Cisplatin Injection (Teva Canada) : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE .............................. 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ .................................. 4

1 INDICATIONS ..................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ................................................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées .................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ................................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ............................................................... 5

4.3 Reconstitution ..................................................................................................................... 6

4.4 Administration ..................................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ....................................................................................................................... 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................... 8

7.1 Cas particuliers................................................................................................................... 16

7.1.1 Grossesse ........................................................................................................................ 16

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................................... 16

7.1.3 Enfants ............................................................................................................................ 16

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................. 17

8 EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 17

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 20

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ..................................................................... 20

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................ 20

9.5 Interactions médicament-aliments ................................................................................... 21

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ................................................................ 21

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ......................................................... 22

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................... 22

10.1 Mode d’action .................................................................................................................. 22

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................................... 22

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................................... 22

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................... 24

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12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................................. 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...................................................................... 25

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 25

14 ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................... 26

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................ 26

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ......................................................................................... 26

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ................................................................. 27

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................. 28

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

CISPLATINE INJECTABLE est indiqué comme traitement palliatif des affections suivantes, soit comme adjuvant à d’autres modalités thérapeutiques, soit comme agent entrant dans un protocole chimiothérapeutique déjà établi :

• Tumeurs testiculaires métastatiques : traitement des patients ayant préalablement subi des interventions chirurgicales, radiothérapeutiques ou chimiothérapeutiques appropriées.
• Tumeurs ovariennes métastatiques : traitement de relais des patientes réfractaires à la chimiothérapie standard.
• Cancer de la vessie au stade avancé : monothérapie chez les patients atteints d’un carcinome de la vessie de type transitionnel.

1.1 Enfants

Les effets ototoxiques peuvent être plus sévères chez les enfants, en particulier chez ceux de moins de 5 ans (voir 7.1.3 Cas particuliers, Enfants).

1.2 Personnes âgées

Les patients âgés, les patients ayant une atteinte rénale préexistante, les patients qui prennent d’autres médicaments néphrotoxiques et les patients mal hydratés pourraient être plus vulnérables à la néphrotoxicité. Les patients âgés pourraient être plus vulnérables à la dépression médullaire. Les patients âgés pourraient également être plus sujets à la neuropathie périphérique. Voir 7.1.4 Cas particuliers, Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

• À moins que médecin et patient ne jugent que les bienfaits possibles l’emportent sur les risques, CISPLATINE INJECTABLE est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou auditive préexistante.
• CISPLATINE INJECTABLE ne devrait pas être administré aux patients souffrant de dépression médullaire.

• CISPLATINE INJECTABLE est contre-indiqué chez les personnes ayant des antécédents d’hypersensibilité au cisplatine, à d’autres composés renfermant du platine, à un ingrédient de la présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

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Lorsque ce médicament est utilisé selon les indications, le médecin doit soupeser judicieusement les bienfaits thérapeutiques par rapport au risque éventuel de toxicité.

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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

La dose monothérapeutique de CISPLATINE INJECTABLE recommandée chez les adultes et les enfants est de 50 à 75 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines en dose intraveineuse unique, ou de 15 à 20 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines en doses intraveineuses quotidiennes pendant 5 jours.

On ne doit pas administrer de cure additionnelle de CISPLATINE INJECTABLE avant que la créatinine sérique ne soit inférieure à 1,5 mg/100 mL et/ou que l’azote uréique du sang n’ait atteint un taux inférieur à 25 mg/100 mL. De même, tout cure additionnelle doit être suspendue jusqu’à ce que les éléments figurés du sang aient atteint un niveau acceptable (plaquettes ≥ 100 000 thrombocytes/mm³, globules blancs ≥ 4000 leucocytes/mm³). Aucune dose

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subséquente de CISPLATINE INJECTABLE ne doit être administrée tant et aussi longtemps que l’audiométrie n’a pas montré que l’acuité auditive se situe dans les limites de la normale.

Si le CISPLATINE INJECTABLE est administré en association avec d’autres agents antitumoraux, la dose doit être ajustée en conséquence.

4.3 Reconstitution

Préparation des solutions intraveineuses

Le matériel employé — aiguilles, seringues, dispositif d’administration intraveineux — pour la préparation ou l’administration des solutions de CISPLATINE INJECTABLE ne doit pas contenir de pièces en aluminium. En effet, l’interaction qui se produit entre l’aluminium et le platine contenu dans le composé entraîne la formation d’un précipité noir bien visible dans la solution reconstituée, qui perd alors de sa puissance.

Diluer la préparation de CISPLATINE INJECTABLE dans 2 litres de dextrose à 5 % dans du soluté salin un demi ou un tiers normal contenant 37,5 g de mannitol.

La solution de CISPLATINE INJECTABLE ainsi diluée est appropriée pour la perfusion intraveineuse. Ces solutions ne contiennent pas d’agent de conservation et doivent par conséquent être utilisées dans les 24 heures. Après ce délai, jeter toute portion inutilisée afin d’éviter les risques de contamination microbienne.

Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, si la nature de la solution et du contenant le permet, examiner les solutions intraveineuses avant l’administration afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, de fuites ou d’un précipité. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, ou en présence de particules, de fuites, d’un précipité ou d’un changement de couleur.

4.4 Administration

On recommande d’hydrater préalablement le patient en lui administrant 1 ou 2 litres de liquide par perfusion 8 à 12 heures avant l’administration de la dose de cisplatine. On doit ensuite administrer le médicament, dilué dans 2 litres d’une solution de dextrose à 5 %, en soluté salin normal 1/2 ou 1/3, renfermant 37,5 g de mannitol, en perfusion durant 6 à 8 heures. Une hydratation et un débit urinaire convenables doivent être maintenus au cours des 24 heures qui suivent.

