Certican : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique 03/2026

Table des matières

Modifications importantes apportées récemment à la monographie .................................. 2

Table des matières ............................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé .................................... 4

1 Indications .............................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................. 4

1.2 Gériatrie ................................................................................................................................. 4

2 Contre-indications .................................................................................................. 4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ..................................... 5

4 Posologie et administration .................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................ 5

4.4 Administration ........................................................................................................................ 6

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................................... 6

5 Surdose .................................................................................................................. 7

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ...................... 7

7 Mises en garde et précautions ................................................................................ 8

Généralités ........................................................................................................................................... 8

Cancérogenèse et génotoxicité ............................................................................................................ 8

Appareil cardiovasculaire ..................................................................................................................... 8

Système endocrinien et métabolisme.................................................................................................. 9

Système sanguin et lymphatique ........................................................................................................ 9

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ................................................................................... 9

Système immunitaire ........................................................................................................................10

Surveillance et examens de laboratoire ...........................................................................................11

Considérations périopératoires ........................................................................................................12

Fonction rénale ..................................................................................................................................13

Santé reproductive ............................................................................................................................13 Appareil respiratoire .........................................................................................................................13

Appareil cutané .................................................................................................................................14

7.1 Populations particulières ......................................................................................................14

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................. 14

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................... 14

7.1.3 Enfants et adolescents ......................................................................................... 14

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 14

8 Effets indésirables ................................................................................................. 15

8.1 Aperçu des effets indésirables ..............................................................................................15

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................................15

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ..........................20

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ......................................................22

9 Interactions médicamenteuses ............................................................................. 22

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ..........................................................................22

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................................23

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................................23

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................................27

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................................27

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ...............................................................27

10 Pharmacologie clinique ......................................................................................... 27

10.1 Mode d’action .......................................................................................................................27

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................................28

10.3 Pharmacocinétique ...............................................................................................................28

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................ 31

12 Instructions particulières de manipulation du produit ........................................... 31

Partie 2 : Renseignements scientifiques ........................................................................... 32

13 Renseignements pharmaceutiques ....................................................................... 32

14 Études cliniques .................................................................................................... 33

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................................33

15 Microbiologie ....................................................................................................... 37

16 Toxicologie non clinique ........................................................................................ 37

Renseignements destinés aux patient·e·s ........................................................................ 49

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

^PrCERTICAN^MD (évérolimus) est indiqué :

• en prophylaxie du rejet d’organe chez l’adulte (18 ans ou plus) exposé à un risque immunologique faible ou modéré et venant de subir une transplantation rénale.

CERTICAN doit être administré avec un traitement d’induction par le basiliximab et en concomitance avec des doses réduites de cyclosporine et des corticostéroïdes. Tous les patients sous évérolimus et cyclosporine devraient faire l’objet d’une surveillance thérapeutique.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de CERTICAN n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents receveurs d’une greffe rénale (voir la section Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : On ne possède qu’une expérience clinique limitée sur l’emploi de CERTICAN chez les patients de 65 ans ou plus. Cependant, rien n’indique qu’il faille prescrire aux personnes âgées une dose différente de celle d’adultes plus jeunes (voir la section Personnes âgées).

2 Contre-indications

• CERTICAN est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l’évérolimus, au sirolimus ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• L’immunosuppression peut accroître la vulnérabilité aux infections et favoriser la formation de cancers, tels que les lymphomes et le cancer de la peau (voir la section 7 Mises en garde et précautions).
• Seuls les médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et la prise en charge des receveurs d’organes devraient prescrire CERTICAN. Les patients recevant ce médicament doivent être traités dans un centre doté du matériel et du personnel nécessaires à la réalisation des épreuves de laboratoire et au maintien des fonctions vitales. Le médecin assurant le traitement d’entretien doit avoir en main tous les renseignements nécessaires au suivi (voir la section 7 Mises en garde et précautions).
• L’administration de la cyclosporine aux doses habituelles en concomitance avec l’évérolimus peut conduire à une néphrotoxicité accrue. Aussi doit-on diminuer la dose de cyclosporine lorsque ce médicament est associé à l’évérolimus, et ce, dans le but de réduire la dysfonction rénale. Il importe par ailleurs de surveiller les concentrations minimales de cyclosporine et d’évérolimus dans le sang entier (voir les sections 4 Posologie et administration, 7 Mises en garde et précautions et 10 Pharmacologie clinique).
• On a fait état d’un risque de thrombose rénale, artérielle et veineuse, conduisant à la perte du greffon, surtout au cours des 30 premiers jours suivant la transplantation (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

CERTICAN ne doit être administré que par voie orale.

Seuls les médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur post-transplantation et pouvant surveiller les concentrations d’évérolimus dans le sang entier peuvent amorcer un traitement par CERTICAN et en assurer le suivi.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adulte ayant subi une transplantation rénale

Posologie :

Chez l’adulte ayant subi une greffe rénale, on recommande d’amorcer le traitement par une dose d’évérolimus de 0,75 mg prise par voie orale 2 fois par jour, à 12 heures d’intervalle (1,5 mg/jour), en association avec de la cyclosporine à doses réduites et des corticostéroïdes. Régler la dose d’entretien de manière que les concentrations minimales d’évérolimus se maintiennent entre 3 et 8 ng/mL.

Pédiatrie (< 18 ans)

On ne dispose pas de données solides venant étayer l’utilisation de CERTICAN chez les enfants et les adolescents.

Gériatrie (≥ 65 ans)

L’expérience clinique est limitée chez les patients de > 65 ans. On estime que la clairance de l’évérolimus administré par voie orale diminue quelque peu, soit de 0,33 % par année, chez l’adulte (âges extrêmes de la population étudiée : 16, 70 ans). Il n’existe aucune différence apparente quant à la pharmacocinétique de l’évérolimus entre les patients > 65-70 ans et les patients plus jeunes. Rien n’indique donc qu’il faille prescrire aux personnes âgées une dose différente de celle d’adultes plus jeunes.

Insuffisants rénaux

Aucun réglage posologique n’est nécessaire (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisants hépatiques

En présence d’un dysfonctionnement hépatique léger (A selon la classification de Child-Pugh), il faut administrer environ les 2/3 de la dose habituellement recommandée. Si le dysfonctionnement est modéré (classe B de Child-Pugh), la dose habituelle doit être réduite de moitié environ. Dans le cas d’un dysfonctionnement hépatique grave (classe C de Child-Pugh), la dose doit être réduite d’au moins la moitié. Ces recommandations quant à la réduction de la dose reposent sur les résultats d’une étude de pharmacocinétique ayant évalué l’administration d’une dose unique. L’efficacité et l’innocuité n’ont pas été établies chez ces populations.

En cas de dysfonctionnement hépatique, on doit surveiller de près les concentrations minimales d’évérolimus dans le sang entier (C₀) et régler la posologie au besoin.

4.4 Administration

On doit administrer CERTICAN et la cyclosporine le plus tôt possible après la transplantation (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, Surveillance du traitement et 14 Études cliniques).

Les comprimés CERTICAN doivent être avalés entiers avec un verre d’eau; ils ne doivent pas être écrasés avant l’ingestion.

CERTICAN doit être pris avec ou sans aliments, mais toujours de la même manière, en même temps que la cyclosporine.

Un réglage de la posologie de l’évérolimus peut s’imposer selon la concentration sanguine du médicament, sa tolérabilité, la réponse du patient, un changement des médicaments pris en concomitance ou la situation clinique. On peut régler la posologie tous les 4-5 jours (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Surveillance du traitement). Lorsque le patient tolère bien son traitement par voie orale, on devrait lui adjoindre de la prednisone par voie orale. On peut diminuer progressivement la dose du glucocorticoïde selon l’état du patient et le fonctionnement du greffon.

4.5 Dose oubliée

On doit informer le patient que s’il oublie une dose, il doit la prendre dès qu’il y pense, puis prendre la dose suivante au moment habituel. Cependant, si l’heure de la dose suivante est toute proche, il ne doit pas prendre la dose oubliée; il ne doit jamais non plus doubler la dose suivante.

5 Surdose

On possède fort peu de données sur le surdosage chez l’être humain. On ne rapporte qu’un seul cas d’ingestion accidentelle de 1,5 mg d’évérolimus chez un enfant de 2 ans, qui n’a subi aucun effet délétère. On a administré des doses uniques ayant atteint 25 mg à des receveurs de greffe et observé une tolérabilité immédiate acceptable. De même, la tolérabilité immédiate s’est révélée acceptable après l’administration de doses uniques qui ont atteint 70 mg (sans cyclosporine).

L’application des mesures générales de maintien des fonctions vitales devrait suivre tous les cas de surdosage.

L’évérolimus n’est pas aisément dialysable (il est éliminé dans une proportion < 10 % dans les 6 heures suivant l’hémodialyse). Au cours des études menées chez les animaux, la toxicité aiguë de l’évérolimus s’est révélée faible. Ainsi, après l’administration de doses uniques de 2000 mg/kg (essai limite) par voie orale à des souris et à des rats, aucun animal n’est mort ni n’a été l’objet d’effets toxiques graves.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

CERTICAN est offert en comprimés dosés à 0,25, 0,5 et 0,75 mg.

