Sarclisa : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de l’autorisation ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 5

1 Indications ................................................................................................................ 5

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................... 5

1.2 Gériatrie ................................................................................................................... 5

2 Contre-indications ..................................................................................................... 5

4 Posologie et administration ....................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 7

4.3 Reconstitution ........................................................................................................ 10

4.4 Administration ....................................................................................................... 11

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 12

5 Surdose ................................................................................................................... 12

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ...................... 12

7 Mises en garde et précautions ................................................................................. 13

Généralités ....................................................................................................................... 13

Cancérogenèse et génotoxicité ....................................................................................... 13

Conduite et utilisation de machines ................................................................................ 13

Santé reproductive .......................................................................................................... 13

Surveillance et examens de laboratoire .......................................................................... 14

Système endocrinien et métabolisme ............................................................................. 14

Système immunitaire ....................................................................................................... 14

Système sanguin et lymphatique ..................................................................................... 15

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 16

7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 16

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 16

7.1.3 Enfants et adolescents (< 18 ans) : .................................................................. 16

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) : ............................................................................ 16

8 Effets indésirables ................................................................................................... 17

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 17

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................. 19

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .......... 29

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................ 32

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ...................................... 33

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................ 34

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 34

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 34

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 34

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................... 34

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................... 35

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 35

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 35

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 36

10.4 Immunogénicité ............................................................................................... 38 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 39

12 Instructions particulières de manipulation du produit .............................................. 39

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 40

13 Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 40

14 Études cliniques ...................................................................................................... 42

14.1 Études cliniques par indication ........................................................................ 42

15 Microbiologie .......................................................................................................... 60

16 Toxicologie non clinique .......................................................................................... 60

17 Monographies de référence..................................................................................... 60

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 61

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

SARCLISA (isatuximab pour injection) est indiqué :

• en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement d’induction des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui sont admissibles à une greffe autologue de cellules souches.
• en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas admissibles à une greffe autologue de cellules souches.
• en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, dans le traitement des patients atteints d’un myélome multiple récidivant et réfractaire qui ont déjà reçu au moins deux formes de traitements antérieurs, incluant le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome.
• en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone, dans le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont déjà reçu de 1 à 3 intentions de traitement.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de SARCLISA ont été évaluées, mais n’ont pas été établies chez les enfants atteints d’un cancer (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités); par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Aucune différence globale en matière d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, des différences en matière d’innocuité ont été observées (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.4 Personnes âgées et 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

2 Contre-indications

SARCLISA est contre-indiquée chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• SARCLISA doit être administré par un professionnel de la santé ayant de l’expérience dans le traitement du cancer et ayant un accès immédiat à du matériel d’urgence et à des mesures de soutien médical appropriées permettant de prendre en charge les réactions liées à la perfusion.
• Administrer uniquement par perfusion intraveineuse après dilution (voir 4.3 Reconstitution).

Prémédication

Avant la perfusion de SARCLISA, une prémédication doit être administrée avec les médicaments suivants afin de réduire le risque de survenue et la gravité des réactions liées à la perfusion :

• Dexaméthasone :

v.o. : voie orale; i.v. : intraveineuse

• Acétaminophène, de 650 à 1 000 mg par voie orale (ou autre agent équivalent);
• Antagoniste des récepteurs H2;
• Diphenhydramine 25 à 50 mg par voie i.v. ou orale (ou autre agent équivalent comme la cétirizine, la prométhazine, la dexchlorphéniramine). La voie intraveineuse est privilégiée pour au moins les 4 premières perfusions.

Les agents de prémédication recommandés doivent être administrés de 15 à 60 minutes avant le début de la perfusion de SARCLISA.

Prophylaxie des infections

Une prophylaxie antibactérienne et antivirale, comme une prophylaxie contre le zona, doit être envisagée pendant le traitement. (voir 8 Effets indésirables, 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Infections).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée de SARCLISA est de 10 mg/kg de poids corporel et s’administre par perfusion intraveineuse (voie i.v.) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd) ou en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (Isa-Kd), ou en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (Isa-VRd), suivant les schémas présentés au Tableau 1, au Tableau 2 et au Tableau 3.

Tableau 1 – Schéma d’administration de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd) ou en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone(Isa-Kd)

Le traitement est répété jusqu’à ce que l’on observe la progression de la maladie ou des effets toxiques inacceptables.

Tableau 2 – Schéma d’administration de SARCLISA en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (Isa-VRd) pour les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (MMND) qui ne sont pas admissibles à une greffe autologue de cellules souches (GACS) (IMROZ)

Le traitement est répété jusqu’à ce que l’on observe la progression de la maladie ou des effets toxiques inacceptables.

Tableau 3 – Schéma d’administration de SARCLISA en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (Isa-VRd) pour les patients atteints d’un MMND qui sont admissibles à une GACS (GMMG-HD7)

GACS : greffe autologue de cellules souches

* Envisager un traitement d’entretien conformément aux lignes directrices locales.

SARCLISA est utilisé en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone, ou en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone. Pour les instructions posologiques d’autres produits médicinaux qui sont administrés avec SARCLISA, voir 14 Études cliniques et les Monographies de produit actuelles respectives (voir 17 Monographies de référence).

Ajustement posologique

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique et SARCLISA ne doit pas être utilisé chez les enfants en dehors du cadre d’un essai clinique (voir 1 INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave(voir 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique).

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement par SARCLISA peut être nécessaire en cas de réactions liées à la perfusion ou de neutropénie; aucune réduction de la dose de SARCLISA n’est recommandée (Tableau 4).

Tableau 4 – Modification du traitement par SARCLISA en cas de réactions liées à la perfusion ou de neutropénie

Tableau 4 – Modification du traitement par SARCLISA en cas de réactions liées à la perfusion ou de neutropénie

AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens

Pour connaître les renseignements relatifs à l’ajustement posologique des produits médicinaux administrés en association avec SARCLISA, veuillez consulter les Monographies de produit respectives (voir 17 Monographies de référence).

4.3 Reconstitution

La préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée en conditions aseptiques.

