Darzalex : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................... 2

Table des matières................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ................................... 5

1 Indications..................................................................................................................... 5

1.1 Pédiatrie.......................................................................................................... 5

1.2 Gériatrie.......................................................................................................... 5

2 Contre-indications ........................................................................................................ 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes .................................... 6

4 Posologie et administration......................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques .......................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ...................................... 6

4.3 Reconstitution ................................................................................................. 9

4.4 Administration ............................................................................................... 10

4.5 Dose oubliée................................................................................................. 14

5 Surdose ....................................................................................................................... 14

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ................... 14

7 Mises en garde et précautions............................................................................... 1415

Généralités ............................................................................................................... 1415

Système sanguin et lymphatique .................................................................................. 15

Système immunitaire .................................................................................................... 15

Infections ...................................................................................................................... 16

Surveillance et examens de laboratoire ........................................................................ 17

7.1 Populations particulières ........................................................................... 1718

7.1.1 Grossesse................................................................................................. 1718

7.1.2 Allaitement .................................................................................................... 18

7.1.3 Enfants et adolescents .............................................................................. 1819 7.1.4 Personnes âgées .......................................................................................... 19

8 Effets indésirables.................................................................................................. 1920

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................. 1920

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques.......................... 23

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques 4445

8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................ 5051

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation........................... 5455

9 Interactions médicamenteuses.............................................................................. 5455

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................... 5455

9.3 Interactions médicament-comportement ................................................... 5556

9.4 Interactions médicament-médicament....................................................... 5556

9.5 Interactions médicament-aliment............................................................... 5556

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .............................................. 5556

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire..................................... 5556

10 Pharmacologie clinique.......................................................................................... 5657

10.1 Mode d’action............................................................................................ 5657

10.2 Pharmacodynamie .................................................................................... 5657

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................... 5657

10.4 Immunogénicité......................................................................................... 6162

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ............................................................... 6263

12 Instructions particulières de manipulation du produit......................................... 6263

Partie 2 : Renseignements scientifiques .......................................................................... 6364

13 Renseignements pharmaceutiques....................................................................... 6364

14 Études cliniques ..................................................................................................... 6364

14.1 Études cliniques par indication.................................................................. 6364

Patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué non admissibles à une autogreffe de cellules souches........................................................................... 6667

Patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur ................................................................................................................................. 7576

Patients atteints d’un myélome multiple récidivant ayant déjà reçu un à trois traitements antérieurs.................................................................................................................. 8485

Patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur de protéasome (IP) et un agent immunomodulateur (IMiD), ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD.............................................. 8789

15 Microbiologie .......................................................................................................... 9092

16 Toxicologie non clinique........................................................................................ 9092 Renseignements destinés aux patient·e·s ....................................................................... 9395 Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

DARZALEX (daratumumab pour injection) est indiqué :

• en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué admissibles à une autogreffe de cellules souches.
• en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone, pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué non admissibles à une autogreffe de cellules souches.
• en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou avec le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
• en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple récidivant ayant déjà reçu 1 à 3 traitements antérieurs.

• pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur de protéasome (IP) et un agent immunomodulateur (IMiD), ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD.

  L’autorisation de mise en marché repose sur le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité (le taux de réponse globale) démontré dans une étude à un seul groupe. Les bénéfices en termes de survie sans progression et de survie globale ne peuvent pas être définis dans une étude à un seul groupe (voir 14 Études cliniques).

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence globale en matière d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Certaines différences en matière d’innocuité clinique ont été observées entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes (voir 7.1.4 Personnes âgées). Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients âgés.

2 Contre-indications

Darzalex est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité grave au daratumumab ou qui présentent une hypersensibilité à tout ingrédient de sa présentation, ou encore à un composant de son contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Darzalex peut causer des réactions sévères et/ou graves liées à la perfusion. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour réduire au minimum les complications potentiellement mortelles. Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe ou symptôme évocateur de réactions indésirables à médiation immunitaire (voir 7 Mises en garde et précautions et 4 Posologie et administration pour connaître les lignes directrices de prise en charge de ces réactions indésirables).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Darzalex doit être administré par un professionnel de la santé ayant un accès immédiat à un équipement d’urgence et un soutien médical approprié pour gérer les réactions liées à la perfusion qui pourraient survenir.
• Des médicaments pré et post-perfusion doivent être administrés (voir 4.4 Administration). • Administrer seulement par perfusion intraveineuse après dilution (voir 4.3 Reconstitution). • Il faut surveiller les taux d’immunoglobulines et suivre les lignes directrices locales de prise en charge de l’hypogammaglobulinémie (voir 7 Mises en garde et précautions). • Surveiller l’apparition de signes et symptômes d’infection chez les patients, avant et pendant le traitement par Darzalex SC, et traiter de manière appropriée conformément aux lignes directrices locales. Administrer des antimicrobiens prophylactiques conformément aux lignes directrices locales (voir 7 Mises en garde et précautions).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Traitement d’association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone (dans le cadre de cycles de 4 semaines)

Le Tableau 1Tableau 1 présente le calendrier d’administration de Darzalex en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone (dans le cadre de cycles de 4 semaines) chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui sont admissibles à une autogreffe de cellules souches.

La dose recommandée de Darzalex est de 16 mg/kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (Tableau 1Tableau 1) :

Tableau 1 : Calendrier d’administration de Darzalex en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone ([VTd]; dans le cadre de cycles de 4 semaines)

Phase du traitement Semaines Fréquence d’administration

Induction Semaines 1 à 8 Toutes les semaines (total de 8 doses)

Semaines 9 à 16^a Toutes les deux semaines (total de 4 doses)

Arrêt pour chimiothérapie à haute dose et autogreffe de cellules souches

Consolidation Semaines 1 à 8^b Toutes les deux semaines (total de 4 doses) ^a La première dose du calendrier d’administration toutes les 2 semaines est donnée à la Semaine 9. ^b La première dose du calendrier d’administration toutes les 2 semaines est donnée à la Semaine 1 de la ré-introduction du traitement suivant une autogreffe de cellules souches.

Le bortézomib (1,3 mg/m² de surface corporelle) est administré deux fois par semaine pendant 2 semaines (Jours 1, 4, 8 et 11) pendant chaque cycle. La thalidomide (100 mg) est administrée quotidiennement pendant chaque cycle. La dexaméthasone (40 mg) est administrée aux Jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des Cycles 1 et 2. Pendant les Cycles 3 et 4, la dexaméthasone est administrée à raison de 40 mg les Jours 1 et 2 et à raison de 20 mg les jours subséquents (Jours 8, 9, 15, 16). La dexaméthasone à raison de 20 mg est administrée les Jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des Cycles 5 et 6.

Pour plus de renseignements sur la dose et le calendrier d’administration de l’association VTd lors d’une administration avec Darzalex, consulter la section 14 Études cliniques.

Traitement d’association avec le lénalidomide et la dexaméthasone et monothérapie (dans le cadre de cycles de 4 semaines)

Le Tableau 2Tableau 2 présente le calendrier d’administration de Darzalex dans un traitement d’association dans le cadre de cycles de 4 semaines (p. ex. avec le lénalidomide) et comme monothérapie comme suit :

• traitement d’association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué non admissibles à une autogreffe de cellules souches;
• traitement d’association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose chez les patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur; - monothérapie chez les patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un IP et un IMiD, ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD.