CERTICAN à 0,25 mg : comprimé marbré, rond et plat, à bords biseautés, de couleur blanche à jaunâtre, et portant la mention « C » d’un côté et « NVR » de l’autre côté.

CERTICAN à 0,5 mg : comprimé marbré, rond et plat, à bords biseautés, de couleur blanche à jaunâtre, et portant la mention « CH » d’un côté et « NVR » de l’autre côté.

CERTICAN à 0,75 mg : comprimé marbré, rond et plat, à bords biseautés, de couleur blanche à jaunâtre, et portant la mention « CL » d’un côté et « NVR » de l’autre côté.

Conditionnement

Les comprimés de chaque teneur sont offerts en boîte de 60 (6 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune).

7 Mises en garde et précautions

Voir la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

CERTICAN ne doit être administré que par voie orale. On recommande une surveillance régulière de la fonction rénale chez tous les patients. On doit envisager le réglage du traitement immunosuppresseur, en particulier la baisse de la dose de cyclosporine, chez les patients dont la créatininémie est élevée. De plus, la prudence s’impose lors de l’administration concomitante de produits médicinaux ayant des effets délétères sur la fonction rénale.

On n’a pas étudié l’emploi de CERTICAN chez des patients atteints d’insuffisance hépatique grave. C’est pourquoi l’on recommande une surveillance étroite des concentrations minimales d’évérolimus (C₀) dans le sang entier chez les insuffisants hépatiques.

Lors de la prise concomitante de CERTICAN et d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou d’un fibrate, on doit demeurer à l’affût d’éventuels effets indésirables, comme on l’explique dans la section 4 Posologie et administration (voir également la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les patients aux prises avec une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose, anomalies héréditaires rares, ne devraient pas prendre CERTICAN, car ce médicament pourrait provoquer de la diarrhée et une malabsorption.

Cancérogenèse et génotoxicité

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont l’évérolimus, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d’autres cancers, particulièrement de la peau (voir la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes). Le risque semble lié à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à l’emploi d’un agent précis.

Il convient donc de prendre les précautions qui s’imposent dans les cas de risque accru de cancer de la peau : exposition limitée au soleil et aux rayons ultraviolets par le port de vêtements protecteurs et utilisation d’un écran solaire doté d’un facteur de protection élevé (voir la section 8 Effets indésirables).

Appareil cardiovasculaire

Une vascularite leucocytoclasique est survenue chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR, dont CERTICAN. Cet effet a été réversible à l’arrêt du traitement.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperlipidémie

On a observé des hausses de la cholestérolémie et de la triglycéridémie nécessitant un traitement hypolipidémiant chez des patients sous évérolimus; plus les concentrations minimales d’évérolimus dans le sang entier sont élevées, plus le risque d’hyperlipidémie augmente (voir la section 8 Effets indésirables). Il se peut que le traitement hypolipidémiant ne normalise pas les taux lipidiques chez les patients traités par CERTICAN.

On doit demeurer à l’affût de l’hyperlipidémie chez le patient traité par l’évérolimus. Si elle se manifeste, on doit prendre les mesures qui s’imposent, à savoir diète, exercice et traitement hypolipidémiant, conformément aux recommandations du National Cholesterol Education Program. Si le patient est hyperlipidémique d’emblée, on devra soupeser les risques et les bienfaits d’un traitement immunosuppresseur contenant de l’évérolimus avant de le prescrire. De même, on doit réévaluer le rapport risques/bienfaits de la poursuite du traitement par l’évérolimus en présence d’hyperlipidémie réfractaire grave. On n’a pas étudié l’évérolimus chez des patients dont la cholestérolémie de départ était > 350 mg/dL.

En raison d’une interaction avec la cyclosporine, on décourageait fortement l’utilisation de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, lors des essais cliniques sur l’emploi de l’évérolimus et de la cyclosporine chez les transplantés rénaux. Lorsque le patient traité par l’association évérolimus-cyclosporine reçoit aussi un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou un fibrate, on doit surveiller l’apparition d’une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables, comme on l’explique dans la monographie de ces produits (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

Apparition du diabète sucré

CERTICAN augmente le risque d’apparition du diabète sucré au décours d’une transplantation. Il faut surveiller de près la glycémie pendant un traitement par CERTICAN.

Système sanguin et lymphatique

Risque accru de syndrome hémolytique et urémique, de purpura thrombocytopénique thrombotique ou de microangiopathie thrombotique (SHU / PTT / MAT) :

La prise de CERTICAN en concomitance avec un inhibiteur de la calcineurine pourrait accroître le risque que ce dernier provoque un syndrome hémolytique et urémique, un purpura thrombocytopénique thrombotique ou une microangiopathie thrombotique (voir la section 8 Effets indésirables).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Atteinte fonctionnelle hépatique

Les concentrations minimales d’évérolimus dans le sang entier (C₀) augmentent en présence d’une atteinte hépatique modérée. On doit donc surveiller de près la concentration sanguine du médicament et régler la dose d’évérolimus en fonction de cette concentration.

Interaction avec de puissants inhibiteurs et inducteurs de la CYP3A4

L’administration d’évérolimus en concomitance avec de puissants inhibiteurs de la CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine et le ritonavir) et de puissants inducteurs de cette isoenzyme (comme la rifampine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine et la phénytoïne) n’est pas recommandée en l’absence d’une surveillance étroite des concentrations minimales d’évérolimus dans le sang entier (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

On recommande de surveiller les concentrations minimales d’évérolimus dans le sang entier (C₀) lors de la prise concomitante ou du retrait d’inducteurs ou d’inhibiteurs de la CYP3A4 (voir la section 9 Interactions médicamenteuses).

Système immunitaire

Prise en charge de l’immunosuppression

Selon un nombre limité de données, l’interruption complète de l’inhibition de la calcineurine a été associée à un risque accru de rejet aigu du greffon.

Infections graves et opportunistes

Les patients sous immunosuppresseurs, dont l’évérolimus, risquent davantage de souffrir d’infections bactériennes et virales, de mycoses et de protozooses, y compris des infections opportunistes. Ces infections peuvent avoir des conséquences graves, voire conduire à la mort. Comme une immunosuppression excessive peut accroître la vulnérabilité aux infections, la prudence s’impose lors d’un traitement immunosuppresseur d’association (voir la section 8 Effets indésirables).

Infections par des polyomavirus

Les patients sous immunosuppresseurs, dont l’évérolimus, risquent davantage de souffrir d’infections opportunistes, dont la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC (voir la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

On a observé des cas de néphropathie à virus BK (BKVAN) chez des patients traités par l’évérolimus. La néphropathie à virus BK peut avoir de graves conséquences, y compris la détérioration de la fonction rénale et la perte du greffon rénal (voir la section 8 Effets indésirables). Une bonne surveillance peut aider à repérer les patients vulnérables à la néphropathie à virus BK. Si des signes de cette néphropathie apparaissent, on devrait envisager de diminuer l’immunosuppression.

Vaccins

Pendant le traitement par CERTICAN, les patients ne doivent pas recevoir de vaccins vivants et doivent éviter tout contact étroit avec des personnes qui en ont reçu (voir la section 9 Interactions médicamenteuses).

Surveillance et examens de laboratoire

Surveillance du traitement par l’évérolimus

On recommande de mesurer régulièrement, au moyen d’une méthode de dosage appropriée, la concentration d’évérolimus dans le sang entier chez tous les patients. Une analyse des relations exposition-efficacité et exposition-innocuité a montré une plus faible incidence de rejets aigus confirmés par biopsie chez les greffés rénaux ayant atteints des concentrations minimales d’évérolimus dans le sang entier (C₀) ≥ 3,0 ng/mL que chez ceux dont ces concentrations étaient inférieures à 3,0 ng/mL. La limite supérieure de l’intervalle thérapeutique recommandée se situe à 8 ng/mL. Les plages recommandées pour l’évérolimus ont été déterminées par méthode chromatographique. Elle devrait se situer entre 3 et 8 ng/mL (voir la section 10 Pharmacologie clinique). On doit porter une attention vigilante aux signes et symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux résultats des épreuves de laboratoire.

La surveillance des concentrations d’évérolimus dans le sang entier revêt une importance particulière dans les contextes suivants : atteinte hépatique, prise concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs de la CYP3A4, passage d’une préparation de cyclosporine à une autre et diminution de la dose de cyclosporine en vue de l’obtention de la concentration cible recommandée (voir la section 10 Pharmacologie clinique).

Idéalement, on devrait se fonder sur les concentrations minimales (C₀) mesurées 4 ou 5 jours après un changement de dose pour déterminer si un autre réglage posologique s’impose. Il y a interaction entre la cyclosporine et l’évérolimus, si bien que les concentrations d’évérolimus peuvent diminuer en cas d’exposition moindre à la cyclosporine (voir la section 9 Interactions médicamenteuses).

