Cyanokit (Serb) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Cyanokit contient de l’hydroxocobalamine, un antidote indiqué pour le traitement d’une intoxication connu ou soupçonné au cyanure.

Cyanokit doit être administré en association aux mesures de décontamination et de soins appropriées.

Comment déceler une intoxication au cyanure chez un patient ?

Une intoxication au cyanure peut être le produit de l’inhalation, de l’ingestion ou de l’exposition dermique à divers composés qui contiennent du cyanure, dont les fumées d’un incendie dans un espace clos. Au nombre des sources d’intoxication au cyanure, on compte le cyanure d’hydrogène et ses sels, les cyanogènes, dont les plantes cyanogéniques, les nitriles aliphatiques ou une exposition prolongée au nitroprussiate de sodium.

La présence et l’étendue de l’intoxication au cyanure sont souvent inconnues au début. Il n’existe aucune analyse sanguine de confirmation largement répandue et rapide. Il faut prendre les décisions sur le traitement selon les antécédents cliniques et les signes et symptômes d’une intoxication au cyanure. Si les soupçons cliniques d’intoxication au cyanure sont élevés, Cyanokit doit être administré sans tarder.

Tableau 1 Signes et symptômes fréquents de l’intoxication au cyanure

Symptômes

• Céphalées Confusion
• Dyspnée
• Oppression thoracique

• Nausées

  Signes

  • Altération de l’état neurologique (p. ex. confusion, désorientation)
  • Crises épileptiques ou coma
  • Mydriase
  • Tachypnée/Hyperpnée (au début)
  • Bradypnée/Apnée (plus tard)
  • Hypertension (au début)/Hypotension (plus tard)
  • Collapsus cardiovasculaire
  • Vomissements
  • Concentration de lactate plasmatique ≥ 8 mmol/l

Dans certains contextes, des symptômes de panique, dont la tachypnée et les vomissements, peuvent imiter les premiers signes de l’intoxication au cyanure. Une altération de l’état neurologique (confusion et désorientation) et/ou une mydriase indiquent une véritable intoxication au cyanure, bien que ces signes puissent également se présenter à la suite d’une exposition à d’autres substances toxiques.

Inhalation de fumée :

Ce ne sont pas toutes les victimes d’inhalation qui présenteront nécessairement une intoxication au cyanure; le fait qu’elles peuvent présenter des brûlures, un traumatisme et une exposition à d’autres substances toxiques peut rendre le diagnostic d’intoxication au cyanure particulièrement difficile. Avant d’administrer Cyanokit, il faut évaluer les victimes d’inhalation de fumée pour déterminer si celles-ci :

• ont été exposées à la fumée d’incendie dans un endroit clos;
• ont de la suie autour de la bouche, du nez et/ou de l’oropharynx;
• présentent une altération de leur état neurologique .

Dans ce contexte, une hypotension et/ou une concentration de lactate plasmatique ≥ 10 mmol/l (valeur supérieure à la valeur mentionnée dans la section signes et symptômes, parce que le monoxyde de carbone contribue à l’acidémie lactique) suggèrent fortement une intoxication au cyanure. En présence des signes, ci-dessus, il faut administrer immédiatement le traitement au Cyanokit pour rétablir la concentration plasmatique de lactate.

Utilisation avec d’autres antidotes du cyanure :

L’innocuité des autres antidotes du cyanure utilisés simultanément avec le Cyanokit n’a pas été établie. Si l’on décide d’administrer un autre antidote du cyanure avec le Cyanokit, ces produits médicaux ne doivent pas être administrés simultanément dans la même perfusion intraveineuse (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Environ 50 cas connus ou soupçonnés de victimes du cyanure âgées de 65 ans ou plus ont reçu de l’hydroxocobalamine dans des études cliniques. En général, l’innocuité et l’efficacité de l’hydroxocobalamine chez ces patients étaient semblables à celles observées chez les patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Pédiatrie (< 18 ans) :

Peu de données existent sur l’innocuité et l’efficacité existent pour les patients pédiatriques. Pour les nourrissons jusqu’aux adolescents, la dose de Cyanokit est fixée à 70 mg/kg (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONTRE-INDICATIONS

Aucune.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Prise en charge urgente des patients – En plus de Cyanokit, le traitement d’une intoxication au cyanure doit comprendre des mesures immédiates pour dégager les voies respiratoires, assurer une oxygénation et une hydratation adéquates, assurer le soutien cardiovasculaire et gérer toute crise épileptique. Des mesures de décontamination doivent être établies compte tenu de la voie d’exposition.

Le Cyanokit n’est pas un substitut pour l’oxygénothérapie et ne doit pas retarder la mise en œuvre des mesures susmentionnées.

Cardiovasculaire

Une hausse transitoire et généralement asymptomatique de la pression artérielle peut s’observer chez les patients qui reçoivent de l’hydroxocobalamine. La hausse maximale de pression artérielle a été observée vers la fin de la perfusion.

Système immunitaire

Une hypersensibilité connue à l’hydroxocobalamine ou à la vitamine B12 doit entrer en ligne de compte dans l’évaluation du rapport bénéfice-risque avant l’administration de Cyanokit, car des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir chez des patients qui reçoivent de l’hydroxocobalamine. Les réactions d’hypersensibilité peuvent comprendre l’anaphylaxie, une oppression thoracique ,un l’œdème, de l’urticaire, un prurit, de la dyspnée et des éruptions cutanées. (USPI, même phrase)

Rénal

Étant donné son effet vasopresseur, l’hydroxocobalamine peut causer une vasoconstriction du réseau vasculaire rénal.

Des cristaux d’oxalate de calcium ont été observés dans les urines de volontaires sains ayant reçu de l’hydroxocobalamine ainsi que dans les urines des patients traités par de l’hydroxocobalamine en cas d’intoxication suspectée au cyanure.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë, d’atteinte rénale et la présence de cristaux d’oxalate de calcium dans les urines ont été rapportés chez les patients traités par l’hydroxocobalamine en cas d’intoxication confirmée ou suspectée au cyanure. Dans certains cas, une hémodialyse a pu s’avérer nécessaire pour obtenir la guérison (voir EFFETS INDESIRABLES). Une surveillance régulière de la fonction rénale, incluant mais non limitée à l’urée sanguine et à la créatininémie, doit être réalisée jusqu’à 7 jours après l’administration de Cyanokit.

Fonction sexuelle/Reproduction

Aucune étude animale sur la fertilité chez les mâles et les femelles et le début du développement embryonnaire jusqu’à l’implantation n’a été effectuée.

Une toxicité développementale, dont la tératogénicité, a été observée dans des études animales à des doses qui correspondent approximativement à la dose maximale recommandée pour l’homme. Voir TOXICOLOGIE.