• La dose requise (mg) de solution concentrée SARCLISA doit être calculée en fonction du poids du patient (mesuré avant chaque cycle afin d’ajuster la dose administrée en conséquence, (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Plus d’une fiole de solution concentrée SARCLISA peut être nécessaire pour obtenir la dose requise pour le patient.
• Les fioles de solution concentrée SARCLISA doivent être inspectées visuellement avant la dilution afin de s’assurer qu’elles ne contiennent pas de particules et ne sont pas décolorées.
• Le volume approprié de solution concentrée SARCLISA doit être prélevé de la fiole et dilué dans un sac pour perfusion contenant 250 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %.

• Le sac pour perfusion doit être fait de polyoléfine (PO), de polyéthylène (PE), de polypropylène

  (PP), de polychlorure de vinyle (PVC) et de phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP) ou d’éthylène-acétate de vinyle (EVA).

• Retourner délicatement le sac pour mélanger la solution. Ne pas agiter. 4.4 Administration
• Administrer la solution par perfusion (voie i.v.) au moyen d’un dispositif pour perfusion (en polyéthylène [PE], en polychlorure de vinyle [PVC] avec ou sans phtalate de bis (2-éthylhexyle) [DEHP], en polybutadiène [PBD] ou en polyuréthane [PU]) pourvu d’un filtre intégré (en polyéthersulfone [PES], en polysulfone ou en nylon).
• La durée de la perfusion dépend du débit de perfusion (voir Débits de perfusion).
• La solution pour perfusion SARCLISA préparée doit être administrée dans un délai de 48 heures, après avoir été conservée à une température allant de 2 à 8 °C, puis exposée à la température ambiante pendant 8 heures (incluant la durée de la perfusion).
• Il n’est pas nécessaire de mettre la solution diluée à l’abri de la lumière artificielle ordinaire.
• Ne jamais administrer la solution SARCLISA et un autre agent simultanément dans la même tubulure de perfusion.
• Les jours où SARCLISA et le carfilzomib sont tous deux administrés, administrer la dexaméthasone en premier, suivie de la perfusion de SARCLISA, puis de la perfusion de carfilzomib.

Débits de perfusion

Après dilution, la perfusion de SARCLISA doit être administrée par voie intraveineuse aux débits de perfusion présentés au Tableau 5 ci-dessous. L’augmentation graduelle du débit de perfusion ne doit être envisagée qu’en l’absence de réactions liées à la perfusion (voir Ajustement posologique, 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables).

Tableau 5 – Débits de perfusion pour l’administration de SARCLISA

4.5 Dose oubliée

Le calendrier d’administration de SARCLISA doit être respecté scrupuleusement. Si une dose prévue de SARCLISA est omise, il faut administrer cette dose dès que possible et adapter le calendrier de traitement en conséquence pour respecter l’intervalle recommandé entre les perfusions.

5 Surdose

Aucun cas de surdosage de l’isatuximab n’est survenu pendant les études cliniques. Des doses de SARCLISA atteignant 20 mg/kg ont été administrées par voie i.v. au cours des études cliniques. En cas de surdose, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite des signes et des symptômes d’effets indésirables, et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être instauré (voir 7 Mises en garde et précautions, 8 Effets indésirables).

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 6 – Formes posologiques, teneurs et composition

7 Mises en garde et précautions

Généralités

L’innocuité et l’efficacité de SARCLISA ont été évaluées, mais n’ont pas été établies dans une étude à un seul groupe menée chez 67 patients pédiatriques âgés de 1,4 an à < 17 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T (LLA-T), de leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes B (LLA-B) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire, indépendamment du statut CD38. Les enfants ne doivent pas recevoir SARCLISA en dehors du cadre d’un essai clinique.

Comme SARCLISA s’administre en association avec d’autres médicaments, les contre-indications, les mises en garde et précautions et les restrictions concernant la distribution relatives à l’emploi avec ces médicaments s’appliquent également à SARCLISA administré en traitement d’association. Les monographies de tous les médicaments utilisés en association avec SARCLISA doivent être consultées avant l’instauration du traitement (voir 17 Monographies de référence).

Cancérogenèse et génotoxicité

Deuxièmes cancers primitifs

La fréquence des deuxièmes cancers primitifs est accrue chez les patients recevant des schémas contenant SARCLISA. Dans les essais cliniques (IMROZ, ICARIA-MM et IKEMA), chez des patients traités par SARCLISA (N = 592), des deuxièmes cancers primitifs sont survenus chez 71 patients (12 %).

Les deuxièmes cancers primitifs les plus fréquents (≥ 1 %) observés dans les études IMROZ, ICARIA-MM et IKEMA comprenaient les cancers de la peau (7 % avec les schémas thérapeutiques contenant SARCLISA et 3,1 % avec les schémas thérapeutiques comparatifs) et les tumeurs solides autres que le cancer de la peau (4,6 % avec les schémas thérapeutiques contenant SARCLISA et 2,9 % avec les schémas thérapeutiques comparatifs) (voir 8 Effets indésirables).

Les professionnels de la santé doivent surveiller attentivement les patients pour détecter le développement de deuxièmes cancers primitifs et instaurer un traitement au besoin.

Conduite et utilisation de machines

De la fatigue et des étourdissements ont été rapportés chez les patients prenant SARCLISA. Les patients ne devraient pas conduire de véhicule ni faire fonctionner de machine jusqu’à la disparition de ces événements.

Santé reproductive

• Fertilité

Aucune donnée recueillie chez l’humain (hommes et femmes) ou l’animal (mâles et femelles) n’est disponible pour déterminer les effets potentiels de SARCLISA sur la fertilité (voir 16 Toxicologie non clinique).

Surveillance et examens de laboratoire

Effet sur l’évaluation de la réponse

SARCLISA est un anticorps monoclonal de type IgG kappa qui peut être détecté fortuitement au cours du dosage clinique de la protéine du myélome (protéine M) endogène réalisé par électrophorèse des protéines sériques ou électrophorèse par immunofixation (voir 9 Interactions médicamenteuses, 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire). Cet effet peut donc nuire à l’exactitude de l’évaluation de la réponse complète chez certains patients atteints de myélome exprimant une protéine M de type IgG kappa. Il faut envisager d’utiliser d’autres méthodes d’évaluation du degré de réponse chez les patients qui présentent une très bonne réponse partielle (TBRP) persistante (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Effet sur les analyses sérologiques (test indirect à l’antiglobuline)

La liaison de SARCLISA à la molécule CD38 à la surface des érythrocytes peut se traduire par un résultat faussement positif au test indirect à l’antiglobuline (test de Coombs indirect). Le traitement par SARCLISA n’a pas eu d’effet sur le typage sanguin ABO/RhD. Afin d’éviter d’éventuels problèmes pendant la transfusion de concentrés érythrocytaires, il convient de vérifier le groupe sanguin du patient et d’effectuer les autres épreuves de dépistage nécessaires avant la première perfusion de SARCLISA. On peut envisager de réaliser le phénotypage avant le début du traitement par SARCLISA, conformément aux pratiques locales. Si les perfusions de SARCLISA ont déjà débuté, il faut informer la banque de sang que le patient reçoit cet agent et que l’on peut éviter les erreurs d’analyse de la compatibilité sanguine imputables à SARCLISA en utilisant des érythrocytes traités au dithiothréitol. Si le patient a besoin d’une transfusion urgente, on peut transfuser des érythrocytes compatibles ABO/RhD non soumis à l’épreuve de compatibilité croisée, conformément aux pratiques de la banque de sang locale (voir 9 Interactions médicamenteuses, 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire).