Surveillance du traitement par la cyclosporine

Lorsque la cyclosporine est administrée en association avec l’évérolimus, on doit en réduire la dose et revoir à la baisse l’éventail des concentrations minimales cibles dans le sang entier, le tout afin de diminuer le risque de néphrotoxicité (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, 9 Interactions médicamenteuses et 10 Pharmacologie clinique).

Transplantation rénale : éventail des concentrations minimales de cyclosporine recommandées

Groupes CERTICAN 100-200 75-150 50-100 25-50

(Pour connaître les taux mesurés, voir la section 10.2 Pharmacodynamie.)

Le traitement par la cyclosporine devrait débuter le plus tôt possible – et au plus tard 48 heures – après la reperfusion du greffon; quant au réglage posologique en vue de l’atteinte des concentrations cibles, il devrait débuter à partir du 5^e jour.

On possède peu de données sur le réglage posologique de l’évérolimus en présence de concentrations minimales réduites de cyclosporine, à savoir 25-50 ng/mL, après les 12 mois qui suivent la transplantation rénale. Avant de diminuer la dose de cyclosporine, on doit s’assurer que la concentration minimale de l’évérolimus à l’état d’équilibre dans le sang entier est d’au moins 3 ng/mL. Il y a interaction entre la cyclosporine et l’évérolimus, si bien que les concentrations d’évérolimus peuvent diminuer en cas d’exposition moindre à la cyclosporine (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament). Le tableau 2 ci-dessous montre les concentrations minimales médianes mesurées au cours d’un essai clinique.

Tableau 2 – Essai A2309 : Concentrations sanguines minimales de cyclosporine et d’évérolimus

Considérations périopératoires

Cicatrisation et accumulation de liquide

À l’instar d’autres inhibiteurs de mTOR, l’évérolimus retarde la cicatrisation et augmente la fréquence des complications liées à la cicatrisation, telles que la désunion des sutures de la plaie, l’infection de l’incision, la hernie incisionnelle, le lymphocèle et le sérome. Ce sont là des complications qui peuvent nécessiter une autre intervention chirurgicale. On a également signalé une accumulation généralisée de liquide, notamment un œdème périphérique (p. ex., lymphœdème) et d’autres accumulations localisées, telles que l’épanchement pleural ou péricardique et les ascites.

Fonction rénale / Néphrotoxicité

La prise d’évérolimus avec de la cyclosporine à la dose habituelle accroît le risque de néphrotoxicité se traduisant par une baisse du débit de filtration glomérulaire. Afin d’atténuer la dysfonction rénale, on doit réduire la dose de cyclosporine lorsque cet agent est administré en association avec l’évérolimus (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, 1 Indications et 10 Pharmacologie clinique). On doit surveiller la fonction rénale pendant un traitement d’association par l’évérolimus et la cyclosporine. On envisagera par ailleurs un changement d’immunosuppresseur si la fonction rénale ne s’améliore pas après un réglage posologique ou si la dysfonction est, croit-on, causée par le traitement. La prudence s’impose lorsque le patient reçoit d’autres médicaments nuisant à la fonction rénale.

Protéinurie

La prise de CERTICAN avec des inhibiteurs de la calcineurine après une transplantation rénale a été associée à une hausse de la protéinurie. Plus la concentration d’évérolimus est élevée, plus le risque est grand.

Chez des greffés rénaux présentant une légère protéinurie pendant un traitement immunosuppresseur d’entretien comprenant un inhibiteur de la calcineurine, on a fait état d’une aggravation de la protéinurie lors du remplacement de l’inhibiteur de la calcineurine par CERTICAN. On a cependant constaté la réversibilité de cet effet lorsqu’on a interrompu le traitement par CERTICAN pour revenir à l’inhibiteur de la calcineurine. L’innocuité et l’efficacité du passage de l’inhibiteur de la calcineurine à CERTICAN chez ces patients n’ont pas été établies. On doit demeurer à l’affût de la protéinurie chez les patients traités par CERTICAN.

Thrombose du greffon rénal

On a fait état d’un risque de thrombose rénale, artérielle et veineuse, conduisant à la perte du greffon, surtout au cours des 30 premiers jours suivant la transplantation (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

Fonction rénale

Voir la section 7 Mises en garde et précautions, Considérations périopératoires.

Santé reproductive

Fertilité

Stérilité masculine

On décrit dans la littérature médicale des cas réversibles d’azoospermie et d’oligospermie chez des patients sous inhibiteur de mTOR. Les études de toxicologie précliniques ayant montré que l’évérolimus pouvait réduire la spermatogenèse, la stérilité masculine compte au nombre des risques d’un traitement prolongé par CERTICAN.

Appareil respiratoire

Pneumopathie interstitielle / Pneumopathie inflammatoire non infectieuse

Des cas de pneumopathie interstitielle, comprenant une inflammation pulmonaire intraparenchymateuse (pneumonite) et/ou une fibrose d’étiologie non infectieuse, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients traités par la rapamycine ou l’un de ses dérivés, y compris CERTICAN. On doit envisager un diagnostic de pneumopathie interstitielle en présence de symptômes évocateurs d’une pneumonie infectieuse, mais qui résistent à l’antibiothérapie, et lorsque les examens pertinents ont conduit à l’exclusion des autres causes non médicamenteuses, notamment infectieuses et néoplasiques. Dans la plupart des cas, l’état du patient s’est amélioré après l’arrêt du traitement par CERTICAN et/ou l’ajout de glucocorticoïdes. On a toutefois fait état de cas mortels (voir la section 8 Effets indésirables).

Appareil cutané

Le traitement par CERTICAN a été associé à l’apparition d’un œdème de Quincke. Dans la majorité des cas signalés, le patient prenait en concomitance des inhibiteurs de l’ECA.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Comme l’évérolimus s’est révélé embryotoxique et fœtotoxique lors des études menées chez l’animal, il peut avoir des effets néfastes sur le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Dans les études animales, cette toxicité s’est manifestée par des morts, des malformations et de faibles poids fœtaux (voir la section 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement).

On n’a mené aucune étude comparative rigoureuse sur l’emploi de l’évérolimus chez la femme enceinte. Par conséquent, l’emploi de l’évérolimus pendant la grossesse ne devrait pas être envisagé, à moins que les avantages potentiels ne l’emportent sur les risques pour l’embryon ou le fœtus. Une méthode contraceptive hautement efficace doit être utilisée avant le début du traitement par l’évérolimus, pendant le traitement et pendant les 8 semaines qui suivent son interruption.

7.1.2 Allaitement

On ignore si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel. L’évérolimus et/ou ses métabolites sont passés aisément dans le lait de rates, où leur concentration était 3,5 fois plus élevée que dans le sérum maternel. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que l’évérolimus pourrait avoir des effets indésirables graves chez le nourrisson, les femmes ne devraient pas allaiter pendant un traitement par CERTICAN (voir la section 10 Pharmacologie clinique).

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de CERTICAN n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents receveurs d’une greffe rénale (voir la section Enfants et adolescents).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : On ne possède qu’une expérience clinique limitée sur l’emploi de CERTICAN chez les patients de 65 ans ou plus. Cependant, rien n’indique qu’il faille prescrire aux personnes âgées une dose différente de celle d’adultes plus jeunes (voir la section Personnes âgées).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents (> 20 %) consignés dans les données des essais cliniques menés chez des transplantés rénaux de novo traités par CERTICAN comprennent l’œdème périphérique, la constipation, l’hypertension, les nausées, l’anémie, les infections urinaires et l’hyperlipidémie.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Les données ci-après rendent compte de l’exposition à l’évérolimus dans le cadre d’un essai ouvert avec répartition aléatoire mené chez des transplantés rénaux de novo traités par l’évérolimus (avec surveillance de la concentration) à une dose initiale de 1,5 mg par jour (concentration minimale cible : 3 à 8 ng/mL) et de la cyclosporine à doses réduites (n = 274) ou par de l’acide mycophénolique (n = 273) avec de la cyclosporine aux doses habituelles. Tous les sujets ont reçu un traitement d’induction par le basiliximab, ainsi que des corticostéroïdes. La population était âgée de 18 à 70 ans, et plus de 43 % des sujets avaient 50 ans ou plus. Plus de 63 % des receveurs étaient des hommes et plus de 64 % étaient de type caucasien. Les deux groupes étaient comparables sur le plan démographique. Les maladies les plus fréquentes ayant conduit à la transplantation, représentées équitablement au sein des deux groupes, étaient l’hypertension / néphrosclérose, la glomérulonéphrite / maladie glomérulaire et le diabète sucré.

On a consigné systématiquement les effets indésirables pendant cet essai.

Les patients ayant interrompu leur traitement étaient significativement plus nombreux dans le groupe évérolimus à 1,5 mg/jour (83/277; 30,0 %) que dans le groupe témoin (60/277; 21,7 %). La plupart des arrêts de traitement prématurés ont été motivés par la survenue d’effets indésirables : 18,1 % dans le groupe évérolimus, contre 9,4 % chez les témoins (p = 0,004). Cet écart tient principalement à des différences significatives entre les deux groupes chez les sujets féminins. On a continué de consigner les effets indésirables jusqu’à 7 jours après l’interruption prématurée du traitement à l’étude et jusqu’à 30 jours dans le cas des effets indésirables graves.