Des taux d’hydroxocobalamine ont été détectés dans l’urine de certains patients jusqu’à 35 jours à la suite du traitement par Cyanokit, ce qui indique que l’élimination de Cyanokit de l’organisme n’est peut-être pas terminée après 35 jours.

Selon ces données, il est recommandé d’utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant les 2 mois qui suivent le traitement par Cyanokit.

Peau

Photosensibilité – L’hydroxocobalamine absorbe la lumière visible dans le spectre UV. Elle a donc le potentiel d’induire une photosensibilité. Bien que l’on ignore si la rougeur de la peau prédispose à la photosensibilité, il faut tout de même indiquer aux patients d’éviter l’exposition directe au soleil en présence d’une décoloration de la peau.

Populations spéciales

Femmes enceintes : Des études chez l’animal ont relevé des effets tératogènes à la suite d’une exposition quotidienne pendant l’organogénèse (Voir TOXICOLOGIE). Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. Cependant, le traitement de l’intoxication au cyanure peut permettre de sauver la vie de la mère ou du fœtus.

Si la grossesse est connue au moment du traitement par Cyanokit, ou si l’on découvre la grossesse après le traitement, les professionnels de la santé doivent signaler sans tarder au laboratoire titulaire qu’une femme enceinte a été exposée au traitement et faire un suivi étroit de la grossesse et de son issue.

L’exposition à Cyanokit pendant la grossesse a très peu été étudiée dans le cadre d’essais cliniques. Dans une étude clinique sur l’innocuité du Cyanokit chez des volontaires sains , une femme enceinte a été inclue par inadvertance et a reçu 5 g d’hydroxocobalamine i.v. pendant sa quatrième semaine de grossesse. Sa grossesse s’est déroulée sans problème, et elle a signalé avoir donné naissance à un bébé normal, en bonne santé et à terme.

Dans une étude rétrospective sur l’ingestion et l’inhalation de cyanure, un sujet de sexe féminin enceinte de 4 mois a ingéré une quantité indéterminée de cyanure de potassium. Elle a reçu 10 g d’hydroxocobalamine en plus de thiosulfate de sodium dans les 24 heures qui ont suivi l’ingestion. Le fœtus est mort in utero. La mère a survécu sans séquelles.

L’effet du Cyanokit sur le travail et l’accouchement est inconnu.

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si l’hydroxocobalamine est excrété dans le lait maternel. Étant donné le potentiel inconnu des effets indésirables chez les bébés allaités, il faut cesser d’allaiter après avoir reçu le traitement par Cyanokit.

Pédiatrie (< 18 ans) : Peu de données sur l’innocuité et l’efficacité existent pour les patients pédiatriques.

Gériatrie (≥ 65 ans) : En général, l’innocuité de l’hydroxocobalamine chez ces patients est semblable à celle observée chez les patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Atteinte rénale : L’innocuité et l’efficacité de Cyanokit n’ont pas été étudiées chez les patients qui présentent une atteinte rénale.

L’hydroxocobalamine et le cyanocobalamine sont éliminés de manière inchangée par les reins. Des cristaux d’oxalate de calcium ont été observés dans les urines des volontaires sains ayant reçu de l’hydroxocobalamine ainsi que dans l’urine des patients traités par de l’hydroxocobalamine en cas d’intoxication suspectée au cyanure.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë, d’atteinte rénale et la présence de cristaux d’oxalate de calcium dans les urines ont été rapportés chez les patients traités par l’hydroxocobalamine après une intoxication confirmée ou suspectée au cyanure. Dans certains cas, une hémodialyse a pu s’avérer nécessaire pour obtenir la guérison.

Une surveillance régulière de la fonction rénale, incluant mais non limitée à l’urée sanguine et à la créatininémie, doit être réalisée jusqu’à 7 jours après l’administration du traitement par Cyanokit.

Atteinte hépatique : L’innocuité et l’efficacité de Cyanokit n’ont pas été étudiées chez les patients qui présentent une atteinte hépatique.

Surveillance et analyses de laboratoire

Analyse des effets sur le cyanure sanguin : L’hydroxocobalamine diminuera les concentrations de cyanure sanguin. Bien que la détermination de la concentration sanguine de cyanure ne soit pas nécessaire et ne doive pas retarder le traitement à l’hydroxocobalamine, elle pourrait être utile pour établir une intoxication au cyanure. Si l’on prévoit de déterminer le taux sanguin de cyanure, il est recommandé de prélever l’échantillon sanguin avant d’initier le traitement par Cyanokit.

Interférence avec l’évaluation des brûlures : En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine a le potentiel d’induire une coloration rouge de la peau et donc’interférer avec l’évaluation des brûlures. Cependant, de lésions cutanées, de l’œdème et de la douleur suggèrent fortement la présence de brûlures.

Interférence avec les analyses de laboratoire : En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine a le potentiel d’interférer avec la détermination de paramètres de laboratoire (par exemple, chimie clinique, hématologies, coagulation et paramètres urinaires) (Tableau 2). Les tests in vitro indiquent que l’étendue et la durée de l’interférence dépendent de nombreux facteurs comme la dose d’hydroxocobalamine, le mélange à analyser, la concentration du mélange à analyser, la méthodologie, l’appareil d’analyse, les concentrations de cobalamines-(III) dont la cyanocobalamine et, en partie, le temps écoulé entre le prélèvement et l’analyse de l’échantillon.

Fondé sur des études in vitro et des données pharmacocinétiques obtenues auprès de volontaires sains , le tableau suivant décrit les interférences avec les analyses de laboratoire qui pourraient être observées après une dose de 5 g d’hydroxocobalamine. On peut s’attendre à ce que les interférence qui suivent une dose de 10 g durent 24 heures de plus. L’importance et la durée des interférences chez des patients empoisonnés au cyanure peuvent différer selon la gravité de l’intoxication. Les résultats peuvent varier considérablement d’un appareil d’analyse à l’autre; par conséquent, il faut signaler et interpréter les résultats de laboratoire avec prudence.

