Cresemba : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

1 INDICATIONS 11/2023

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 11/2023

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance 04/2022

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 6

4.3 Reconstitution ................................................................................................... 7

4.4 Administration ................................................................................................... 8

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 9

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ......... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 11

7.1 Populations particulières ................................................................................. 13

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 13

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 13

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 14

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 14 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................... 15

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants .............. 16

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ....... 17

8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques

: enfants ........................................................................................................... 18

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ..................................................................................................... 19

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .................................... 19

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 20

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................ 20

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 20

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 20

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 20

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 31

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 31

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 31

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 31

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 31

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 31

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 31

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 35

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 36

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 36

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 37

14.1 Essais cliniques par indication ......................................................................... 37

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 41

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 42

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 45

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 52

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 59

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

CRESEMBA (isavuconazole, sous forme de sulfate d’isavuconazonium) est un antifongique azolé indiqué chez les adultes et les enfants de 1 an à 18 ans pour le traitement de :

• l’aspergillose invasive;
• Ia mucormycose invasive.

1.1 Enfants

Enfants (1 à < 18 ans) : L'utilisation de CRESEMBA chez les patients pédiatriques est supportée par des données d’innocuité et de pharmacocinétique issues d'une étude de phase 1 ouverte et non comparative, dans laquelle 46 sujets (âgés de 1 à < 18 ans) ont reçu de l'isavuconazole en prophylaxie sur une période allant jusqu'à 28 jours, et d'une étude de phase 2 ouverte et non comparative, dans laquelle 31 sujets (âgés de 1 à < 18 ans) présentant une aspergillose invasive ou une mucormycose invasive suspectée ou confirmée ont reçu CRESEMBA par voie orale ou IV sur une période allant jusqu'à 181 jours. Le profil d’innocuité et la pharmacocinétique étaient comparables à ceux observés dans les études de phase 3 chez l'adulte. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’expérience clinique est limitée dans cette tranche d’âge. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique.

2 CONTRE-INDICATIONS

CRESEMBA est contre-indiqué :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à tout ingrédient dans la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET EMBALLAGE.
• En co-administration avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, car cet inhibiteur puissant du CYP3A4 peut augmenter significativement la concentration plasmatique d’isavuconazole. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.
• En co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis, une dose élevée de ritonavir (> 400 mg toutes les 12 heures) ou des barbituriques à longue durée d’action (p. ex. le phénobarbital), car les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer significativement la concentration plasmatique d’isavuconazole. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

• En co-administration avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5, tels que l’efavirenz et l’étravirine.

  Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

• Chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court. Voir 7 MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Toxicité embryo-fœtal :

• CRESEMBA peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré chez une femme enceinte. CRESEMBA ne devrait pas être utilisé durant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel au patient soit supérieur aux risques encourus pour le fœtus.
• CRESEMBA n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les femmes qui deviennent enceintes lorsqu’elles prennent CRESEMBA sont encouragées à contacter leur médecin. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

CRESEMBA est disponible sous deux voies d’administration : orale (capsules) et intraveineuse (poudre pour solution).

• Capsules : capsules de 40 mg d’isavuconazole, équivalant à 74,5 mg de sulfate d’isavuconazonium, pour une utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans, et capsules de 100 mg d’isavuconazole, équivalant à 186,3 mg de sulfate d’isavuconazonium, pour une utilisation chez les adultes (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique). Toutes les capsules d’une même dose doivent être prises en même temps.

• Poudre pour solution (pour perfusion intraveineuse) : 200 mg d’isavuconazole, équivalant à 372,6 mg de sulfate d’isavuconazonium, pour une utilisation chez les adultes et les patients pédiatriques de 1 à 18 ans (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

  • Des précautions sont à prendre avant la manipulation ou l’administration de CRESEMBA

    (isavuconazole pour injection). Voir 4.3 Reconstitution et 4.4 Administration pour les instructions concernant la reconstitution, la dilution et la filtration.

• Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %), le passage de l’administration par voie intraveineuse à l’administration par voie orale est approprié lorsque la situation clinique est indiquée. Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE. Les patients qui ne peuvent pas avaler les capsules ou les patients pédiatriques qui pèsent moins de 16 kg doivent recevoir CRESEMBA en perfusion intraveineuse. La dose de charge n'est pas nécessaire lors de la transition entre les formulations. Commencer les doses d’entretien entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge.
• La durée du traitement devrait être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient. Les données de sécurité et d’efficacité de l’utilisation d’isavuconazole pour une durée de plus de 6 mois sont limitées. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque devrait être étudié avec soin. Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et 15 MICROBIOLOGIE.

• CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère

  (score de Child-Pugh de classe C). Son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients, à moins qu’il soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

• Des spécimens pour culture fongique et d'autres études de laboratoire pertinentes (y compris l'histopathologie), pour isoler et identifier les organismes responsables, devraient être obtenus avant le début du traitement antifongique. La thérapie peut être commencée avant que les résultats des cultures et des autres études de laboratoire ne soient connus. Cependant, une fois que ces résultats sont disponibles, la thérapie antifongique devrait être ajustée en conséquence.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Tableau 1 - Posologie pour CRESEMBA

Dose de charge

(toutes les 8 heures pour les

premières 48 heures) ^d

Dose d’entretien

(une fois par jour) ^e

Capsules

40 mg^a d’isavuconazole par capsule

Patients pédiatriques de 6 à 18 ans

Poids corporel

16 kg to < 18 kg

2 capsules de 40 mg (80 mg) par voie orale

2 capsules de 40 mg (80 mg) par voie orale

Poids corporel

18 kg to < 25 kg

3 capsules de 40 mg (120 mg) par voie orale

3 capsules de 40 mg (120 mg) par voie orale

Poids corporel

25 kg to < 32 kg

4 capsules de 40 mg (160 mg) par voie orale

4 capsules de 40 mg (160 mg) par voie orale

Poids corporel ≥ 32 kg 5 capsules de 40 mg (200 mg) par

voie orale

5 capsules de 40 mg (200 mg) par voie orale

100 mg^b d’isavuconazole par capsule

Adultes 2 capsules de 100 mg (200 mg) par

voie orale

2 capsules de 100 mg (200 mg) par voie orale

Isavuconazole pour injection

200 mg^c d’isavuconazole par flacon

Patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans

Poids corporel < 37 kg 5,4 mg/kg d’isavuconazole par voie

intraveineuse

5,4 mg/kg d’isavuconazole par voie intraveineuse

Poids corporel ≥ 37 kg 1 flacon (200 mg) par voie

intraveineuse ^f

1 flacon (200 mg) par voie intraveineuse ^f

Adultes 1 flacon (200 mg) par voie

intraveineuse ^f

1 flacon (200 mg) par voie intraveineuse ^f

^a 40 mg d’isavuconazole est équivalent à 74,5 mg de sulfate d’isavuconazonium

^b 100 mg d’isavuconazole est équivalent à 186.3 mg de sulfate d’isavuconazonium

^c 200 mg d’isavuconazole est équivalent à 372.6 mg de sulfate d’isavuconazonium

^d 6 doses au total

^e Dose d’entretien : À partir de 12 à 24 heures après la dose de charge

^f Après reconstitution et dilution

Enfants

• La dose maximale de charge individuelle ou d'entretien quotidienne à administrer à tout patient pédiatrique est de 200 mg d'isavuconazole.
• La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole chez les patients pédiatriques de moins de 1 an n'ont pas été établies.
• L’utilisation des capsules de CRESEMBA 100 mg n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.

Personnes âgées

• Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les sujets âgés.

Insuffisance rénale

• Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale, y compris chez les patients adultes atteints d’une maladie rénale au stade terminal. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

• Les données sur l'utilisation de CRESEMBA chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans présentant une insuffisance rénale sont limitées. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour ces patients. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10

  PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Insuffisance hépatique

• Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh de classe A et de classe B). L'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice potentiel est considéré comme supérieur aux risques. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.
• Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de CRESEMBA chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour ces patients.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

Une technique aseptique doit être strictement observée dans toute la manipulation, car aucun agent de conservation ou agent bactériostatique n'est présent dans CRESEMBA (isavuconazole pour injection) ou dans les matériaux spécifiés pour la reconstitution.

Un flacon de CRESEMBA (isavuconazole pour injection) doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d’eau pour injection au flacon. Le concentré reconstitué contient 40 mg d’isavuconazole par mL. Le flacon devrait être agité jusqu’à ce que la poudre soit entièrement dissoute. Voir le Tableau 2.

La solution reconstituée devrait être inspectée visuellement pour contrôler l’absence de particules et de décoloration. Le concentré, une fois reconstitué, doit être transparent et exempt de toutes particules visibles. Il devra être ensuite dilué avant l’administration. La solution reconstituée peut être conservée à une température inférieure à 25 °C pendant 1 heure maximum avant la préparation de la solution de perfusion du patient.

Tableau 2 - Reconstitution

Taille du flacon Volume de diluant à

ajouter au flacon

Volume disponible

approximatif Concentration par mL

10 mL 5 mL d’eau 5 mL 40 mg/mL d’isavuconazole

Après reconstitution, CRESEMBA (isavuconazole pour injection) doit être dilué dans un diluant compatible jusqu'à une concentration correspondant à environ 0,8 mg/ml d'isavuconazole avant son administration par perfusion intraveineuse. CRESEMBA (isavuconazole pour injection) ne doit être administré qu'avec les diluants suivants :

• Solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %
• Solution injectable de dextrose à 5 %

Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules blanches à translucides d’isavuconazole qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée devrait être mélangée délicatement ou la poche devrait être roulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution devrait être évitée. Ne pas utiliser un système de transport pneumatique.

Adultes et patients pédiatriques avec un poids de 37 kg et plus :

Une fois reconstitué, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué doit être extrait du flacon et ajoutée dans une poche pour perfusion contenant 250 mL de diluant (voir le Tableau 3). La solution pour perfusion contient environ 0,8 mg/mL d’isavuconazole (ce qui correspond à environ 1,5 mg/mL de sulfate d’isavuconazonium).

Tableau 3 – Dilution pour les adultes et patients pédiatriques avec un poids de 37 kg et plus :

Taille de poche

pour perfusion

Volume de diluant devant ajouté à la solution reconstituée

Volume disponible

approximatif Concentration par mL

≥ 250 mL 250 mL 255 mL 0,8 mg/mL d’isavuconazole

Patients pédiatriques avec un poids de moins de 37 kg :

Une fois reconstitué, le volume approprié de concentré reconstitué, basé sur les recommandations posologiques pédiatriques, doit être retiré du flacon et ajouté à une poche de perfusion contenant le volume appropriée de diluant. La solution pour perfusion doit contenir environ 0,8 mg d'isavuconazole par ml (ce qui correspond à environ 1,5 mg/mL de sulfate d’isavuconazonium).