La dose recommandée de Darzalex est de 16 mg/kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (Tableau 2Tableau 2) :

Tableau 2 : Calendrier d’administration de Darzalex en monothérapie et en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (dans le cadre de cycles de 4 semaines)

^a La première dose du calendrier d’administration toutes les 2 semaines est donnée à la Semaine 9. ^b La première dose du calendrier d’administration toutes les 4 semaines est donnée à la Semaine 25.

Pour les renseignements posologiques des médicaments administrés avec Darzalex, voir 14 Études cliniques et consulter la monographie des produits correspondants. Traitement d’association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (dans le cadre de cycles de 6 semaines)

Le Tableau 3Tableau 3 présente le calendrier d’administration de Darzalex en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (dans le cadre de cycles de 6 semaines) chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué non admissibles à une autogreffe de cellules souches.

La dose recommandée de Darzalex est de 16 mg/kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (Tableau 3Tableau 3) :

Tableau 3 : Calendrier d’administration de Darzalex en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; dans le cadre de cycles de 6 semaines)

^a La première dose du calendrier d’administration toutes les 3 semaines est donnée à la Semaine 7. ^b La première dose du calendrier d’administration toutes les 4 semaines est donnée à la Semaine 55.

Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux Semaines 1, 2, 4 et 5 durant le premier cycle de 6 semaines, puis 1 fois par semaine aux Semaines 1, 2, 4 et 5 durant 8 autres cycles de 6 semaines. Melphalan (9 mg/m²) et prednisone (60 mg/m²) sont donnés aux Jours 1 à 4 de chaque cycle. Pour plus de renseignements sur la dose et le calendrier d’administration de l’association VMP administrée avec Darzalex, consulter la section 14 Études cliniques.

Traitement en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (dans le cadre de cycles de 3 semaines)

Le Tableau 4Tableau 4 présente le calendrier d’administration de Darzalex en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (dans le cadre de cycles de 3 semaines) chez les patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.

La dose recommandée de Darzalex est de 16 mg/kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (Tableau 4Tableau 4) :

Tableau 4 : Calendrier d’administration de Darzalex en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (dans le cadre de cycles de 3 semaines)

^a La première dose du calendrier d’administration toutes les 3 semaines est donnée à la Semaine 10. ^b La première dose du calendrier d’administration toutes les 4 semaines est donnée à la Semaine 25.

Pour les renseignements posologiques des médicaments administrés avec Darzalex, voir 14 Études cliniques et consulter la monographie des produits correspondants. Traitement d’association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (dans le cadre de cycles de 4 semaines)

Le Tableau 5Tableau 5 présente le calendrier d’administration de Darzalex en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (dans le cadre de cycles de 4 semaines) chez les patients atteints d’un myélome multiple récidivant ayant déjà reçu 1 à 3 traitements antérieurs.

La dose recommandée de Darzalex est de 16 mg/kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (Tableau 5Tableau 5).

Tableau 5 : Calendrier d’administration de Darzalex en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone [Kd] (dans le cadre de cycles de 4 semaines)

^a La première dose du calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée à la semaine 9. ^b La première dose du calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée à la semaine 25. ^c En fonction du poids corporel

Dans l’étude CANDOR portant sur Darzalex en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone, le carfilzomib était administré deux fois par semaine (20/56 mg/m²). Pour obtenir de plus amples renseignements, y compris les renseignements posologiques des médicaments administrés dans le cadre d’un traitement d’association avec Darzalex, voir 14 Études cliniques et consulter la monographie des produits correspondants.

Ajustements posologiques

Aucune réduction de dose de Darzalex n’est recommandée. Il pourrait être nécessaire de reporter une dose pour permettre la normalisation des numérations des cellules sanguines en cas d’hématotoxicité (voir 7 Mises en garde et précautions). Pour obtenir des renseignements sur les produits administrés avec Darzalex, consulter la monographie des produits correspondants.

4.3 Reconstitution

Darzalex est administré par perfusion intraveineuse après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Voir le Tableau 6Tableau 6 et 4.4 Administration – Directives sur l’utilisation, la manipulation et la mise au rebut.

Après dilution

La solution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution peut être conservée au réfrigérateur, à l’abri de la lumière, à une température comprise entre 2 et 8 °C pendant une période allant jusqu’à 24 heures avant son utilisation, puis pendant une période de 15 heures (incluant le temps de perfusion) à la température ambiante (entre 15 et 25 °C) et à la lumière ambiante. Voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut. 4.4 Administration

Il est très important de respecter rigoureusement les directives relatives à la préparation et à l’administration présentées dans cette section afin de limiter les erreurs de médication.

Darzalex est administré par perfusion intraveineuse à la suite d’une dilution avec du chlorure de sodium à 0,9 %. Darzalex doit être administré par voie intraveineuse en respectant le débit de perfusion initial approprié, puis en procédant à des augmentations par paliers comme indiqué au Tableau 6Tableau 6.

Pour les perfusions ultérieures, une augmentation par paliers du débit de perfusion initial ou une réduction du volume de dilution ne doivent être envisagées qu’en l’absence de réactions liées à la perfusion (voir le Tableau 6Tableau 6).

Pour faciliter l’administration, la première dose de 16 mg/kg administrée à la Semaine 1 peut être fractionnée sur deux jours consécutifs, c.-à-d. 8 mg/kg le Jour 1 et 8 mg/kg le Jour 2 (voir le Tableau 6Tableau 6 ci-dessous).

Tableau 6 : Débits de perfusion pour l’administration de Darzalex

^a Une augmentation par paliers du débit de perfusion ne doit être envisagée qu’en l’absence de réactions liées à la perfusion (voir le Tableau 7Tableau 7).

^b Un volume de dilution de 500 mL doit être utilisé pour la dose de 16 mg/kg seulement en l’absence de réactions liées à la perfusion la semaine précédente. Autrement, utiliser un volume de dilution de 1 000 mL. ^c Utiliser un débit initial modifié (100 mL/heure) pour les perfusions ultérieures (c’est-à-dire à partir de la Semaine 3) seulement en l’absence de réactions liées à la perfusion au cours des perfusions de la Semaine 1 et 2 administrées à un débit final ≥ 100 mL/heure. Autrement, continuer à suivre les directives indiquées dans le tableau relatives au débit de perfusion à la Semaine 2.

Prise en charge des réactions liées à la perfusion

Administrer des médicaments pré-perfusion avant un traitement par Darzalex pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion.

En cas de réactions liées à la perfusion, quels qu’en soient le grade ou l’intensité, interrompre immédiatement la perfusion de Darzalex et prendre en charge les symptômes.

La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter une réduction du débit de perfusion ou l’interruption du traitement par Darzalex, comme indiqué dans le Tableau 7Tableau 7 (voir 7 Mises en garde et précautions).

Tableau 7 : Lignes directrices relatives à la modification du débit de perfusion en cas de réactions liées à la perfusion

Médicaments concomitants recommandés

Médicaments administrés pré-perfusion

Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion, les médicaments ci-dessous doivent être administrés en pré-perfusion à tous les patients environ 1 à 3 heures avant chaque perfusion de Darzalex.

Traitement d’association

• Administrer 20 mg de dexaméthasone (ou l’équivalent) avant chaque perfusion de

  Darzalex. Lorsque la dexaméthasone est le corticostéroïde spécifique au traitement de fond, cette dose de dexaméthasone sert de prémédication les jours de perfusion de Darzalex (voir 14 Études cliniques).