Tableau 2 Interférences observées in vitro entre l’ hydroxocobalamine et des analyses de laboratoire

Paramètre

de

laboratoire

Aucune

interférence observée

Augmentation artificielle^a

Diminution

artificielle^a

Imprévisible^c Durée de l’interférence

BioChimie Calcium

Sodium

Potassium

Chlorure

Urée

Gamma glutamyl transférase

(GGT)

Créatinine

Bilirubine totale et conjuguée^b Triglycérides Cholestérol Protéines

totales

Glucose

Albumine

Phosphatase alcaline

Alanine

aminotransférase

(ALT)

Amylase

Phosphate

Acide urique Aspartate

aminotransférase (AST)

Créatine kinase (CK)

Isoenzyme MB de la créatine kinase (CKMB) Lactate

déshydrogénase (LDH)

24 heures, à l’exception de la bilirubine

(jusqu’à 4 jours)

Hématologie Érythrocytes

Hématocrite

Volume

globulaire

moyen (VGM) Leucocytes

Lymphocytes Monocytes

Éosinophiles Neutrophiles Plaquettes

Hémoglobine (Hb)

Teneur

corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMHMH) Concentration corpusculaire moyenne

d’hémoglobine (CCMH)

Basophiles

12 à 16 heures

Coagulation Temps partiel de

thromboplastine active (TCA) taux de

prothrombine (TP), temps de Quick ou rapport international normalisé (INR)

24 à 48 heures

Analyse

d’urine

pH (avec doses

≥5 g)

Glucose

Protéines

Érythrocytes Leucocytes Cétones

Bilirubine

Urobilinogène Nitrites

pH (avec doses

équivalentes

<5 g)

48 heures jusqu’à

8 jours; les changements de couleur peuvent persister jusqu’à 28 jours ^aInterférence ≥10 % observée avec au moins un appareil d’analyse

^bBaisse artificielle au moyen de la méthode diazo

^cRésultats contradictoires

Appareils d’analyse utilisés : ACL Futura (Instrumentation Laboratory), AxSYM^MD/Architect^MC (Abbott), BM Coasys¹¹⁰ (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700^MD (Abbott), Clinitek^MD 500 (Bayer), Cobas Integra^MD 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA^MD Compact, Vitros^MD 950 (Ortho Diagnostics).

Interférence avec des appareils d’hémodialyse : En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut entraîner l’arrêt préventif des appareils d’hémodialyse en raison d’une détection erronée d’une « fuite de sang ». Il faut tenir compte de cette éventualité avant d’entreprendre l’hémodialyse chez des patients traités par ’hydroxocobalamine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables graves associés à l’hydroxocobalamine comprennent des réactions allergiques, des atteintes rénales et des hausses de la tension artérielle [Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS].

Au total, 347 sujets ont été exposés à l’hydroxocobalamine dans le cadre d’études cliniques. Sur ces 347 sujets, 245 patients étaient suspectés d’exposition au cyanure au moment de l’administration d’hydroxocobalamine. Les 102 autres sujets étaient des volontaires sains qui n’avaient pas été exposés au cyanure au moment de l’administration d’hydroxocobalamine.

La plupart des patients observeront une coloration rouge réversible de la peau et des muqueuses qui peut durer jusqu’à 15 jours après l’administration de Cyanokit. Tous les patients auront une urine rouge foncé; la couleur sera assez marquée pendant les trois jours qui suivent l’administration. La coloration de l’urine pourrait durer jusqu’à 35 jours après l’administration de Cyanokit.

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux de réactions indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas correspondre aux taux observés en pratique, et ils ne doivent pas être comparés aux taux essais cliniques d’un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables au médicament tirées d’essais cliniques sont utiles pour identifier des effets indésirables liés au médicament et pour le calcul approximatif des taux.

Expérience chez des sujets sains : Une étude à double insu, randomisée, contrôlée par placebo à dose unique ascendante (2,5, 5, 7,5 et 10 g) a été menée pour évaluer l’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l’hydroxocobalamine chez 136 sujets adultes sains . En raison de la coloration rouge foncé de l’hydroxocobalamine, les deux effets indésirables qui surviennent le plus souvent sont la chromaturie (urine rouge foncé), signalée chez tous les sujets qui ont reçu une dose de 5 g ou plus, et l’érythème (rougeur de la peau), observée chez la plupart des sujets qui ont reçu une dose de 5 g ou plus. Les effets indésirables signalés chez au moins 1 % du groupe recevant 5 g et les taux correspondants dans les groupes recevant 10 g et le placebo figurent au Tableau 3. Tableau 3 Incidence de réactions indésirables qui surviennent chez ≥ 1 % des sujets en santé dans le groupe recevant 5 g et incidence correspondante dans les groupes recevant 10 g et le placebo

Réaction indésirable au médicament

Groupe posologique de 5 g Groupe posologique de 10 g Hydroxo-

cobalamine

N = 66

n (%)

Placebo

N = 22 n (%)

Hydroxo-cobalamine

N = 18 n (%)

Placebo

N = 6 n (%) Troubles oculaires Yeux rouges 2 (3) 0 1 (6) 0 Maladies rénales et urinaires Chromaturie (urine rouge)

Cristaux d’oxalate

66 (100)

40 (61)

0

1 (4)

18 (100) 10 (56)

0

0

Pollakiurie (miction fréquente) 1 (2) 0 0 0 Troubles liés aux tissus cutanés et

sous-cutanés

Érythème 62 (94) 0 18 (100) 0 Éruption cutanée* 14 (21) 0 3 (17) 0 Troubles immunitaires Œdème facial 1 (2) 0 0 0 Prurit 1 (2) 0 3 (17) 0 Urticaire 1 (2) 0 0 0 Examens Hausse de l’amylase sanguine 1 (2) 0 0 0 Augmentation de la tension

artérielle

12 (18) 0 5 (28) 0

Baisse du pourcentage de

lymphocytes

5 (8) 0 3 (17) 0

Troubles gastro-intestinaux Inconfort abdominal 2 (3) 0 2 (11) 0 Flatulences 1 (2) 0 0 0 Selles molles 1 (2) 0 0 0 Nausées 4 (6) 1 (5) 2 (11) 0 Vomissements 2 (3) 0 0 0 Troubles du système nerveux Étourdissements 2 (3) 0 1 (6) 0 Céphalées 4 (6) 1 (5) 6 (33) 0 Troubles généraux et affections

liées au site d’administration

Inconfort à la poitrine 3 (5) 0 2 (11) 0 Inconfort 1 (2) 0 0 0 Sensation de chaleur et/ou de

froid

2 (3) 0 0 0

Réaction au site de perfusion 4 (6) 0 7 (39) 0 Troubles musculo-squelettiques et

des tissus conjonctifs

Douleur aux articulations et au

dos

2 (3) 0 0 0

Troubles psychiatriques Agitation 2 (3) 0 0 0 Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux

Dyspnée 1 (2) 0 0 Maux de gorge ou sécheresse de

la gorge

3 (5) 0 3 (17)

*Les éruptions cutanées étaient acnéiformes, en majeure partie

Effets indésirables peu fréquents qui surviennent dans moins de 1 % des cas

Affections oculaires : gonflement, irritation.

Affections gastro-intestinales : Dyspepsie, diarrhée, dysphagie et hématochésie.

Affections générales et affections liées au site d’administration : Œdème périphérique.

Affections du système immunitaire : Réactions allergiques dont l’œdème angioneurotique et éruptions cutanées (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Affections du système nerveux : Troubles de la mémoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Epanchement pleural.

Affections vasculaires : Bouffées vasomotrices.