Système endocrinien et métabolisme

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été signalés chez des patients ayant reçu des traitements contenant de l’isatuximab. Les patients doivent être surveillés de près et des précautions appropriées doivent être prises.

Système immunitaire

Réactions liées à la perfusion

Dans les essais cliniques (IMROZ, ICARIA-MM et IKEMA), chez des patients traités par SARCLISA (N = 592), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 206 patients (35 %). Parmi ces 206 patients, 92 % ont présenté des réactions liées à la perfusion pendant la première perfusion et 12 % après le premier cycle. Les symptômes les plus fréquents (≥ 5 %) d’une réaction liée à la perfusion comprenaient la dyspnée et la toux. On a rapporté des réactions liées à la perfusion de grades 1, 2 et 3 ou 4 chez 6 %, 28 %, et 1,2 % respectivement. La fréquence totale des interruptions de perfusion de SARCLISA était inférieure à 1 % et l’incidence des patients ayant eu au moins une interruption de perfusion de SARCLISA en raison de réactions liées à la perfusion était de 26 %. Le délai médian avant la première interruption de la perfusion de SARCLISA était de 61 minutes (tranche : de 4 à 240 minutes). SARCLISA a été abandonné chez 1 % des patients en raison de réactions liées à la perfusion (voir 8 Effets indésirables).

SARCLISA peut causer de graves réactions liées à la perfusion, y compris des réactions anaphylactiques. Des réactions anaphylactiques d’issue fatale ont été signalées (voir 8 Effets indésirables). Les signes et symptômes de réactions anaphylactiques comprennent le bronchospasme, la dyspnée, l’œdème de Quincke et l’enflure.

Afin de réduire le risque de survenue et la gravité des réactions liées à la perfusion, on doit offrir au patient une prémédication comportant l’administration, avant la perfusion de SARCLISA, d’acétaminophène, d’un antagoniste des récepteurs H2, de diphenhydramine ou d’un autre agent équivalent, et de dexaméthasone; la dexaméthasone est administrée dans le cadre de la prémédication et du traitement même du myélome le jour de la perfusion de SARCLISA (voir 4 Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques, Prémédication). Les signes vitaux doivent être mesurés souvent tout au long de la perfusion de SARCLISA. En présence d’une réaction liée à la perfusion pour laquelle l’interruption de la perfusion ou un traitement (grade 2) est nécessaire, on suspendra la perfusion de SARCLISA et on offrira les soins médicaux et les mesures de soutien appropriées (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Si les symptômes s’atténuent jusqu’à un grade ≤ 1, réamorcer le traitement par SARCLISA à un débit de perfusion correspondant à la moitié de celui utilisé pour l’administration initiale en fournissant des soins de soutien, au besoin, et surveiller le patient de près. Si les symptômes ne réapparaissent pas après 30 minutes, le débit de perfusion peut être augmenté pour atteindre celui employé initialement, puis progressivement de la façon présentée au Tableau 5. Si les symptômes n’atteignent pas un grade ≤ 1 après la suspension de la perfusion de SARCLISA, s’ils persistent ou s’aggravent malgré l’administration d’une médication appropriée ou s’ils exigent une hospitalisation ou menacent la vie du patient (grade 3 ou 4), abandonner définitivement SARCLISA et administrer le traitement approprié. En cas de réaction anaphylactique ou de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), cesser définitivement SARCLISA et instaurer une prise en charge appropriée (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Système sanguin et lymphatique

Neutropénie

Dans les essais cliniques (IMROZ, ICARIA-MM et IKEMA), chez des patients traités par SARCLISA (N = 592), une neutropénie basée sur les valeurs de laboratoire a été signalée chez 81 % des patients, avec des cas de grade 3 ou 4 signalés chez 52 % des patients. Des infections neutropéniques sont survenues chez 12 % des patients, avec des cas de grade 3 ou 4 signalés chez 4,9 % des patients, et une neutropénie fébrile a été observée chez 4 % des patients (voir 8 Effets indésirables).

La réalisation périodique d’un hémogramme s’impose avant d’entreprendre le traitement et pendant celui-ci. Une prophylaxie antibactérienne et antivirale (comme une prophylaxie contre le zona) peut être envisagée pendant le traitement. En présence de neutropénie, il faut être à l’affût de signes d’infection. Aucune réduction de la dose de SARCLISA n’est recommandée. Il peut être nécessaire de reporter la perfusion de SARCLISA à plus tard, de modifier le traitement par le pomalidomide et la dexaméthasone et d’administrer un G-CSF pour permettre le rétablissement du nombre de neutrophiles (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi de SARCLISA chez la femme enceinte. Par ailleurs, aucune étude sur animal n’a évalué la toxicité de SARCLISA pour la reproduction. SARCLISA est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 (IgG1) connu pour traverser la barrière placentaire. En raison du mode d’action de l’isatuximab et de ses effets sur les souris génétiquement modifiées pour ne plus exprimer CD38 (knockout), l’exposition à l’isatuximab peut être nocive pour le fœtus, et notamment causer une déplétion des cellules immunitaires, des déficits neurologiques, une diminution de la densité osseuse et des troubles métaboliques. L’emploi de SARCLISA chez la femme enceinte est déconseillé. Toute femme apte à procréer qui reçoit SARCLISA doit utiliser un moyen de contraception efficace tout au long du traitement et pendant au moins 5 mois après la fin de celui.