4.4 Administration

CRESEMBA (capsules d’isavuconazole)

• Les capsules CRESEMBA peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.
• Les capsules CRESEMBA doivent être avalées entière. Ne pas mâcher, écraser, dissoudre ou ouvrir les capsules.

CRESEMBA (isavuconazole pour injection)

• CRESEMBA (isavuconazole pour injection) doit être reconstitué puis dilué dans 250 mL d’un diluant compatible pour atteindre une concentration correspondant à environ 0,8 mg/mL d’isavuconazole avant d’être administré par perfusion intraveineuse. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution, voir 4.3 Reconstitution.

• La solution ou la perfusion doit être administrée via un set de perfusion avec un filtre en ligne

  (taille des pores de 0,2 μm à 1,2 μm) en polyéthersulfone (PES) sur une durée minimale d'une heure afin de réduire les réactions liées à la perfusion. Quelle que soit la taille du récipient de solution de perfusion utilisé, le volume total du récipient doit être administré afin de garantir que la dose complète prévue du produit est administrée.

• Si possible, l'administration intraveineuse de CRESEMBA (isavuconazole pour injection) doit

  être effectuée dans les 6 heures suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n'est pas possible, la solution de perfusion doit être immédiatement réfrigérée après dilution et la perfusion doit être terminée dans les 24 heures. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation après reconstitution et dilution a été démontrée pendant 24 heures à 2 - 8 °C, ou 6 heures à température ambiante.

• Ne pas administrer par injection intraveineuse en bolus.
• CRESEMBA (isavuconazole pour injection) ne devrait pas être mis à perfuser simultanément, dans la même tubulure ou canule, avec d’autres produits intraveineux.
• Rincer les lignes intraveineuses avec une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9% ou une solution de dextrose pour injection à 5% avant et après la perfusion de CRESEMBA (isavuconazole pour injection).
• Ce médicament est à usage unique. Jeter les flacons partiellement utilisés.

4.5 Dose oubliée

Si une dose de CRESEMBA (capsules d’isavuconazole) est oubliée, elle devrait être prise dès que possible, à moins qu’il ne soit presque le temps de prendre la prochaine dose. Un patient ne devrait pas prendre une double dose pour compenser une dose oubliée.

5 SURDOSAGE

Symptômes

Dans une étude de l’intervalle QT, les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques de CRESEMBA (équivalentes à 600 mg/jour d’isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour d’isavuconazole) ont été évalués. Ces symptômes incluaient : céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l’attention, dysgueusie, sécheresse buccale, diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations, tachycardie, photophobie et arthralgie.

Prise en charge du surdosage

L’isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage d’isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devrait être mis en place.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 4 - Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Voie d’administration

Forme posologique /

concentration / composition

Ingrédients non médicinaux

Orale Capsules /

40 mg d’isavuconazole (sous forme de 74,5 mg de sulfate

d’isavuconazonium) et 100 mg d’isavuconazole (sous forme de 186,3 mg de sulfate

d’isavuconazonium)

100 mg : Contenu de la capsule : citrate de magnésium (anhydre), cellulose microcristalline, silice (colloïdale anhydre), acide stéarique, talc

Enveloppe de la capsule : edétate disodique (100 mg), gomme de gellane (100 mg), hypromellose, acétate de potassium (100 mg), oxyde de fer rouge, laurylsulfate de sodium (100 mg), dioxyde de titane

Encre d’impression : oxyde de fer noir, hydroxyde de potassium, propylène glycol, gomme-laque

Intraveineuse

(perfusion)

Poudre pour solution / 200 mg d’isavuconazole (sous forme de 372,6 mg de sulfate

d’isavuconazonium)

Mannitol

Acide sulfurique (ajustement du pH)

Capsules

Les capsules CRESEMBA de 40 mg ont un corps de couleur orange brulé (brun rougeâtre) portant la mention « CR40 » en encre noire. Longueur des capsules : 15,9 mm.

Les capsules CRESEMBA de 40 mg sont conditionnées dans des boîtes contenant 35 capsules. Chaque emballage contient cinq (5) plaquettes en aluminium de 7 capsules chacune. Chaque alvéole contenant une capsule est reliée à une autre alvéole contenant un desséchant.

Les capsules CRESEMBA de 100 mg ont un corps de couleur orange brulé (brun rougeâtre) portant la mention « 100 » en encre noire et une tête blanche marquée « C » en encre noire. Longueur des capsules : 24,2 mm.

Les capsules CRESEMBA sont conditionnées dans des boîtes contenant 14 capsules. Chaque emballage contient deux (2) plaquettes en aluminium de 7 capsules chacune. Chaque alvéole contenant une capsule est reliée à une autre alvéole contenant un desséchant.

Poudre pour solution

CRESEMBA (isavuconazole pour injection) est une poudre de couleur blanche à jaune fournie dans un flacon en verre de Type I de 10 ml muni d’un bouchon de caoutchouc et d’un sceau en aluminium avec d’un capuchon en plastique. CRESEMBA (isavuconazole pour injection) est soluble dans l’eau, sans agent conservateur, stérile et apyrogène.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Lors de l’administration intraveineuse d’isavuconazole, des réactions liées à la perfusion (hypotension, dyspnée, vertiges, paresthésie, nausée et maux de tête) ont été rapportées. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES. Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.

Limites des données cliniques pour la mucormycose invasive

L’expérience clinique concernant l’isavuconazole dans le traitement de la mucormycose est limitée. Elle comprend une étude clinique prospective, non comparative, portant sur 37 patients adultes atteints de mucormycose prouvée ou probable (mITT-Mucorales) et ayant reçu de l’isavuconazole en première intention, ou chez lesquels l’utilisation d’autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) n’était pas efficace.

Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l’efficacité sont très limitées. Les données relatives à la sensibilité indiquent que les concentrations d’isavuconazole requises pour l’inhibition in vitro sont variables selon les genres/espèces dans l’ordre des Mucorales et qu’elles sont généralement plus élevées que les concentrations nécessaires à l’inhibition des espèces Aspergillus. Aucune étude clinique de recherche de dose n’a été conduite pour l’utilisation d’isavuconazole pour la mucormycose et les patients ont reçu la même dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive. Voir 14 ESSAIS CLINIQUES et 15 MICROBIOLOGIE.

Cardiovasculaire

CRESEMBA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents du syndrome du QT court familial. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS. Dans une étude consacrée à l’intervalle QT sur des volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

Une grande prudence est requise au moment de prescrire CRESEMBA à des patients prenant d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (par exemple, la rufinamide).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’isavuconazole a un effet modéré sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devraient éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines si des symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou des vertiges apparaissent.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des réactions médicamenteuses indésirables hépatiques (par exemple, les élévations des taux d'alanine aminotransférase (ALT), d’aspartate aminotransférase (AST), de phosphatase alcaline, de bilirubine totale) ont été rapportées dans les essais cliniques. L'élévation des tests de laboratoire liés au foie était généralement réversible et ne nécessitait pas l'arrêt de CRESEMBA. Des cas de réactions indésirables hépatiques plus sévères, y compris l'hépatite, la cholestase ou une insuffisance hépatique, y compris la mort, ont été signalés chez des patients souffrant de conditions médicales sous-adjacentes graves (par exemple, l’hémopathie maligne) lors d'un traitement par des agents antifongiques azolés, comprenant CRESEMBA.

Évaluer les tests de laboratoire liés au foie au début et au cours de la thérapie par CRESEMBA. Surveiller les patients qui développent des anomalies lors d’épreuves de laboratoire liés au foie pendant le traitement par CRESEMBA pour le développement de lésions hépatiques plus sévères. Arrêter CRESEMBA si des signes et symptômes cliniques suggérant le développement d’une maladie hépatique apparaissent et peuvent être attribués à CRESEMBA. Voir 8 REACTIONS INDÉSIRABLES.

Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère

CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de classe C). Son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients, à moins qu’il soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques souffrant d’une insuffisance hépatique.

Interactions médicamenteuses

La co-administration de CRESEMBA avec l’inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, et avec les inducteurs puissants (tels que la rifampine, la rifabutine et une dose élevée de ritonavir) est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.1 Interactions médicamenteuses graves et 9.4 Interactions médicament-médicament pour les mises en gardes et les précautions concernant la co-administration avec les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4/5, les substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs, les substrats du CYP2B6 et les substrats de la P-gp.

Peau

Réactions indésirable cutanées sévères

Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère telle que les réactions cutanées exfoliatives, le traitement par CRESEMBA devrait être interrompu.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  CRESEMBA n’a pas altéré la fertilité des rats mâles et des rats femelles traitées avec des doses orales équivalentes à moins que la moitié de la dose d’entretien chez l’homme (200 mg) sur la base des comparaisons de l'ASC.

• Fonction sexuelle

  Aucune donnée n’est disponible.

• Risque tératogène

  Non applicable.

Rénal

Patients atteints d’insuffisance rénale

CRESEMBA a été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, y compris chez les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal.

Dans les études cliniques, CRESEMBA a été administré à 5 sujets pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Par conséquent, les données sur l'utilisation de CRESEMBA chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sont limitées (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

L’isavuconazole n’est pas aisément dialysable. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Sensibilité/résistance

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à CRESEMBA peuvent entraîner des effets indésirables tels que des réactions anaphylactiques (y compris une issue fatale), une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée. Discontinuer CRESEMBA si un patient éprouve une réaction anaphylactique.

Des réactions d’hypersensibilité et des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Discontinuer CRESEMBA si un patient développe un effet indésirable cutané sévère.

Il n'y a aucune information concernant la sensibilité croisée entre CRESEMBA et d'autres agents antifongiques azolés. Toutefois, il convient d’être prudent lors de la prescription de CRESEMBA à des patients présentant une hypersensibilité à d’autres agents antifongiques azolés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

CRESEMBA peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré chez une femme enceinte. CRESEMBA ne devrait pas être utilisé durant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel au patient soit supérieur aux risques encourus pour le fœtus. Il n’y a aucune étude clinique adéquate ou bien contrôlée de CRESEMBA chez les femmes enceintes.