Au total, l’incidence des effets indésirables graves s’est chiffrée à 56,6 % dans le groupe évérolimus et à 53,8 % dans le groupe MYFORTIC*. Au chapitre des effets indésirables graves, ce sont les infections et les infestations qui ont affiché la plus forte incidence dans les deux groupes (19,7 % dans le groupe évérolimus et 25,3 % dans le groupe témoin). La différence s’explique essentiellement par une plus forte incidence d’infections virales, principalement à cytomégalovirus (CMV) et à virus BK, dans le groupe MYFORTIC*. Viennent ensuite les blessures, l’empoisonnement et les complications liées à l’intervention (14,2 % dans le groupe évérolimus et 11,7 % dans le groupe témoin), puis les troubles rénaux et urinaires (10,2 % dans le groupe évérolimus et 13,2 % dans le groupe témoin) et, enfin, les troubles vasculaires (9,5 % dans le groupe évérolimus et 7,3 % dans le groupe témoin). En tout, 13 patients sont morts pendant les 12 premiers mois de l’essai, plus précisément 7 (2,5 %) dans le groupe évérolimus et 6 (2,2 %) dans le groupe témoin. Les causes de décès les plus fréquentes dans les deux groupes ont été les maladies cardiaques et les infections.

On a dénombré 12 (4,3 %) pertes du greffon chez les sujets sous évérolimus et 9 (3,2 %) chez les témoins au cours des 12 mois de l’étude. Dans le groupe évérolimus, 4 de ces dernières ont été causées par une thrombose rénale artérielle et 2, par une thrombose rénale veineuse (2,2 %); à titre comparatif, on a signalé 2 thromboses rénales artérielles dans le groupe témoin (0,7 %) (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

Infections

L’incidence globale des infections bactériennes, fongiques et virales signalées au nombre des effets indésirables a été plus élevée dans le groupe témoin (68 %) que dans le groupe évérolimus (64 %), surtout en raison d’infections virales plus nombreuses (21 % chez les témoins contre 10 % chez les sujets sous évérolimus). L’incidence des infections à CMV répertoriées parmi les effets indésirables s’est établie à 8,4 % dans le groupe témoin, par rapport à 1,1 % dans le groupe évérolimus; enfin, on a enregistré une incidence d’infections graves à CMV de 3 % dans le groupe témoin et de 0 % dans le groupe évérolimus (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

Infections à virus BK

L’incidence des infections à virus BK a été moindre dans le groupe évérolimus (2 patients; 0,7 %) que dans le groupe témoin (11 patients; 4,0 %). Un des deux cas chez les sujets traités par l’évérolimus et deux des 11 cas chez les témoins ont été rangés dans la catégorie des effets indésirables graves. À noter cependant que ces infections à virus BK n’ont conduit à perte du greffon dans aucun des groupes.

Cicatrisation des plaies et accumulation de liquide

Une recherche rétrospective et une demande de données supplémentaires ont révélé la survenue de problèmes de cicatrisation. L’incidence de ces manifestations – lymphocèle, sérome, hématome, désunion des sutures de la plaie, hernie incisionnelle et infections – s’est chiffrée à 35 % dans le groupe évérolimus, comparativement à 26 % dans le groupe témoin. On a dû procéder à une excision peropératoire de débris ou au drainage de la plaie par suite de complications ainsi qu’au drainage de lymphocèles et de séromes chez un plus grand nombre de sujets sous évérolimus que de témoins.

Les effets indésirables liés à une importante accumulation de liquide, notamment l’œdème – mais d’autres types de manifestations aussi –, sont survenus à une incidence de 45 % dans le groupe évérolimus et de 40 % dans le groupe témoin (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

Néoplasmes

On a signalé la survenue d’effets indésirables prenant la forme de néoplasmes malins ou bénins chez 3,3 % des patients traités par l’évérolimus et 5,9 % des témoins. Les néoplasmes les plus fréquents pendant l’essai ont été les carcinomes basocellulaires, les carcinomes épidermoïdes, le papillome cutané et la kératose séborrhéique. Dans le groupe évérolimus, un sujet qui avait subi l’excision d’un mélanome avant la transplantation est mort d’un mélanome métastatique (voir les sections 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 7 Mises en garde et précautions).

Diabète d’apparition récente

Bien que les effets indésirables liés au diabète soient survenus à une incidence comparable dans les deux groupes, le diabète d’apparition récente a été plus fréquent chez les sujets sous évérolimus que chez les témoins (9,1 % contre 6,6 %), du moins si l’on en juge par les communications d’effets indésirables et les valeurs aléatoires de la glycémie.

Effets endocriniens chez l’homme

Dans le groupe évérolimus, le taux sérique de testostérone a diminué et le taux de FSH a augmenté, de manière significative dans un cas comme dans l’autre, mais aucun changement significatif n’a été observé chez les témoins. Dans les deux groupes, les taux moyens de testostérone et de FSH sont demeurés dans les limites de la normale, quoique le taux moyen de FSH se situait à la limite supérieure de la normale (11,1 U/L) dans le groupe évérolimus. On a signalé plus de cas de dysfonction érectile chez les sujets sous évérolimus que chez les témoins (5,1 % comparativement à 2,1 %).

Le tableau 3 permet de comparer l’incidence des effets indésirables apparus pendant le traitement chez ≥ 10 % des patients traités par de l’évérolimus avec cyclosporine à doses réduites ou par de l’acide mycophénolique avec cyclosporine aux doses habituelles, ou l’incidence observée avec le médicament de comparaison, si la manifestation est reconnue comme un effet indésirable de ce dernier. Les effets indésirables, répertoriés suivant les systèmes ou organes du MedDRA, sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 3 – Taux d’incidence des effets indésirables fréquents (≥ 10 % dans un des groupes), selon les principaux systèmes ou organes et les termes privilégiés

* Effets signalés dans la population de l’analyse d’innocuité, à savoir tous les patients soumis à la répartition aléatoire ayant reçu au moins une dose du traitement et chez lesquels l’innocuité a été évaluée au moins une fois après le début de l’étude.

L’essai décrit ci-dessus comptait un troisième groupe, qui recevait de l’évérolimus à raison de 3,0 mg par jour (1,5 mg 2 fois/jour; concentrations minimales cibles : 6 à 12 ng/mL) avec de la cyclosporine à doses réduites. L’évérolimus fortement dosé s’est révélé aussi efficace que le traitement à plus faible dose, mais globalement moins avantageux sur le plan de l’innocuité, si bien qu’on ne peut recommander l’administration de fortes doses d’évérolimus. Sur 279 sujets, 95 (34,1 %) ont cessé de prendre le médicament, dont 57 (20,4 %) à cause d’effets indésirables. Les manifestations ayant le plus souvent conduit à l’interruption du traitement par l’évérolimus à forte dose ont été les blessures, les empoisonnements et les complications liées à l’intervention (évérolimus à 1,5 mg : 5,1 %; évérolimus à 3,0 mg : 7,2 %; témoins : 2,2 %), les infections (1,5 %; 6,1 %; 2,9 %), les maladies rénales et urinaires (4,0 %; 6,5 %; 3,7 %) et les maladies gastro-intestinales (1,1 %; 2,5 %; 2,2 %).

Parmi les effets indésirables signalés nettement plus souvent (5 % ou plus) dans l’un des groupes évérolimus que dans le groupe témoin sous acide mycophénolique, notons : l’anémie (évérolimus à 1,5 mg : 25,5 %; évérolimus à 3,0 mg : 30,9 %; témoins : 24,9 %), l’acné (9,5 %; 14,7 %; 8,4 %), la dyslipidémie (15,0 %; 12,9 %; 8,8 %), l’hypercholestérolémie (17,2 %; 18,0 %; 12,5 %), l’hyperlipidémie (20,8 %; 21,6 %; 15,8 %), les lymphocèles (7,7 %; 12,2 %; 5,9 %), l’œdème périphérique (44,9 %; 43,2 %; 39,6 %), la protéinurie (9,1 %; 12,9 %; 7,3 %) et la stomatite ou les ulcères buccaux (8,4 %; 7,9 %; 2,6 %).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

On trouve ci-après la liste des effets indésirables moins courants (l’astérisque [*] signifie que des observations évoquent un lien possible ou probable avec le traitement, donc un effet indésirable éventuel), c’est-à-dire signalés chez ≥ 1 % à < 10 % des patients traités par l’évérolimus.