L’administration de SARCLISA en association avec le pomalidomide est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou qui pourraient devenir enceintes, car l’emploi du pomalidomide est contre-indiqué dans cette population. Pour connaître les exigences en matière de contraception et obtenir des renseignements additionnels concernant le pomalidomide et la dexaméthasone, veuillez consulter leur monographie respective (voir 17 Monographies de référence).

7.1.2 Allaitement

On ne dispose d’aucune donnée sur le passage de SARCLISA dans le lait maternel, ni sur les effets de cet agent sur la lactation ou sur le nourrisson allaité. Il est établi que l’anticorps IgG humain passe dans le lait maternel. Toutefois, l’effet de l’exposition à l’isatuximab par les voies digestives chez le nourrisson allaité demeure incertain. Comme il existe un risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, l’emploi de SARCLISA chez la femme qui allaite est déconseillé.

L’emploi de SARCLISA en association avec le pomalidomide est contre-indiqué chez la femme qui allaite, car le pomalidomide est contre-indiqué dans cette population. Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez consulter les monographies de produit du pomalidomide et de la dexaméthasone (voir 17 Monographies de référence).

7.1.3 Enfants et adolescents (< 18 ans) :

SARCLISA ne doit pas être utilisé chez les enfants en dehors du cadre d’un essai clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités ci-dessus).

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Sur le nombre total de patients inclus dans les études cliniques portant sur SARCLISA, 57,3 % (1 024 patients) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 14,1 % (252 patients) étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale en matière d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes (< 65 ans). Des différences d’innocuité ont été observées entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. On a rapporté des EIT de grade > 3 chez 64,7 % des patients âgés de moins de 65 ans et chez 78,9 % des patients âgés de 65 ans et plus, des EIT de grade 5 chez 5,6 % des patients âgés de moins de 65 ans et chez 8,7 % des patients âgés de 65 ans et plus, des EIT graves chez 46,7 % des patients âgés de moins de 65 ans et chez 59,8 % des patients âgés de 65 ans et plus, des EIT entraînant l’abandon définitif du traitement chez 6,4 % des patients âgés de moins de 65 ans et chez 14,7 % des patients âgés de 65 ans et plus. Dans l’étude IMROZ chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué non admissibles à une greffe, 28,3 % des patients étaient âgés de 75 ans et plus. Des EIT de grade 5 ont été signalés chez 13,2 % des patients du groupe SARCLISA et 3,5 % des patients du groupe témoin.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Traitement associant SARCLISA au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone (Isa-VRd) chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et admissibles à une greffe autologue de cellules souches (GACS) (GMMG-HD7)

Les données sur l’innocuité exposées dans la section qui suit sont tirées de l’étude clinique GMMG-HD7. Dans l’étude clinique GMMG-HD7 à répartition aléatoire et en mode ouvert chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, SARCLISA a été administré à raison de 10 mg/kg en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (voir 14 Études cliniques). Pour évaluer les effets indésirables, SARCLISA associé au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone (Isa-VRd) a été comparé au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone (VRd) (voir 14 Études cliniques).

Dans l’étude GMMG-HD7, pendant la période d’induction, les effets indésirables les plus fréquents (chez ≥ 10 % des patients traités par Isa-VRd) étaient la polyneuropathie (18,8 %), la neutropénie (16,1 %) et les réactions liées à la perfusion (12,7 %). Des effets indésirables graves sont survenus chez 35,2 % des patients recevant le schéma Isa-VRd et chez 36,6 % de ceux recevant le schéma VRd. Les effets indésirables graves les plus fréquents (chez > 2 % des patients traités par Isa-VRd) étaient la pneumonie (3,6 %), la pyrexie (3,3 %) et la diarrhée (2,1 %). Des effets indésirables d’issue fatale pendant le traitement (EIT de grade 5) ont été signalés chez 1,2 % des patients traités par Isa-VRd (en raison de la COVID-19, d’une pneumonie due à l’influenza, d’un choc septique et d’une hémorragie intracrânienne, chacun signalé chez 0,3 % des patients) et chez 2,1 % des patients traités par VRd. L’interruption permanente du traitement en raison d’effets indésirables a été signalée chez 3,0 % des patients traités par Isa-VRd (en raison de la COVID-19, d’une infection par le virus parainfluenza, d’une pneumonie due à l’influenza, d’un carcinome pancréatique, d’une hyponatrémie, d’une neuropathie autonome, d’un syndrome de Guillain-Barré, d’une hémorragie intracrânienne, d’une neurotoxicité, d’une paraplégie, d’une polyneuropathie, d’une embolie, d’une colite et de vomissements, chacun signalé chez 0,3 % des patients) et chez 4,3 % des patients traités par VRd.

Traitement associant SARCLISA, le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (Isa-VRd) chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non admissibles à une GACS (étude IMROZ)

Les données sur l’innocuité exposées dans la section qui suit sont tirées de l’étude IMROZ, un essai clinique mené à répartition aléatoire en mode ouvert chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Dans le cadre de l’étude IMROZ, SARCLISA a été administré à raison de 10 mg/kg en association au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone (voir 14 Études cliniques). Pour évaluer les effets indésirables, SARCLISA associé au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone (Isa-VRd) a été comparé au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone (VRd).

Lors de l’étude IMROZ, les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez ≥ 20 % des patients traités par Isa-VRd) ont été la diarrhée (54,8 %), la neuropathie sensorielle périphérique (54,4 %), la pneumonie (39,9 %), la cataracte (38,0 %), la constipation (35,7 %), la fatigue (34,6 %), les infections des voies respiratoires supérieures (34,2 %), l’œdème périphérique (32,7 %), la neutropénie (30,0 %), la réaction liée à la perfusion (23,6 %), l’insomnie (22,4 %), la Covid-19 (22,4 %), la dorsalgie (22,1 %), la bronchite (22,1 %) et l’asthénie (21,7 %). Des effets indésirables graves sont survenus chez 70,7 % des patients recevant le schéma Isa-VRd et chez 67,4 % de ceux traités par le schéma VRd. L’effet indésirable grave le plus fréquent (touchant > 5 % des patients du groupe Isa-VRd) a été la pneumonie (29,7 % des patients du groupe Isa-VRd vs 21,0 % de ceux du groupe VRd, y compris la pneumonie liée à la Covid-19). Des effets indésirables d’issue fatale sont survenus durant le traitement (EIT de grade 5) chez 11 % des patients du groupe Isa-VRd et chez 5,5 % de ceux du groupe VRd (les effets indésirables mortels signalés à une fréquence supérieure à 1 % des patients, selon les termes privilégiés, ont été une pneumonie à la Covid-19 survenant chez 3,0 % de ceux du groupe Isa-VRd et une pneumonie survenant chez 1,5 % de ceux du groupe Isa-VRd et chez 1,1 % de ceux du groupe VRd). On a mis fin de façon définitive au traitement en raison d’effets indésirables chez 22,8 % et 26 % des patients traités par les schémas Isa-VRd et VRd, respectivement (les effets indésirables les plus fréquents nécessitant un arrêt définitif du traitement chez plus de 1 % des patients, selon les termes préférés, ont été une pneumonie liée à la Covid-19 survenant chez 3,0 % de ceux du groupe Isa-VRd et chez 0,6 % de ceux du groupe VRd, pneumonie, survenant chez 2,3 % de ceux du groupe Isa-VRd et chez 2,2 % de ceux du groupe VRd, et mort subite survenant chez 1,5 % de ceux du groupe Isa-VRd).