CRESEMA n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les femmes qui deviennent enceintes ou qui désirent le devenir durant le traitement avec CRESEMBA sont encouragées à contacter leur médecin.

La mortalité périnatale avait significativement augmenté chez la progéniture de rates gestantes recevant par voie orale du sulfate d'isavuconazonium à des doses inférieures à la moitié de la dose d'entretien chez l'homme, sur la base des comparaisons de l'ASC pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage.

L'administration de chlorure d'isavuconazonium chez les rats et les lapins a été associée à une augmentation propositionnelle à la dose, des incidences de côtes cervicales rudimentaires à des doses équivalentes à environ un cinquième et un dixième des expositions cliniques sur la base des comparaisons de l'ASC. Chez les rats, des augmentations liées à la dose des incidences de fusion de l’arcade zygomatique et de côtes surnuméraires / côtes surnuméraires rudimentaires ont également été observées à des doses équivalentes à un cinquième de la dose clinique sur la base des comparaisons de l'ASC. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

7.1.2 Allaitement

Les mères ne devraient pas allaiter lorsqu’elles prennent CRESEMBA. L’isavuconazole est excrétée dans le lait des rates allaitantes après une administration intraveineuse. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

7.1.3 Enfants

Enfants (1 à < 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de CRESEMBA dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

L’expérience clinique est limitée chez les personnes âgées. Voir 1 INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les essais cliniques de phase 3 ont impliqué 403 patients atteints d'infections fongiques invasives traitées avec CRESEMBA. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes traités par CRESEMBA étaient les nausées (26%), les vomissements (25%), la diarrhée (22%), les céphalées (17%), les tests de chimie hépatique élevés (16%), l’hypokaliémie (14%), la constipation (13%), la dyspnée (12%), la toux (12%), l'œdème périphérique (11%) et les maux de dos (10%). Des effets indésirables graves sont survenus chez 223/403 (55%) des patients et 56/403 (14%) des patients ont arrêté définitivement le traitement par CRESEMBA en raison d’une réaction indésirable au cours des deux essais. Les effets indésirables ayant le plus souvent conduit à l'arrêt définitif du traitement par CRESEMBA chez les adultes au cours des essais cliniques étaient: état confusionnel (0,7%), insuffisance rénale aiguë (0,7%), augmentation de la bilirubine sanguine (0,5%), convulsions (0,5%), dyspnée (0,5%), épilepsie (0,5%), insuffisance respiratoire (0,5%) et vomissements (0,5%).

Les patients des essais cliniques étaient immunodéprimés avec des affections sous-jacentes, notamment une hémopathie maligne, une neutropénie post-chimiothérapie, une maladie du greffon contre l'hôte et une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La population de patients était de 61% d'hommes, avait un âge moyen de 51 ans (extrêmes: 17-92, dont 85 patients âgés de plus de 65 ans) et était de 79% de blanc et de 3% de noir. Cent quarante-quatre (144) patients ont eu une durée de traitement par CRESEMBA supérieure à 12 semaines, avec 52 patients ayant reçu CRESEMBA pendant plus de six mois.

Dans une étude clinique randomisée, à double insu et contrôlée par un traitement actif pour le traitement de l’aspergillose invasive (9766-CL-0104), des réactions indésirables consécutives au traitement sont survenus chez 247/257 patients (96%) dans le groupe traité avec CRESEMBA et 255/259 patients (99%) dans le groupe traité avec le voriconazole. Des réactions indésirables consécutives au traitement entraînant un arrêt définitif du traitement ont été rapportées chez 37 (14%) patients traités par CRESEMBA et chez 59 (23%) patients traités par voriconazole.

Dans un essai non comparatif en mode ouvert de CRESEMBA chez des patients atteints d'aspergillose invasive et d'insuffisance rénale ou de mucormycose invasive (9766-CL-0103), des réactions indésirables consécutives au traitement ont été observés chez 139/146 (95%) des patients traités par CRESEMBA. Des effets indésirables entraînant un arrêt définitif du traitement ont été rapportés chez 19 de ces patients (13%).

Les fréquences et les types d'effets indésirables observés chez les patients traités par CRESEMBA étaient similaires entre ces deux essais.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le Tableau 5 comprend certains effets indésirables apparus en cours de traitement qui ont été rapportés à une incidence de plus de 5% au cours du traitement par CRESEMBA dans l'étude 9766-CL-0104 (Aspergillose invasive). Les détails des études, y compris la posologie et la durée du traitement, sont décrits dans 14 ESSAIS CLINIQUES. La conception de l’essai et les aspects démographiques de l’étude Aspergillose invasive (9766-CL-0104) et de l’étude Mucormycose invasive (9766-CL-0103) sont présentés dans le Tableau 11 et Tableau 14.

Tableau 5 - Certaines des réactions indésirables consécutives au traitement avec des taux de 5 % ou plus chez les patients traités par CRESEMBA dans l'étude 9766-CL-0104 (Aspergillose invasive)

Classe de systèmes d’organes

Terme privilégié

CRESEMBA

n = 257

(%)

Voriconazole n = 259 (%)

Troubles gastro-intestinaux

Nausée 27,6 30,1

Vomissements 24,9 28,2

Diarrhée 23,7 23,2

Douleur abdominale 16,7 22,8

Constipation 14,0 20,8

Dyspepsie 6,2 5,4

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdème périphérique 15,2 17,8

Fatigue 10,5 6,9

Douleur à la poitrine 8,9 6,2

Réactions au site d’injection 6,2 1,5

Troubles hépatobiliaires

Tests de laboratoire hépatiques

élevés^a

17,1 24,3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie 19,1 22,4

Diminution de l'appétit 8,6 10,8

Hypomagnésémie 5,4 10,4 Classe de systèmes d’organes

Terme privilégié

CRESEMBA n = 257 (%)

Voriconazole n = 259 (%)

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Maux de dos 10,1 7,3

Troubles du système nerveux

Céphalée 16,7 14,7

Troubles psychiatriques

Insomnie 10,5 9,7

Délire^b 8,6 11,6

Anxiété 8,2 6,9

Troubles du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale 10,1 8,1

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée 17,1 13,5

Insuffisance respiratoire aiguë 7,4 8,5

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée 8,6 13,9

Prurit 8,2 5,8

Troubles vasculaires

Hypotension 8,2 10,8 a Les tests de laboratoire hépatiques élevés comprennent l'augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la phosphatase alcaline sanguine, de la bilirubine sanguine et de la gamma-glutamyltransférase. b Le délire comprend les réactions indésirables d'agitation, d'état confusionnel, de délire, de désorientation et de modifications de l'état mental.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants

La sécurité clinique de l'isavuconazole a été évaluée chez 77 patients pédiatriques ayant reçu au moins une dose d'isavuconazole par voie intraveineuse ou orale. Cela comprenait 46 patients pédiatriques ayant reçu de l'isavuconazole ainsi que d'autres antifongiques à titre prophylactique jusqu'à 28 jours, ainsi que 31 patients atteints d’une maladie fongique invasive suspectée ou confirmée, dont 27 sujets atteints d'aspergillose invasive ou de mucormycose invasive avérée ou possible, qui ont reçu l'isavuconazole comme traitement principal pendant une période allant jusqu'à 181 jours, avec une durée médiane de traitement de 55 jours. Le tableau 6 inclut les effets indésirables fréquemment rapportés liés au traitement dans les études pédiatriques. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de l’isavuconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Les effets indésirables observés chez les sujets pédiatriques et survenant à des fréquences plus élevées que chez les adultes étaient la stomatite, les douleurs abdominales et la pyrexie. Ces effets ont été attribués aux différences entre les sujets pédiatriques et les sujets adultes en ce qui concerne l'état sous-jacent initial, l'utilisation d'agents de chimiothérapie concomitants et/ou les antécédents médicaux du patient.

Tableau 6 - Réactions indésirables les plus fréquents survenant pendant le traitement (≥ 15%) chez des patients pédiatriques traités avec CRESEMBA dans les études 9766-CL-0046 et 9766-CL-0107

Classe de systèmes d’organes

Terme privilégié

9766-CL-0046

CRESEMBA

n = 46

(%)

9766-CL-0107 CRESEMBA n = 31

(%)

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Anémie 17,4 9,7

Troubles cardiaques

Tachycardie 15,2 9,7

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale 23,9 9,7

Diarrhée 26,1 25,8

Stomatites 2,2 16,1

Vomissement 19,6 22,6

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Inflammation des muqueuses 28.3 0

Douleur non cardiaque à la

poitrine

0 16,1

Fièvre 45,7 29,0

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Douleur aux extrémités 17,4 6,5

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis 15,2 9,7

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques – Adultes

Les effets indésirables supplémentaires rapportés chez moins de 5% de tous les patients traités par CRESEMBA dans les deux essais cliniques, non répertoriés dans le Tableau 5, sont présentés ci-dessous. Cette liste comprend les effets indésirables pour lesquels une relation de cause à effet avec l'isavuconazole ne peut être exclue ou ceux qui peuvent aider le médecin à gérer les risques pour les patients.

Désordres du sang et du système lymphatique : agranulocytose, leucopénie, pancytopénie

Troubles cardiaques : fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, intervalle QT réduit à l'électrocardiogramme, palpitations, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires, arrêt cardiaque

Affections de l'oreille et du labyrinthe : acouphène, vertiges

Troubles endocriniens : déficit androgénique, hyperparathyroïdie

Troubles oculaires : neuropathie optique

Troubles gastro-intestinaux : distension abdominale, gastrite, gingivite, stomatite

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : thrombose du cathéter, frissons, malaise

Troubles hépatobiliaires : cholécystite, lithiase biliaire, hépatite, hépatomégalie, insuffisance hépatique

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Blessure, intoxications et complications post-opératoires : chute

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoalbuminémie, hypoglycémie, hyponatrémie

Désordres musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur osseuse, myosite, douleur au cou

Désordres du système nerveux : convulsions, dysgueusie, encéphalopathie, hypoesthésie, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, stupeur, syncope, tremblement

Troubles psychiatriques : confusion, dépression, hallucination

Troubles du rein et des voies urinaires : hématurie, protéinurie

Désordres respiratoires, thoracique et médiastinaux : bronchospasme, tachypnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : alopécie, dermatite, dermatite exfoliative, érythème, pétéchies, urticaire

Troubles vasculaires : thrombophlébite

8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques : enfants

Les effets indésirables supplémentaires rapportés chez moins de 15% de tous les patients traités par CRESEMBA dans les deux essais cliniques pédiatriques, non répertoriés dans le Tableau 6, sont présentés ci-dessous. Cette liste comprend les effets indésirables pour lesquels une relation de cause à effet avec l'isavuconazole ne peut être exclue ou ceux qui peuvent aider le médecin à gérer les risques pour les patients.