• La dexaméthasone est donnée par voie intraveineuse avant la première perfusion de

  Darzalex; pour les perfusions ultérieures, l’administration par voie orale peut être envisagée. D’autres corticostéroïdes spécifiques au traitement de fond (p. ex. la prednisone) ne doivent pas être administrés les jours de perfusion de Darzalex aux patients qui ont reçu une prémédication de dexaméthasone.

• Antipyrétiques (650 à 1 000 mg d’acétaminophène/paracétamol par voie orale). • Antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou l’équivalent par voie orale ou intraveineuse).

Monothérapie

• Corticostéroïde par voie intraveineuse (100 mg de méthylprednisolone, ou dose équivalente d’un corticostéroïde à durée d’action intermédiaire ou à longue durée d’action) plus
• Antipyrétiques par voie orale (650 à 1 000 mg d’acétaminophène) plus • Antihistaminique par voie orale ou intraveineuse (25 à 50 mg de diphénhydramine ou l’équivalent).

Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (p. ex. 60 mg de méthylprednisolone par voie i.v.).

Médicaments administrés post-perfusion

Pour réduire le risque de réactions retardées liées à la perfusion, administrer des médicaments après la perfusion, comme suit :

Traitement d’association

• Envisager d’administrer une faible dose de méthylprednisolone par voie orale (≤ 20 mg) ou l’équivalent le lendemain de la perfusion de Darzalex.

  • Toutefois, si un corticostéroïde spécifique au traitement de fond (p. ex. la dexaméthasone ou la prednisone) est administré le lendemain de la perfusion de Darzalex, il se pourrait qu’aucun autre médicament ne soit nécessaire post-perfusion (voir 14 Études cliniques).

Monothérapie

• Administrer un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou dose équivalente d’un corticostéroïde [à durée d’action intermédiaire ou à longue durée d’action] conformément aux normes locales) le premier et le deuxième jour après chaque perfusion (à partir du lendemain de la perfusion).

De plus, pour les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique, envisager l’administration de médicaments post-perfusion, notamment des bronchodilatateurs (de courte et de longue durée d’action) et des corticostéroïdes inhalés. Après les quatre premières perfusions, si le patient ne présente aucune réaction majeure liée à la perfusion, l’administration de ces médicaments inhalés post-perfusion peut être interrompue.

Prophylaxie contre la réactivation du virus varicelle-zona

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée pour prévenir une réactivation du virus varicelle-zona.

Directives sur l’utilisation, la manipulation et la mise au rebut

La fiole de Darzalex est à usage unique seulement.

Préparer la solution pour perfusion en utilisant une technique aseptique, de la façon suivante :

• Calculer la dose (mg), le volume total (mL) de solution requise de Darzalex et le nombre de fioles de Darzalex nécessaires en fonction du poids du patient. • Vérifier que la solution Darzalex est incolore à jaune. Ne pas utiliser la solution si des particules opaques, une coloration anormale ou d’autres particules étrangères sont présentes.
• En utilisant une technique aseptique, retirer d’un sac/contenant de perfusion un volume de chlorure de sodium à 0,9 % équivalant au volume requis de la solution Darzalex. • Prélever des fioles la quantité nécessaire de solution Darzalex et diluer pour obtenir le volume approprié en l’ajoutant au sac/contenant de perfusion renfermant le chlorure de sodium à 0,9 %. Les sacs/contenants de perfusion doivent être constitués de polychlorure de vinyle (PVC), de polypropylène (PP), de polyéthylène (PE) ou d’un mélange de polyoléfines (PP + PE).
• Diluer dans les conditions aseptiques appropriées.
• Jeter toute portion inutilisée de la solution restée dans la fiole.
• Retourner délicatement le sac/contenant pour mélanger la solution. Ne pas agiter ni congeler.
• Les produits à usage parentéral doivent, dans la mesure où la solution et le conditionnement le permettent, faire l’objet d’une inspection visuelle avant l’administration pour déceler d’éventuelles particules ou une coloration anormale. Comme le daratumumab est une protéine, la solution diluée peut développer de très petites particules protéiques translucides à blanches. Ne pas utiliser la solution si des particules visibles opaques, une coloration anormale ou des particules étrangères sont observées.

• Puisque Darzalex ne contient aucun agent de conservation, la solution diluée doit être utilisée dans un délai de 15 heures (y compris le temps de perfusion) lorsqu’elle est laissée à la température ambiante (entre 15 et 25 °C) et à la lumière ambiante. • Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut, avant son administration,

  être conservée pendant un maximum de 24 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) et à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

• Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse au moyen d’un ensemble de perfusion doté d’un régulateur de débit et d’un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible fixation protéique, en polyéthersulfone (PES) (dimensions des pores : 0,22 ou 0,2 micromètre). Des ensembles d’administration en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE doivent être utilisés.
• Ne pas utiliser Darzalex en concomitance avec d’autres agents dans la même tubulure d’administration intraveineuse.
• Si une partie de la solution pour perfusion n’est pas utilisée, il ne faut pas la conserver pour une utilisation ultérieure. Tout produit non utilisé ou tout déchet doit être jeté conformément aux exigences locales.

4.5 Dose oubliée

Si une dose prévue de Darzalex n’a pas été administrée, administrer la dose dès que possible et ajuster le calendrier d’administration en conséquence, tout en maintenant l’intervalle de traitement.

5 Surdose

Il n’existe pas de renseignements sur le surdosage de Darzalex.

Il n’existe aucun antidote connu pour le surdosage au Darzalex. En cas de surdosage, il faut placer le patient sous surveillance afin de déceler l’apparition d’éventuels signes ou symptômes d’effets indésirables et instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour faciliter la traçabilité des médicaments biologiques, les professionnels de la santé doivent noter le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif), ainsi que d’autres identifiants propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit.

Tableau 8 : Forme pharmaceutique, concentration, composition et conditionnement

Darzalex est offert sous forme de concentré liquide incolore à jaune, sans agent de conservation, pour administration intraveineuse. Il est fourni dans une fiole en verre à usage unique de type 1. Chaque fiole de Darzalex à 100 mg/5 mL ou à 400 mg/20 mL est emballée individuellement dans une boîte.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Darzalex (daratumumab pour injection) doit être administré uniquement sous la supervision d’un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement du cancer.

Darzalex peut être utilisé en association avec d’autres médicaments; par conséquent, les mises Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

en garde et les précautions applicables à l’utilisation de ces médicaments le sont également à leur administration en association avec Darzalex, y compris la fœtotoxicité potentielle, la présence des médicaments dans le sperme et le sang et le risque d’exposition qui en résulte ainsi que les restrictions visant les dons de sang et/ou de sperme. Il convient de consulter les renseignements thérapeutiques relatifs à tous les médicaments administrés en association avec Darzalex avant de commencer le traitement. Voir 7.1.1 Grossesse et 7.1.2 Allaitement.

Patients présentant une intolérance héréditaire au fructose

Darzalex contient du sorbitol (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement). Les patients qui présentent une intolérance héréditaire au fructose ne doivent pas recevoir Darzalex, sauf si c’est nécessaire.

Système sanguin et lymphatique

Neutropénie/thrombopénie

Lorsqu’il est ajouté à un traitement de fond, Darzalex augmente le risque de neutropénie et de thrombopénie (voir 8 Effets indésirables).