Traitement du myélome multiple récidivant et/ou réfractaire associant SARCLISA, le pomalidomide et la dexaméthasone faiblement dosée (Isa-Pd) (étude ICARIA-MM)

Les données sur l’innocuité exposées dans la section qui suit sont tirées de l’essai clinique ICARIA-MM mené à répartition aléatoire en mode ouvert chez des patients atteints de myélome multiple. Au cours de cette étude, les patients ont reçu SARCLISA à raison de 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd) ou l’association pomalidomide-dexaméthasone (Pd) (voir 14 Études cliniques).

Les effets indésirables survenus en cours de traitement (EIT) les plus fréquents (touchant > 20 % des patients recevant le schéma Isa-Pd) ont été la neutropénie, les réactions liées à la perfusion, la pneumonie, les infections des voies respiratoires supérieures, la diarrhée et la bronchite.

La fréquence globale des EIT graves s’établissait à 61,8 % et à 53,7 % dans les groupes Isa-Pd et Pd, respectivement. Les EIT graves (≥ 2 %) dont la fréquence était au moins 2 % plus élevée dans le groupe Isa-Pd que dans le groupe Pd comprenaient les infections (39,5 % vs 30,9 %), la neutropénie fébrile (6,6 % vs 2,0 %), la neutropénie (3,3 % vs 1,3 %) et les réactions liées à la perfusion (3,9 % vs 0 %). Des effets indésirables mortels ont été signalés chez 11,2 % et 11,4 % des patients recevant respectivement les schémas Isa-Pd et Pd. Les EI mortels ayant été signalés chez > 1 % des patients du groupe Isa-Pd ont été la pneumonie et d’autres infections (3,3 %) (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

On a rapporté l’abandon définitif du traitement en raison d’EIT chez 11 patients (7,2 %) qui recevaient le schéma Isa-Pd et 19 patients (12,8 %) qui recevaient le schéma Pd. Les EIT ayant le plus fréquemment mené à l’abandon du traitement dans le groupe Isa-Pd étaient les infections (2,6 %).

Il n’était pas permis de réduire la dose de SARCLISA dans le cadre de l’étude ICARIA-MM. Dans le groupe Isa-Pd, un report de la perfusion de SARCLISA en raison d’EIT a été signalé chez 58,6 % des patients, le plus souvent (≥ 3 % des patients) en raison d’une neutropénie (27,0 %), d’une pneumonie (6,6 %), d’une bronchite (4,6 %), d’une infection des voies respiratoires supérieures (3,9 %) ou d’une diarrhée (3,9 %).

Traitement du myélome multiple récidivant et/ou réfractaire associant SARCLISA au carfilzomib et à la dexaméthasone (Isa-Kd) (étude IKEMA)

Les données sur l’innocuité exposées dans la section qui suit sont tirées de l’essai clinique IKEMA mené à répartition aléatoire en mode ouvert chez des patients adultes atteints de myélome multiple qui avaient déjà reçu un traitement. Lors de l’étude IKEMA, SARCLISA a été administré à raison de 10 mg/kg en association au carfilzomib et à la dexaméthasone (Isa-Kd) (N = 177) ou au carfilzomib et à la dexaméthasone (Kd) (N = 122) (voir 14 Études cliniques). Chez les patients ayant reçu le schéma Isa-Kd, la durée médiane d’exposition à SARCLISA était de 79,9 semaines (tranche : 1 à 111 semaines).

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez ≥ 20 % des patients recevant le schéma Isa-Kd) ont été les infections des voies respiratoires supérieures (66,7 %), les réactions liées à la perfusion (45,8 %), la fatigue (41,8 %), l’hypertension (37,3 %), la pneumonie (36,2 %), la diarrhée (36,2 %), la dyspnée (28,8 %), l’insomnie (23,7 %), la bronchite (23,7 %) et la dorsalgie (22,0 %).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 59,3 % des patients recevant le schéma Isa-Kd et chez 57,4 % de ceux traités par le schéma Kd. Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (chez > 5 % des patients) ont été la pneumonie (24,9 % des patients du groupe Isa-Kd vs 18,0 % de ceux du groupe Kd) et les infections des voies respiratoires supérieures (9,0 % du groupe Isa-Kd vs 8,2 % de ceux du groupe Kd). Des effets indésirables mortels sont survenus durant le traitement chez 3,4 % des patients du groupe Isa-Kd et 3,3 % de ceux du groupe Kd (les effets indésirables mortels signalés à une fréquence supérieure à 1 % des patients ont été la pneumonie et l’insuffisance cardiaque, tous deux signalés chez 1,1 % des patients du groupe Isa-Kd et 0,8 % de ceux du groupe Kd).

On a mis fin de façon définitive au traitement en raison d’effets indésirables chez 8,5 % et 13,9 % des patients traités par les schémas Isa-Kd et Kd, respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents nécessitant un arrêt définitif du traitement chez les patients ayant reçu le schéma Isa-Kd ont été les infections (2,8 %). SARCLISA seul a été interrompu chez 0,6 % des patients en raison de réactions liées à la perfusion.