Troubles cardiaques : trouble de la conduction

Troubles gastro-intestinaux : nausées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : douleur au site de perfusion, prurit au site de perfusion, réaction au site d'injection

Troubles du système immunitaire : maladie du greffon contre l'hôte

Blessure, intoxications et complications post-opératoires : réaction liée à la perfusion, nausées liées à la procédure, vomissements liés à la procédure, douleur au site d'accès vasculaire Investigations : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, souffle cardiaque, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déséquilibre hydrique, hypoalbuminémie

Désordres du système nerveux : céphalées

Troubles psychiatriques : dépression

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : prurit allergique, prurit généralisé, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, urticaire

Troubles vasculaires : hypotension

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Dans l’étude 9766-CL-0104, des élévations des taux de transaminases hépatiques (alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase) > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) ont été rapportées au terme du traitement de l’étude chez 4,4 % des patients ayant reçu CRESEMBA. Des élévations importantes des taux de transaminases hépatiques > 10 fois la LSN ont été observées chez 1,2 % des patients traités avec CRESEMBA. Dans les études pédiatriques, des transaminases hépatiques élevées > 3 x LSN et > 10 x LSN ont été signalées chez 17,1 % et 2,6 % des sujets, respectivement, lors du traitement par CRESEMBA. Voir 14 ESSAIS CLINIQUES.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés lors d'études cliniques et / ou d'utilisation sur le marché comme peu fréquents (≥1/1000 to <1/100) :

Désordres du sang et du système lymphatique : neutropénie, thrombocytopénie, anémie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition : malnutrition

Désordres du système nerveux : étourdissement

Désordres respiratoires, thoracique et médiastinaux : hémoptysie, épistaxis

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption médicamenteuse.

Troubles vasculaires : collapsus circulatoire

Les effets indésirables suivants ont été observés après la commercialisation chez les patients pédiatriques et sont survenus à une fréquence plus élevée que celle observée dans les études cliniques pédiatriques : hypoglycémie, hyperkaliémie, hypermagnésémie et hyperphosphatémie.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

En raison de l'effet sur les concentrations plasmatiques, l’isavuconazole est contre-indiqué avec les médicaments suivants :

• Inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole
• Inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampine, la rifabutine, la carbamazépine, une dose élevée de ritonavir (> 400 mg toutes les 12 heures), les barbituriques à longue durée d’action (par exemple, le phénobarbital), la phénytoïne et le millepertuis
• Inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz et l’étravirine

Voir le Tableau 7 pour plus d’informations concernant les interactions médicament-médicament avec ces médicaments.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE. La co-administration de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques d’isavuconazole. La co-administration de médicaments inducteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques d’isavuconazole.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’isavuconazole a un effet modéré sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines si des symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.

9.4 Interactions médicament-médicament

L’isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. In vitro, l’isavuconazole est un inhibiteur du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6. L’isavuconazole est aussi un inhibiteur des transporteurs de médicaments médiés par le P-gp, le BCRP et l’OCT2. In vitro, l’isavuconazole est aussi un inducteur du CYP3A4, du CYP2B6, CYP2C8 et du CYP2C9.

L’effet de la co-administration de médicament sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole et l’effet d’isavuconazole sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés après une dose unique et des doses multiples d’isavuconazole ont été étudiés chez des sujets sains.

Le contrôle approprié de substance thérapeutique et l’ajustement posologique de certains produits (par exemple, les immunosupresseurs (c’est-à-dire, le tacrolimus, le sirolimus, la cyclosporine)) peuvent être nécessaire lorsque administrés avec CRESEMBA. Les médicaments avec une fenêtre thérapeutique étroite qui sont des substrats de la P-gp, tels que la digoxine, peuvent nécessiter un ajustement de dose lorsque administré en concomitance avec CRESEMBA. Voir le Tableau 7 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles.

Potentiel des médicaments à influer sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole

Inhibition du CYP3A4/5

La co-administration de CRESEMBA avec l’inhibiteur puissant du CYP3A4/5, le kétoconazole, est contre-indiquée. Ce médicament peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques d’isavuconazole. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Dans le cas du lopinavir/ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, on a observé que l’exposition à l’isavuconazole était multipliée par deux. Dans le cas d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que la clarithromycine, l’indinavir et le saquinavir, un effet moins prononcé peut être envisagé en fonction de leur puissance relative. Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire lorsqu’il est co-administré avec ces puissants inhibiteurs du CYP3A4/5; la prudence est toutefois recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4/5 légers à modérés.

Induction du CYP3A4/5

La co-administration de CRESEMBA avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampine, la rifabutine, la carbamazépine, une dose élevée de ritonavir (>400 mg toutes les 12 heures), les barbituriques à longue durée d’action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz et l’étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire de façon significative les concentrations plasmatiques d’isavuconazole. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l’aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d’isavuconazole; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 doit être évitée sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Potentiel de CRESEMBA à influer sur les expositions à d’autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP3A4/5

L’isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5; la co-administration de CRESEMBA et de médicaments substrats du CYP3A4/5 peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Médicaments métabolisés par le CYP2B6

L’isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6; la co-administration de CRESEMBA peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6.

Médicaments transportés par la P-gp dans l’intestin

L’isavuconazole est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp); la co-administration avec CRESEMBA peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp.

Médicaments transportés par la BCRP

In vitro, l’isavuconazole est un inhibiteur de la BCRP; les concentrations plasmatiques de substrats de la BCRP peuvent par conséquent être augmentées. L’administration concomitante de CRESEMBA et de substrats de la BCRP doit faire l’objet d’une prudence particulière.

Médicaments excrétés par voie rénale via des protéines de transport

L’isavuconazole est un inhibiteur faible du transporteur de cation organique 2 (OCT2). La co-administration de CRESEMBA et de médicaments substrats de l’OCT2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Substrats de l’Uridine diphospho-glucuronosyltransférase (UGT)

L’isavuconazole est un inhibiteur faible de l’UGT. La co-administration de CRESEMBA et de médicaments substrats de l’UGT peut conduire à une légère augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Tableau 7 - Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Isavuconazole

Médicament co-

administré par classe

thérapeutique

Source

de

preuve

Effets sur les concentrations des médicaments / Variation de la moyenne géométrique (%) de l’ASC, C_max (mode

d’action)

Recommandation concernant la co-administration

Anticonvulsivants

Carbamazépine,

phénobarbital et

phénytoïne

(puissants inducteurs

du CYP3A4/5)

T Les concentrations

d’isavuconazole peuvent diminuer (induction du CYP3A par la

carbamazépine, la

phénytoïne et des

barbituriques à longue durée d’action tels que le phénobarbital).

L’administration concomitante de CRESEMBA et de carbamazépine, de phénytoïne et de barbituriques à longue durée d’action (phénobarbital par exemple) est contre-indiquée.

Antibactériens

Rifampine

(puissant inducteur

du CYP3A4/5)

EC Isavuconazole :

ASC_tau: ↓ 90%

C_max: ↓ 75%

(Induction du CYP3A4/5)

Puisque ce médicament peut réduire de façon significative les concentrations plasmatiques d’isavuconazole,

l’administration concomitante de CRESEMBA et de rifampine est contre-indiquée.

Rifabutine

(puissant inducteur

du CYP3A4/5)

T Les concentrations

d’isavuconazole peuvent diminuer considérablement.

(Induction du CYP3A4/5)

L’administration concomitante de CRESEMBA et de rifabutine est contre-indiquée.

Clarithromycine

(puissant inhibiteur

du CYP3A4/5)

T Les concentrations

d’isavuconazole peuvent augmenter.

(Inhibition du CYP3A4/5)

Basé sur la puissance relative, aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter.

Isavuconazole

Médicament co-administré par classe

thérapeutique

Source

de

preuve

Effets sur les concentrations des médicaments / Variation de la moyenne géométrique (%) de l’ASC, C_max (mode

d’action)

Recommandation concernant la co-administration

Antifongiques

Kétoconazole

(puissant inhibiteur du CYP3A4/5)

EC Isavuconazole :

ASC_tau: ↑ 422%

C_max: ↑ 9%

(Inhibition du CYP3A4/5)

Ce médicament peut augmenter de façon significative les concentrations plasmatiques d’isavuconazole.

L’administration concomitante de CRESEMBA et de kétoconazole est contre-indiquée.

Médicaments à base de plantes

Millepertuis

(Hypericum

perforatum)

(puissant inducteur du CYP3A4/5)

T Les concentrations

d’isavuconazole peuvent diminuer considérablement.

(Induction du CYP3A4/5).

L’administration concomitante de CRESEMBA et de millepertuis est contre-indiquée.

Immunosuppresseurs

Cyclosporine,

sirolimus, tacrolimus

(substrats du

CYP3A4/5)

EC Cyclosporine :

ASC_0-∞: ↑ 29%

C_max: ↑ 6%

Sirolimus :

ASC_inf: ↑ 84%

C_max: ↑ 65%

Tacrolimus :

ASC_0-∞: ↑ 125%

C_max: ↑ 42%

(inhibition du CYP3A4)

L’exposition systémique à ces médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut augmenter lorsqu’ils sont co-administrés avec CRESEMBA.

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Cyclosporine, sirolimus, tacrolimus : surveillance des concentrations plasmatiques et ajustement posologique approprié, le cas échéant.

Mycophénolate

mofétil (MMF)

(substrat de l’UGT)

EC Acide mycophénolique

(MPA, métabolite actif) : ASC_0-∞: ↑ 35%

C_max: ↓ 11%

(Inhibition de l’UGT)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire.

MMF : il est conseillé de surveiller les toxicités associées au métabolite actif MPA.

Prednisone

(substrat du CYP3A4)

EC Prednisolone (métabolite

actif) :

ASC_0-∞: ↑ 8%

C_max: ↓ 4%

(inhibition du CYP3A4)

Les concentrations

d’isavuconazole sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP3A4/5)

La co-administration devrait être évitée, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Isavuconazole

Médicament co-administré par classe

thérapeutique

Source

de

preuve

Effets sur les concentrations des médicaments / Variation de la moyenne géométrique (%) de l’ASC, C_max (mode

d’action)

Recommandation concernant la co-administration

Opioïdes

Opiacés à courte durée d’action

(alfentanyl, fentanyl)

(substrat du

CYP3A4/5)

T Les concentrations

d’opiacés à courte durée d’action sont susceptibles d’augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5).