Vérifier régulièrement l’hémogramme en cours de traitement, conformément aux renseignements thérapeutiques du fabricant du traitement de fond. Chez les patients qui présentent une neutropénie, il convient de surveiller l’apparition de signes d’infection. Il pourrait s’avérer nécessaire de reporter l’administration de Darzalex pour que les numérations des cellules sanguines reviennent à la normale (neutrophiles ou plaquettes). La réduction de la dose de Darzalex n’est pas recommandée. Envisager un traitement de soutien au moyen de transfusions ou de facteurs de croissance, au besoin.

Système immunitaire

Réactions liées à la perfusion

Darzalex peut causer des réactions liées à la perfusion (RLP) graves et/ou sévères, y compris des réactions anaphylactiques. Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital et des décès ont été signalés. Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Dans les essais cliniques, des RLP ont été signalées chez environ 40 % des patients traités par Darzalex. La majorité (82 %) des événements liés à la perfusion sont survenus lors de la première perfusion et la plupart étaient de grade 1 à 2. Des RLP peuvent aussi survenir lors des perfusions subséquentes. Quatre pour cent des patients ont eu une RLP au cours de plus d’une perfusion. Aucun décès dû à une RLP n’a été signalé au cours de ces essais.

Les réactions sont survenues pendant ou après la fin de la perfusion de Darzalex (voir 8 Effets indésirables). La plupart des réactions sont survenues pendant la perfusion de Darzalex ou dans les 4 heures suivant la fin de celle-ci. Avant l’ajout de médicaments post-perfusion au cours des essais cliniques, les RLP pouvaient se produire jusqu’à 48 heures après la perfusion.

Les signes et symptômes peuvent inclure des symptômes respiratoires tels que sibilances, serrement et irritation du larynx et de la gorge, œdème laryngé, œdème pulmonaire et syndrome de libération de cytokines. Les symptômes les plus fréquents (≥ 5 %) étaient surtout d’intensité légère à modérée et comprenaient les suivants : toux et dyspnée. Les autres symptômes comprenaient les suivants : congestion nasale, irritation de la gorge, bronchospasme, frissons, hypotension, céphalée, pyrexie, gêne thoracique, sibilances, éruption cutanée, urticaire, prurit, rhinite allergique, nausées, vomissements et vision trouble. Des RLP graves (4,1 %), y compris hypertension (1,2 %), dyspnée (0,9 %), bronchospasme (0,7 %), hypoxie (0,5 %), œdème laryngé (0,3 %) et œdème pulmonaire (0,1 %), ont également été signalées (voir 8 Effets indésirables). Des réactions graves liées à la perfusion d’infarctus du myocarde et des réactions indésirables oculaires (comprenant épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé) ont également été rarement rapportées. Il faut surveiller les patients afin de détecter l’apparition de symptômes de RLP.

Donner aux patients une prémédication par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes pour réduire le risque de RLP avant le début d’un traitement par Darzalex. Interrompre immédiatement la perfusion de Darzalex en cas de RLP, quelle qu’en soit le grade/l’intensité et instaurer au besoin une prise en charge médicale ou un traitement de soutien. Chez les patients présentant des RLP de grades 1, 2 ou 3, interrompre le traitement par Darzalex et prendre en charge les symptômes. Réduire le débit de perfusion lors de la reprise de la perfusion. En cas de réaction anaphylactique ou de RLP menaçant le pronostic vital (Grade 4), cesser définitivement le traitement par Darzalex et instaurer les soins d’urgence appropriés (voir 4.4 Administration – Prise en charge des réactions liées à la perfusion).

Pour réduire le risque de RLP retardées, administrer des corticostéroïdes oraux à tous les patients après chaque perfusion. De plus, il faut envisager l’utilisation de médicaments post-perfusion (p. ex. des corticostéroïdes inhalés, des bronchodilatateurs à courte et à longue durée d’action) chez les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique, afin de prendre en charge les complications respiratoires qui pourraient survenir. Les médicaments à administrer avant et après la perfusion peuvent varier lorsque Darzalex est associé à un autre agent. Si des symptômes oculaires surviennent, il faut arrêter la perfusion de Darzalex et demander immédiatement un examen ophtalmologique avant de reprendre l’administration de Darzalex (voir 4 Posologie et administration).

Hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie peut survenir chez les patients traités par Darzalex. Les taux d’immunoglobulines doivent être surveillés pendant le traitement par Darzalex. Chez les patients présentant de faibles taux d’immunoglobulines, des mesures préventives doivent être envisagées conformément aux lignes directrices locales; ces mesures peuvent être des précautions pour se protéger des infections, une prophylaxie antibiotique ou un traitement de substitution des immunoglobulines.

Infections

Darzalex peut causer des infections graves, mettant la vie en danger ou mortelles. Ces infections ont été signalées à une incidence plus élevée chez les patients recevant Darzalex en association avec d’autres médicaments, y compris, mais sans s’y limiter, avec des inhibiteurs du protéasome et des immunomodulateurs, que chez les patients traités par ces autres médicaments, sans Darzalex (voir 8 Effets indésirables). Il faut surveiller les patients pour déceler les signes et les symptômes d'infection avant et pendant le traitement par Darzalex et les traiter de façon appropriée. Administrer des antimicrobiens prophylactiques conformément aux lignes directrices, avant, pendant ou après le traitement (voir 4 Posologie et administration).

Réactivation du virus de l’hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients traités par Darzalex; certains cas ont été fatals. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Darzalex.

Chez les patients séropositifs pour le VHB, surveiller la survenue de signes cliniques et de résultats de laboratoire témoignant de la réactivation du VHB pendant le traitement et au moins au cours des six mois qui suivent la fin du traitement par Darzalex. Les patients doivent être pris en charge selon les lignes directrices cliniques courantes. Il faut envisager de consulter un médecin spécialiste du traitement de l’hépatite, selon le tableau clinique.

Chez les patients qui présentent une réactivation du VHB pendant le traitement par Darzalex, interrompre le traitement par Darzalex ainsi que tout autre traitement concomitant par stéroïdes et chimiothérapie et instaurer un traitement adéquat. La reprise du traitement par Darzalex chez les patients dont la réactivation du VHB est contrôlée adéquatement doit être discutée avec des médecins spécialisés dans la prise en charge du VHB.

Surveillance et examens de laboratoire

Interférence avec le test indirect à l’antiglobuline (test de Coombs indirect)

Le daratumumab se lie à la protéine CD38 présente à de faibles taux sur les globules rouges, ce qui peut causer des résultats positifs au test de Coombs indirect. Un résultat positif au test de Coombs indirect médié par le daratumumab pourrait persister jusqu’à 6 mois après la dernière perfusion de Darzalex. Le daratumumab lié aux globules rouges masque la détection d’anticorps dirigés contre des antigènes mineurs dans le sérum des patients (voir 9 Interactions médicamenteuses). La détermination du groupe ABO et du facteur Rhésus (Rh) n’est pas touchée.

Le sang du patient doit faire l’objet d’un typage et d’un dépistage avant l’instauration de Darzalex. En cas de transfusion planifiée, avertir les centres de transfusion sanguine de cette interférence avec les analyses sérologiques.