Affections du sang et du système lymphatique : leucocytose, leucopénie, adénopathie, thrombocytémie, thrombocytopénie*, coagulopathie*, microangiopathie thrombotique (MAT), purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) et syndrome hémolytique et urémique (SHU)*

Affections cardiaques et vasculaires : angine de poitrine, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, palpitations, tachycardie, hypertension, y compris crise hypertensive*, hypotension, thrombose veineuse, y compris thrombose veineuse profonde*, thrombose du greffon*, épistaxis, lymphocèle

Affections endocriniennes : manifestations cushingoïdes, hyperparathyroïdie

Affections oculaires : cataracte, vue brouillée

Affections gastro-intestinales : douleurs abdominales*, météorisme abdominal, dyspepsie, dysphagie, malaise épigastrique, reflux gastro-œsophagien, hypertrophie gingivale, hématémèse, hémorroïdes, iléus, ulcères buccaux, douleur oropharyngée, péritonite, stomatite*, pancréatite*

Affections générales et anomalies au site d’administration : malaise thoracique, douleurs thoraciques, frissons, fatigue, malaise, œdème, y compris œdème généralisé*, troubles de la cicatrisation*, douleurs

Affections hépatobiliaires : hausse des enzymes hépatiques, hausse de la bilirubine*

Infections et infestations : infections virales, bactériennes et fongiques*, y compris pneumonie, septicémie, infection urinaire, infection à virus BK, bactériémie, bronchite, candidose, cellulite, folliculite, gastro-entérite, grippe, rhinopharyngite, onychomycose, candidose buccale, ostéomyélite, pneumonie, sinusite, pied d’athlète, urétrite, infection urinaire, infection d’une plaie, infections herpétiques, conjonctivite

Blessures, empoisonnements et complications liées à l’intervention : complications au point d’incision, y compris infections*, épanchement périnéphrique*, sérome*, désunion des sutures d’une plaie*, hernie incisionnelle, hématome périnéphrique, épanchement liquidien intra-abdominal localisé*, lymphocèle*, lymphorragie*

Affections métaboliques et nutritionnelles : hausse du taux d’urée sanguine, acidose, anorexie, déshydratation, diabète sucré*, rétention liquidienne, goutte, hypercalcémie, hypercholestérolémie*, hyperphosphatémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatrémie, carence en fer, carence en vitamine B12

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, œdème articulaire, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs musculosquelettiques, myalgie*, ostéopénie, ostéoporose, spondylite

Affections du système nerveux : étourdissements, hémiparésie, hypoesthésie, paresthésie, somnolence, syncope, tremblements*

Affections psychiatriques : agitation, anxiété, dépression, hallucinations

Affections rénales et urinaires : spasme vésical, hydronéphrose, miction impérieuse, néphrite interstitielle, pollakiurie, polyurie, protéinurie*, pyurie, thrombose rénale artérielle, insuffisance rénale aiguë, dysfonction rénale, rétention urinaire, nécrose tubulaire rénale*

Affections du système reproducteur et des seins : dysfonction érectile*, kyste ovarien, œdème scrotal

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : atélectasie, toux, dyspnée, congestion nasale, épanchements pleuraux*, œdème pulmonaire, rhinorrhée, congestion sinusale, respiration sifflante

Affections cutanées et sous-cutanées : alopécie, dermatite acnéiforme, hirsutisme, hyperhidrose, hypertrichose, néoplasme cutané (malin ou non précisé), sueurs nocturnes, prurit, éruption cutanée*, œdème de Quincke*

On a également observé, quoique moins souvent (< 1 %) les effets indésirables graves suivants :

• hémolyse*
• pancytopénie*
• hypogonadisme mâle
• affections hépatiques*, hépatite*, ictère*
• pneumopathie interstitielle / pneumopathie inflammatoire non infectieuse*, protéinose alvéolaire pulmonaire*
• vascularite leucocytoclasique*

Lors d’essais cliniques antérieurs, l’association d’évérolimus à dose fixe et de cyclosporine aux doses habituelles a souvent entraîné une hausse de la créatininémie ainsi que des valeurs moyennes et médianes de créatininémie plus élevées que dans l’essai dont il est question ici, mené avec des doses réduites de cyclosporine. L’évérolimus augmente donc la néphrotoxicité de la cyclosporine; aussi ne devrait-il être administré qu’avec des doses réduites de cyclosporine et une surveillance régulière des concentrations.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les taux de déclaration calculés à partir des effets indésirables signalés de façon spontanée après la commercialisation des médicaments sous-estiment généralement les risques associés aux traitements par ces produits. Les effets indésirables suivants ont été rapportés de façon spontanée depuis la commercialisation de CERTICAN. On ne peut exclure la possibilité d’un lien causal entre ces effets et le traitement par CERTICAN. Les effets indésirables, énumérés suivant les systèmes ou organes du MedDRA, sont présentés par ordre décroissant de gravité. Sont répertoriés les effets indésirables observés chez les receveurs d’un organe autre que le rein (cœur ou foie) et ceux associés à l’emploi de l’évérolimus dans le traitement de diverses formes de cancer.

Affections cardiaques : épanchement péricardique (plus particulièrement rapporté après une transplantation cardiaque)

Affections vasculaires : vascularite leucocytoclasique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : protéinose alvéolaire pulmonaire

Affections cutanées et sous-cutanées : érythrodermie

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’évérolimus est métabolisé principalement par la CYP3A4 dans le foie et, dans une certaine mesure, dans la paroi intestinale; c’est également un substrat de la glycoprotéine P, transporteur d’efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, les substances qui agissent sur la CYP3A4 ou sur la glycoprotéine P peuvent influer sur l’absorption par voie générale et l’élimination de l’évérolimus. Il n’est pas recommandé d’associer ce traitement à des inhibiteurs ou à des inducteurs puissants de la CYP3A4. En présence d’inducteurs modérés de la CYP3A4, une accélération du métabolisme de l’évérolimus et, par conséquent, une réduction de la concentration sanguine de ce dernier peuvent survenir (tableau 4). Par ailleurs, les inhibiteurs de la glycoprotéine P peuvent diminuer l’efflux d’évérolimus hors des cellules intestinales et, de ce fait, augmenter la concentration sanguine du médicament. Comme l’évérolimus a inhibé, par compétition, la CYP3A4 et la CYP2D6 in vitro, il pourrait élever la concentration de médicaments éliminés par ces enzymes. On doit donc se montrer prudent lorsqu’on administre de l’évérolimus en concomitance avec des substrats de la CYP3A4 et de la CYP2D6 assortis d’un index thérapeutique étroit (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Surveillance du traitement).

Les études d’interaction in vivo ont toutes été menées sans administration concomitante de cyclosporine. On trouve ci-après un exposé sur les interactions pharmacocinétiques qui se produisent lorsque l’évérolimus est pris en concomitance avec d’autres médicaments. Seuls les médicaments mentionnés ci-après ont fait l’objet d’études d’interaction avec l’évérolimus.

9.3 Interactions médicament-comportement

En raison du risque d’apparition de lésions cutanées cancéreuses lié à tout traitement immunosuppresseur, il convient de limiter l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets (UV) par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire doté d’un facteur de protection élevé.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées). Ce tableau n’est pas exhaustif.

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = essai clinique; T = théorique; * Ces interactions ont été évaluées dans le cadre d’études cliniques.

Les médicaments qui inhibent modérément la CYP3A4 et la glycoprotéine P (p. ex., le fluconazole; les antibiotiques macrolides; la nicardipine et le diltiazem; le nelfinavir, l’indinavir et l’amprénavir) peuvent accroître les concentrations sanguines d’évérolimus. À l’inverse, les inducteurs modérés de la CYP3A4 / de la glycoprotéine P (p. ex., le phénobarbital, l’éfavirenz et la névirapine) peuvent intensifier le métabolisme de l’évérolimus et réduire ainsi sa concentration dans le sang.

Vaccination :

Les immunosuppresseurs peuvent altérer la réponse aux vaccins, qui peuvent dès lors se révéler moins efficaces pendant le traitement par CERTICAN (voir la section 7 Mises en garde et précautions). Il convient d’éviter l’administration de vaccins vivants, notamment le vaccin intranasal contre la grippe, le vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole, le vaccin antipolio oral, le vaccin BCG, le vaccin contre la fièvre jaune, le vaccin contre la varicelle ainsi que le vaccin antityphoïdique TY21a (cette liste n’est pas exhaustive).

9.5 Interactions médicament-aliment

Comme le pamplemousse et le jus de pamplemousse inhibent l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et la glycoprotéine P, le patient traité par l’évérolimus et la cyclosporine doit les éviter (voir la section 10 Pharmacologie clinique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis (Hypericum perforatum) est un inducteur puissant de la CYP3A4 et de la glycoprotéine P. L’évérolimus étant un substrat tant de la CYP3A4 que de la glycoprotéine P, sa concentration dans le sang entier pourrait diminuer s’il est administré en association avec le millepertuis. L’administration concomitante de CERTICAN et de millepertuis n’est pas recommandée.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

On n’a pas réalisé d’étude sur les interactions possibles entre l’évérolimus, la cyclosporine et les épreuves de laboratoire courantes.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

CERTICAN (évérolimus) est un inhibiteur de la prolifération à prise orale et un immunosuppresseur macrolide (40-O-[2-hydroxyéthyl] -rapamycine) dérivé, par modification chimique, d’une substance naturelle, la rapamycine; cette dernière est un métabolite macrolide secondaire produit par certaines souches de Streptomyces hygroscopicus.