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl) : étroite surveillance de tout épisode de toxicité médicamenteuse et réduction de la posologie, le cas échéant.

Méthadone

(substrat des

CYP3A4/5, 2B6 et 2C9)

EC S-méthadone (isomère

opiacé inactif) :

ASC_0-∞: ↓ 35%

C_max: ↑ 1%

40 % de réduction de la demi-vie terminale

R-méthadone (isomère opiacé actif).

ASC_0-∞: ↓ 10%

C_max: ↑ 4%

(Induction du CYP2B6)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Méthadone : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Anticancéreux

Alcaloïdes de la

pervenche

(vincristine,

vinblastine)

(substrats de la P-gp et CYP3A)

T Les concentrations des

alcaloïdes de la pervenche sont susceptibles

d’augmenter. (Inhibition de la P-gp et CYP3A4)

Éviter l’utilisation concomitante de CRESEMBA avec des alcaloïdes de la pervenche en raison du risque accru d’effets indésirables liés aux alcaloïdes de la pervenche.

Cyclophosphamide

(substrat du CYP2B6)

T L’isavuconazole est un

inducteur de CYP2B6.

Cyclophosphamide a un index thérapeutique étroit.

Les concentrations de cyclophosphamide sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP2B6)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire.

Cyclophosphamide : surveillance étroite de toute perte d’efficacité et augmentation posologique, le cas échéant.

Isavuconazole

Médicament co-administré par classe

thérapeutique

Source

de

preuve

Effets sur les concentrations des médicaments / Variation de la moyenne géométrique (%) de l’ASC, C_max (mode

d’action)

Recommandation concernant la co-administration

Méthotrexate

(substrat des BCRP, OAT1 et OAT3)

EC Méthotrexate :

ASC_0-∞: ↓ 3%

C_max: ↓ 11%

7-hydroxymetabolite : ASC_0-∞: ↑ 29%

C_max: ↑ 15%

(Mécanisme inconnu)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Méthotrexate : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Autres agents

anticancéreux

(daunorubicine, doxorubicine,

imatinib, irinotécan, lapatinib,

mitoxantrone,

topotécan)

(substrats de la BCRP)

T Les concentrations de

daunorubicine,

doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone et topotécan sont susceptibles

d’augmenter. (Inhibition de la BCRP)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone ou topotécan : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et diminution de la posologie, le cas échéant.

Antiémétiques

Aprépitant

(inducteur faible du CYP3A4/5)

T Les concentrations

d’isavuconazole sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP3A4/5)

La co-administration devrait être évitée, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus.

Antidiabétiques

Metformine

(substrat des OCT1, OCT2 et MATE1)

EC Metformine :

ASC_0-∞: ↑ 52%

C_max: ↑ 23%

(Inhibition de l’OCT2)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Metformine : une réduction de la posologie peut être nécessaire.

Répaglinide

(substrat des CYP2C8 et OATP1B1)

EC Répaglinide :

ASC_0-∞: ↓ 8%

C_max: ↓ 14%

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Répaglinide : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Pioglitazone

(inducteur faible du CYP3A4/5)

T Les concentrations

d’isavuconazole sont susceptibles de diminuer.

(Induction du CYP3A4/5)

La co-administration devrait être évitée, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus.

Anticoagulants

Isavuconazole

Médicament co-administré par classe

thérapeutique

Source

de

preuve

Effets sur les concentrations des médicaments / Variation de la moyenne géométrique (%) de l’ASC, C_max (mode

d’action)

Recommandation concernant la co-administration

Dabigatran étexilate

(substrat de la P-gp)

T Les concentrations de

dabigatran étexilate sont susceptibles d’augmenter. (Inhibition de la P-gp).

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Le dabigatran étexilate présente un index thérapeutique étroit et doit être contrôlé; une réduction de la posologie devrait être envisagée au besoin.

Warfarine

(substrat du CYP2C9)

EC S-warfarine :

ASC_0-∞: ↑ 11%

C_max: ↓ 12%

R-warfarine :

ASC_0-∞: ↑ 20%

C_max: ↓ 7%

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire.

Warfarine : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Agents antirétroviraux

Lopinavir 400

mg/Ritonavir 100 mg

(puissants inhibiteurs et substrats du

CYP3A4/5)

EC Lopinavir :

ASC_tau: ↓ 27%

C_max: ↓ 23%

C_min, ss: ↓ 16%^a

Ritonavir :

ASC_tau: ↓ 31%

C_max: ↓ 33%

(Mecanisme inconnu)

Isavuconazole:

ASC_tau: ↑ 96%

C_max: ↑ 74%

(Inhibition du CYP3A4/5)

Pour cet inhibiteur puissant du CYP3A4, une augmentation de l'exposition à l’isavuconazole de deux fois a été observée. Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter.

Lopinavir/ritonavir : aucun ajustement de la posologie de lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg toutes les 12 heures n’est nécessaire, mais une surveillance étroite en cas de perte d’efficacité antivirale est requise.

Ritonavir (à des doses > 400 mg toutes les 12 heures)

(inducteur puissant du CYP3A4/5)

T Ritonavir à de fortes doses

peut significativement diminuer les concentrations d’isavuconazole (induction du CYP3A4/5).

L’administration concomitante de CRESEMBA et de fortes doses de ritonavir (>400 mg toutes les 12 heures) est contre-indiquée

Efavirenz

(inducteur modéré du CYP3A4/5 et substrat du CYP2B6)

T Les concentrations

d’efavirenz sont

susceptibles de diminuer.

(Induction du CYP2B6)

Les concentrations

d’isavuconazole peuvent diminuer de façon notable.

(Induction du CYP3A4/5)

L’administration concomitante de CRESEMBA et d’efavirenz est contre-indiquée.

Isavuconazole

Médicament co-administré par classe

thérapeutique

Source

de

preuve

Effets sur les concentrations des médicaments / Variation de la moyenne géométrique (%) de l’ASC, C_max (mode

d’action)

Recommandation concernant la co-administration

Étravirine

(inducteur modéré du CYP3A4/5)

T Les concentrations

d’isavuconazole peuvent diminuer de façon notable.

(Induction du CYP3A4/5)

L’administration concomitante de CRESEMBA et d’étravirine est contre-indiquée.

Indinavir

(puissants inhibiteurs et substrats du

CYP3A4/5)

EC Indinavir :^b

ASC_0-∞: ↓ 36%

C_max: ↓ 52%

(Mécanisme inconnu)

Les concentrations

d’isavuconazole peuvent augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5)

Basé sur la puissance relative, aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter.

Indinavir : surveillance étroite de toute perte d’efficacité antivirale et augmentation posologique, le cas échéant.

Saquinavir

(puissant inhibiteur du CYP3A4)

T Les concentrations de

saquinavir sont susceptibles de diminuer (comme cela est le cas avec le

lopinavir/ritonavir) ou d’augmenter

(Inhibition du CYP3A4).

Les concentrations

d’isavuconazole peuvent augmenter.

(Inhibition du CYP3A4/5).

Basé sur la puissance relative, aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter.

Saquinavir : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale, et ajustement posologique, le cas échéant.

Autres inhibiteurs de protéase (par ex, fosamprénavir,

nelfinavir)

(inhibiteurs et

substrats modérés ou puissants du

CYP3A4/5)

T Les concentrations des

inhibiteurs de protéase sont susceptibles de diminuer (comme cela est le cas avec le lopinavir/ritonavir) ou d’augmenter.

(Inhibition du CYP3A4)

Les concentrations

d’isavuconazole peuvent augmenter.

(Inhibition du CYP3A4/5).

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Inhibiteurs de protéase : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas échéant. Isavuconazole

Médicament co-administré par classe

thérapeutique

Source

de

preuve

Effets sur les concentrations des médicaments / Variation de la moyenne géométrique (%) de l’ASC, C_max (mode

d’action)

Recommandation concernant la co-administration

Autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. ex., délavirdine et névaripine)

(Inducteurs et

substrats des

CYP3A4/5 et 2B6)

T Les concentrations en INNTI

sont susceptibles de

diminuer (induction du CYP2B6 par l’isavuconazole) ou d’augmenter.

(Inhibition du CYP3A4/5)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. INNTI : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas échéant.

Anti-acides

Ésoméprazole

(substrat du CYP2C19 et pH gastrique ↑)

EC Isavuconazole :

ASC_tau: ↑ 8%

C_max: ↑ 5%

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Ésoméprazole : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Oméprazole

(substrat du CYP2C19 et pH gastrique ↑)

EC Omeprazole :

ASC_0-∞: ↓ 11%

C_max: ↓ 23%

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire.

Oméprazole : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Agents hypolipidémiants

Atorvastatine et autres statines

(substrats du CYP3A4, par ex., simvastatine, lovastatine,

pravastatine,

cilastatine,

rosuvastatine)

(substrats des

CYP3A4/5 et/ou BCRP)

EC Atorvastatine :

ASC_0-∞: ↑ 37%

C_max: ↑ 3%

Les autres statines n’ont pas été étudiées.

Les concentrations des statines sont susceptibles d’augmenter.

(Inhibition des CYP3A4/5 ou BCRP)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire.

D’après les résultats obtenus pour l’atorvastatine, aucun ajustement posologique de la statine n’est nécessaire. Il est conseillé de surveiller les effets indésirables caractéristiques des statines.

Antiarythmiques

Digoxine

(substrat de la P-gp)

EC Digoxine :

ASC_0-∞: ↑ 25%

C_max: ↑ 33%

(Inhibition de la P-gp)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. L’isavuconazole peut augmenter l’exposition de digoxine, qui présente un index thérapeutique étroit.

Digoxine : les concentrations sériques de digoxine devront être contrôlées et utilisées pour ajuster la posologie de digoxine.