Expérience au cours des intoxications suspectes ou confirmées au cyanure Quatre études cliniques ouvertes et non contrôlées (dont une était prospective et trois étaient rétrospectives) ont été menées chez des victimes d’intoxications connu ou suspecté au cyanure. Au total, 245 patients ont reçu un traitement à l’hydroxocobalamine dans le cadre de ces études. Le recueil systématique des effets indésirables n’a pas été faite dans toutes ces études, et l’interprétation du lien de causalité est limitée en raison de l’absence de groupe témoin et des circonstances de l’administration (par exemple, utilisation chez les victimes d’un incendie). Voici les effets indésirables signalés lors de ces études, selon la classification de système d’organes :

Troubles cardiaques : Extrasystoles ventriculaires, accélération du rythme cardiaque, anomalie de repolarisation sur l’électrocardiogramme.

Les effets indésirables communs aux études des cas connus ou soupçonnés de victimes d’intoxication au cyanure et à l’étude des volontaires sains figurent dans la section sur les volontaires sains uniquement et ne sont pas répétées dans cette liste.

Anomalies biologiques (hématologiques et biochimiques)

Le Cyanokit peut causer une décoloration rouge du plasma, ce qui peut entraîner une hausse ou une baisse artificielle des niveaux de certains paramètres de laboratoire (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La valeur moyenne de la numération de globules blancs a subi une légère hausse transitoire de la référence de 2 à 12 heures après le traitement chez des sujets sains. De petites baisses des concentrations sériques de sodium ont aussi été observées. Les valeurs modifiées demeuraient en général dans les intervalles normaux. On a estimé que d’autres changements mineurs et transitoires dans les résultats d’hématologie et de chimie clinique étaient attribuables à l’interférence par l’hydroxocobalamine ou à des variations individuelles.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés pendant la surveillance qui suit la commercialisation. Le lien de cause à effet entre ces événements et Cyanokit est inconnu. L’inhalation de fumée et l’exposition au cyanure peuvent avoir contribué aux événements suivants :

• Analyses de laboratoire anormales
• Œdème pulmonaire
• Arrêt cardiaque.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés après la commercialisation du produit :

• Insuffisance rénale aigüe avec nécrose tubulaire aigüe, atteinte rénale et présence de cristaux d’oxalate de calcium dans les urines.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu général

En raison de son poids moléculaire élevé, il est peu probable que l’hydroxocobalamine interagisse avec des enzymes du CYP450 ou les inhibe à des concentrations significatives sur le plan clinique. On considère donc qu’il est peu probable qu’elle interagisse avec des médicaments qui sont des substrats du CYP450.

Une incompatibilité physique (formation de particules) et une incompatibilité chimique ont été observées lors de l’association d’hydroxocobalamine en solution et de certains médicaments fréquemment utilisés dans les tentatives de réanimation. L’hydroxocobalamine est aussi chimiquement incompatible avec le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium, et on l’a déclarée incompatible avec l’acide ascorbique. Par conséquent, ces médicaments et d’autres médicaments ne doivent pas être administrés simultanément par la même ligne i.v. que l’hydroxocobalamine. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicament-médicament

Aucune étude spécifique sur les interactions médicament-médicament n’a été menée sur l’hydroxocobalamine.

Interactions médicament-aliment

Aucune étude spécifique sur les interactions médicament-aliment n’a été menée sur l’hydroxocobalamine.

Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas établi d’interactions avec les produits à base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les analyses de laboratoire

Étant donné sa couleur rouge foncée, on a découvert que l’hydroxocobalamine interfèrer avec la détermination colorimétrique de certains paramètres de laboratoire (par exemple, les paramètres chimiques, hématologiques, de coagulation et de l’urine). Les tests in vitro indiquent que l’importance et la durée de l’interférence dépendent de nombreux facteurs comme la dose d’hydroxocobalamine, le mélange à analyser, la méthodologie, l’appareil d’analyse, les concentrations d’hydroxocobalamine et, en partie, le temps écoulé entre le prélèvement et l’analyse de l’échantillon. Fondé sur des études in vitro et des données pharmacocinétiques obtenues de volontaires sains, le Tableau 2 décrit les ’interférences avec les analyses de laboratoire qui pourraient être observées à la suite d’une dose de 5 g d’hydroxocobalamine (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). On peut s’attendre à ce que les interférences qui suivent une dose de 10 g durent jusqu’à 24 heures de plus. L’importance et la durée des’interférences chez des patients empoisonnés au cyanure peuvent différer. Les résultats peuvent varier considérablement d’un appareil d’analyse à l’autre; par conséquent, il faut signaler et interpréter les résultats de laboratoire avec prudence.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie

Un traitement exhaustif d’une intoxication aiguë au cyanure doit comprendre le soutien des fonctions vitales. Le Cyanokit doit être administré en association avec un soutien approprié des voies respiratoires et du système ventilatoire et circulatoire.

L’innocuité des autres antidotes du cyanure utilisés simultanément avec le Cyanokit n’a pas été établie. Si l’on décide d’administrer un autre antidote du cyanure avec le Cyanokit, ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément dans la même perfusion intraveineuse.

Dose recommandée et adaptation posologique

Chez l’adulte, la dose initiale de Cyanokit est de 5 g administrée sous forme de perfusion i.v. Selon la gravité de l’intoxication et la réponse clinique, une deuxième dose peut être administrée par perfusion i.v. La dose totale maximale recommandée est de 10 g.

Chez les nourrissons jusqu’aux adolescents, la dose initiale de Cyanokit est de 70 mg/kg de poids corporel et ne doit pas dépasser 5 g. Selon la gravité de l’intoxication et la réponse clinique, une deuxième dose peut être administrée par perfusion i.v. La dose totale maximale recommandée est de 140 mg/kg de poids corporel, et ne doit pas dépasser 10 g (Tableau 4).

Tableau 4 Lignes directrices posologiques initiales chez les nourrissons et les adolescents

Utilisation en présence d’atteinte rénale et hépatique

Même si l’innocuité et l’efficacité de l’hydroxocobalamine n’ont pas été étudiées chez les patients qui présentent une atteinte rénale ou hépatique, Cyanokit est administré en tant que traitement d’urgence dans une situation aiguë et potentiellement mortelle seulement, et aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients.

Administration

La dose initiale d’hydroxocobalamine pour les adultes est de 5 g (un flacon de 5,0 g) administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) en 15 minutes (environ 15 ml/min), soit 7,5 minutes par flacon. Selon la gravité de l’intoxication et la réponse clinique, une deuxième dose de 5 g peut être administrée par perfusion i.v., pour une dose totale de 10 g. Le débit de perfusion de la deuxième dose varie de 15 minutes (pour les patients qui sont extrêmement instables) à 2 heures selon l’état du patient.