Interférence avec l’évaluation de la réponse complète

Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG kappa qui peut être détecté tant par l’électrophorèse des protéines sériques que par les méthodes d’immunofixation utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut nuire à l’évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant un myélome de type IgG kappa. Chez les patients ayant une très bonne réponse partielle persistante, il faut envisager d’autres méthodes pour évaluer le degré de la réponse (voir 9 Interactions médicamenteuses).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Le risque associé à l’utilisation de Darzalex durant la grossesse n’a pas été évalué. Il n’y a pas eu d’études chez les animaux à ce sujet. Cependant, les anticorps monoclonaux de type immunoglobuline G1 (IgG1) sont connus pour traverser la barrière placentaire. Chez des souris génétiquement modifiées de façon à n’avoir aucune expression de la protéine CD38 (souris knockout pour la protéine CD38), la densité osseuse a été réduite à la naissance, mais s’est rétablie avant l’âge de 5 mois. Chez des macaques de Buffon exposés pendant la gestation à d’autres anticorps monoclonaux qui modifient les populations de leucocytes, une réduction réversible du nombre de leucocytes a été observée chez les petits.

D’après son mode d’action, Darzalex peut causer, chez le fœtus, une déplétion des cellules myéloïdes ou lymphoïdes et une réduction de la densité osseuse (voir 16 Toxicologie non clinique).

Darzalex ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, elle doit être informée du risque pour le fœtus. Les nouveau-nés et nourrissons exposés à Darzalex in utero ne doivent recevoir aucun vaccin vivant avant qu’une évaluation hématologique n’ait été effectuée.

Les patientes en mesure de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement, et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement par Darzalex.

En traitement d’association, Darzalex est administré avec d’autres médicaments qui peuvent nuire au fœtus. Par exemple, le lénalidomide et la thalidomide peuvent avoir un effet nocif sur le développement embryofœtal et sont contre-indiqués pendant la grossesse en raison des conséquences graves qu’ils peuvent entraîner, y compris des malformations congénitales graves menaçant le pronostic vital. Consulter les monographies de tous les autres médicaments administrés en association avec Darzalex, selon le schéma de traitement d’association spécifique, pour connaître les exigences relatives à la contraception et pour obtenir plus de détails.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain ou animal, ou s’il influe sur la production de lait. Il n’existe aucune étude permettant d’évaluer l’effet du daratumumab sur un nourrisson ayant reçu du lait maternel produit par une patiente traitée par Darzalex.

Les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel. Comme les risques associés à Darzalex pour le nourrisson sont inconnus, on doit décider s’il faut arrêter de donner du lait maternel au nourrisson (par allaitement ou par d’autres moyens) ou arrêter le traitement par Darzalex, en tenant compte du bienfait du lait maternel reçu et/ou de l’allaitement pour l’enfant et des bénéfices du traitement par Darzalex pour la patiente.

Darzalex peut être administré dans le cadre d’un schéma de traitement d’association comprenant, sans s’y limiter, des inhibiteurs du protéasome, des immunomodulateurs et des chimiothérapies cytotoxiques. Par conséquent, des effets indésirables graves peuvent survenir chez les nourrissons recevant du lait maternel d’une patiente, non seulement à cause de la présence du daratumumab, mais aussi d’autres médicaments, comme le lénalidomide et la thalidomide, lesquels sont tératogènes. Il est contre-indiqué de donner à un enfant du lait maternel d’une patiente traitée par ces immunomodulateurs. Consulter les monographies des autres traitements utilisés en association avec Darzalex pour connaître les risques connus et potentiels pour les nourrissons nourris avec du lait maternel produit par une patiente recevant un schéma de traitement d’association.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Darzalex n’ont pas été établies pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence globale en matière d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Certaines différences en matière d’innocuité clinique ont été observées entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Population particulière : Personnes âgées). Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients âgés.

Dans l’étude CANDOR, 308 patients ont été traités par du daratumumab en association avec du carfilzomib (deux fois par semaine) et de la dexaméthasone (DKd). Parmi ces patients, 146 (47 %) étaient âgés de 65 ans et plus et 28 (9 %) de 75 ans et plus. L’incidence des événements indésirables graves était de 52 % chez les patients âgés de moins de 65 ans, de 61 % chez les patients âgés de 65 à 74 ans et de 57 % chez les patients de 75 ans et plus. Des événements indésirables mortels apparus en cours de traitement se sont produits chez 6 % des patients de moins de 65 ans et chez 14 % des patients de 65 ans et plus. Dans le groupe Kd, des événements indésirables mortels apparus en cours de traitement se sont produits chez 8 % des patients de moins de 65 ans et chez 3 % des patients de 65 ans et plus (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Population particulière : Personnes âgées). Le risque d’événements cardiovasculaires est accru chez les patients de 75 ans et plus comparativement aux patients de moins de 75 ans recevant l’association DKd.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué admissibles à une autogreffe de cellules souches

L’innocuité de Darzalex en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone (schéma DVTd) a été évaluée dans le cadre d’une étude ouverte de phase III à répartition aléatoire menée chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (étude MMY3006; N = 1 074). Les événements indésirables apparus en cours de traitement le plus fréquemment signalés (≥ 20 %) dans le groupe DVTd étaient les suivants : réactions liées à la perfusion, neuropathie périphérique sensitive, constipation, asthénie, infection des voies respiratoires supérieures, nausée, œdème périphérique, neutropénie, pyrexie, paresthésie et thrombopénie. L’incidence globale des événements indésirables graves apparus en cours de traitement était de 46,8 % dans le groupe DVTd et de 47,4 % dans le groupe bortézomib, thalidomide et dexaméthasone (VTd). Les événements indésirables graves apparus en cours de traitement à une incidence plus élevée de 2 % dans le groupe DVTd par comparaison au groupe VTd comprenaient la neutropénie (DVTd 3,9 % vs VTd 1,5 %) et la pneumonie (DVTd 3,5 % vs VTd 1,7 %). La survenue d’un événement indésirable a provoqué l’abandon du traitement à l’étude chez 7,5 % des sujets du groupe DVTd et chez 8,4 % des sujets du groupe VTd.

Patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué non admissibles à une autogreffe de cellules souches

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à Darzalex dans le cadre de deux études de phase III contrôlées par témoin actif qui incluaient 710 patients atteints d’un myélome multiple traités par Darzalex à 16 mg/kg associé soit au lénalidomide et à la dexaméthasone (schéma DRd, étude MMY3008; n = 364), soit au bortézomib, au melphalan et à la dexaméthasone (schéma D-VMP, étude MMY3007; n = 346).

Patients ayant reçu Darzalex en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

L’innocuité de Darzalex en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (schéma DRd) a été évaluée dans le cadre d’une étude ouverte de phase III à répartition aléatoire menée chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (étude MMY3008; N = 729). Les événements indésirables apparus en cours de traitement le plus fréquemment signalés (≥ 20 %) dans le groupe DRd ont été les suivants : réactions liées à la perfusion, diarrhée, neutropénie, constipation, fatigue, œdème périphérique, anémie, dorsalgie, asthénie, nausée, insomnie, spasmes musculaires, bronchite, dyspnée, perte pondérale, toux, neuropathie périphérique sensitive, pyrexie, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, diminution de l’appétit et hypokaliémie. L’incidence globale des événements indésirables graves apparus en cours de traitement était de 62,9 % chez les patients du groupe DRd et de 62,7 % chez ceux du groupe Rd. Les événements indésirables graves apparus en cours de traitement à une incidence plus élevée de 2 % dans le groupe DRd par comparaison au groupe Rd comprenaient la pneumonie (DRd 15,4 % vs Rd 7,7 %) et la bronchite (DRd 3,6 % vs Rd 1,9 %). La survenue d’un événement indésirable a provoqué l’abandon du traitement à l’étude chez 7,4 % des sujets du groupe DRd et chez 16,2 % des sujets du groupe Rd.