Les interruptions du traitement par SARCLISA dues à un effet indésirable sont survenues chez 32,8 % des patients. L’effet indésirable le plus fréquent nécessitant une interruption du traitement par SARCLISA a été les réactions liées à la perfusion (29,9 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Traitement associant SARCLISA au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et admissibles à une greffe autologue de cellules souches (GMMG-HD7)

Le Tableau 7 présente les effets indésirables observés pendant la période de traitement d’induction de l’étude GMMG-HD7, chez 330 patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué traités par SARCLISA à raison de 10 mg/kg en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (Isa-VRd) par rapport au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone (VRd). Tableau 7 – Effets indésirables signalés dans l’étude GMMG-HD7 : ≥ 5 % des patients et ≥ 2 % plus élevés dans le groupe Isa-VRd par rapport au groupe VRd (traitement d’induction)

^a Voir « Description de certains effets indésirables ».

Traitement associant SARCLISA au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone (Isa-VRd) chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non admissibles à une greffe autologue de cellules souches (GACS) (étude IMROZ)

Le

Tableau 8 présente les effets indésirables observés pendant la période de traitement de l’étude IMROZ, chez 263 patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué traités par SARCLISA à raison de 10 mg/kg en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (Isa-VRd) par rapport au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone (VRd) (voir 14 Études cliniques). Le Tableau 12 présente les anomalies hématologiques biologiques découlant du traitement dans l’étude IMROZ.

Lors de l’étude IMROZ, la durée médiane d’exposition est de 53,2 mois dans le groupe Isa-VRd et de 31,3 mois dans le groupe VRd

Traitement associant SARCLISA, le pomalidomide et la dexaméthasone faiblement dosée (Isa-Pd) chez des patients présentant un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire (étude ICARIA)

Les EI observés durant le traitement chez 301 patients de l’essai ICARIA-MM sont présentés au Tableau 9 (voir 14 Études cliniques). Au moment de l’analyse, la durée médiane d’exposition était de 41 semaines (tranche : 1,3 à 76,7) dans le groupe Isa-Pd et de 24 semaines (tranche : 1,0 à 73,7) dans le groupe Pd.

Tableau 9 – Résumé des effets indésirables survenus en cours de traitement présentant une incidence tous grades confondus ≥ 5 % dans le groupe Isa-Pd et une différence d’incidence ≥ 2 % entre les groupes Isa-Pd et Pd au cours de l’étude ICARIA-MM (EFC14335) – Population évaluable sur le plan de l’innocuité

Pd

(N = 149)

Isa-Pd à 10 mg/kg

(N = 152) Classification par système et organe^#

Terme privilégié^#

Tous les

grades*

n (%)

Grade 3 n (%)

Grade 4 n (%)

Tous les

grades*

n (%)

Grade 3 n (%)

Grade 4 n (%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie^a 50 (33,6) 25 (16,8) 23 (15,4) 71 (46,7) 24 (15,8) 45 (29,6) Neutropénie fébrile 3 (2,0) 2 (1,3) 1 (0,7) 18 (11,8) 16 (10,5) 2 (1,3) Affections gastro-intestinales

Diarrhée 29 (19,5) 1 (0,7) 0 39 (25,7) 3 (2,0) 0 Nausées 14 (9,4) 0 0 23 (15,1) 0 0 Vomissements 5 (3,4) 0 0 18 (11,8) 2 (1,3) 0 Stomatite 4 (2,7) 0 0 10 (6,6) 1 (0,7) 0 Troubles généraux

Œdème périphérique 16 (10,7) 0 0 20 (13,2) 1 (0,7) 0 Infections et infestations

Infection des voies respiratoires

supérieures

26 (17,4) 1 (0,7) 0 43 (28,3) 5 (3,3) 0

Pneumonie^c 34 (22,8) 24 (16,1) 4 (2,7) 47 (30,9) 33 (21,7) 5 (3,3) Bronchite 13 (8,7) 1 (0,7) 0 36 (23,7) 5 (3,3) 0 Infection virale herpétique^d 4 (2,7) 0 0 15 (9,9) 1 (0,7) 0 Rhinopharyngite 7 (4,7) 0 0 14 (9,2) 0 0 Lésions, intoxications et complications d’interventions

Réaction liée à la perfusion^b 0 0 0 58 (38,2) 2 (1,3) 2 (1,3) Investigations

Diminution du poids 2 (1,3) 0 0 10 (6,6) 0 0 Troubles du métabolisme et de la nutrition

Baisse de l’appétit 7 (4,7) 1 (0,7) 0 15 (9,9) 2 (1,3) 0 Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Douleur thoracique

musculosquelettique

7 (4,7) 0 0 13 (8,6) 0 0

Douleur osseuse 8 (5,4) 2 (1,3) 0 12 (7,9) 1 (0,7) 0 Faiblesse musculaire 7 (4,7) 0 0 11 (7,2) 1 (0,7) 0 Myalgie 5 (3,4) 0 0 10 (6,6) 0 0 Affections du système nerveux

Maux de tête 8 (5,4) 0 0 15 (9,9) 0 0 Tremblements 6 (4,0) 0 0 12 (7,9) 3 (2,0) 0 Étourdissements 4 (2,7) 0 0 8 (5,3) 0 0 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée 15 (10,1) 2 (1,3) 0 23 (15,1) 6 (3,9) 0

Traitement du myélome multiple récidivant et/ou réfractaire associant SARCLISA au carfilzomib et à la dexaméthasone (Isa-Kd) (étude IKEMA)

Le Tableau 10 et le Tableau 14 présentent les effets indésirables et les résultats anormaux des analyses de laboratoire observés durant la période de traitement de l’étude IKEMA chez 299 patients atteints de myélome multiple et traités par SARCLISA à raison de 10 mg/kg en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (Isa-Kd) comparativement à ceux observés chez les patients qui ont reçu le carfilzomib et la dexaméthasone (Kd) (voir 14 Études cliniques).

Description de certains effets indésirables

Arythmies cardiaques

Au cours de l’étude ICARIA-MM, la fréquence des arythmies cardiaques de tous grades considérés comme des EIT ayant été observée dans le groupe Isa-Pd (11,2 %) était plus élevée que celle du groupe Pd (2,0 %). Des arythmies de grade ≥ 3 ont été signalées chez 3,3 % et 0,7 % des patients des groupes Isa-Pd et Pd respectivement. La majorité des patients présentait des troubles cardiovasculaires préexistants. L’EIT de cette catégorie le plus fréquemment observé dans le groupe Isa-Pd était la fibrillation auriculaire (4,6 %; grade ≥ 3 : 2,0 %).