L’évérolimus exerce son effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération et l’expansion clonale des lymphocytes T et B activés par l’antigène, stimulées par l’interleukine.

Au sein de la cellule, l’évérolimus se lie à une protéine cytoplasmique, la FKBP-12 (FK506 Binding Protein-12), pour former le complexe immunosuppressif actif. Ce complexe évérolimus-FKBP-12 se fixe à la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) et l’inhibe; mTOR est une kinase jouant un rôle régulateur clé et régissant la croissance et la prolifération cellulaires. L’évérolimus inhibe la phosphorylation de la protéine-kinase ribosomale p70-S6 (p70S6K), substrat de mTOR. Cette inhibition empêche la phosphorylation de la protéine ribosomale S6 et la synthèse protéique subséquente, ce qui coupe court au cycle cellulaire et inhibe la prolifération des cellules. Le complexe évérolimus-FKBP-12 n’a aucun effet sur l’activité de la calcineurine.

10.2 Pharmacodynamie

Pharmacologie préclinique

L’évérolimus inhibe l’activation et la prolifération des lymphocytes T et B, stimulées par les antigènes et les interleukines (IL-2 et IL-15).

L’évérolimus exerce une puissante activité immunosuppressive in vitro. Chez l’animal, y compris chez des primates non humains, l’évérolimus prévient efficacement le rejet des allogreffons, prolongeant du coup leur survie (allogreffe orthotopique du rein, allogreffe hétérotopique du cœur et allogreffe pulmonaire unilatérale chez le rat; allogreffe orthotopique du rein et allogreffe pulmonaire unilatérale chez le macaque de Buffon). Comme on l’a vu dans l’allogreffe unilatérale pulmonaire chez le rat, l’évérolimus peut également stopper un processus de rejet en cours.

Chez l’animal, y compris chez des primates non humains, l’évérolimus prévient efficacement le rejet des allogreffons, prolongeant du coup leur survie (allogreffe orthotopique du rein, allogreffe hétérotopique du cœur et allogreffe pulmonaire unilatérale chez le rat; allogreffe orthotopique du rein et allogreffe pulmonaire unilatérale chez le macaque de Buffon). Comme on l’a vu dans l’allogreffe unilatérale pulmonaire chez le rat, l’évérolimus peut également stopper un processus de rejet en cours. Les études in vitro et les transplantations réalisées chez le rat ont montré qu’on obtenait une activité immunosuppressive synergique en associant l’évérolimus et la cyclosporine. D’ailleurs, chez le macaque de Buffon receveur d’une allogreffe pulmonaire unilatérale, l’association évérolimus-cyclosporine s’est révélée considérablement plus efficace que chacun de ces agents employé seul.

De plus, l’évérolimus inhibe la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire stimulée par les facteurs de croissance. Or cette prolifération, provoquée par une lésion des cellules endothéliales et conduisant à la formation d’une néointima, constitue un processus clé de la pathogenèse du rejet chronique, déterminant la néphropathie de l’allogreffe et la vasculopathie de l’allogreffe cardiaque. Lors des études précliniques, l’évérolimus a inhibé la formation d’une néointima chez le rat receveur d’un allogreffon aortique.

Par ailleurs, l’évérolimus prévient la croissance de lignées de lymphomes infectés par le virus d’Epstein-Barr, tant in vitro que chez la souris. Il est antifongique contre des levures pertinentes sur le plan clinique (p. ex., quelques espèces du genre Candida, notamment Candida albicans et Cryptococcus neoformans), mais inactif contre les agents pathogènes filamenteux (Aspergillus fumigatus).

De plus, l’évérolimus inhibe la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire stimulée par les facteurs de croissance.

10.3 Pharmacocinétique

On a pu faire les constatations qui suivent au sujet de CERTICAN, comprimé d’évérolimus : absorption rapide, proportionnalité avec la dose et bonne corrélation entre la concentration minimale et l’exposition au médicament (aire sous la courbe [ASC]). L’évérolimus a une demi-vie brève; vu sa distribution intracellulaire, on ne peut exclure l’éventualité d’une neurotoxicité ou d’une néphrotoxicité.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’évérolimus ont été déterminés à la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiples à des adultes receveurs d’une greffe rénale, à des insuffisants hépatiques et à des sujets sains.

Paramètres pharmacocinétiques chez des receveurs d’une greffe rénale

L’évérolimus parvient à l’état d’équilibre en 4 jours, sa concentration dans le sang étant alors 2 à 3 fois plus élevée qu’après la première dose du médicament.

Une fois l’état d'équilibre obtenu à la posologie d’attaque recommandée, à savoir 0,75 mg 2 fois/jour, la concentration sanguine minimale juste avant l’administration du médicament (C_min) s’établit en moyenne à 4,1 ± 2,1 ng/mL, la C_max moyenne est de 11,1 ± 4,6 ng/mL et l’ASC moyenne, de 75 ± 31 ng.h/mL. Selon une étude pharmacocinétique populationnelle, la clairance après la prise orale (CL/F) se situe à 8,8 L/h (variation interpatient de 27 %) et le volume de distribution central (Vc/F) est de 110 L (variation interpatient de 36 %). La variabilité résiduelle des concentrations sanguines est de 31 %.

Tableau 5 – Paramètres pharmacocinétiques de l’évérolimus chez les receveurs d’une greffe rénale (moyenne ± ÉT) après l’administration de doses biquotidiennes de 0,75 mg

¹ Analyse pharmacocinétique de l’évérolimus menée dans la population réunie des études RADB251 et RADB201

Selon les estimations de la demi-vie obtenues auprès de 12 transplantés rénaux ayant reçu des doses uniques de 0,75 mg ou de 2,5 mg d’évérolimus en capsules avec leur traitement d’entretien par la cyclosporine, la pharmacocinétique de l’évérolimus est linéaire dans l’éventail posologique ayant une utilité clinique. Ainsi, chez des receveurs de greffe rénale sous traitement d’entretien et chez lesquels la cyclosporine était à l’état d’équilibre, des doses uniques de 0,75 mg et de 2,5 mg d’évérolimus ont eu une demi-vie de 30 ± 11 heures (valeurs extrêmes : 19-53 heures).

Absorption

L’évérolimus atteint sa concentration maximale de 1 à 2 heures après son administration par voie orale. Dans l’éventail posologique allant de 0,5 mg à 2 mg 2 fois/jour, la C_max et l’ASC de l’évérolimus parvenu à l’état d’équilibre sont proportionnelles à la dose chez les receveurs de greffe.

Effet des aliments

Chez 24 sujets sains, un petit-déjeuner à forte teneur en matières grasses (44,5 g) a réduit la C_max de l’évérolimus de 60 %, retardé la t_max de 1,3 heure (valeur médiane) et diminué l’ASC de 16 %, comparativement aux valeurs obtenues après une administration à des sujets à jeun. Afin de réduire au minimum la variabilité, le patient devrait toujours prendre l’évérolimus de la même manière, soit toujours avec ou toujours sans aliments.

Distribution

Le rapport sang-plasma de l’évérolimus est fonction de la concentration, allant de 17 à 73 % dans l’éventail de 5 à 5000 ng/mL. La substance se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 74 % chez les sujets sains et les sujets ayant une dysfonction hépatique modérée. Lors d’une étude pharmacocinétique portant sur une dose unique administrée à des transplantés rénaux sous traitement d’entretien, le volume de distribution apparent associé à la phase terminale (Vz/F) a été de 342 + 107 L (valeurs extrêmes : 128 à 589 L).

Métabolisme

L’évérolimus est un substrat de la CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Administré par voie orale chez l’être humain, il est le principal composé en circulation dans le sang. On a décelé 6 métabolites importants de l’évérolimus dans le sang humain, dont 3 métabolites monohydroxylés, 2 produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et 1 conjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces métabolites ont également été observés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l’évérolimus lui-même. Par conséquent, on estime que c’est la substance mère qui exerce la plus grande partie de l’activité pharmacologique globale.

Élimination

Après l’administration d’une dose unique d’évérolimus radiomarqué à des transplantés sous cyclosporine, on a récupéré l’essentiel (80 %) de la radioactivité dans les fèces et une quantité minime seulement (5 %) dans l’urine. On n’a retrouvé la molécule mère ni dans l’urine ni dans les fèces.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents :

  L’innocuité et l’efficacité de CERTICAN n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents receveurs d’une greffe rénale.

• Personnes âgées :

  On estime que la clairance de l’évérolimus administré par voie orale diminue quelque peu, soit de 0,33 % par année, chez l’adulte (âges extrêmes de la population étudiée : de 16 à 70 ans). Rien n’indique toutefois qu’il faille prescrire aux personnes âgées une dose différente de celle d’adultes plus jeunes.

• Origine ethnique :

  Selon une analyse pharmacocinétique populationnelle, la clairance de l’évérolimus administré par voie orale (CL/F) est, en moyenne, 20 % plus élevée chez les transplantés de race noire.