Le cisplatine est un agent cytotoxique. On doit faire preuve de prudence lors de sa manipulation et de sa préparation. Il est recommandé de porter des gants et des vêtements de protection pour éviter tout contact avec la peau (voir 4.3 Reconstitution, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION). Si la solution de cisplatine entre en contact avec la peau, il faut immédiatement bien laver la partie atteinte avec de l’eau et du

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savon. Si la solution de cisplatine entre en contact avec les muqueuses, il faut rincer abondamment avec de l’eau.

5 SURDOSAGE

PRENDRE LES PRÉCAUTIONS NÉCESSAIRES POUR PRÉVENIR UN SURDOSAGE ACCIDENTEL DE CISPLATINE INJECTABLE.

Le surdosage aigu par ce médicament peut entraîner une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, la surdité, la toxicité oculaire (incluant le décollement de la rétine), une dépression médullaire importante, des nausées et des vomissements rebelles et/ou la névrite. De plus, le surdosage peut entraîner la mort.

On ne connaît aucun antidote au surdosage par le cisplatine. L’hémodialyse, même effectuée pendant des heures après le surdosage, semble avoir peu d’effets sur l’élimination du platine de l’organisme en raison de la forte et rapide liaison du cisplatine aux protéines. Le traitement du surdosage devrait inclure des mesures de soutien générales visant à soutenir le patient pendant la période de toxicité. On devrait surveiller les patients pendant 3 à 4 semaines pour déceler toute toxicité à retardement.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

CISPLATINE INJECTABLE (1 mg/mL) est une solution stérile aqueuse destinée à l’usage intraveineux, offerte en fioles de verre à usage unique de 10 mL, 50 mL et de 100 mL. Chaque fiole à usage unique est conditionnée individuellement dans une boîte. CISPLATINE INJECTABLE est dépourvu d’agent de conservation. La fiole de 10 mL est scellée avec un bouchon de couleur jaune, celle de 50 mL avec un bouchon de couleur bleue, et celle de 100 mL, avec un bouchon de couleur verte.

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7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

CISPLATINE INJECTABLE EST UN MÉDICAMENT CYTOTOXIQUE QUI NE DOIT ÊTRE ADMINISTRÉ QUE PAR DES MÉDECINS EXPÉRIMENTÉS DANS LA CHIMIOTHÉRAPIE ANTINÉOPLASIQUE. ON DOIT EFFECTUER RÉGULIÈREMENT DES NUMÉRATIONS GLOBULAIRES AINSI QUE DES ÉPREUVES DES FONCTIONS HÉPATIQUE ET RÉNALE. INTERROMPRE LE TRAITEMENT EN CAS DE DÉPRESSION MÉDULLAIRE ANORMALE OU D’ANOMALIE DE LA FONCTION RÉNALE OU HÉPATIQUE.

CISPLATINE INJECTABLE doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié ayant l’expérience des antinéoplasiques. On doit soupeser avec soin les bienfaits pour le patient par rapport aux risques de toxicité. Les installations diagnostiques et thérapeutiques appropriées devraient être accessibles afin de permettre l’administration adéquate du traitement et la prise en charge des complications éventuelles.

Il se produit une interaction entre l’aluminium et le platine contenu dans le cisplatine, occasionnant la formation d’un précipité noir visible dans la solution de cisplatine (voir 4.3 Reconstitution, Préparation des solutions intraveineuses).

Comme avec tout autre composé potentiellement toxique, on devrait faire preuve de prudence lors de la manipulation du cisplatine (voir 4.3 Reconstitution, 4.4 ADMINISTRATION, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION). Des réactions cutanées associées au contact accidentel avec le cisplatine peuvent survenir. On recommande de porter des gants. Si la solution de cisplatine entre en contact avec la peau, il faut immédiatement bien laver la partie atteinte avec de l’eau et du savon. Si la solution de cisplatine entre en contact avec les muqueuses, il faut rincer abondamment avec de l’eau.

Cancérogenèse et mutagenèse

Des études menées chez des animaux de laboratoire ont montré que le cisplatine a un potentiel carcinogène. On a signalé des cas de leucémie aiguë myéloblastique et de syndrome myélodysplasique chez des patients traités par le cisplatine, principalement lorsque celui-ci était administré en association avec d’autres agents potentiellement leucémogènes. On a également signalé l’apparition d’une leucémie aiguë chez des humains durant le traitement par ce médicament (leucémie aiguë secondaire). Dans ces cas, le cisplatine était généralement administré en association avec d’autres agents leucémogènes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil cardiovasculaire

L’emploi du cisplatine a été associé à des cas de toxicité cardiovasculaire (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Une augmentation

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importante du risque de manifestation thromboembolique veineuse a été observée chez les patients ayant une tumeur solide de stade avancé qui ont été traités par le cisplatine. Des effets toxiques vasculaires ont été signalés. Ces manifestations étaient hétérogènes sur le plan clinique et incluaient l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ischémique et accident vasculaire cérébral hémorragique), la microangiopathie thrombotique (syndrome urémique hémolytique) et l’artérite cérébrale.

On a également signalé le phénomène de Raynaud chez des patients recevant une association de bléomycine et de vinblastine, avec ou sans cisplatine. Il est possible qu’une hypomagnésémie puisse survenir pendant le traitement par le cisplatine. Cependant, on ne sait pas encore si, dans ces cas, la cause du phénomène de Raynaud est la maladie, l’atteinte vasculaire sous-jacente, la bléomycine, la vinblastine, l’hypomagnésémie ou une combinaison de ces facteurs.