Insuffisance cardiaque

Lors de l’étude IKEMA, des cas d’insuffisance cardiaque (terme comprenant l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque aiguë, l’insuffisance cardiaque chronique, l’insuffisance ventriculaire gauche et l’œdème pulmonaire) ont été signalés chez 7,3 % des patients du groupe Isa-Kd (4,0 % de grade ≥ 3) et 6,6 % des patients du groupe Kd (4,1 % de grade ≥ 3). Une insuffisance cardiaque grave a été observée chez 4,0 % des patients recevant le schéma Isa-Kd et 3,3 % de ceux traités par le schéma Kd. Des décès dus à un trouble cardiaque ont été notés chez 1,1 % des patients recevant le schéma Isa-Kd (insuffisance cardiaque) et chez 0,8 % des patients recevant le schéma Kd (infarctus aigu du myocarde). Pour obtenir de plus amples renseignements, voir la monographie actuelle du carfilzomib.

Réactions liées à la perfusion

Dans l’étude GMMG-HD7, pendant la période d’induction, des réactions liées à la perfusion ont été signalées chez 42 patients (12,7 %) traités par Isa-VRd. Les réactions liées à la perfusion de grade 1 n’ont pas été recueillies dans le cadre de l’étude. On a rapporté des réactions liées à la perfusion de grade 2 (11,8 %), de grade 3 (0,6 %) et de grade 4 (0,3 %) parmi les patients traités par le schéma Isa-VRd. Chez les patients traités par Isa-VRd, 88,1 % de ceux présentant une réaction liée à la perfusion l’ont présentée lors de la première perfusion et 21,4 % lors des perfusions suivantes. Toutes les réactions liées à la perfusion se sont résorbées. Les réactions liées à la perfusion ont entraîné la suspension de la perfusion chez 7,6 % des patients traités par isatuximab. Le traitement par isatuximab a été abandonné en raison de réactions liées à la perfusion chez 0,3 % des patients.

Dans l’étude IMROZ, des réactions liées à la perfusion ont été signalées chez 63 des patients (24,0 %) qui recevaient le schéma Isa-VRd. On a rapporté des réactions liées à la perfusion de grades 1, 2, 3 et 4 chez 1,9 %, 21,3 %, 0,4 % et 0,4 % des patients qui recevaient le schéma Isa-VRd, respectivement. Les signes et les symptômes de réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4 ont compris l’hypertension, le bronchospasme et l’hypoxie. Le traitement par isatuximab a été abandonné en raison de réactions liées à la perfusion chez 0,8 % des patients.

Pendant l’étude ICARIA-MM, des réactions liées à la perfusion (définies comme un effet indésirable lié à la perfusion de SARCLISA et survenant généralement moins de 24 heures après le début de la perfusion) ont été rapportées chez 58 patients (38,2 %) recevant SARCLISA. Chez tous les patients concernés, la réaction a eu lieu au cours de la première perfusion de SARCLISA; 3 patients (2,0 %) ont également présenté une réaction à la deuxième perfusion, et 2 autres (1,3 %), à la quatrième perfusion. On a rapporté des réactions liées à la perfusion de grades 1, 2, 3 et 4 chez 3,9 %, 31,6 %, 1,3 % et 1,3 % des patients, respectivement. Les réactions liées à la perfusion ont entraîné la suspension de la perfusion dans 28,9 % des cas. Les réactions liées à la perfusion ont entraîné la suspension de la perfusion dans 28,9 % des cas. Les perfusions ont été suspendues après une période médiane de 55 minutes. La durée médiane des perfusions de SARCLISA a été de 3,3 heures la première fois et de 2,8 heures les fois suivantes.

Pendant l’étude IKEMA, des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 81 patients (45,8 %) qui recevaient le schéma Isa-Kd. On a rapporté des réactions liées à la perfusion de grades 1, 2 et 3 chez 13,6 %, 31,6 % et 0,6 % des patients traités par le schéma Isa-Kd, respectivement. Les signes et les symptômes de réactions liées à la perfusion de grade 3 ont compris la dyspnée et l’hypertension. La fréquence des interruptions du traitement par SARCLISA dues à des réactions liées à la perfusion était de 29,9 %. Le traitement par SARCLISA a été abandonné en raison de réactions liées à la perfusion chez 0,6 % des patients.

Au cours des essais cliniques sur le myélome multiple, des réactions anaphylactiques ont été rapportées en association avec des réactions liées à la perfusion chez 5 patients (0,3 %). Les signes et symptômes de réactions anaphylactiques comprennent le bronchospasme, la dyspnée, l’œdème de Quincke et l’enflure. Aucune réaction anaphylactique n’a été signalée dans les essais cliniques ICARIA-MM et IKEMA; 1 patient (0,4 %) a présenté une réaction anaphylactique (réaction liée à la perfusion de grade 4) dans l’essai clinique IMROZ et 1 patient (0,3 %) a présenté une réaction anaphylactique (réaction liée à la perfusion de grade 3) dans l’essai clinique GMMG-HD7.

Au cours d’une autre étude (TCD14079 Partie B) portant sur la perfusion de 10 mg/kg de SARCLISA dans un volume fixe de solution de 250 mL, en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, on a rapporté des réactions liées à la perfusion (toutes de grade 2) chez 19 patients (40,4 %) lors de la première perfusion. La durée médiane des perfusions a été de 3,9 heures la première fois, de 1,9 heure la deuxième fois et de 1,3 heure les fois suivantes.

Parmi tous les patients traités par SARCLISA durant les études cliniques, 267 patients (46,4 %) ont présenté au moins un symptôme d’une réaction liée à la perfusion et 28 (4,9 %), des symptômes de grade 3 ou 4. Le traitement par SARCLISA a été abandonné en raison d’une réaction liée à la perfusion de grade 3 ou 4 chez 4 (2,6 %) patients. Les plus fréquentes manifestations des réactions liées à la perfusion étaient la dyspnée, la toux, la congestion nasale, les frissons et les nausées. Les autres symptômes ayant été signalés comprennent l’hypertension, l’hypoxie, l’œdème pulmonaire, l’hypotension, la tachycardie, la syncope, le bronchospasme, le syndrome de libération de cytokines, la réaction anaphylactique, l’œdème du visage et l’hyperglycémie.

