effets secondaires observés chez le singe ont été la salivation et une diarrhée modérée.

L’administration de doses intraveineuses de céphalexine de 15 à 60 mg/kg/jour pendant 14 jours a été bien tolérée chez le rat ; les chiens ont quant à eux toléré des injections intraveineuses quotidiennes de 7,5 à 30 mg/kg. Aucun effet indésirable manifeste n’a été observé.

Reproduction et tératologie

L’administration de doses orales quotidiennes de céphalexine allant jusqu’à 500 mg/kg n’a pas nui à la fécondité et à la capacité de procréation des rats et des souris. Des anomalies du squelette ont été observées chez les souriceaux de deux portées sur vingt-deux, mais ces malformations, côtes ondulées et déformation en varus entre autres, n’ont pas été considérées comme étant liées au traitement⁹. Le taux de survie des ratons à 12 et 21 jours était significativement moins élevé que celui de la progéniture du groupe témoin dans une étude, mais dans une autre, il était semblable.

BIBLIOGRAPHIE

1. 1.

   Disney, FA: Cephalexin in the treatment of upper respiratory tract infections. Postgraduate

   Medical Journal 1983;59(6):28-31.

2. 2. McLinn SE, Daly Jr. JF, and Jones JE: Cephalexin monohydrate suspension - treatment of otitis media. JAMA 1975;234(2):171- 173.
3. 3.

   Weinstein AJ: Cephalexin in the therapy of infections of the urinary tract. Postgraduate

   Medical Journal 1983;59(5):40-42.

4. 4. Herrell WE: Cephalexin in chronic bone infections. Clinical Medicine 1971;78:15-16.
5. 5. Nelson JD, Bucholz RW, Kusmiesz H. et al: Benefits and risks of sequential parenteral-oral cephalosporin therapy for suppurative bone and joint infections. Journal of Pediatric Orthopedics 1982;2(3):255-262.
6. 6. Dillon, Jr. HC: Treatment of staphylococcal skin infections: a comparison of cephalexin and dicloxacillin. Journal of the American Academy of Dermatology 1983;8(2) 177-181.
7. 7. Dimattia AF, Sexton MJ, Smialowicz CR, et al: Efficacy of two dosage schedules of cephalexin in dermatologic infections. The Journal of Family Practice 1981;12(4):649-652.
8. 8.

   Burt RAP: A review of the drug events reported by 12,917 patients treated with cephalexin.

   Postgraduate Medical Journal 1983;59(5):47-50.

9. 9. Welles JS, Froman RO, Gibson WR, et al: Toxicology and pharmacology of cephalexin in laboratory animals. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1968;489.
10. 10.

    Griffith RS, Black HR: Ten years of cephalosporins. Infectious Disease Reviews

    1976;4:275-310.

11. 11. Jones RN, Preston DA: The antimicrobial activity of cephalexin against old and new pathogens. Postgraduate Medical Journal 1983;59(5):9-15.
12. 12.

    Smith IM: Cephalexin: clinical effectiveness in geriatric patients. Geriatrics 1977;32(3):91-

    99.

13. 13. Stillerman M, Aronovitz GH, Durnell MD, et al: Comparison between cephalexin two- and four-time per day regimens in group a streptococcal pharyngitis. Clinical Pediatrics 1984;23(6):348-351.
14. 14. Maguire GP, Lee M, Lyons HA: Effectiveness of twice-daily cephalexin in the treatment of pneumococcal pneumonia. Current Therapeutic Research 1986;39(4):549-553.
15. 15. Speight TM, Brogden RN, Avery GS: Cephalexin: a review of its antibacterial, pharmacological and therapeutic properties. Drugs 1972;3(1--2):9-78.
16. 16. Monographie de Keflex^MD, par PENDOPHARM, Division de Pharmascience Inc., Numéro de contrôle : 233620, 17 mars 2020.