Des cas d’embolie pulmonaire (dont certains mortels) ont été signalés (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction oto-rhino-laryngologique

Le cisplatine injectable peut causer une ototoxicité, qui est cumulative et peut être sévère. L’ototoxicité a été observée chez jusqu’à 31 % des patients ayant reçu une dose unique de cisplatine de 50 mg/m². Elle se manifeste par des acouphènes et/ou par une diminution de l’acuité auditive des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz). Occasionnellement, le patient peut avoir du mal à entendre les tons normaux de la conversation. La diminution de l’acuité auditive peut être unilatérale ou bilatérale et elle a tendance à devenir plus fréquente et plus sévère lors de l’administration de doses répétées. Cependant, on a rarement signalé la surdité par suite de l’administration de la dose initiale de cisplatine. On ne sait pas encore si l’ototoxicité causée par le cisplatine est réversible. Les facteurs de risque additionnels d’ototoxicité comprennent la radiothérapie crânienne simultanée, le traitement par d’autres médicaments ototoxiques et l’insuffisance rénale.

Les effets ototoxiques peuvent être plus sévères chez les enfants, en particulier chez ceux de moins de 5 ans. La prévalence de la perte d’acuité auditive chez les enfants irait de 40 à 60 % selon les estimations. On doit effectuer des audiogrammes avant d’amorcer le traitement et avant d’administrer les doses subséquentes de cisplatine. On a également observé une toxicité vestibulaire. Il convient d’envisager une évaluation audiométrique et vestibulaire chez tous les patients qui reçoivent du cisplatine.

L’administration concomitante et/ou séquentielle de médicaments ototoxiques – comme les antibiotiques de type aminosides ou les diurétiques de l’anse – pourrait accroître le pouvoir ototoxique du cisplatine, surtout en présence d’insuffisance rénale (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). L’ifosfamide peut accroître la perte auditive liée au cisplatine.

Appareil digestif

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Le cisplatine est un agent antinéoplasique hautement émétogène. Il est recommandé d’administrer un antiémétique en prémédication. Des nausées et des vomissements marqués sont survenus chez presque tous les patients traités par le cisplatine et ils ont parfois mené à l’interruption du traitement en raison de leur gravité. Les nausées et les vomissements peuvent commencer de 1 à 4 heures après l’administration et peuvent durer jusqu’à 72 heures. L’intensité de ces symptômes est maximale de 48 à 72 heures après l’administration. Des vomissements, des nausées et/ou l’anorexie peuvent persister, à divers degrés, jusqu’à une semaine après le traitement. Chez certains patients n’ayant pas présenté de nausées ni de vomissements le jour du traitement par le cisplatine, ces symptômes se manifestent à retardement (commençant ou persistant 24 heures ou plus après la chimiothérapie). La poursuite de l’administration d’antiémétiques après la perfusion est à envisager. Des cas de diarrhée et de stomatite ont aussi été signalés. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Système sanguin et lymphatique

La dépression médullaire survient chez 25 à 30 % des patients traités avec le cisplatine. En général, les numérations leucocytaire et plaquettaire atteignent leur valeur minimale après 2 semaines environ, pour revenir aux valeurs préthérapeutiques en l’espace de 4 semaines dans la plupart des cas. Le cisplatine peut causer une anémie, laquelle découle parfois de l’hémolyse.

Les nadirs des plaquettes et des leucocytes circulants se manifestent entre le 18^e et le 23^e jour (plage de 7,5 à 45), et un retour aux valeurs normales est observé le 39^e jour (plage de 13 à 62) chez la plupart des patients (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

La leucopénie et la thrombocytopénie sont liées à la dose administrée, et pourraient avoir une portée clinique chez les patients recevant de fortes doses de cisplatine ou ayant déjà reçu un traitement myélosuppresseur. La leucopénie et la thrombocytopénie sont plus prononcées à des doses élevées (> 50 mg/m²) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’anémie (diminution de 2 g d’hémoglobine/100 mL) survient approximativement à la même fréquence et au même moment que la leucopénie et la thrombocytopénie.

Des cas de neutropénie, dont certains mortels, ont été signalés.

On a observé que le cisplatine sensibilise les érythrocytes, ce qui peut parfois entraîner des résultats positifs au test de Coombs de l’anémie hémolytique. La fréquence, la gravité et l’importance relative de cet effet par rapport à d’autres toxicités hématologiques n’ont pas été établies, mais on devrait envisager la possibilité d’un processus hémolytique chez les patients recevant le cisplatine qui présentent une chute inexpliquée de l’hémoglobine. Le processus hémolytique est renversé à l’arrêt du traitement.

De la fièvre et des infections ont été signalées chez des patients présentant une neutropénie. Des décès qui pourraient être attribuables à des infections (consécutives à une dépression médullaire) ont aussi été signalés. Les patients âgés pourraient être plus vulnérables à la dépression médullaire.

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Des analyses hématologiques standardisées doivent être effectuées avant le début du traitement par le cisplatine injectable, avant chaque cycle de traitement subséquent et selon les indications cliniques. Pendant et après le traitement par le cisplatine injectable, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler tout signe ou symptôme d’infection. Si une dépression médullaire sévère survient durant le traitement par le cisplatine injectable, il faut envisager une diminution de la dose et effectuer une prise en charge conforme aux normes cliniques de traitement.

Fonction hépatique

Une élévation passagère des enzymes hépatiques et de la bilirubine peut survenir lors de l’administration de cisplatine aux doses recommandées.

Système immunitaire

Le cisplatine injectable peut causer des réactions d’hypersensibilité sévères (y compris l’anaphylaxie et la mort). Les manifestations comprennent l’œdème du visage, la respiration sifflante, la tachycardie et l’hypotension. Les réactions d’hypersensibilité sont survenues quelques minutes après l’administration du cisplatine injectable chez des patients qui y avaient déjà été exposés, et elles ont pu être maîtrisées par l’administration d’épinéphrine, de corticostéroïdes et d’antihistaminiques.