• Insuffisance hépatique :

  Chez 6 sujets présentant une dysfonction hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l’ASC moyenne de l’évérolimus était 1,6 fois supérieure à celle qui a été observée chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans deux groupes d’études indépendantes comportant 8 et 9 sujets atteints d’une dysfonction modérée (classe B de Child-Pugh), l’ASC moyenne était augmentée de 2,1 et 3,3 fois, respectivement. Chez 6 sujets qui présentaient une dysfonction hépatique grave (classe C de Child-Pugh), l’ASC moyenne était de 3,6 plus élevée. Les demi-vies moyennes étaient de 52, 59 et 78 heures en présence d’une dysfonction hépatique légère, modérée et grave, respectivement. Les demi-vies prolongées retardent l’obtention des concentrations sanguines à l’état d’équilibre.

  En présence d’une dysfonction hépatique modérée, il convient de surveiller étroitement les concentrations minimales d’évérolimus dans le sang entier (C₀) et de régler la posologie au besoin.

• Insuffisance rénale :

  La fonction rénale post-transplantation (clairance de la créatinine : 11-107 mL/min) n’a pas influé sur les paramètres pharmacocinétiques de l’évérolimus.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à une température de 15 à 30 °C, dans l’emballage d’origine. Garder à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Aucune

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Évérolimus

Nom chimique : (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-

[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyéthoxy)-3-méthoxycyclohexyl]-1-méthyléthyl]-19,30-diméthoxy-15,17,21,23,29,35-hexaméthyl-11,36-dioxa-4-

azatricyclo[30.3.1.0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tétraène-2,3,10,14,20-pentone

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₅₃H₈₃NO₁₄/958,2

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description physique : Poudre blanche à blanchâtre

Solubilité : La substance médicamenteuse est presque insoluble dans l’eau, mais elle est soluble dans des solvants organiques.

pH : La solubilité de la substance étant très faible dans l’eau (< 0,01 %), on n’a pas déterminé le pH d’une solution aqueuse. On a toutefois mesuré le pH d’une suspension à 0,1 % (plusieurs lots) dans une solution aqueuse de KNO₃ à 1 % et obtenu des valeurs allant de 4 à 6.

pKa : On ne peut déterminer la valeur pKa (composé neutre).

Coefficient de partage :

En raison de la faible solubilité de l’évérolimus stabilisé avec BHT dans de l’eau et des tampons aqueux, on n’a pas pu déterminer le coefficient de partage.

Point de fusion : Sans objet, puisque la substance médicamenteuse est amorphe.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Prévention du rejet de greffe rénale

Tableau 6 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur la greffe rénale

La population comptait des Caucasiens (69,1 %), des Noirs (13,2 %), des Asiatiques (12,3 %) et quelques Américains d’origine autochtone (0,2 %).

L’insuffisance rénale terminale était le plus souvent le fait de l’hypertension / néphrosclérose (17,1 %), du diabète sucré (15,2 %) et de la glomérulonéphrite / maladie glomérulaire (15,0 %). La majorité des patients étaient sous hémodialyse au moment de la transplantation, et environ la moitié n’avaient pas fait préalablement l’objet d’une transfusion sanguine. Plus de la moitié des sujets avaient au moins 1 incompatibilité HLA (loci A, B et DR), et plus de 70 % avaient plus de 3 incompatibilités. Le pourcentage moyen d’anticorps réactifs (valeur PRA, pour panel reactive antibodies) se situait à 1,5 % (évaluation la plus récente) et à 3,7 % (valeur maximale mesurée). L’âge moyen des donneurs était de 41,6 ans. Les donneurs étaient principalement caucasiens (70,4 %), noirs (8,1 %) et asiatiques (11,4 %). Dans la majorité des cas, l’organe provenait d’un donneur vivant (53,2 %).

On a mené un essai de phase III à répartition aléatoire (1:1:1), multinational et ouvert, pour comparer deux schémas de traitement par l’évérolimus avec suivi des concentrations – dose d’attaque de 1,5 mg par jour (concentration cible : 3-8 ng/mL) ou de 3,0 mg par jour (concentration cible : 6-12 ng/mL) avec doses réduites de cyclosporine et corticostéroïdes – à un traitement par l’acide mycophénolique (AMP) à 1,44 g par jour avec cyclosporine aux doses habituelles et corticostéroïdes. La dose d’attaque moyenne de cyclosporine était de 5,2, 5,0 et 5,7 mg/kg de poids corporel/jour dans les groupes évérolimus à 1,5 mg, évérolimus à 3,0 mg et acide mycophénolique, respectivement. Par la suite, on a réglé la dose de cyclosporine dans le groupe évérolimus en fonction des plages de concentrations sanguines minimales indiquées dans le tableau 6; dans le groupe MYFORTIC, les plages cibles étaient les suivantes : de 200 à 300 ng/mL à partir du 5^e jour, puis de 100 à 250 ng/mL du 2^e au 12^e mois.

Tous les patients ont reçu un traitement d’induction par le basiliximab. La population se composait d’hommes et de femmes de 18 à 70 ans à risque immunologique faible ou modéré qui recevaient pour la première fois une greffe rénale. Était considéré comme un sujet à risque immunologique faible ou modéré le receveur d’une première greffe d’organe ou de tissu avec compatibilité ABO et pourcentage d’anticorps réactifs anti-HLA de classe I < 20 % d’après la détection par la technique de cytotoxicité dépendante du complément ou < 50 % d’après une cytométrie de flux ou la technique ELISA, et avec épreuve de compatibilité lymphocytaire T négative. On a soumis à la répartition aléatoire 833 transplantés rénaux : 277 ont été affectés au groupe évérolimus à 1,5 mg par jour, 279, au groupe évérolimus à 3,0 mg par jour, et 277, au groupe MYFORTIC* à 1,44 g par jour. Au total, 79 centres de transplantation rénale d’Europe, d’Afrique du Sud, d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud et de la région Asie-Pacifique ont participé à l’étude. À 12 mois, il n’y avait pas de différences de départ marquées entre les groupes au chapitre des particularités morbides des receveurs et des donneurs. Dans tous les groupes, la majorité des receveurs (70-76 %) avaient au moins 3 incompatibilités HLA; le pourcentage moyen d’anticorps réactifs allait de 0,9 à 2,0 %. À 12 mois, les taux d’abandon prématuré du traitement étaient de 30 % et 22 % dans les groupes évérolimus à 1,5 mg et MYFORTIC*, respectivement (p = 0,03, méthode exacte de Fisher); ces taux s’expliquent par des différences significatives entre les sujets féminins de ces groupes. Les résultats à 12 mois révèlent que l’évérolimus à 1,5 mg par jour est comparable à MYFORTIC* sur le plan de l’échec par inefficacité, critère défini comme suit : traitement d’un rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, mort ou sujet perdu de vue. On trouve au tableau 5 le pourcentage de patients ayant satisfait à ce critère et à chaque composante du critère dans les groupes évérolimus et MYFORTIC*. L’incidence de l’échec par inefficacité s’est établie à 25,3 % dans le groupe évérolimus et à 24,2 % dans le groupe MYFORTIC*.

Tableau 7 – Critères d’efficacité mixtes et individuels à 6 et 12 mois (incidence dans la population en intention de traiter)

Le débit de filtration glomérulaire (DFG) moyen (calculé selon la méthode MDRD) enregistré dans les groupes évérolimus à 1,5 mg (concentrations minimales cibles : 3 à 8 ng/mL) et acide mycophénolique était comparable après 7 jours (48,69 vs 45,85), 1 mois (59,67 vs 55,89), 6 mois (57,20 vs 52,11) ainsi qu’après 12 mois dans la population en intention de traiter (tableau 6). Cependant, les valeurs de la protéinurie (tableau 7) indiquent que l’association évérolimus-cyclosporine pourrait être associée à une incidence accrue de protéinurie sub-néphrotique.

Tableau 8 – Fonction rénale (DFG selon la méthode MDRD) à 12 mois (population en intention de traiter)

Tableau 9 – Étude A2309 : Rapport protéine/créatinine urinaire

Lors de deux études antérieures, on a comparé un traitement par l’évérolimus à doses fixes de 1,5 et 3 mg par jour, sans suivi des concentrations, associé à de la cyclosporine aux doses habituelles et à des corticostéroïdes, d’une part, et à un traitement par le mofétilmycophénolate à 2,0 g par jour avec corticostéroïdes, d’autre part. Il n’était pas permis de recourir à la thérapie d’induction par les anticorps antilymphocytaires dans aucune des deux études. Il s’agissait d’études multicentriques à double insu (pendant les 12 premiers mois) avec répartition aléatoire (1:1:1) ayant porté sur 588 et 583 transplantés rénaux de novo, respectivement. Dans les deux études, l’analyse à 12 mois du DFG a révélé une fréquence d’atteintes rénales plus élevée dans les deux groupes évérolimus que dans le groupe mofétilmycophénolate. Aussi doit-on, afin d’éviter la dysfonction rénale, réduire les doses de cyclosporine lorsque cet agent est associé à l’évérolimus, surveiller les concentrations sanguines minimales d’évérolimus et, au besoin, régler la posologie de cet agent afin qu’elles se maintiennent entre 3 et 8 ng/mL (voir les sections 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, 4 Posologie et administration et 7 Mises en garde et précautions).