Contraceptifs oraux

Isavuconazole

Médicament co-administré par classe

thérapeutique

Source

de

preuve

Effets sur les concentrations des médicaments / Variation de la moyenne géométrique (%) de l’ASC, C_max (mode

d’action)

Recommandation concernant la co-administration

Éthinyl estradiol et norenthrindone

(substrats du

CYP3A4/5)

EC Ethinyl estradiol :

ASC_0-∞: ↑ 8%

C_max: ↑ 14%

Norethindrone :

ASC_0-∞: ↑ 16%

C_max: ↑ 6%

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Éthinyl estradiol et norenthrindone : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Antitussifs

Dextrométhorphane

(substrat du CYP2D6)

EC Dextrométhorphane :

ASC_0-∞: ↑ 18%

C_max: ↑ 17%

Dextrorphane (metabolite actif) :

ASC_0-∞: ↑ 4%

C_max: ↓ 2%

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire.

Dextrométhorphane : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Benzodiazépines

Midazolam

(substrat du

CYP3A4/5)

EC Midazolam voie orale :

ASC_0-∞: ↑ 103%

C_max: ↑ 72%

(Inhibition du CYP3A4)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Midazolam : une surveillance étroite des signes et symptômes cliniques est recommandée et une réduction de la posologie est appliquée si nécessaire.

Agent antigoutteux

Colchicine

(substrat de la P-gp)

T Les concentrations en

colchicine sont susceptibles d’augmenter.

(Inhibition de la P-gp)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire.

La colchicine présente un index

thérapeutique étroit et doit être contrôlée ; réduction de la posologie si nécessaire.

Produits naturels

Caféine

(substrat du CYP1A2)

EC Caffeine:

ASC_0-∞: ↑ 4%

C_max: ↓ 1%

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire. Caféine : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Aides antitabagiques

Bupropion

(substrat du CYP2B6)

EC Buproprion:

ASC_0-∞: ↓ 42%

C_max: ↓ 31%

(Induction du CYP2B6)

Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n’est nécessaire.

Bupropion : augmentation de la posologie si nécessaire.

Légende : C = Étude de cas chez les adultes; EC = Essai clinique chez les adultes; T = Théorique, n’a pas été étudié 9.5 Interactions médicament-aliment

CRESEMBA peut être administré avec ou sans nourriture.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’administration concomitante de CRESEMBA avec le millepertuis est contre-indiquée puisque les concentrations d’isavuconazole peuvent diminuer considérablement. Les interactions avec les autres plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le sulfate d’isavuconazonium est une prodrogue d’isavuconazole, un antifongique azolé.

L’isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l’ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14-alpha- démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.

10.2 Pharmacodynamie

Chez les patients traités par CRESEMBA pour une aspergillose invasive dans un essai contrôlé, il n'y avait pas d'association significative entre l’ASC plasmatique ou la concentration plasmatique d'isavuconazole et l'efficacité.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet sur l'intervalle QTc de doses multiples de capsules de CRESEMBA a été évalué. CRESEMBA capsules a été administré sous forme de 2 capsules (équivalent à 200 mg d'isavuconazole) trois fois par jour, aux jours 1 et 2, suivi de 2 capsules ou de 6 capsules (équivalent à 600 mg d'isavuconazole) une fois par jour pendant 13 jours, dans une étude randomisée, contrôlée par un placebo et par un actif (une dose unique de 400 mg de moxifloxacine), avec quatre groupes de traitement en parallèle chez 160 sujets sains.

L'isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l'intervalle QTc associé à la dose. Pour une posologie de 200 mg, la différence moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à -13,1 msec 2 heures après l’administration (IC à 90%: -17,1; -9,1 msec). L'augmentation de la dose à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de -24,6 msec 2 heures après l’administration (IC à 90%: -28,7; -20,4 msec). CRESEMBA capsules n'a pas été évalué en combinaison avec d'autres médicaments qui réduisent l'intervalle QTc, de sorte que les effets additifs ne sont pas connus.

10.3 Pharmacocinétique

CRESEMBA contient du sulfate d’isavuconazonium, une prodrogue d’isavuconazole soluble dans l’eau. CRESEMBA peut être administré par voie parentérale, sous la forme de perfusion intraveineuse et par voie orale, sous la forme de capsules. Une fois administré, le sulfate d’isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en sa fraction active, l’isavuconazole.

Tableau 8 - Paramètres pharmacocinétiques de l’isavuconazole à l’état d’équilibre après l’administration orale de CRESEMBA (capsules d’isavuconazole) chez des adultes sains

Paramètre

CRESEMBA

(capsules d’isavuconazole)

200 mg

(n = 37)

CRESEMBA

(capsules d’isavuconazole)

600 mg

(n = 32)

C_max (ng/mL)

Moyenne 7499 20028

É-t 1893,3 3584,3

CV % 25,2 17,9 t_max (h)

Médiane 3.000 4.000

Intervalle 2.0 – 4.0 2,0 – 4,0

AUC (h•ng/mL)

Moyenne 121402 352805

É-t 35768,8 72018,5

CV % 29,5 20,4

Comme le montre le Tableau 9, la biodisponibilité absolue de l’isavuconazole suite à l’administration orale d’une dose unique de CRESEMBA capsules était de 98 %. Sur la base de ces résultats, les voies d’administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable lorsque cela est cliniquement approprié.

Tableau 9 - Comparaison pharmacocinétique d’une administration orale et d’une administration intraveineuse (Moyenne) chez les adultes

CRESEMBA

(capsules d’isavuconazole)

400 mg, voie orale

CRESEMBA

(isavuconazole pour injection) 400 mg, voie intraveineuse

ASC (h•ng/ml) 189462,8 193906,8

CV (%) 36,5 37,2

Demi-vie (h) 110 115

Absorption

Après une administration orale de CRESEMBA capsules chez des sujets sains adultes, la fraction active d’isavuconazole est absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales (C_max) environ 2 à 3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée (voir Tableau 8).

L’administration orale de CRESEMBA capsules équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la C_max de l’isavuconazole et une augmentation de 9 % de l’ASC. CRESEMBA capsules peut être pris avec ou sans repas.

Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l’isavuconazole était proportionnelle jusqu’à 600 mg par jour.

Distribution

L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (V_éq) d’environ 450 L. L’isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine.

Métabolisme

Les études in vitro / in vivo indiquent que les CYP3A4, CYP3A5, et ensuite les uridine diphospho- glucuronosyltransférases (UGT), interviennent dans le métabolisme de l’isavuconazole. Suite à la prise de doses uniques de [cyano-¹⁴C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-¹⁴C] sulfate d’isavuconazonium chez l’homme, en plus de la fraction active (isavuconazole) et du produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction active d’isavuconazole, aucun métabolite individuel n’a été observé avec une ASC > 10 % de la substance radio- marquée totale.

Élimination

Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l’urine.

L’excrétion rénale de l’isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose administrée.

Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme, puis par excrétion rénale des métabolites.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Les régimes posologiques pédiatriques ont été confirmés à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population (PK) développé à l'aide des données de trois études cliniques (n = 97); deux études cliniques (n = 73) menées chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à < 18 ans) dont 31 ont reçu de l'isavuconazole pour traiter l'aspergillose ou la mucormycose invasive.

  Les expositions prévues à l'isavuconazole chez les patients pédiatriques à l'état d'équilibre, en fonction de différents groupes d'âge, quelle que soit la voie d'administration, sont présentées dans le Tableau 10. Les expositions prévues étaient comparables aux expositions observées à l'état d'équilibre (ASCs) dans le cadre d'une étude clinique menée chez les patients adultes présentant des infections causées par les espèces Aspergillus et d'autres champignons filamenteux (ASCs moyenne = 101 217 h•ng/mL avec écart type (ET) = 55 858).

  Les expositions prévues dans le cadre du schéma posologique pédiatrique étaient inférieures aux expositions des adultes ayant reçu plusieurs doses supra-thérapeutiques quotidiennes de 600 mg d'isavuconazole (tableau 8), où l'occurrence d'événements indésirables était plus élevée (voir 5 SURDOSAGE).

Tableau 10 - Valeurs de l'ASC de l'isavuconazole (h•ng/mL) à l'état d'équilibre par groupe d'âge estimées à partir de l'analyse du modèle pharmacocinétique de la population pédiatrique

ASCéq (h•ng/mL)

Âge (années) 1 à < 6 ans

(n = 15)

6 à < 12 ans (n = 29)

12 à < 18 ans

(n = 29)

Moyenne 84691 97503 104255

Médiane 73070 87681 97917

Min – max 35856 – 149202 38138 – 154819 35643 – 215506

Min = minimum; Max = maximum.

• Personnes âgées : L'ASC de l'isavuconazole après une dose orale unique de CRESEMBA capsules équivalente à 200 mg d'isavuconazole chez les sujets âgés (65 ans et plus) était similaire à celui des jeunes volontaires (18 à 45 ans). L'ASC était similaire entre les jeunes femmes et les jeunes hommes et entre les hommes âgés et les jeunes hommes.

  Les estimations de l'ASC chez les femmes âgées étaient de 38% et 47% supérieures aux estimations de l'ASC obtenues chez les hommes âgés et les femmes plus jeunes, respectivement. Les différences pharmacocinétiques chez les femmes âgées recevant CRESEMBA n'ont pas considérées comme cliniquement significative. Par conséquent, aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction de l'âge et du sexe.

• Sexe : Les estimations de l'ASC étaient similaires entre les jeunes femmes et les jeunes hommes (18 à 45 ans). Il y a eu une différence dans les AUC pour les femmes âgées. Voir Personnes âgées ci-dessus. Aucun ajustement posologique n'est requis en fonction du sexe.
• Origine ethnique : Un modèle pharmacocinétique de population à 2 compartiments a été développé pour évaluer la pharmacocinétique de l'isavuconazole chez des sujets sains occidentaux et chinois. Les sujets chinois avaient en moyenne une clairance inférieure de 40% par rapport aux sujets occidentaux (1,6 L/h pour les sujets chinois par rapport à 2,6 L/h pour les sujets occidentaux) et donc, une ASC d’environ 50% supérieur à celui des sujets occidentaux. L'indice de masse corporelle (IMC) n'a pas joué un rôle dans les différences observées. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients chinois.

• Insuffisance hépatique : Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à

  32 patients adultes atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) et à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) (16 administrations orales et 16 administrations intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l’exposition systémique (ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (Cmax) étaient inférieures de 2 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L’évaluation de la pharmacocinétique de population de l’isavuconazole chez des sujets sains et des patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l’isavuconazole inférieures de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains.

  Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cresemba n’a pas été étudié chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

  Aucune donnée n’est disponible chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Insuffisance rénale : Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales de C_max et d’ASC de l’isavuconazole n’a été observé chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu CRESEMBA lors d’études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m². Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients adultes insuffisants rénaux, y compris chez les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal. L’isavuconazole n’est pas facilement dialysable. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

  Cinq patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale ont été inclus dans les études cliniques, dont trois sujets atteints d'insuffisance rénale légère, un sujet atteint d'insuffisance rénale modérée et un sujet atteint d'insuffisance rénale sévère. Bien que l'ASC moyenne et médiane de l'isavuconazole soit comparable à celle des sujets avec une fonction rénale normale, les données sont insuffisantes pour formuler des recommandations concernant l'utilisation de CRESEMBA chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

CRESEMBA (isavuconazole capsules)

Conserver à la température ambiante (15 - 30 °C). Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

CRESEMBA (isavuconazole pour injection)

Flacon de poudre

Conserver le flacon de poudre au réfrigérateur (2 - 8 °C).

Solution reconstituée

Le flacon contenant la solution reconstituée peut être conservé à une température inférieure à 25 °C pendant 1 heure maximum avant la préparation de la solution de perfusion du patient.

Solution diluée pour perfusion

Si possible, l’administration intraveineuse de CRESEMBA (isavuconazole pour injection) devrait être réalisée dans les 6 heures suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante (15 – 30 °C). Si cela n’est pas réalisable, la solution pour perfusion devrait être placée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devrait être réalisée dans les 24 heures. La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation de la solution reconstituée et diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante (15 – 30 °C). PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : sulfate d’isavuconazonium

Nom chimique :

USAN:

1-{(2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2,5-difluorophenyl)-2-hydroxybutyl}- 4-[(1RS)-1-({methyl[3-({[(methylamino)acetyl]oxy}methyl)pyridin-2-yl]carbamoyl}oxy)ethyl]-1H-1,2,4-triazol-4-ium monosulfate

IUPAC:

1-{(2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2,5-difluorophenyl)-2-hydroxybutyl}- 4-[(1RS)-1-({methyl[3-({[(methylamino)acetyl]oxy}methyl)pyridin-2-yl]carbamoyl}oxy)ethyl]-1H-1,2,4-triazol-4-ium monosulfate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₅H₃₅F₂N₈O₅•HSSO₄ et masse moléculaire de 814,84

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le sulfate d'isavuconazonium est une poudre amorphe blanche avec un pKa de 7,3 qui est très soluble dans l'eau, le méthanol, le diméthylsulfoxyde et le pH 1,3,5,7; et peu soluble dans l'éthanol absolu.

L’isavuconazonium a trois centres chiraux et est un mélange de deux épimères. Après l’administration, les deux épimères sont rapidement transformés en la fraction active, l’isavuconazole. 14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Aspergillose invasive

Tableau 11 - Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour l’aspergillose invasive

Nº

d’étude Conception de l’étude

Posologie, voie d’administration et

durée

Nombre de sujets (n)

Âge moyen

(Tranche) Sexe

9766-CL-

0104

Randomisé,

multicentrique, à

double insu, de non-

infériorité,

comparatif, contrôlé

par un comparateur

actif

• CRESEMBA

  (isavuconazole pour injection) IV, 200mg^a

• CRESEMBA

  (capsule

  d’isavuconazole) Oral, 200mg^a

Comparateur :

• Voriconazole IV,

  200mg^b

• Voriconazole

  Oral, 200mg^b

  Période maximale de traitement : 84 jours

  516 (ITT)

  231 (myITT)^c

  95% avec une

  maladie fongique impliquant les poumons

  Caucasiens

  (78%)

  51,1

  (17 – 87)

  M: 59,7%

  F: 40,3%

F = Féminin; ITT = Intention de traiter; IV = Intraveineux; M = Masculin

^a Dose de charge (jour 1,2) : 200 mg 3 fois par jour IV; Dose d’entretien (jour 3 jusqu’à la fin du traitement) : 200 mg une fois par jour IV ou oral

^b Dose de charge (jour 1) : 6 mg/kg toutes les 12 heures IV; Dose d’entretien (jour 2 jusqu’à la fin du traitement) : 4 mg/kg à toutes les 12 heures IV or 200 mg à toutes les 12 heures oral

^c myITT : Patients avec une aspergillose invasive prouvée ou probable confirmée par sérologie, culture ou histologie.

Les patients dans l’essai clinique étaient immunodéprimés avec des conditions sous-jacentes, incluant une tumeur maligne hématologique, une neutropénie post-chimiothérapie, une maladie du greffon contre l’hôte et une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

L’étude 9766-CL-0104 évaluait l’innocuité et l’efficacité de CRESEMBA comparativement au voriconazole pour le traitement primaire d’une infection fongique invasive causée par les espèces Aspergillus ou d’autres champignons filamenteux. Les patients admissibles avaient des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les critères de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer / du Groupe d’Étude des Mycoses (EORTC / MSG). Au moins une espèce Aspergillus a été identifié chez 30% des patients; A. fumigatus et A. flavus ont été les pathogènes les plus fréquents identifiées. Il y avait quelques patients avec d’autres espèces Aspergillus : A. niger, A. sydowi, A. terreus et A. westerdijkiae. Les facteurs de risque de base pour les populations ITT et myITT (avec une aspergillose invasive prouvée ou probable confirmée par sérologie, culture ou histologie) sont présentés dans le Tableau 12. Tableau 12 - Facteurs de risque de base des populations ITT et myITT

CRESEMBA voriconazole

N=258 (ITT)

n (%)

N=123 (myITT)

n (%)

N=258 (ITT)

n (%)

N=108 (myITT)

n (%)

Hémopathie maligne 211 (82) 100 (81) 222 (86) 90 (83)

Transplantation de cellules

souches hématopoïétiques

allogénique

54 (21) 32 (26) 51 (20) 22 (20)

Neutropénie^a 163 (63) 78 (63) 175 (68) 64 (59)

Utilisation de corticostéroïdes 48 (19) 25 (20) 39 (15) 27 (25)

Utilisation

d’immunosuppresseurs de

cellules T

111 (43) 52 (42) 109 (42) 52 (48)

ITT = intention de traiter; myITT = mycologique intention de traiter

^a La neutropénie est définie comme moins que 500 cellules/mm³.

Résultats de l’étude

Les critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient l'évaluation de la mortalité toutes causes confondues jusqu’au jour 42 dans la population globale (ITT) et la population mycologique d'ITT (myITT), ainsi que la réponse globale à la fin du traitement dans la population mycologique d'ITT (myITT). Les résultats sont montrés dans le Tableau 13.

Tableau 13 - Résultats de l’étude 9766-CL-0104 pour l’aspergillose

Critères (population)

CRESEMBA

200 mg

Voriconazole

200 mg

Différence de traitement ajustée

(%)

(IC 95%) ^a

Critère primaire

Mortalité toutes causes confondues,

Jour 42

(ITT)

18,6%

(n=258)

20,2%

(n=258)

-1,0

(-8,0; 5,9)

Critères secondaires

Mortalité toutes causes confondues,

Jour 42

(aspergillose invasive prouvée ou

probable)

18,7%

(n=123)

22,2%

(n=108)

-2,7

(-13,6; 8,2)

Succès de la réponse globale à la fin du

traitement (aspergillose invasive

prouvée ou probable)

35,0%

(n=123)

38,9%

(n=108)

-4,0

(-16,3; 8,4)

IC = intervalle de confiance, ITT = intention de traiter;

^a méthode Cochran-Mantel-Haenszel stratifiée par des facteurs de randomisation.

Cette étude a démontré que CRESEMBA est efficace pour le traitement de l'aspergillose invasive. CRESEMBA est non-inférieur par rapport au voriconazole puisque la limite supérieure de l'IC à 95% autour de la différence de traitement ajustée est inférieure à la marge de non-infériorité pré-spécifiée de 10%. La réponse globale évaluée par le Comité d’examen des données à la fin du traitement a montré des taux de succès similaires dans les groupes de traitement CRESEMBA et voriconazole.

Mucormycose invasive

Tableau 14 - Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour la mucormycose invasive

Nº

d’étude Conception de l’étude

Posologie, voie d’administration et

durée

Nombre de sujets (n)

Âge moyen

(Tranche) Sexe

9766-CL-

0103

Ouvert,

multicentrique, non

contrôlé

• CRESEMBA

  (isavuconazole pour injection) IV, 200mg^c

• CRESEMBA

  (capsules

  d’isavuconazole) Oral, 200mg^c

  Période maximale de traitement : 84 jours ou 180 jours

  37 (mITT Mucorales)

  Caucasiens

  (68%)

  48,5

  (22 - 79)

  M: 81,1%

  F: 18,9%

F = Féminin; ITT = Intention de traiter; IV = Intraveineux; M = Masculin

^a Dose de charge (jour 1,2) : 200 mg trois fois par jour IV ou oral; Dose d’entretien (jour 3 jusqu’à la fin du traitement) : 200 mg une fois par jour IV ou oral

Les patients dans l’essais clinique étaient immunodéprimés avec des conditions sous-jacentes, incluant une tumeur maligne hématologique, une neutropénie post-chimiothérapie, une maladie du greffon contre l’hôte et une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

L’étude 9766-CL-0103 évaluait l’innocuité et l’efficacité d’un sous-groupe de patients ITT (n=146) atteints de mucormycose invasive. Trente-sept (37) patients adultes avaient une mucormycose prouvée ou probable (mITT-Mucorales) (selon les critères de EORTC/MSG). Rhizopus oryzae et Mucormycetes ont été les pathogènes les plus fréquents identifiés. Il y avait quelques patients avec d’autres Mucorales : Lichtheimia corymbifera, Mucor amphibiorum, Mucor circinelloides, Rhizomucor pusillus, Rhizopus azygosporus et Rhizopus microspores.

Les patients ont reçu une perfusion de CRESEMBA IV ou des capsules orales à la même dose posologique que celle utilisée pour traiter l'aspergillose invasive. La durée médiane du traitement était de 84 jours (2 à 882 jours) pour la population globale de patients atteints de mucormycoses (la durée médiane pour l’administration IV était de 10 jours, et de 80 jours pour l’administration par voie orale); 102 jours pour les 21 patients qui n'avaient pas été traités auparavant pour la mucormycose, 33 jours pour les 11 patients réfractaires et 85 jours pour les 5 patients intolérants à d’autres thérapies antifongiques. Sept (7) patients atteints de mucormycose ont été traités pour une période de plus de 6 mois.