Patients ayant reçu Darzalex en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone

L’innocuité de Darzalex en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) a été évaluée au cours d’une étude ouverte de phase III à répartition aléatoire menée chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (étude MMY3007; N = 700). Les événements indésirables apparus en cours de traitement le plus fréquemment signalés (≥ 20 %) dans le groupe D-VMP ont été les suivants : réactions liées à la perfusion, neutropénie, thrombopénie, anémie, infection des voies respiratoires supérieures, pyrexie, diarrhée, nausées et neuropathie périphérique sensitive. L’incidence globale des événements indésirables graves apparus en cours de traitement a été de 41,6 % dans le groupe D-VMP et de 32,5 % dans le groupe VMP. Les événements indésirables graves apparus en cours de traitement (≥ 2 %) et signalés à une incidence plus élevée d’au moins 2 % dans le groupe D-VMP par comparaison au groupe VMP comprenaient les infections (23,1 % vs 11,9 %), y compris la pneumonie (10,1 % vs 3.1 %). La survenue d’un événement indésirable en cours de traitement a provoqué l’abandon du traitement à l’étude chez 4,9 % des sujets du groupe D-VMP et chez 9,0 % des sujets du groupe VMP.

Patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à Darzalex dans le cadre de deux études de phase III contrôlées par témoin actif qui incluaient 423 patients atteints d’un myélome multiple traités par Darzalex à 16 mg/kg associé soit au lénalidomide et à la dexaméthasone (schéma DRd, étude MMY3003), soit au bortézomib et à la dexaméthasone (schéma DVd, étude MMY3004).

Patients ayant reçu Darzalex en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

L’innocuité de Darzalex en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a été évaluée dans le cadre d’une étude ouverte de phase III à répartition aléatoire menée chez des patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire après au moins un traitement antérieur (n = 569). Durant l’étude MMY3003, les événements indésirables apparus en cours de traitement le plus fréquemment signalés (≥ 20 %) dans le groupe DRd ont été les suivants : réactions liées à la perfusion, neutropénie, thrombopénie, anémie, diarrhée, constipation, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, toux, dyspnée, nausées, fatigue, spasmes musculaires, insomnie et pyrexie. L’incidence globale des événements indésirables graves apparus en cours de traitement était de 54,1 % chez les patients du groupe DRd et de 44,8 % chez ceux du groupe Rd. Les événements indésirables graves apparus en cours de traitement (≥ 2 %) à une incidence d’au moins 2 % plus grande dans le groupe DRd que dans le groupe Rd comprenaient les infections (33,6 % sous DRd vs 23,8 % sous Rd) comme la grippe (3,9 % sous DRd vs 1,4 % sous Rd) et la neutropénie fébrile (4,2 % sous DRd vs 1,4 % sous Rd). Un événement indésirable apparu en cours de traitement a entraîné l’interruption du traitement à l’étude chez 16,3 % des sujets du groupe DRd et chez 13,9 % des sujets du groupe Rd. Les événements indésirables les plus fréquents apparus en cours de traitement et ayant mené à l’interruption du traitement ont été la pneumonie, le choc septique et la fatigue (1,4 % dans chaque cas) et la détérioration de l’état de santé général (1,1 %) dans le groupe DRd et l’embolie pulmonaire (1,1 %) dans le groupe Rd.

Patients ayant reçu Darzalex en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

L’innocuité de Darzalex en association avec le bortézomib et la dexaméthasone a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique ouverte de phase III à répartition aléatoire menée chez des patients atteints d’un myélome multiple (n = 498) ayant reçu au moins un traitement antérieur. Durant l’étude MMY3004, les événements indésirables apparus en cours de traitement le plus fréquemment signalés (≥ 20 %) dans le groupe DVd ont été les suivants : réactions liées à la perfusion, thrombopénie, anémie, neuropathie périphérique sensitive, diarrhée, constipation, infection des voies respiratoires supérieures, toux et fatigue. L’incidence globale des événements indésirables graves apparus en cours de traitement était de 49 % chez les patients du groupe DVd et de 34 % chez ceux du groupe Vd. Les événements indésirables graves apparus en cours de traitement à une incidence d’au moins 2 % plus grande dans le groupe DVd que dans le groupe Vd étaient notamment les suivants : anémie (3,3 % sous DVd vs 0,4 % sous Vd), bronchite (2,9 % sous DVd vs 0,8 % sous Vd), thrombopénie (2,5 % sous DVd vs 0,4 % sous Vd), fibrillation auriculaire (2,5 % sous DVd vs 0 % sous Vd) et second cancer primitif (3,7 % sous DVd vs 0,4 % sous Vd). Un événement indésirable apparu en cours de traitement a entraîné l’interruption du traitement chez 9,3 % (n = 22) des sujets du groupe DVd et chez 9,1 % (n = 22) des sujets du groupe Vd.

Patients ayant reçu Darzalex en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone

L’innocuité de Darzalex en association avec le carfilzomib administré deux fois par semaine et la dexaméthasone (DKd) a été évaluée dans une étude clinique ouverte de phase III à répartition aléatoire menée chez des patients atteints d’un myélome multiple (n = 461) qui avaient reçu 1 à 3 traitements antérieurs (étude CANDOR). La durée médiane du traitement dans le groupe DKd (n = 308) était de 68,14 semaines (intervalle : 0,1 à 100,3 semaines) et de 40,29 semaines (intervalle : 0,3 à 97,3) dans le groupe Kd (n = 153). Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents (> 20 %) dans l’un ou l’autre des groupes de traitement étaient : thrombopénie, anémie, diarrhée, fatigue, infection des voies respiratoires, toux et hypertension. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 56 % des patients du groupe DKd et 46 % des patients du groupe Kd. Les effets indésirables graves les plus fréquents survenus à une incidence d’au moins 2 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement étaient : pneumonie, infection urinaire, grippe, sepsis, pyrexie, embolie pulmonaire, dyspnée, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale aiguë, anémie et myélome plasmocytaire. Des événements indésirables de grade ≥ 3 sont survenus chez 82 % des patients du groupe DKd comparativement à 74 % des patients du groupe Kd. Vingt-deux pour cent (22 %) des patients du groupe DKd et 25 % des patients du groupe Kd ont abandonné le traitement à l’étude en raison d’événements indésirables. Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné l’abandon de l’un ou l’autre des médicaments à l’étude étaient l’insuffisance cardiaque (n = 6, 2 %) et la fatigue (n = 6, 2 %) dans le groupe DKd et l’insuffisance cardiaque (n = 3, 2 %), l’hypertension (n = 3, 2 %) et l’insuffisance rénale aiguë (n = 3, 2 %) dans le groupe Kd. L’effet indésirable ayant le plus fréquemment entraîné l’abandon du daratumumab était la pneumonie (n = 4, 1 %). Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné l’abandon du carfilzomib étaient l’insuffisance cardiaque (n = 6, 2 %) et la fatigue (n = 6, 2 %) dans le groupe DKd et l’insuffisance cardiaque (n = 3, 2 %), l’hypertension (n = 3, 2 %) et l’insuffisance rénale aiguë (n = 3, 2 %) dans le groupe Kd. De plus, des décès causés par des événements indésirables dans les 30 jours suivant la dernière dose de l’un ou l’autre des médicaments à l’étude sont survenus chez 30/308 patients (10 %) du groupe DKd par rapport à 8/153 patients (5 %) du groupe Kd. Les causes les plus fréquentes de décès chez les patients (%) des deux groupes (DKd vs Kd) étaient les infections (14 [5 %] vs 4 [3 %]). Le risque d’événements indésirables mortels apparus en cours de traitement était supérieur chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un IP et un IMiD, ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à Darzalex dans le cadre de trois études cliniques ouvertes regroupées qui incluaient 156 patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire traités par Darzalex à 16 mg/kg. La durée médiane du traitement par Darzalex était de 3,3 mois (intervalle : 0,03 à 41,5 mois).