Reconstitution :

5,0 g Flacon: Chaque flacon de 5,0 g doit être reconstitué avec 200 ml de diluant au moyen du dispositif de transfert stérile fourni. Une solution de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) à injecter est le diluant recommandé. Un soluté de Ringer lactate ou une solution de glucose à 5 % peuvent aussi être utilisés uniquement si une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) n’est pas disponible.

Il faut remuer doucement ou inverser le flacon de Cyanokit pendant au moins 60 secondes pour mélanger la solution. Elle ne doit pas être secouée vigoureusement, car la solution pourrait former de la mousse, ce qui complique la vérification de la reconstitution.

Étant donné que la solution reconstituée est une solution rouge foncé, certaines particules insolubles pourraient passer inaperçues. L’ensemble de perfusion intraveineuse fourni dans la trousse doit donc être utilisé, puisqu’il contient le bon filtre. Il doit s’amorcer avec la solution reconstituée. Au besoin, répéter la procédure avec le deuxième flacon.

Renseignements sur l’incompatibilité : Une incompatibilité physique (formation de particules) et une incompatibilité chimique ont été observées lors de l’association d’hydroxocobalamine en solution et de certains médicaments fréquemment utilisés dans les tentatives de réanimation. L’hydroxocobalamine est aussi chimiquement incompatible avec le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium, et on l’a déclarée incompatible avec l’acide ascorbique. Par conséquent, ces médicaments et d’autres médicaments ne doivent pas être administrés simultanément dans la même ligne i.v. que l’hydroxocobalamine.

L’administration simultanée d’hydroxocobalamine et de produits sanguins (sang total, concentré de globules rouges, concentré de plaquettes et/ou plasma frais congelé) dans la même ligne i.v. n’est pas recommandée. Cependant, les produits sanguins et l’hydroxocobalamine peuvent être administrés simultanément par deux lignes i.v. distinctes (de préférence dans des extrémités controlatérales, si l’on utilise des lignes périphériques).

Conservation du médicament reconstitué : Une fois reconstituée, l’hydroxocobalamine est stable pendant au plus 6 heures à une température qui varie de 2 à 40 °C (35,6 à 104 °F). Ne pas congeler. Tout produit reconstitué qui n’est pas utilisé dans les 6 heures doit être jeté.

SURDOSAGE

En cas de suspicion de surdosage, veuillez contacter votre centre antipoison régional.

Il existe peu de données sur un surdosage de Cyanokit. Des doses aussi élevées que 15 g ont été administrées sans que des réactions indésirables liées à la dose n’aient été signalées. En cas de surdosage, le traitement doit viser la gestion des symptômes. L’hémodialyse peut être efficace dans de telles circonstances, mais elle est uniquement indiquée si la toxicité liée à l’hydroxocobalamine est importante. En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut interférer avec les appareils d’hémodialyse (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le cyanure est un poison extrêmement toxique. En l’absence de traitement rapide et adéquat, l’exposition à une dose élevée de cyanure peut causer la mort en quelques minutes, en raison de l’inhibition du cytochrome oxydase, qui entraîne l’arrêt de la respiration cellulaire. Plus précisément, le cyanure se lie rapidement au cytochrome a3, un composant du complexe cytochrome c oxydase des mitochondries. L’inhibition du cytochrome a3 empêche la cellule d’utiliser l’oxygène et force le métabolisme anaérobie, ce qui entraîne la production de lactate, l’hypoxie cellulaire et l’acidose métabolique. Dans un cas aigu d’intoxication par une forte quantité de cyanure, le mécanisme de toxicité peut aussi toucher d’autres systèmes d’enzymes. Les signes et symptômes d’une intoxication systémique aigu au cyanure peuvent se développer rapidement, soit en quelques minutes, selon la voie et l’importance de l’exposition au cyanure.

Le mécanisme d’action de l’hydroxocobalamine dans le traitement de l’intoxication au cyanure repose sur sa capacité de se lier solidement aux ions cyanure. Chaque molécule d’hydroxocobalamine peut se lier à un ion cyanure en substituant le ligand hydroxo lié au cobalt trivalent, pour former de la cyanocobalamine. La cyanocobalamine est un composé stable et non toxique excrété dans l’urine.

Pharmacodynamique

L’administration de Cyanokit à des patients empoisonnés au cyanure avec la formation concomitante de cyanocobalamine a entraîné des hausses de pression artérielle et des changements variables du rythme cardiaque après l’initiation de perfusions d’hydroxocobalamine. Des études précliniques suggèrent qu’une hausse de tension artérielle peut être liée à la capacité de l’hydroxocobalamine à désactiver le monoxyde d’azote (Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Pharmacocinétique

Tableau 5 Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’hydroxocobalamine chez des sujets sains (c.-à-d. cobalamines-(III) totales)

Remarques : Tous les calculs des paramètres pharmacocinétiques reposent sur la somme de tous les complexes de cobalamine-(III) et représentent le total des cobalamines-(III).

Absorption et distribution : À la suite d’une administration i.v. d’hydroxocobalamine, une importante liaison aux protéines plasmatiques et à des composés physiologiques de faible poids moléculaires survient, pour obtenir divers complexes de cobalamine-(III) en remplaçant le ligand hydroxo. Les cobalamines-(III) de faible poids moléculaire formées, dont l’hydroxocobalamine, sont dites « cobalamines-(III) libres »; la somme des cobalamines libres et liées aux protéines est dite « cobalamines-(III) totales ». Pour représenter l’exposition à la somme de tous les dérivés, on a analysé la pharmacocinétique des cobalamines-(III) au lieu de l’hydroxocobalamine seule, au moyen de l’unité de concentration μg eq/ml.

La pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée à la suite de l’administration i.v. d’une dose unique de 2,5 à 10 g d’hydroxocobalamine chez des volontaires sains. Des valeurs moyennes de C_max pour les cobalamines-(III) libres et totales de 113 et 579 μg eq/ml, respectivement, ont été calculées à la suite d’une dose de 5 g d’hydroxocobalamine. De même, des valeurs moyennes de Cmax pour les cobalamines-(III) libres et totales de 197 et 995 μg eq/ml, respectivement, ont été calculées à la suite d’une dose de 10 g d’hydroxocobalamine.

Métabolisme : L’hydroxocobalamine réagit avec les composants du plasma pour former divers complexes de cobalamine-(III). La structure exacte de ces métabolites de l’hydroxocobalamine n’a pas été analysée. Chez les personnes empoisonnées au cyanure, l’hydroxocobalamine se lie au cyanure pour former la cyanocobalamine.

Excrétion : On a établi la demi-vie moyenne prédominante des cobalamines-(III) libres et totales à environ 26 à 31 heures, aux deux niveaux posologiques de 5 g et 10 g. La quantité totale moyenne de cobalamines-(III) excrétées dans l’urine pendant la période du prélèvement de 72 heures était d’environ 60 % d’une dose de 5 g et d’environ 50 % d’une dose de 10 g d’hydroxocobalamine. En tout, on a calculé que l’excrétion urinaire totale représentait au moins 60 à 70 % de la dose administrée. La majeure partie de l’excrétion urinaire se produisait dans les 24 premières heures, mais une urine rouge a été observée pendant au plus 35 jours après la perfusion i.v.