Cinquante-neuf pour cent (59%) des patients avait une maladie impliquant les poumons, parmi lesquels, la moitié avait aussi une maladie impliquant d’autres organes. Les régions fréquemment impliquées dans des maladies non-pulmonaires étaient les sinus (43%), les yeux (19%), le système nerveux central (16%) et les os (14%). Un Comité d’examen des données indépendant a classifié des patients recevant CRESEMBA comme thérapie primaire, ou des patients ayant une maladie fongique invasive réfractaire, ou des patients intolérants à d’autres thérapies antifongiques (par exemple, 11/37 patients avec une thérapie antérieure avec Amphotéricine B). Les facteurs de risque de base sont présentés dans le Tableau 15.

Tableau 15 - Facteurs de risque de base pour la mucormycose

Primaire

N=21

n (%)

Réfractaire

N=11 n (%)

Intolérant

N=5

n (%)

Total N=37 n (%)

Hémopathie maligne 11 (52) 7 (64) 4 (80) 22 (60)

Transplantation de cellules

souches hématopoïétiques

allogénique

4 (19) 4 (36) 5 (100) 13 (35)

Neutropénie^a 4(19) 5 (46) 1 (20) 10 (27)

Utilisation de corticostéroïdes 5 (24) 3 (27) 2 (40) 10 (27)

Utilisation

d’immunosuppresseurs de

cellules T

7 (33) 6 (55) 5 (100) 18 (49)

Le statut de la thérapie a été évalué par le Comité d’examen des données : Primaire = patients recevant CRESEMBA comme thérapie primaire; réfractaire = patient ayant une infection traitée inadéquatement par une thérapie antérieure; intolérant = patients incapables de tolérer une thérapie antérieure.

^a La neutropénie est définie comme moins que 500 cellules/mm³.

Résultats de l’étude

Les critères d’efficacité, incluant la mortalité toutes causes confondues jusqu'au jour 42, au jour 84 et le succès de la réponse globale à la fin du traitement, tel qu'évalué par le Comité d'examen des données sont présentés dans le Tableau 16.

Tableau 16 - Résultats de l’étude 9766-CL-0103 pour la mucormycose

Critères CRESEMBA

200 mg

Critère primaire

Mortalité toutes causes confondues jusqu’au jour 42

• Tous les patients
• Paramètre de thérapie primaire

• Paramètre thérapeutique réfractaire ou intolérant

  38 % (n = 37)

  33 % (n = 21)

  44 % (n = 16)

  Critères CRESEMBA

  200 mg

Critères secondaires

Mortalité toutes causes confondues jusqu’au jour 84 (critère

d'évaluation secondaire)

• Tous les patients
• Paramètre de thérapie primaire
• Paramètre thérapeutique réfractaire ou intolérant

Taux de la réponse globale à la fin du traitement (i.e. Succès)

• Tous les patients
• Paramètre de thérapie primaire

• Paramètre thérapeutique réfractaire ou intolérant

  43 % (n = 37) 43 % (n = 21) 44 % (n = 16)

  31 % (n = 35 ^a) 32 % (n = 19 ^a) 31 % (n = 16)

^a Deux patients atteints de mucormycose primaire n'ont pas été évalués à la fin du traitement en raison d'un traitement en cours.

Ces résultats démontrent que CRESEMBA est efficace pour le traitement de la mucormycose, compte tenu de l'histoire naturelle de la mucormycose non traitée. Cependant, l'efficacité de CRESEMBA pour le traitement de la mucormycose invasive n'a pas été évaluée dans des essais cliniques concurrents et contrôlés.

15 MICROBIOLOGIE

Mécanisme d’action

Le sulfate d’isavuconazonium est une prodrogue d’isavuconazole, un antifongique azolé. L’isavuconazole inhibe la synthèse d’ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14-alpha- démethylase dépendant du cytochrome P-450.

Activité in vitro et dans les infections cliniques

L'isavuconazole a une activité contre la plupart des souches des microorganismes suivants, à la fois in vitro et dans les infections cliniques : Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, et les membres pathogéniques de l’ordre Mucorales tels que les espèces Rhizopus spp., Lichtheimia spp., Mucor spp. et Mucormycetes spp. Voir 14 ESSAIS CLINIQUES.

Sur les modèles animaux atteints d’une aspergillose disséminée et pulmonaire et de mucormycose, l’indice pharmacodynamique (PD) important pour évaluer l’efficacité est l’exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI). Aucune corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les différentes espèces d’Aspergillus et les genres/espèces de l’ordre Mucorales n’a pu être établie.

Activité in vitro

Les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l’ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.

Résistance au médicament

Il existe un potentiel de développer une résistance à l'isavuconazole.

Le mécanisme de résistance à l'isavuconazole, comme d'autres antifongiques azolés, est probablement dû à de multiples mécanismes qui incluent des substitutions dans le gène cible CYP51. Des changements dans le profil du stérol et l'activité élevée de la pompe à efflux ont été observés, cependant la pertinence clinique de ces résultats n'est pas claire.

Les études in vitro et animales suggèrent une résistance croisée entre l'isavuconazole et d'autres azoles. La pertinence de la résistance croisée sur les résultats cliniques n'a pas été complètement caractérisée. Cependant, les patients qui ne répondent pas à un traitement préalable d’azole peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif.

Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques CYP51A et CYP51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase intervenant dans la biosynthèse de l’ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l’isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec le voriconazole et d’autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

La toxicité à doses répétées après une administration orale a été étudiée chez les souris, les rats et les singes Cynomolgus jusqu’à 13, 26 et 39 semaines, respectivement.

L’isavuconazole a entraîné des changements toxicologiques dans le foie, la thyroïde et les surrénales qui se sont produits à des expositions 0,3, 0,3 et 0,7 fois supérieures à celles observées chez l'homme chez la souris, le rat et le singe, respectivement. Une augmentation du poids du foie associée à une hypertrophie des hépatocytes centrilobulaires a été observée et était attribuable à l'induction d'enzymes CYP et était réversible après l’arrêt du traitement. De plus, les effets réversibles considérés comme secondaires au métabolisme de l’isavuconazole ont été observés dans la thyroïde (augmentation des poids associée à une hypertrophie cellulaire et considérée comme spécifique au rat) et des surrénales (augmentation du poids des surrénales associée à une vacuolisation corticale et un épaississement de la zone fasciculée, considérée due à l’induction de CYP2B).

L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec un IC₅₀ de 5,82 µM et 6,57 µM respectivement (34 et 38 fois la C_max humaine non liée aux protéines, à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD), respectivement). Les études de toxicité à doses répétées in vivo de 39 semaines conduites chez des singes n’ont pas révélé d’allongement de l’intervalle QTcF à des niveaux qui étaient 0,8 fois ceux de l’exposition chez l’homme à une dose d’entretien de 200 mg par jour.

Cancérogénicité

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat et une étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris, des augmentations liées à la dose des adénomes et/ou des carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les souris B6C3F1/Crl mâles et femelles et chez les rats Han Wistar mâles, mais pas femelles, à des doses aussi faibles que 0,1 fois l'exposition observée chez les humains ayant reçu la dose d'entretien. Les hémangiomes hépatiques ont augmenté chez les souris femelles à 300 mg/kg, à une exposition similaire à la dose d'entretien. L'hépatoblastome a augmenté chez les souris mâles à 100 mg/kg, soit environ 0,4 fois les expositions systémiques sur la base des comparaisons d'ASC. Des adénomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont été observés chez des rats mâles et femelles à des doses aussi faibles que 60 mg/kg chez les rats mâles (environ 0,2 fois la dose d'entretien clinique chez l'homme). La pertinence des tumeurs du foie et de la thyroïde chez le rat par rapport au risque cancérogène pour l'homme reste incertaine.

Une augmentation significative de l'incidence des fibromes cutanés a été observée chez les rats mâles à 300 mg/kg, à des expositions de 0,8 fois l'exposition humaine à la dose d'entretien clinique humaine. Des adénocarcinomes utérins ont été observés chez des rats femelles à 200 mg/kg, à des expositions systémiques similaires à l'exposition humaine à la dose d'entretien clinique humaine. La pertinence pour l'humain des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.

Des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires ont été rapportés chez des souris et des rats dans des études de carcinogénicité pour d'autres médicaments dans la classe des azoles à des doses proches de celles recommandées chez l'humain.

Génotoxicité

L’isavuconazole ne présente aucun effet mutagène ni génotoxique. L’isavuconazole s’est révélé négatif lors d’un test de mutation inverse sur des bactéries, faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n’a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d’un test in vivo du micronoyau sur des rats.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

L'administration de chlorure d'isavuconazonium a été associée à une augmentation proportionnelle à la dose des incidences de côtes cervicales rudimentaires chez les rats et les lapins à des doses équivalentes à environ un cinquième et un dixième des expositions cliniques sur la base des comparaisons de l'ASC. Chez les rats, des augmentations proportionnelles à la dose des incidences de fusion de l’arcade zygomatique et de côtes surnuméraires / côtes surnuméraires rudimentaires ont également été observées à des doses équivalentes à un cinquième de la dose clinique sur la base des comparaisons de l'ASC. Des anomalies du squelette ont aussi été observées dans les études de développement embryofoetal avec d’autres agents antifongiques azolés.

La mortalité périnatale avait significativement augmenté chez la progéniture de rates gestantes recevant par voie orale du sulfate d'isavuconazonium à des doses inférieures à la moitié de la dose d'entretien chez l'homme, sur la base des comparaisons de l'ASC pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage. L'exposition in utero à la partie active de l'isavuconazole n'a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.

L’administration intraveineuse de sulfate d’isavuconazonium marqué au ¹⁴C à des rates allaitantes a permis de retrouver de l‘isavuconazonium radiomarqué dans le lait.

L’isavuconazole n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses orales inférieures à la moitié de la dose d’entretien chez l’homme (200 mg) sur la base des comparaisons de l'ASC.

Toxicité juvénile

Après administration quotidienne de sulfate d'isavuconazonium par voie orale à des rats juvéniles à partir de l’âge de 4 jour et jusqu'au 91 jour (13 semaines), des modifications toxicologiques au niveau du foie, des glandes surrénales et de la glande thyroïde ont été observées à des expositions 0,2 fois supérieures à celles attendues chez les sujets pédiatriques. Ces données sont similaires à celles observées dans les études de 13 et 26 semaines sur des rats adultes. Par conséquent, en l'absence de nouveaux résultats toxicologiques chez les rats juvéniles, le profil de toxicité du sulfate d'isavuconazonium par voie orale une fois par jour est considéré comme comparable à celui des rats adultes.