Les réactions liées à la perfusion ont été les événements indésirables apparus en cours de traitement le plus fréquemment observés et sont survenues chez 48 % des patients traités à 16 mg/kg.

Les autres événements indésirables fréquemment signalés (≥ 20 %) comprenaient les suivants : fatigue, pyrexie, infection des voies respiratoires supérieures, nausées, dorsalgie, toux, anémie, neutropénie et thrombopénie.

Des événements indésirables apparus en cours de traitement de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 57,1 % des patients, et les plus fréquents (≥ 10 %) étaient l’anémie (17 %, grade 3 dans tous les cas), la thrombopénie (8,3 % de grade 3; 5,8 % de grade 4) et la neutropénie (9,6 % de grade 3; 2,6 % de grade 4).

Les plus fréquents événements indésirables graves apparus en cours de traitement (≥ 2 %) étaient la pneumonie (6 %), une détérioration générale de l’état de santé, l’hypercalcémie et la pyrexie (3 % chacun), une incompatibilité à l’épreuve de compatibilité croisée et le zona (2 % chacun). Quatre pour cent des patients ont arrêté le traitement par Darzalex en raison d’un événement indésirable. Les événements indésirables ayant mené à l’abandon du traitement étaient la détérioration générale de l’état de santé, la grippe H1N1, l’hypercalcémie, la pneumonie et la compression de la moelle épinière. Le délai médian avant l’abandon a été de 21,5 jours (1,0 à 106,0). Les événements indésirables ayant mené à un report du traitement ont été observés chez 25 patients (16,0 %) et les événements les plus fréquents étaient les infections, signalées chez 14 patients (9,0 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué admissibles à une autogreffe de cellules souches

Étude MMY3006 – Darzalex en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone

Les événements indésirables apparus en cours de traitement décrits dans le Tableau 9Tableau 9 reflètent l’exposition à Darzalex administré en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone (DVTd) pour une période allant jusqu’au 100^e jour suivant la greffe. La durée médiane de la période d’induction, de l’autogreffe de cellules souches et du traitement de consolidation était de 8,9 mois (intervalle : 7,0 à 12,0 mois) dans le groupe DVTd et de 8,7 mois (intervalle : 6,4 à 11,5 mois) dans le groupe bortézomib, thalidomide et dexaméthasone (VTd).

Des réactions liées à la perfusion (englobant des termes qui, selon les investigateurs, étaient associés à la perfusion; voir Réactions liées à la perfusion (RLP) provenant de données cliniques regroupées ont été signalées chez 35,4 % des patients du groupe DVTd. Tableau 9 : Nombre de sujets ayant présenté au moins 1 événement indésirable apparu en cours de traitement (≥ 5 % chez les patients traités par le schéma DVTd); événements présentés par classes de système-organe (MedDRA), regroupement de termes privilégiés et grade de toxicité; ensemble de données pour l’analyse de l’innocuité (étude 54767414MMY3006)

Patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué non admissibles à une autogreffe de cellules souches

Étude MMY3008 – Darzalex en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Les événements indésirables apparus en cours de traitement décrits dans le Tableau 10Tableau 10 reflètent l’exposition à Darzalex administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (DRd) au cours d’une période de traitement médiane de 25,3 mois (intervalle : 0,1 à 40,44 mois) et l’exposition au lénalidomide et à la dexaméthasone (Rd) au cours d’une période de traitement médiane de 21,3 mois (intervalle : 0,03 à 40,64 mois).

Des réactions liées à la perfusion (englobant des termes qui, selon les investigateurs, étaient associés à la perfusion; voir Réactions liées à la perfusion (RLP) provenant de données d’études cliniques regroupées) ont été signalées chez 40,9 % des patients du groupe DRd.

Tableau 10 : Nombre de sujets ayant présenté au moins 1 événement indésirable apparu en cours de traitement (≥ 5 % chez les patients traités par le schéma DRd); événements présentés par classes de système-organe (MedDRA), regroupement de termes privilégiés et grade de toxicité; ensemble de données pour l’analyse de l’innocuité (étude 54767414MMY3008)

Étude MMY3007 – Darzalex en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone

Les événements indésirables apparus en cours de traitement décrits dans le Tableau 11Tableau 11 reflètent l’exposition à Darzalex administré en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) au cours d’une période de traitement médiane de 14,7 mois (intervalle : 0 à 25,8 mois) et l’exposition au bortézomib, au melphalan et à la prednisone (VMP) au cours d’une période de traitement médiane de 12 mois (intervalle : 0,1 à 14,8 mois).

Des réactions liées à la perfusion (englobant des termes qui, selon les investigateurs, étaient associés à la perfusion; voir Réactions liées à la perfusion (RLP) provenant de données cliniques regroupées) ont été signalées chez 27,7 % des patients du groupe D-VMP.

Tableau 11 : Nombre de sujets traités par le schéma D-VMP ayant subi au moins

1 événement indésirable apparu en cours de traitement (≥ 5 %); événements présentés par classes de système-organe (MedDRA), terme privilégié et grade de toxicité; ensemble de données pour l’analyse de l’innocuité (étude 54767414MMY3007)

Patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur

Étude MMY3003 – Darzalex en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Les événements indésirables apparus en cours de traitement décrits dans le Tableau 12Tableau 12 reflètent l’exposition à Darzalex administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (DRd) au cours d’une période de traitement médiane de 16,6 mois (intervalle : 0 à 24,4 mois) et l’exposition au lénalidomide et à la dexaméthasone (Rd) au cours d’une période de traitement médiane de 14,8 mois (intervalle : 0,2 à 24 mois).

Des réactions liées à la perfusion (englobant des termes qui, selon les investigateurs, étaient associés à la perfusion; voir Réactions liées à la perfusion (RLP) provenant de données cliniques regroupées) ont été signalées chez 48 % des patients dans le groupe DRd. Tableau 12 : Nombre de sujets traités par le schéma DRd ayant subi au moins

1 événement indésirable apparu en cours de traitement (≥ 5 %); événements présentés par classes de système-organe (MedDRA), terme préféré et grade de toxicité; ensemble de données pour l’analyse de l’innocuité (étude 54767414MMY3003)

Étude MMY3004 – Darzalex en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Les événements indésirables apparus en cours de traitement décrits dans le Tableau 13Tableau 13 reflètent l’exposition à Darzalex administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (DVd) au cours d’une période de traitement médiane de 11,1 mois (intervalle : 0 à 21,2 mois) et l’exposition au bortézomib et à la dexaméthasone (Vd) au cours d’une période de traitement médiane de 5,2 mois (intervalle : 0,2 à 8,0 mois).