Chez les patients empoisonnés au cyanure, on s’attend à ce que l’hydroxocobalamine se lie au cyanure pour former la cyanocobalamine, qui est excrétée dans l’urine. La pharmacocinétique des cobalamines-(III) totales dans cette population pourrait être touchée par la charge en cyanure dans l’organisme, étant donné qu’on a signalé que la cyanocobalamine a une demi-vie 2 à 3 fois plus courte que celle des cobalamines-(III) totales chez des volontaires sains.

Populations et conditions spéciales

Pédiatrie : La pharmacocinétique de l’hydroxocobalamine n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.

Gériatrie : La pharmacocinétique de l’hydroxocobalamine n’a pas été étudiée chez les patients gériatriques.

Sexe : Une fois les paramètres normalisés en fonction du poids corporel, on a constaté aucun écart important entre les sujets de sexe masculin et féminin pour ce qui est des paramètres pharmacocinétiques des cobalamines-(III) libres et totales à la suite de l’administration de 5 et 10 g d’hydroxocobalamine.

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’hydroxocobalamine n’a pas été étudiée chez les patients qui présentent une atteinte hépatique.

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’hydroxocobalamine n’a pas été étudiée chez les patients qui présentent une atteinte rénale. L’hydroxocobalamine et la cyanocobalamine sont éliminées par les reins sous forme inchangée.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conservation de la forme lyophilisée : Conserver à 25 °C (77 °F); écarts permis entre 15 à 30 °C (59 à 86 °F) [voir Température ambiante contrôlée USP].

Pendant de brèves périodes, le Cyanokit peut être exposé à des variations de température liées au transport habituel (exposition de 15 jours à des températures qui varient de 5 à 40 °C (41 à 104 °F), transport dans le désert (exposition de 4 jours à des températures qui varient de 5 à 60 °C (41 à 140 °F)) et à l’exposition à des cycles de gel et de dégel (exposition de 15 jours à des températures qui varient de -20 à 40 °C (-4 à 104 °F)). [1.3.3 USPI]

Conservation de la solution reconstituée : Conserver pendant au plus 6 heures à une température située entre 2 et 40 ºC (35,6 et 104 °F). Ne pas congeler. Jeter toute partie inutilisée après 6 heures.

CONSIGNES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Veuillez consulter la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Disponibilité des formes pharmaceutiques:

Le Cyanokit 5 g, poudre pour perfusion consiste en un flacon de verre de type I incolore de 250 ml fermé au moyen d’un bouchon de caoutchouc de bromobutyl et d’un capuchon en aluminium avec couvercle en plastique.

Composition :

Chaque flacon contient de la poudre cristalline d’hydroxocobalamine lyophilisée rouge foncé injectable. Les excipients incluent l’acide chlorhydrique.

Chaque emballage de Cyanokit 5g contient un flacon emballé dans une boîte de carton, un dispositif de transfert stérile, un kit dde perfusion intraveineuse stérile et un court cathéter stérile pour l’administration aux enfants. Le diluant n’est pas fourni.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Hydroxocobalamine

Nom chimique : Cobinamide, dihydroxyde, phosphate dihydrogène (ester), mono (sel interne), 3’-ester avec 5,6-diméthyl-1-α-D-ribofuranosyl-1H-benzimidazole

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆₂H₈₉CoN₁₃O₁₅P

1 346 unités de masse atomique

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques : L’hydroxocobalamine est la forme hydroxylée de la vitamine B₁₂ et une grosse molécule où un ion cobalt est coordonné en quatre positions par un anneau tétrapyrole (ou corrine). Il s’agit d’une poudre hygroscopique, inodore, rouge foncé et cristalline qui est facilement soluble dans l’eau et l’éthanol et pratiquement insoluble dans l’acétone et l’oxyde de diéthyle.

Quand elle est reconstituée dans 200 ml (flacon de 5 g) de diluant, l’hydroxocobalamine donne une solution injectable rouge foncé de 25 mg/ml dont le pH varie de 3,0 à 6,0.

ESSAIS CLINIQUES

En raison de considérations éthiques, aucune étude contrôlée sur l’efficacité chez l’être humain n’a été effectuée. Une étude contrôlée chez les animaux a illustré l’efficacité chez des chiens adultes empoisonnés au cyanure [Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE].

Aspects démographiques et plan de l’essai

L’étude Baud 1 était une étude prospective, non contrôlée et ouverte menée auprès de 69 sujets qui avaient été exposés à l’inhalation de fumées d’incendie. Les sujets devaient avoir plus de 15 ans, avoir de la suie dans la bouche et les expectorations (pour indiquer une importante exposition aux fumées) et avoir un état neurologique altéré. L’exposition au cyanure a été confirmée a posteriori par une analyse de l’échantillon de sang prélevé sur les lieux de l’incendie. La dose médiane d’hydroxocobalamine était de 5 g, et variait de 4 à 15 g.

Tableau 6 Résumé des données démographiques des patients de l’étude Baud 1 exposés au cyanure par inhalation de fumée

Numéro

de l’étude

Sexe

Étude Baud 1

Féminin :

n = 36

(52,5 %)

Masculin :

n = 33

(47,8 %)

Résultats de l’étude

Cinquante sujets sur les 69 (73 %) ont survécu à la suite d’un traitement par à l’hydroxocobalamine. Quinze patients traités à l’hydroxocobalamine ont eu un arrêt cardiaque sur les lieux de l’accident; 13 de ces sujets sont décédés et 2 ont survécu.

Parmi les 42 sujets dont les taux plasmatiques de cyanure initiaux avant le traitement étaient considérés comme potentiellement toxiques (soit ≥ 39 µmol/l), 28 (67 %) ont survécu. Parmi les 19 sujets dont les taux de cyanure avant le traitement étaient considérés comme potentiellement mortels (soit ≥ 100 µmol/l), 11 (58 %) ont survécu.

Parmi les 50 sujets qui ont survécu, 9 sujets (18 %) avaient des séquelles neurologiques quand ils ont quitté l’hôpital. Ces séquelles comprenaient la démence, une confusion, un retard psychomoteur, une amnésie antérograde, une détérioration intellectuelle, un syndrome cérébelleux modéré, une aphasie et des troubles de mémoire.