Il faut surveiller l’apparition de toute réaction d’hypersensibilité chez les patients qui reçoivent du cisplatine injectable. Les médicaments et le matériel de soutien doivent être à portée de la main pour traiter les réactions d’hypersensibilité sévères. La survenue de réactions d’hypersensibilité sévères exige l’arrêt immédiat du traitement par le cisplatine injectable et la mise en route d’un traitement énergique. Le traitement par le cisplatine injectable ne doit pas être repris chez les patients ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à ce médicament (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Des réactions croisées entre agents antinéoplasiques à base de platine ont été signalées. Il y a eu des cas de récurrence de réaction d’hypersensibilité sévère après l’essai d’un agent différent à base de platine.

Infections et infestations

Des cas d’infection et de sepsie (dont certains cas mortels) ont été signalés. Des cas de tuberculose ont aussi été signalés.

Réactions au point d’injection

Des réactions au point d’injection peuvent se produire durant l’administration de cisplatine injectable. On a signalé une toxicité locale des tissus mous à la suite de l’extravasation du cisplatine injectable. La sévérité de la toxicité locale des tissus semble être liée à la concentration

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de la solution de cisplatine injectable. La perfusion de solutions de cisplatine injectable à des concentrations supérieures à 0,5 mg/ml peut entraîner une cellulite, une fibrose ou une nécrose des tissus, de la douleur, de l’œdème ou un érythème.

Étant donné le risque d’extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le point de perfusion au cours de l’administration du médicament.

Surveillance et épreuves de laboratoire

• Le cisplatine entraîne une néphrotoxicité cumulative pouvant être intensifiée par les antibiotiques de type aminoside. Par conséquent, on devrait mesurer la clairance de la créatinine, les concentrations de créatinine sérique, d’azote uréique du sang, de magnésium, de sodium, de potassium et de calcium avant d’amorcer le traitement et avant d’administrer chaque cure subséquente.
• L’ototoxicité induite par le cisplatine est cumulative. Une évaluation audiométrique devrait être effectuée avant d’amorcer le traitement et avant d’administrer chaque dose subséquente de médicament (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
• On devrait surveiller les numérations globulaires périphériques chaque semaine. Le traitement devra être interrompu si les résultats le justifient.
• La fonction hépatique doit être surveillée périodiquement.
• Des examens neurologiques doivent également être pratiqués régulièrement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Déséquilibre des électrolytes sériques :

L’hypomagnésémie, l’hypocalcémie, l’hyponatrémie, l’hypokaliémie et l’hypophosphatémie ont été notées chez des patients recevant du cisplatine et elles sont probablement liées à des lésions des tubules rénaux. On a parfois signalé une tétanie chez les patients souffrant d’hypocalcémie et d’hypomagnésémie. Généralement, les concentrations d’électrolytes sériques retournent à la normale lorsqu’on administre des suppléments d’électrolytes et qu’on arrête le traitement par le cisplatine. On a également signalé le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

On a signalé des cas d’arthralgie et de myalgie.

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Système nerveux

Le cisplatine injectable peut causer une neuropathie périphérique liée à la dose qui peut s’aggraver après plusieurs cycles d’administration du médicament. La neuropathie peut également survenir à retardement, de 3 à 8 semaines après l’administration de la dernière dose de cisplatine injectable. La neuropathie peut continuer d’évoluer même après l’arrêt du traitement. Cette neuropathie, qui peut être irréversible, se présente sous forme de paresthésie selon une distribution en chaussettes ou en gants, d’aréflexie et de perte de la sensibilité proprioceptive et vibratoire. Une perte de la fonction motrice a également été signalée. Des cas graves de leucoencéphalopathie et de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, dont certains mortels, ont été signalés dans le cadre des activités de pharmacovigilance (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Certains patients ont manifesté des signes de neurotoxicité, habituellement caractérisée par des neuropathies périphériques. Les neuropathies attribuables au cisplatine peuvent survenir à la suite d’un traitement prolongé (de 4 à 7 mois) ; cependant, on a noté des symptômes neurologiques par suite de l’administration d’une seule dose. La neuropathie peut évoluer après l’arrêt du traitement. Des cas de signe de Lhermitte, de myélopathie de la colonne dorsale, de neuropathie autonome, de leucoencéphalopathie et de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ont aussi été signalés.

On devrait arrêter le traitement par le cisplatine dès l’apparition des premiers symptômes. Les données préliminaires semblent indiquer que la neuropathie périphérique peut être irréversible chez certains patients.

Il importe d’effectuer un examen neurologique avant l’instauration du traitement par le cisplatine injectable, à intervalles appropriés durant le traitement et après l’arrêt du traitement. Il convient d’envisager l’arrêt du traitement par le cisplatine injectable chez les patients qui présentent une neuropathie périphérique symptomatique. Les patients âgés pourraient également être plus sujets à la neuropathie périphérique.

Des crampes musculaires subites et de courte durée ont été signalées. Elles se sont produites habituellement chez des patients qui avaient reçu une dose cumulative relativement élevée de cisplatine et qui présentaient une neuropathie périphérique à un stade relativement avancé.

On a également signalé une perte du goût, des convulsions, des troubles de l’élocution et des pertes de mémoire.

Toxicité oculaire

La névrite optique, l’œdème papillaire et la cécité cérébrale ont été rarement signalés chez des patients recevant des doses standards recommandées de cisplatine. L’amélioration et/ou le

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rétablissement total surviennent habituellement après l’arrêt du traitement par le cisplatine. On a administré des stéroïdes avec ou sans mannitol, mais leur efficacité n’a pas été établie.