Les co-critères mixtes principaux étaient l’échec par inefficacité (rejet aigu) confirmé par biopsie, perte du greffon, mort ou sujet perdu de vue) à 6 mois ainsi que la perte du greffon, la mort ou le sujet perdu de vue à 12 mois. Dans l’ensemble, CERTICAN s’est montré non inférieur au MMF dans ces essais. Lors de l’étude B201, l’incidence des rejets aigus confirmés par biopsie était, à 6 mois, de 21,6, 18,2 et 23,5 % dans les groupes CERTICAN à 1,5 mg/jour, CERTICAN à 3 mg/jour et MMF. Lors de l’étude B251, on a enregistré au sein de ces mêmes groupes des incidences de 17,1, 20,1 et 23,5 %. Une analyse pharmacodynamique avec prise en compte des concentrations médicamenteuses a montré que l’on pouvait améliorer la fonction rénale en réduisant l’exposition à la cyclosporine tout en maintenant l’efficacité du traitement, pour autant que la concentration sanguine minimale d’évérolimus demeure supérieure à 3 ng/mL. On a par la suite confirmé cette constatation dans deux études de phase III b (A2306 et A2307, ayant réuni respectivement 237 et 256 patients) sur l’efficacité et l’innocuité de CERTICAN à 1,5 et 3 mg par jour (dose initiale; ensuite, réglage posologique pour l’obtention d’une concentration minimale cible [C₀] ≥ 3 ng/mL) avec exposition réduite à la cyclosporine. Dans les deux études, on a réussi à améliorer la fonction rénale sans nuire à l’efficacité du traitement. Toutefois, ces études ne comportaient aucun groupe ne recevant pas CERTICAN.

On a étudié le traitement par une dose d’évérolimus de 3,0 mg par jour, associée à de la cyclosporine à dose réduite. Non seulement cette forte dose ne s’est pas montrée plus efficace, mais elle a été associée à une fréquence plus élevée d’effets indésirables que la dose de 1,5 mg par jour. Cette dose de 3,0 mg par jour n’est donc pas recommandée.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie aiguë

On a mené des études sur la toxicité aiguë de la substance administrée par voie orale chez la souris et le rat. L’évérolimus s’est révélé relativement peu toxique après une administration par voie orale (DL-50 : moins de 2000 mg/kg). L’administration intraveineuse a cependant causé la mort à des doses d’environ 63 et 96 mg/kg chez le rat et la souris.

Toxicologie chronique

On a évalué l’innocuité de l’évérolimus chez l’animal dans quelques études précliniques. Ainsi, on a mené des études multidoses qui ont duré jusqu’à 4 semaines chez le porc miniature, 13 semaines chez la souris, 26 semaines chez le rat et 52 semaines chez le singe. On a retenu le singe comme espèce autre que les rongeurs, car une intolérance digestive à l’évérolimus a été observée chez le chien après une progression posologique de 2 à 18 mg/kg sur 9 jours seulement; par conséquent, on ne pouvait soumettre cette espèce à un traitement plus long. On trouve dans les tableaux 8 à 10 les principaux résultats des études sur la toxicité à long terme de l’évérolimus administré par voie orale. Des signes manifestes d’immunosuppression ont été notés chez toutes les espèces.

Chez toutes les espèces animales, les principaux organes cibles étaient ceux du système immunitaire; ainsi, on a observé des altérations atrophiques du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques. Les organes reproducteurs des mâles et des femelles ont été touchés chez toutes les espèces (voir la section 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement). On a noté une dégénérescence des tubules rénaux chez la souris traitée par des doses > 5 mg/kg/jour. Cette dégénérescence rénale a été plus marquée dans les études où un second agent était administré en association (cyclosporine ou tacrolimus); il y a donc lieu de penser que les effets indésirables rénaux de la cyclosporine ou du tacrolimus pourraient être accentués également chez l’être humain soumis à un traitement d’association. Par ailleurs, on a observé une myocardite chronique lors d’études chez le rat et le singe. Des titres élevés du virus Coxsackie ont été mesurés dans le plasma et le cœur du singe, surtout après le traitement par l’évérolimus. On a mis fin prématurément à l’étude en raison d’une inflammation digestive chez les singes traités à raison de 0,9 mg/kg/jour pendant 52 semaines et de manifestations intestinales chez des porcs miniatures, lesquelles étaient causées par une infestation coccidienne. La légère diminution de la masse osseuse corticale observée chez le rat traité par des doses élevées pourrait être liée à un déséquilibre hormonal. Les poumons étaient des organes cibles spécifiques chez les rongeurs, et les yeux, des organes cibles spécifiques chez le rat. Le pancréas a été touché chez le porc miniature (4 semaines) et le singe (26 semaines). On a rangé au nombre des effets secondaires de l’immunosuppression les lésions cutanées notées chez les rongeurs (abrasion, ulcération, inflammation et formation de croûtes). Enfin, plusieurs organes du singe ont été le siège d’hémorragies et d’artérites.

Les résultats de ces études sont présentés dans les tableaux 10 à 13.

Génotoxicité

L’évérolimus ne s’est révélé ni clastogène ni mutagène in vitro (mutation inverse sur bactéries, thymidine kinase sur lymphome de souris et aberrations chromosomiques dans des cellules V79 de hamster chinois) et in vivo après l’administration de 2 doses quotidiennes de 500 mg/kg dans le cadre du test du micronoyau chez la souris.

Cancérogénicité

On a mené des études de carcinogénicité sur une période de 2 ans chez la souris et le rat. L’administration d’évérolimus pendant une période allant jusqu’à 2 ans n’a pas mis en lumière de potentiel oncogène chez ces animaux, et ce, jusqu’à la dose maximale utilisée, soit 0,9 mg/kg. L’ASC calculée chez la souris lors de ces études est au moins 20 fois supérieure à l’ASC atteinte chez l’être humain traité à raison de 0,75 mg 2 fois/jour; chez le rat, l’ASC était comparable à celle que l’on obtient chez l’humain traité à raison de 0,75 mg 2 fois/jour.

Les résultats de ces études sont présentés dans le tableau 14.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Chez toutes les espèces, les organes reproducteurs ont été les principales cibles lors des études toxicologiques générales. Lors d’une étude de 13 semaines sur la fertilité menée chez des rats mâles traités par voie orale (gavage), on a noté une altération de la morphologie des testicules chez les animaux qui recevaient une dose de 0,5 mg/kg ou plus; par ailleurs, la motilité des spermatozoïdes et leur nombre ainsi que le taux plasmatique de testostérone ont diminué à la dose de 5 mg/kg, ce qui a amené une baisse de la fertilité. Cependant, on a observé des signes de réversibilité chez les animaux examinés 13 semaines après le traitement. Chez les rats mâles, la dose de 0,5 mg/kg a été associée à une ASC comparable à l’exposition clinique et la dose de 5 mg/kg, à une ASC environ 5 fois supérieure à l’ASC calculée chez l’être humain traité à raison de 0,75 mg 2 fois par jour.

L’évérolimus n’a pas diminué la fertilité des femelles lors des études chez l’animal, mais il a franchi la barrière placentaire et a eu des effets toxiques sur le produit de la conception. En effet, chez le rat, l’évérolimus s’est révélé toxique pour l’embryon et le fœtus par suite d’une exposition générale inférieure à celle qu’entraîne la dose thérapeutique chez l’être humain; cette toxicité s’est manifestée par de la mortalité et une diminution du poids fœtal. À des doses de 0,3 et 0,9 mg/kg, on a noté une incidence accrue de variations et de malformations du squelette (p. ex., fissure sternale). Chez le lapin, une augmentation des résorptions tardives à une dose toxique pour la mère a témoigné d’une embryotoxicité manifeste.

Toxicité juvénile

Chez le rat, les répercussions sur le développement prénatal et postnatal se sont limitées à un effet peu marqué sur le poids corporel et la survie de la génération F1. À des doses ayant atteint 0,3 mg/kg, on n’a pas observé d’effet sur le développement morphologique, l’activité motrice, la capacité d’apprentissage ni la fertilité de la génération F1.

Tableau 10 – Études sur la toxicité à long terme – Administration orale à des souris et à des rats

Tableau 10 – Études sur la toxicité à long terme – Administration orale à des rats

Tableau 10 – Études sur la toxicité à long terme – Administration orale à des rats (suite)

m = mâle; f = femelle; DSET = dose sans effet toxique; EOPS : exempt d’organismes pathogènes spécifiques

Tableau 11 – Études sur la toxicité à long terme – Administration orale à des chiens et à des porcs miniatures

Tableau 12 – Études sur la toxicité à long terme – Administration orale à des singes

Tableau 13 – Études sur la toxicité à long terme – Administration orale à des singes (suite)

Tableau 14 – Études de carcinogénicité