En plus de l’étude Baud 1, deux études rétrospectives et non contrôlées ont été menées chez des sujets qui avaient été exposés au cyanure dans un incendie ou par l’inhalation de fumées. Ils ont été traités avec au plus 15 g d’hydroxocobalamine. Le taux de survie dans ces deux études (chez les patients dont l’issue était connue) était de 34 sur 58 (59 %) pour la première étude, et 30 sur 72 (42 %) pour la seconde. Une autre étude rétrospective et non contrôlée a été menée chez 14 sujets exposés au cyanure à partir de sources autres qu’un incendie ou les fumées (soit l’ingestion ou l’inhalation). Les sujets ont été traités au moyen de 5 à 20 g d’hydroxocobalamine. Dix sujets sur 14 (71 %) ont survécu après l’administration d’hydroxocobalamine.

Expérience clinique combinée

Dans tous les essais cliniques, 245 patients au total traités pour une intoxication connu ou suspecté au cyanure ont fait partie des études cliniques sur l’efficacité de l’hydroxocobalamine en tant qu’antidote. Parmi les 213 patients dont l’issue était connue, le taux de survie était de 58 %. Parmi les 89 patients décédés, 63 présentaient un arrêt cardiaque au départ, ce qui laisse croire que nombre de ces patients avaient presque assurément subi des lésions au cerveau irréparables avant l’administration d’hydroxocobalamine. Parmi les 144 patients qui ne présentaient pas d’arrêt cardiaque au départ et dont l’issue était connue, 118 (82 %) ont survécu. De plus, chez 34 patients dont la concentration connue de cyanure se situait au-delà du seuil mortel (≥ 100 μmol/l), 21 (62 %) ont survécu à la suite du traitement par l’hydroxocobalamine.

L’administration d’hydroxocobalamine était en général associée à une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle systolique > 90 mmHg) chez 17 des 21 patients (81 %) qui avaient une faible pression artérielle (tension artérielle systolique > 0 et ≤ 90 mmHg) après l’exposition au cyanure. Quand il a été possible de mener une évaluation neurologique au fil du temps (chez 96 patients parmi les 171 qui ont présenté des symptômes neurologiques avant l’administration d’hydroxocobalamine), 51 (53 %) patients qui ont reçu de l’hydroxocobalamine ont montré une amélioration ou se sont rétablis complètement.

Personnes âgées : Environ 50 cas connus ou soupçonnés de victimes du cyanure âgées de 65 ans ou plus ont reçu de l’hydroxocobalamine dans des études cliniques. En général, l’efficacité de l’hydroxocobalamine chez ces patients a été semblable à celle observée chez les patients plus jeunes.

Patients pédiatriques

Des données ont été tirées d’une base de données constituée en France auprès de 56 patients pédiatriques. L’âge moyen des patients pédiatriques était d’environ six ans et la dose totale moyenne d’hydroxocobalamine était d’environ 120 mg/kg de poids corporel. Le taux de survie de 41 % dépendait largement de la situation clinique. Parmi les 20 patients pédiatriques sans arrêt cardiaque initial, 18 (90 %) ont survécu, dont quatre avec des séquelles. En général, l’efficacité de l’hydroxocobalamine chez les patients pédiatriques a été semblable à celle observée chez les adultes.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

Pharmacodynamique

Étude d’efficacité chez le chien

Des preuves de l’efficacité de l’hydroxocobalamine pour le traitement d’une intoxication au cyanure ont été obtenues principalement d’études menées chez des animaux en raison du facteur éthique associé à de telles études chez des humains.

L’efficacité de l’hydroxocobalamine a été examinée dans une étude contrôlée menée avec des chiens adultes empoisonnés au cyanure. Les chiens ont été empoisonnés par administration intraveineuse d’une dose mortelle de cyanure de potassium. Les chiens ont ensuite reçu l’excipient (chlorure de sodium 9 mg/ml) et 75 mg/kg ou 150 mg/kg d’hydroxocobalamine administrée par voie intraveineuse en 7,5 minutes. Les doses de 75 mg/kg et de 150 mg/kg sont approximativement équivalentes à 5 g et 10 g d’hydroxocobalamine, respectivement, chez l’humain, selon non seulement le poids corporel mais aussi la C_max des cobalamines-(III) totales.

Le taux de survie à la quatrièmeheure et au jour 15 était considérablement plus élevé dans les groupes 75 mg/kg et 150 mg/kg d’hydroxocobalamine en comparaison à des chiens qui recevaient l’excipient seulement (Tableau 7) :

Tableau 7 Survie de chiens empoisonnés au cyanure

Traitement

Cyanokit

Paramètre Excipient

N = 17

75 mg/kg N = 19

150 mg/kg N = 18 Survie à la quatrième heure ,

n (%)

7 (41) 18 (95)* 18 (100)*

Survie au jour 15, n (%) 3 (18) 15 (79)* 18 (100)*

*p<0,025

L’histopathologie a révélé des lésions au cerveau qui vont de pair avec l’hypoxie induite par le cyanure. L’incidence de lésions au cerveau était considérablement inférieure chez les chiens qui avaient reçu 150 mg/kg d’hydroxocobalamine par rapport aux chiens qui avaient reçu 75 mg/kg d’hydroxocobalamine ou l’excipient. Le rétablissement rapide et complet de l’hémodynamique et par la suite des gaz du sang, du pH et des lactates après une intoxication au cyanure a probablement contribué à l’issue plus favorable chez les animaux traités à l’hydroxocobalamine. L’hydroxocobalamine a entraîné une baisse de la concentration de cyanure dans le sang total d’environ 120 nmol/ml à 30 à 40 nmol/ml à la fin de la perfusion, en comparaison à 70 nmol/ml chez les chiens qui avaient reçu l’excipient seul.

Effets hémodynamiques de l’hydroxocobalamine

L’éventualité du blocage du NO en tant que cause des effets hémodynamiques de l’hydroxocobalamine a été examinée chez des lapins anesthésiés. D’abord, les lapins ont reçu une perfusion de 75 mg/kg d’hydroxocobalamine ou d’excipient en l’absence ou en la présence de L-N^ω-nitro-L-arginine méthyl ester (L-NAME), un inhibiteur de la synthase-NO endothéliale. Ensuite, étant donné que l’on sait que l’inhibition de NO-synthase par le L-NAME lui-même augmente la pression artérielle, le L-NAME a été remplacé par des doses d’angiotensine II (ANGII) équipressive pour élucider une interférence éventuelle de la pression artérielle élevée avec les effets hémodynamiques liés à l’hydroxocobalamine.

L’hydroxocobalamine perfusée à une dose de 75 mg/kg a entraîné des effets hémodynamiques modérés en comparaison à l’excipient seul, qui n’a eu aucun effet. La pression artérielle moyenne (PAM) et la résistance périphérique totale (RPT) ont augmenté, tandis que le rythme cardiaque (RC) et le débit cardiaque (DC) ont diminué. Le L-NAME a causé d’importants effets hémodynamiques, soit une hausse de la PAM et de la RPT, et une baisse du DC. Le RC a subi une légère baisse seulement. L’effet hémodynamique du L-NAME a été maintenu pendant la durée de l’expérience. La perfusion d’hydroxocobalamine en présence de L-NAME n’a entraîné aucun autre changement hémodynamique.