On a signalé une vision trouble et une altération de la perception des couleurs à la suite de l’administration de doses plus élevées ou plus fréquentes de cisplatine que celles recommandées. L’altération de la perception des couleurs se manifeste par une perte de la discrimination des couleurs, particulièrement de celles de l’axe bleu-jaune. L’examen du fond de l’œil ne révèle qu’une pigmentation irrégulière de la rétine dans la région maculaire.

Autres toxicités

Les autres effets toxiques non fréquents sont les anomalies cardiaques, le hoquet, l’élévation des concentrations sériques d’amylase et l’éruption cutanée. L’alopécie a également été signalée.

On a rarement signalé une toxicité locale des tissus mous à la suite de l’extravasation du cisplatine. L’infiltration des solutions de cisplatine peut entraîner la cellulite, la fibrose, la nécrose des tissus, la phlébite, la douleur, l’œdème et l’érythème. Des cas de pyrexie, d’asthénie et de malaise ont aussi été signalés.

Fonction rénale

Il importe de maintenir une hydratation suffisante avant, pendant et après l’administration de cisplatine injectable (voir 4.4 Administration). Le cisplatine peut causer une toxicité rénale sévère, y compris une insuffisance rénale aiguë.

À la posologie recommandée, le cisplatine est administré toutes les 3 à 4 semaines, pas plus fréquemment. L’insuffisance rénale est le principal facteur de toxicité limitant la dose de cisplatine ; cet effet est cumulatif et relié à la dose. La toxicité rénale a été notée chez 28 à 36 % des patients traités avec une dose unique de 50 mg/m². Cette réaction est tout d’abord observée durant la deuxième semaine et elle se manifeste par une élévation des concentrations d’azote uréique du sang, de créatinine, d’acide urique sérique et/ou par une diminution de la clairance de la créatinine. La toxicité rénale se prolonge et est de plus en plus sévère avec des cures répétées du médicament. Il faut mesurer la clairance de la créatinine et les concentrations de créatinine sérique, d’azote uréique du sang et d’électrolytes sériques, y compris le magnésium, avant d’instaurer le traitement, puis selon les indications cliniques. Une supplémentation en magnésium est à envisager selon les besoins cliniques. La fonction rénale doit retourner à la normale avant qu’on puisse administrer une autre dose de cisplatine.

L’altération de la fonction rénale a été associée à une atteinte des tubules rénaux. L’administration de cisplatine en perfusion pendant 6 à 8 heures avec une hydratation par voie intraveineuse et une diurèse au mannitol a été utilisée pour réduire le risque de néphrotoxicité. Cependant, malgré la prise de ces mesures, la toxicité rénale peut quand même survenir.

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Les patients ayant une atteinte rénale préexistante, les patients âgés, les patients qui prennent d’autres médicaments néphrotoxiques et les patients mal hydratés pourraient être plus vulnérables à la néphrotoxicité.

Il convient d’envisager d’autres options de traitement ou de réduire la dose de cisplatine injectable chez les patients ayant une atteinte rénale préexistante ou dont la clairance de la créatinine se met à diminuer de façon marquée durant le traitement par le cisplatine injectable, conformément aux normes cliniques de traitement.

Les antibiotiques de type aminosides, s’ils sont administrés avec le cisplatine ou dans les 1 à 2 semaines suivant l’administration de celui-ci, peuvent en accentuer les effets néphrotoxiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Les effets toxiques de l’ifosfamide sur les reins pourraient être accrus chez les patients qui reçoivent ou ont déjà reçu du cisplatine.

Selon des données publiées, le cisplatine pourrait réduire l’élimination des substances principalement éliminées par la voie rénale et accentuer leur toxicité. Dans quelques cas, une réduction des taux sanguins de lithium a été observée après l’administration de cisplatine en association avec la bléomycine et l’étoposide. La surveillance des taux de lithium est donc recommandée.

L’hyperuricémie survient approximativement à la même fréquence que les élévations des taux d’azote uréique du sang et de créatinine sérique. Elle est plus prononcée après l’administration de doses supérieures à 50 mg/m², et les concentrations maximales d’acide urique sont généralement atteintes entre le 3^e et 5^e jour suivant l’administration de la dose. L’allopurinol constitue un traitement de l’hyperuricémie qui réduit efficacement les taux d’acide urique.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

Les femmes aptes à procréer doivent subir un test de grossesse avant l’instauration du traitement par le cisplatine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par le cisplatine et pendant au moins 29 semaines (7 mois) après l’administration de la dernière dose. Des cas de spermatogenèse anormale et d’azoospermie ont été signalés. Il faut conseiller aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par le cisplatine et pendant au moins 17 semaines (4 mois) après l’administration de la dernière dose.

Fertilité

Le cisplatine peut causer des anomalies de la spermatogenèse et une azoospermie chez les patients de sexe masculin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Même si les anomalies de la spermatogenèse peuvent être réversibles, il faut aviser les hommes qui reçoivent un traitement par le cisplatine des effets indésirables possibles de ce médicament sur la fertilité masculine. Par conséquent, il faut toujours conseiller aux hommes traités par le cisplatine d’utiliser un condom lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer.

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Les patients ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement par le cisplatine et jusqu’à 2 ans après. En raison du risque accru associé à la conception, les patients devraient bénéficier d’un counselling génétique avant le traitement par le cisplatine et jusqu’à 2 ans après celui-ci. En cas de grossesse chez la partenaire d’un patient qui prend du cisplatine, il est recommandé d’orienter la femme enceinte vers un service de counselling génétique afin qu’elle puisse subir une évaluation et obtenir des conseils.