Des réactions liées à la perfusion (englobant des termes qui, selon les investigateurs, étaient associés à la perfusion; voir Réactions liées à la perfusion (RLP) provenant de données cliniques regroupées) ont été signalées chez 45 % des patients dans le groupe DVd. Tableau 13 : Nombre de sujets traités par le schéma DVd ayant subi au moins

1 événement indésirable apparu en cours de traitement (≥ 5 %); événements présentés par classes système-organe (MedDRA), terme préféré et grade de toxicité; ensemble de données pour l’analyse de l’innocuité (étude 54767414MMY3004)

Étude CANDOR : Darzalex en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone

Les patients ont reçu un traitement par l’un ou l’autre des médicaments à l’étude pendant une durée médiane de 70 semaines dans le groupe DKd et de 40 semaines dans le groupe Kd. Les patients du groupe DKd ont reçu le daratumumab pendant une médiane de 68 semaines et le carfilzomib pendant une médiane de 58 semaines; ceux du groupe Kd ont reçu le carfilzomib pendant une médiane de 40 semaines. Le Tableau 14Tableau 14 présente les événements indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients.

Tableau 14 : Nombre de sujets (≥ 5 %) traités par le schéma Kd ou DKd ayant présenté un effet indésirable; effets présentés par classes système-organe (MedDRA), terme préféré et grade de toxicité; population de l’analyse de l’innocuité (étude CANDOR)

CANDOR Kd (N = 153) DKd (N = 308)

Tous grades (%) ≥ grade 3 (%)

Tous grades

(%) ≥ grade 3 (%) Affections hématologiques et du

système lymphatique

Thrombopénie^a 46 (30,1) 25 (16,3) 115 (37,3) 76 (24,7) Anémie^b 48 (31,4) 22 (14,4) 101 (32,8) 51 (16,6) Neutropénie^c 15 (9,8) 9 (5,9) 45 (14,6) 28 (9,1) Lymphopénie^d 12 (7,8) 11 (7,2) 27 (8,8) 21 (6,8) Leucopénie^e 6 (3,9) 2 (1,3) 20 (6,5) 9 (2,9) Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque^f 8 (5,2) 7 (4,6) 15 (4,9) 7 (2,3) Affections oculaires

Cataracte 5 (3,3) 3 (2,0) 17 (5,5) 7 (2,3) Affections gastro-intestinales

Diarrhée 22 (14,4) 1 (0,7) 97 (31,5) 12 (3,9) Nausée 20 (13,1) 1 (0,7) 56 (18,2) 0 Vomissement 13 (8,5) 0 37 (12,0) 0 Constipation 6 (3,9) 0 22 (7,1) 0 Douleur abdominale^g 11 (7,2) 2 (1,3) 20 (6,5) 0 Troubles généraux et anomalies au

site d’administration

Fatigue 28 (18,3) 7 (4,6) 75 (24,4) 24 (7,8) Pyrexie 23 (15,0) 1 (0,7) 60 (19,5) 6 (1,9) Œdème périphérique 14 (9,2) 1 (0,7) 33 (10,7) 0 Asthénie 17 (11,1) 5 (3,3) 30 (9,7) 9 (2,9) Frissons 6 (3,9) 0 17 (5,5) 0 Infections et infestations

Infection des voies respiratoires^h 45 (29,4) 5 (3,3) 124 (40,3) 22 (7,1) Pneumonie 19 (12,4) 13 (8,5) 55 (17,9) 41 (13,3) Bronchite 18 (11,8) 2 (1,3) 52 (16,9) 8 (2,6) Grippe 10 (6,5) 1 (0,7) 34 (11,0) 11 (3,6) Rhinopharyngite 13 (8,5) 1 (0,7) 27 (8,8) 1 (0,3) Infection urinaire 4 (2,6) 3 (2,0) 18 (5,8) 4 (1,3) Lésions, intoxications et

complications liées aux

procédures

Réactions liées à la perfusion 3 (2,0) 0 18 (5,8) 4 (1,3) Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Hyperglycémie 11 (7,2) 5 (3,3) 28 (9,1) 13 (4,2)

CANDOR Kd (N = 153) DKd (N = 308)

Tous grades (%) ≥ grade 3 (%)

Tous grades

(%) ≥ grade 3 (%) Diminution de l’appétit 9 (5,9) 1 (0,7) 27 (8,8) 3 (1,0) Hypokaliémie 9 (5,9) 2 (1,3) 18 (5,8) 5 (1,6) Affections musculosquelettiques et

du tissu conjonctif

Dorsalgie 15 (9,8) 2 (1,3) 50 (16,2) 6 (1,9) Spasmes musculaires 18 (11,8) 2 (1,3) 36 (11,7) 2 (0,6) Arthralgie 8 (5,2) 1 (0,7) 26 (8,4) 2 (0,6) Extrémités douloureuses 10 (6,5) 1 (0,7) 19 (6,2) 1 (0,3) Affections du système nerveux

Neuropathie périphériqueⁱ 7 (4,6) 0 45 (14,6) 0 Céphalée 18 (11,8) 1 (0,7) 41 (13,3) 2 (0,6) Étourdissements 4 (2,6) 0 23 (7,5) 2 (0,6) Affections psychiatriques

Insomnie 17 (11,1) 3 (2,0) 55 (17,9) 12 (3,9) Affections du rein et des voies

urinaires

Insuffisance rénale aiguë 9 (5,9) 7 (4,6) 12 (3,9) 7 (2,3) Affections respiratoires, thoraciques

et médiastinales

Toux^j 32 (20,9) 0 63 (20,5) 0 Dyspnée 34 (22,2) 4 (2,6) 61 (19,8) 12 (3,9) Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Éruption cutanée 10 (6,5) 1 (0,7) 17 (5,5) 0 Affections vasculaires

Hypertension 42 (27,5) 20 (13,1) 94 (30,5) 54 (17,5) Légende : DKd = association daratumumab-carfilzomib-dexaméthasone, Kd = association carfilzomib-dexaméthasone.

^a « Thrombopénie » comprend : diminution de la numération plaquettaire (TP) et thrombopénie (TP). ^b « Anémie » comprend : anémie (TP), diminution de l’hématocrite (TP) et diminution de l’hémoglobine (TP). ^c « Neutropénie » comprend : diminution du nombre de neutrophiles (TP) et neutropénie (TP). ^d « Lymphopénie » comprend : diminution de la numération lymphocytaire (TP) et lymphopénie (TP). ^e « Leucopénie » comprend : leucopénie (TP) et diminution de la numération de globules blancs (TP). ^f « Insuffisance cardiaque » comprend : insuffisance cardiaque (TP) et insuffisance cardiaque congestive (TP). ^g « Douleur abdominale » comprend : douleur abdominale (TP) et douleur abdominale haute (TP). ^h « Infection des voies respiratoires » comprend : infection des voies respiratoires (TP), infection des voies respiratoires inférieures, infection des voies respiratoires supérieures (TP) et infection virale des voies respiratoires supérieures.

ⁱ « Neuropathie périphérique » comprend : neuropathie périphérique sensitive (TP) et neuropathie périphérique (TP). ^j « Toux » comprend : toux productive (TP) et toux (TP).

TP : terme privilégié.

Patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un IP et un IMiD, ou dont la maladie est réfractaire à un IP et à un IMiD

Études MMY2002 et GEN501 – Darzalex en monothérapie

Les événements indésirables apparus en cours de traitement à un taux supérieur ou égal à 2 % sont présentés au Tableau 15Tableau 15.

Tableau 15 : Événements indésirables apparus en cours de traitement (≥ 2 %) chez des patients atteints d’un myélome multiple traités par Darzalex à 16 mg/kg