La perfusion d’ANGII a augmenté la PAM et la RPT, et a diminué le DC. Le RC n’a pas changé. Les effets hémodynamiques de l’ANGII ont été maintenus pendant la durée de l’expérience. Les hausses de la PAM entraînées par le L-NAME et l’ANGII étaient comparables. Cependant, en comparaison au L-NAME, l’ANGII n’a pas empêché les effets hémodynamiques de l’hydroxocobalamine, soit une nouvelle hausse de la PAM et de la RPT, tandis que le DC a diminué. Le RC a subi une légère baisse seulement.

En résumé, chez des lapins anesthésiés et après une inhibition de la NO-synthase par le L-NAME, les effets hémodynamiques modérés de l’hydroxocobalamine, en particulier la hausse de la PAM et de la RPT, ont été évités. Les changements hémodynamiques induits par le L-NAME lui-même n’étaient pas un facteur important dans l’absence d’effet de l’hydroxocobalamine, parce qu’une dose équipressive d’ANGII utilisée au lieu du L-NAME n’a pas empêché les changements hémodynamiques liés à l’hydroxocobalamine. On peut donc conclure que chez les lapins anesthésiés, les effets hémodynamiques modérés de l’hydroxocobalamine sont causés par les propriétés de désactivation du NO du composé, ce qui peut mener à la vasoconstriction des vaisseaux de conductance et de résistance.

Pharmacocinétique

Une augmentation de l’ASC proportionnelle à la dose a été prouvée pour les cobalamines-(III) libres et les cobalamines-(III) totales chez les chiens et chez l’homme, à la suite d’une administration i.v. Les demi-vies moyennes prédominantes étaient de 6 et 8 heures chez les chiens, et de 28 et 31 heures chez les humains pour les cobalamines-(III) libres et totales, respectivement. La clairance totale de l’organisme des cobalamines-(III) libres chez les chiens était de 0,38 à 0,50 l/h/kg, et était environ 6 à 7 fois supérieure en comparaison aux cobalamines-(III) totales.

Étant donné que l’hydroxocobalamine est administrée directement dans le compartiment où elle exerce principalement son effet de détoxification, c’est-à-dire dans le sang, les études sur la distribution ont porté principalement sur la liaison avec les protéines plasmatiques, et la distribution de l’hydroxocobalamine aux organes n’a pas été examinée.

La distribution d’hydroxocobalamine est principalement influencée par la liaison aux protéines. Pendant la liaison aux protéines plasmatiques, l’hydroxocobalamine réagit en remplaçant le ligand hydroxo lié par coordination par des groupes accessibles histidine et thiol des protéines pour former divers complexes de cobalamine-(III). Les concentrations d’équilibre ont été atteintes seulement 1 à 2 heures après la perfusion.

La liaison protéinique de l’hydroxocobalamine a été examinée ex vivo dans le cadre d’études toxicocinétiques chez les rats et les chiens et pendant une étude clinique de phase I par la quantification de cobalamines-(III) libres. On a observé d’importantes différences dans la liaison aux protéines à l’équilibre d’une espèce à l’autre, si l’on tient compte de la fraction libre moyenne des cobalamines-(III), cette fraction était la plus faible chez l’homme, soit environ 5 % uniquement. Les rats avaient la fraction libre la plus élevée, soit environ 24 %, et les chiens, environ 16 %. Cette différence entre les espèces peut être liée à la réactivité des résidus accessibles de l’histidine et de cystéine qui dépend de la structure tertiaire des protéines plasmatiques respectives.

Le métabolisme de l’hydroxocobalamine est principalement caractérisé par des réactions d’échange du ligand hydroxo avec d’autres ligands physiologiques qui affichent une affinité élevée avec la cobalamine-(III). Par conséquent, la liaison de l’hydroxocobalamine aux protéines plasmatiques peut être considérée comme un métabolisme réversible. De plus, l’hydroxocobalamine forme de faibles dérivés moléculaires associés à des composés physiologiques de coordination comme les thiols, l’histidine, le thiocyanate et autres. Plusieurs pics non identifiés de chromatographie liquide à haute pression (HPLC) ont été détectés dans des quantités de plasma incubées in vitro avec l’hydroxocobalamine.

On sait que l’hydroxocobalamine est capable de réagir avec le cyanure pour former de la cyanocobalamine in vivo, même aux très faibles concentrations physiologiques des deux réactifs. En raison de la stabilité extrêmement élevée du complexe (K_diss ≈ 10^-12 M^-1), la cyanocobalamine est considérée comme un produit final physiologique de l’hydroxocobalamine, surtout en présence d’intoxication au cyanure. On sait que cette réaction se fait très rapidement; la vitesse de la réaction est de 660 M^-1s^-1 et 320 M^-1s^-1 pour le CN^- et l’HCN, respectivement.

L’excrétion de l’hydroxocobalamine se fait principalement par voie rénale. Dans la littérature scientifique, on signale que l’hydroxocobalamine est excrétée dans l’urine chez le chien. Chez des volontaires humains, la clairance rénale moyenne de l’hydroxocobalamine (2,5 g à 10,0 g) représentait 58 % à 74 % de la clairance totale.

TOXICOLOGIE

Le profil toxicologique de l’hydroxocobalamine a été examiné chez le rat et le chien. Les études rassemblaient des études avec une dose unique chez le rat et le chien et des études de toxicité avec dose répétée chez le chien, qui ont duré 3 jours et 4 semaines. De plus, la cyanocobalamine, le produit issu de la détoxification du cyanure après une réaction avec l’hydroxocobalamine, a été testée dans une étude de 14 jours avec dose répétée chez le chien. Les études toxicologiques significatives sont présentées au Tableau 9.

Tableau 9 Résumé des études toxicologiques

Carcinogenèse

Le potentiel carcinogène de l’hydroxocobalamine n’a pas été évalué.

Mutagenèse

L’hydroxocobalamine n’a pas d’effet dans les essais de mutagenèse suivants : bioessai de mutation bactérienne inverse in vitro au moyen de souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, un bioessai in vitro du site tk dans les cellules de lymphome de souris et un bioessai du micronoyau in vivo chez le rat.

Phototoxicité

Une unique administration intrapéritonéale de 75, 150 ou 300 mg/kg d’hydroxocobalamine à des rats Long-Evans pigmentés suivie une heure plus tard par une unique exposition à des rayons ultraviolets qui simulent les rayons solaires n’a pas provoqué de réaction cutanée ou de réponse oculaire qui témoigne d’une phototoxicité cutanée ou oculaire.

RÉFÉRENCES

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   Baud FJ, Barriot P, Toffis V et coll. Elevated Blood Cyanide Concentrations in Victims of

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