D’après des données cliniques et des données non cliniques, le cisplatine peut altérer la fertilité féminine. L’emploi du cisplatine a été associé à une insuffisance ovarienne, à une ménopause précoce et à une baisse de la fertilité résultant d’un effet cumulatif et proportionnel à la dose.

Les femmes comme les hommes devraient demander conseil sur les moyens à prendre pour préserver leur fertilité avant de commencer le traitement.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Des cas d’embolie pulmonaire (dont certains cas mortels) ont été signalés. Des cas de toxicité pulmonaire ont été signalés chez des patients recevant le cisplatine en association avec la bléomycine ou le 5-fluorouracile.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Le cisplatine peut s’avérer nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Ce médicament est mutagène chez les bactéries et produit des aberrations chromosomiques dans les cellules animales de cultures tissulaires. De plus, il exerce des effets tératogènes et embryotoxiques chez les souris. On devrait recommander aux femmes en âge de procréer de ne pas devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte durant le traitement, on devrait l’informer des risques possibles pour le fœtus (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et mutagenèse).

7.1.2 Allaitement

Du cisplatine et des métabolites actifs du cisplatine ont été détectés dans le lait de femmes traitées par le cisplatine. Les patientes qui reçoivent du cisplatine ne doivent pas allaiter durant leur traitement ni pendant 1 mois suivant la dernière dose. Le traitement doit être temporairement ou définitivement interrompu, tout en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants

L’ototoxicité, qui est importante et qui peut être plus prononcée chez les enfants, se manifeste par des acouphènes et/ou par une perte d’acuité auditive dans les hautes fréquences et

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occasionnellement par la surdité. Des cas de perte auditive d’apparition tardive ont été signalés chez des enfants. Un suivi de longue durée est recommandé chez cette population. Puisque ce type de toxicité est cumulatif, une évaluation audiométrique devrait être effectuée avant d’amorcer le traitement et avant d’administrer chaque dose de médicament (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction oto-rhino-laryngologique).

7.1.4 Personnes âgées

Les patients âgés, les patients ayant une atteinte rénale préexistante, les patients qui prennent d’autres médicaments néphrotoxiques et les patients mal hydratés pourraient être plus vulnérables à la néphrotoxicité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale). Les patients âgés peuvent être plus vulnérables à la dépression médullaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique). Les patients âgés peuvent être plus sujets à la neuropathie périphérique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés après l’administration de cisplatine (> 10 %) étaient d’ordre hématologique (leucopénie, thrombocytopénie et anémie), gastro-intestinal (anorexie, nausées, vomissements et diarrhée), auriculaire (troubles de l’audition) et rénal (insuffisance rénale, néphrotoxicité, hyperuricémie et fièvre).

Des effets toxiques sur les reins ou la moelle osseuse et une altération des fonctions auditives ont été signalés chez jusqu’à un tiers des patients après la prise d’une dose unique de cisplatine. Ces effets indésirables sont généralement liés à la dose et cumulatifs. L’ototoxicité peut être plus sévère chez les enfants.

Les effets indésirables graves suivants ont été signalés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) :

• Leucémie aiguë secondaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et mutagenèse)
• Manifestations thromboemboliques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire)
• Ototoxicité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction oto-rhino-laryngologique)
• Nausées et vomissements (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif)
• Dépression médullaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique)
• Réactions d’hypersensibilité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire)
• Infection et sepsie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections et infestations)
• Neurotoxicité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux)
• Toxicité oculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité oculaire)

• Extravasation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Autres toxicités)

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• Toxicité rénale/néphrotoxicité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale)
• Embolie pulmonaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)

Les effets indésirables suivants ont été observés dans les études cliniques ayant porté sur le cisplatine injectable et après la mise sur le marché de ce produit. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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* Ont été signalés surtout en cas d’association avec d’autres médicaments cytostatiques.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le cisplatine est généralement associé à d’autres médicaments cytostatiques ayant des mécanismes d’action similaires. Les effets toxiques des médicaments peuvent s’additionner dans de telles situations.

L’utilisation concomitante de médicaments myélosuppresseurs ou de radiothérapie accentue l’effet myélosuppresseur du cisplatine.

9.4 Interactions médicament-médicament

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• Anticonvulsivants : Durant le traitement par le cisplatine, les concentrations plasmatiques des anticonvulsivants peuvent descendre à des niveaux sous-optimaux. Lors d’une étude à répartition aléatoire, menée chez des patientes atteintes de cancer avancé des ovaires, la durée de la réponse a été réduite lors de l’administration simultanée de pyridoxine, d’altrétamine (hexaméthylmélamine) et de cisplatine. Le cisplatine peut entraîner une baisse des taux sériques de phénytoïne, possiblement due à l’absorption moindre et/ou au métabolisme accru de celle-ci. Une altération de l’absorption de la carbamazépine et du valproate de sodium a aussi été signalée. Il est donc essentiel de surveiller adéquatement la concentration plasmatique des anticonvulsivants durant le traitement par le cisplatine.
• Médicaments néphrotoxiques : Les antibiotiques de type aminosides, s’ils sont administrés avec le cisplatine ou dans les 1 à 2 semaines suivant l’administration de celui-ci, peuvent en accentuer les effets néphrotoxiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les effets toxiques de l’ifosfamide sur les reins pourraient être accrus chez les patients qui reçoivent ou ont déjà reçu du cisplatine.
• Médicaments excrétés par la voie rénale : Selon des données publiées, le cisplatine pourrait réduire l’élimination des substances principalement éliminées par la voie rénale et accentuer leur toxicité. Dans quelques cas, une réduction des taux sanguins de lithium a été observée après l’administration de cisplatine en association avec la bléomycine et l’étoposide. La surveillance des taux de lithium est donc recommandée.
• Médicaments ototoxiques : L’administration concomitante et/ou séquentielle de médicaments ototoxiques – comme les antibiotiques de type aminosides ou les diurétiques de l’anse – pourrait accroître le pouvoir ototoxique du cisplatine, surtout en présence d’insuffisance rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’ifosfamide peut accroître la perte auditive liée au cisplatine.
• Anticoagulants : Il est impératif de surveiller le RIN lors de l’administration concomitante de cisplatine et d’anticoagulants oraux (warfarine et autres dérivés de la coumarine).
• Paclitaxel : L’administration de cisplatine avant une perfusion de paclitaxel pourrait accroître l’exposition au paclitaxel de 33 % et ainsi accentuer la neutropénie et la neurotoxicité (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

9.5 Interactions médicament-aliments

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

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9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le cisplatine possède des propriétés biochimiques semblables à celles des agents alkylants bifonctionnels produisant des liaisons croisées intrabrins et interbrins dans l’ADN. Il n’est apparemment pas spécifique au cycle cellulaire. Le principal mécanisme de l’activité cytotoxique est la liaison du cisplatine à l’ADN génomique dans le noyau cellulaire, qui mène à la formation de liaisons croisées interbrins et intrabrins. Ces liaisons interfèrent avec les mécanismes normaux de transcription et/ou de réplication de l’ADN et déclenchent des processus cytotoxiques qui conduisent à la mort cellulaire. L’activité antitumorale du cisplatine a été démontrée pour la première fois contre le sarcome 180 et la leucémie L1210.

10.2 Pharmacodynamie

Le cisplatine cause une immunosuppression qui est de courte durée (18 à 72 heures) suivie d’un accroissement rapide de la réponse immunitaire de l’hôte. On croit que cet accroissement de la réponse immunitaire de l’hôte cause une régression de la tumeur chez les animaux.

Des enquêtes subséquentes ont montré une activité significative du cisplatine IP en tant qu’agent unique sur plusieurs tumeurs expérimentales, comme suit :

1. (1) Des tumeurs animales transplantables, y compris le carcinosarcome Walker 256, la leucémie ascitique Dunning, le carcinome pulmonaire Lewis, les tumeurs ascitiques Ehrlich, la leucémie P-388, le mélanome B-16 et la tumeur épendymoblastome implantée intracérébralement chez les souris.
2. (2) Les tumeurs primaires induites chimiquement, y compris les tumeurs mammaires induites par 7,12-di-méthylbenzanthracène (DMBA) chez les rats, et le cancer de la vessie induit par N-4-(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl) formamide (FANFT) chez les souris.
3. (3) Le sarcome de Rous induit viralement.

Le cisplatine a montré une activité synergique contre la leucémie L1210 lorsque combinée à d’autres agents chimiothérapeutiques dont le cyclophosphamide, l’ICRF-159, l’ifosfamide, la cytosine arabinoside, l’hydroxyurée, la moutarde phosphoramide, l’azacytidine, le 5-fluorouracile, l’émétine, la doxorubicine et le méthotrexate. Aucune synergie apparente n’a été observée avec le BCNU.

10.3 Pharmacocinétique

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Administration et distribution

La demi-vie plasmatique du cisplatine, après injection de doses de 50 à 100 mg/m² sous forme de bolus ou de perfusion intraveineuse de 2 à 7 heures, est d’environ 30 minutes. Après l’administration d’une dose de 100 mg/m², le rapport du cisplatine au platine libre (ultrafiltrable) total dans le plasma est compris entre 0,4 et 1,1. Après une seule injection i.v. de cisplatine chez les chiens, la demi-vie de phase rapide était de moins d’une heure, et la demi-vie de phase lente était d’environ 5 jours. Une quantité d’environ 60 à 70 % de la dose était récupérée dans l’urine dans les quelques premières heures suivant le traitement (2).

Le cisplatine ne se lie pas instantanément ni de façon réversible aux protéines plasmatiques, caractéristique de la liaison normale entre les protéines et le médicament. Cependant, le platine contenu dans le cisplatine se lie aux protéines plasmatiques. Les complexes ainsi formés sont éliminés lentement, leur demi-vie étant de 5 jours ou plus.

Les concentrations les plus fortes de cisplatine se sont retrouvées dans les reins, le foie, les gonades, la rate et les surrénales peu de temps (1 à 2 heures) suivant l’injection intraveineuse à des chiens, mais elles sont demeurées significativement élevées seulement dans les reins, le foie, les ovaires et l’utérus pendant une période allant jusqu’à six jours après le traitement. Les ratios tissus:plasma du platine étaient, respectivement, de 3:1 et de 4:1 pour le foie et les reins, six jours suivant le traitement (2).

Après l’administration de doses de cisplatine de 20 à 120 mg/m², les organes présentant les concentrations les plus élevées de platine sont le foie, la prostate et les reins. Ceux qui présentent les concentrations les plus faibles sont les intestins, les surrénales, le cœur, les poumons, le cerveau et le cervelet. Dans la vessie, les muscles, les testicules, le pancréas et la rate, les concentrations sont intermédiaires. Le platine est présent dans les tissus jusqu’à 180 jours après la dernière administration. Sauf dans le cas des tumeurs intracérébrales, les concentrations de platine dans les tumeurs sont généralement plus faibles que les concentrations décelées dans l’organe où se trouve la tumeur. Chez un même patient, différents foyers métastatiques peuvent présenter différentes concentrations de platine. Les métastases présentant les plus fortes concentrations de platine sont les métastases hépatiques, mais les concentrations qu’on y mesure sont semblables aux concentrations observées dans le foie normal.

Élimination

À la suite de l’administration d’un éventail de doses par bolus ou par perfusion sur une période allant jusqu’à 24 heures, environ 10 à 40 % du platine administré est excrété dans l’urine en l’espace de 24 heures. On trouve des quantités moyennes semblables de platine dans l’urine après l’administration quotidienne du médicament pendant 5 jours consécutifs. Le cisplatine intact représente la plus grande fraction de platine excrétée dans l’urine 1 heure après l’administration. La clairance rénale du cisplatine dépasse la clairance de la créatinine.

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La clairance rénale du platine libre (ultrafiltrable) dépasse également la clairance de la créatinine. La clairance rénale n’est pas linéaire et dépend de la dose, du débit urinaire ainsi que de la variabilité individuelle de la sécrétion et de la réabsorption tubulaires. Il n’existe pas de corrélation étroite entre la clairance rénale du platine libre (ultrafiltrable) ou du cisplatine et la clairance de la créatinine. Il existe un risque d’accumulation de platine libre (ultrafiltrable) dans le plasma lorsque le cisplatine est administré quotidiennement, mais ce n’est pas le cas lorsqu’il est administré de façon intermittente.

Bien que de petites quantités de platine soient présentes dans la bile et le gros intestin par suite de l’administration du cisplatine, l’excrétion du platine dans les fèces semble négligeable.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver les fioles de CISPLATINE INJECTABLE non ouvertes à température ambiante, c’est-à-dire entre 15 °C et 25 °C. Voir à ce que la température où sont rangées les fioles ne dépasse pas 25 °C. Ne pas réfrigérer ni congeler les solutions de cisplatine, car un précipité se formerait. Protéger de la lumière.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

1. 1. La préparation du CISPLATINE INJECTABLE doit être effectuée dans une hotte à flux laminaire vertical (enceinte de biosécurité de classe II).
2. 2. Le cisplatine est cytotoxique. Le personnel affecté à la préparation de CISPLATINE INJECTABLE doit porter des gants de PVC, des lunettes de sûreté, un sarrau jetable et un masque.
3. 3. Le matériel — aiguilles, seringues, fioles, etc. — ayant été en contact avec CISPLATINE INJECTABLE doit être séquestré et incinéré à 1000 °C ou plus. Les contenants hermétiquement fermés risquent d’exploser. Les fioles intactes doivent être retournées au fabricant qui se chargera de les détruire. Il faut prendre les précautions qui s’imposent au moment où l’on emballe le matériel pour le transport.
4. 4.

   Toute personne qui prépare ou manipule régulièrement CISPLATINE INJECTABLE doit passer des examens sanguins deux fois par an.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Cisplatine

Dénomination systématique : 1) platine, diamminedichloro, cis

1. 2) cis-diamminedichloroplatine

Formule et masse moléculaires : PtN₂H₆Cl₂ ; 300,06

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le cisplatine est un complexe formé d’un métal lourd central, le platine, entouré de deux atomes de chlore et de deux groupements ammonium en configuration cis. Il se présente sous forme de poudre cristalline jaune à orange légèrement soluble dans l’eau, à peine soluble dans le DMF et pratiquement insoluble dans l’alcool.

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14 ESSAIS CLINIQUES

On ne dispose d’aucun renseignement à ce sujet pour ce médicament.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Paramètres toxicologiques du cisplatine

Voie intraveineuse

Toxicité aiguë

À la dose létale ou DL₅₀, des souris, chiens et singes sont morts en 2 à 8 jours. Les chiens présentaient une entérocolite sévère, principalement hémorragique, une hypoplasie sévère ou marquée de la moelle osseuse, une hypocellularité modérée ou marquée des tissus lymphoïdes, une nécrose marquée ou modérée des tubules rénaux, ainsi qu’une azotémie, une nécrose marquée ou modérée des tissus de graisse omentale et péripancréatiques, et une pancréatite. Les singes présentaient une entérocolite ou une colite sévère, une atrophie sévère des tissus lymphoïdes et une hypoplasie modérée à sévère de la moelle osseuse. L’un des deux singes présentait également une néphrose sévère, une nécrose myocardique focale marquée, une myocardite, une atrophie sévère du pancréas et une atrophie marquée de la glande prostatique et des testicules.

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Toxicité subaiguë

Les chiens et les singes survivants présentaient des signes toxiques réversibles, y compris un vomissement lié à la dose, une anorexie, une déshydratation, une faiblesse, une leucocytose, une anémie, une hypochlorémie, une protéinurie et la présence de leucocytes, d’érythrocytes et de cylindres dans l’urine. Les singes présentaient une azotémie temporaire et une hausse sporadique des transaminases.

Les signes toxiques sont disparus dans les deux semaines suivant le traitement, et les chiens et les singes n’ont présenté aucun signe histopathologique après une période d’observation de 61 à 129 jours, à l’exception d’un chien ayant montré une atrophie marquée de la glande prostatique et d’un singe ayant montré une néphrite interstitielle possiblement liée au médicament.

Mutagénicité

Le cisplatine s’est avéré mutagène dans la bactérie E. coli après une culture prolongée de cellules avec concentrations sublétales de cisplatine.

Des aberrations chromosomiques ont été observées dans les cellules de moelle osseuse de hamster chinois après un traitement de 8 mg/kg de cisplatine.

Dans le test d’Ames, le cisplatine s’est avéré être un mutagène faible à modéré.

D’après des observations non cliniques chez des souris, l’administration de cisplatine (5 mg/kg par voie intrapéritonéale) a causé des lésions directes aux ovocytes contenus dans les follicules primordiaux, menant à l’apoptose.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1.

   ^PrCISPLATINE INJECTABLE BP, solution stérile, 1 mg / mL (50 mg et 100 mg de cisplatine par flacon), n^o de contrôle de la présentation : 275069, monographie, Pfizer Canada SRI. (24 octobre 2023).

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