Infections

Dans l’étude GMMG-HD7, pendant la période d’induction, la fréquence des infections de grade 3 ou plus élevé était de 13 % dans le groupe Isa-VRd et de 10,1 % dans le groupe VRd. La pneumonie a été l’infection grave rapportée le plus souvent avec des cas de grade 3 ou plus élevé rapportés chez 3,9 % des patients du groupe Isa-VRd, contre 2,1 % dans le groupe VRd. Les infections ont entraîné l’abandon du traitement chez 0,3 % et 0,9 % des patients recevant respectivement les schémas Isa-VRd et VRd.

Pendant l’étude IMROZ, la fréquence des infections de grade 3 ou plus élevé a été de 44,9 % dans le groupe Isa-VRd et de 38,1 % dans le groupe VRd (0,174 contre 0,171 cas par année-patient, respectivement). La pneumonie a été l’infection grave rapportée le plus souvent; elle a été de grade 3 chez 25,1 % des patients du groupe Isa-VRd comparativement à 15,5 % chez ceux du groupe VRd, et de grade 4 chez 2,3 % et 3,9 % de ces patients, respectivement. Une pneumonie de grade 5, selon le terme privilégié, est survenue chez 1,5 % des patients du groupe Isa-VRd comparativement à 1,1 % chez ceux du groupe VRd. Les infections ont entraîné l’abandon du traitement chez 8,4 % et 9,4 % des patients recevant respectivement les schémas Isa-VRd et VRd. Des infections mortelles ont été rapportées chez 6,5 % et 4,4 % des patients recevant respectivement les schémas Isa-VRd et VRd.

Pendant l’étude ICARIA-MM, la fréquence des infections de grade 3 ou plus élevé a été de 42,8 %. La pneumonie a été l’infection grave rapportée le plus souvent; elle a été de grade 3 chez 21,7 et 16,1 % des patients recevant respectivement les schémas Isa-Pd et Pd, et de grade 4 chez 3,3 et 2,7 % de ces patients. Les infections ont entraîné l’abandon du traitement chez 2,6 et 5,4 % des patients recevant respectivement les schémas Isa-Pd et Pd. Les infections se sont révélées mortelles chez 3,3 et 4,0 % des patients recevant respectivement les schémas Isa-Pd et Pd.

Lors de l’étude IKEMA, la fréquence des infections de grade 3 ou plus élevée a été de 38,4 % dans le groupe Isa-Kd. La pneumonie a été l’infection grave rapportée le plus souvent; elle a été de grade 3 chez 19,2 % des patients du groupe Isa-Kd comparativement à 14,8 % chez ceux du groupe Kd, et de grade 4 chez 3,4 % et 2,5 % de ces patients, respectivement. Les infections ont entraîné l’abandon du traitement chez 2,8 % et 4,9 % des patients recevant respectivement les schémas Isa-Kd et Kd. Des infections mortelles ont été rapportées chez 2,3 % et 0,8 % des patients recevant respectivement les schémas Isa-Kd et Kd.

Au cours des essais cliniques portant sur le myélome multiple récidivant et réfractaire, on a rapporté des cas de zona chez 2,0 % des patients. Pendant l’étude ICARIA-MM, la fréquence du zona a été de 4,6 % et de 0,7 %, respectivement, dans les groupes recevant les schémas Isa-Pd et Pd, tandis qu’elle a été de 2,3 % et de 1,6 %, respectivement, chez les participants à l’étude IKEMA qui recevaient les schémas Isa-Kd et Kd. Au cours des essais cliniques sur le myélome multiple nouvellement diagnostiqué, on a rapporté des cas de zona chez 3,3 % des patients. Pendant l’étude IMROZ, la fréquence du zona a été de 5,7 % et de 5,5 %, respectivement, dans les groupes recevant les schémas Isa-VRd et VRd. Dans l’étude GMMG-HD7, pendant la période d’induction, la fréquence du zona a été de 0,9 % et de 0,3 %, respectivement, dans les groupes recevant les schémas Isa-VRd et VRd.

Neutropénie

Chez les patients traités par le schéma Isa-VRd pendant la phase d’induction de l’étude GMMG-HD7, la neutropénie a été considérée comme une anomalie biologique chez 30,9 % des patients et comme un effet indésirable chez 16,1 % des patients; la neutropénie de grade 3 à 4 a été considérée comme une anomalie biologique chez 5,9 % des patients (dont 3,1 % de grade 3 et 2,8 % de grade 4) et comme un effet indésirable chez 16,1 % des patients.

Lors de l’étude IMROZ, la neutropénie a été considérée comme une anomalie biologique chez 87,5 % des patients et comme un effet indésirable chez 30 % des patients, une neutropénie de grade 3 à 4 étant considérée comme une anomalie biologique chez 54,4 % des patients (dont 35,7 % de grade 3 et 18,6 % de grade 4) et comme un effet indésirable chez 30 % des patients. Des complications neutropéniques ont été observées chez 12,5 % des patients; 2,3 % des patients ont présenté une neutropénie fébrile, et 10,6 % une infection neutropénique.

Pendant l’étude ICARIA-MM, on a rapporté des neutropénies de grade 3 et 4 comme des anomalies biologiques chez 24,3 % et 60,5 % des patients traités par SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd). Les complications neutropéniques comprenaient la neutropénie fébrile (11,8 % des patients) et les infections neutropéniques (25 % des patients). La perfusion de SARCLISA a été omise en raison d’une neutropénie chez 9,2 % des patients. Une neutropénie a entraîné une réduction de la dose ou l’omission de l’administration du pomalidomide et de la dexaméthasone chez 29,6 % et 9,2 % des patients, respectivement. Que ce soit en prophylaxie ou comme traitement de la neutropénie, l’administration d’un facteur stimulant la formation de colonies (G-CSF) a été nécessaire chez 69,1 % des patients.

Lors de l’étude pivot IKEMA, chez les patients traités par SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (Isa-Kd), une neutropénie a été considérée comme une anomalie biologique chez 54,8 % des patients, une neutropénie de grade 3 ou 4 étant considérée comme une anomalie biologique chez 19,2 % des patients (grade 3 : 17,5 %; grade 4 : 1,7 %). Des complications neutropéniques ont été signalées chez 2,8 % des patients; 1,1 % des patients ont présenté une neutropénie fébrile, et 1,7 %, des infections neutropéniques.

Deuxièmes cancers primitifs

Dans l’étude GMMG-HD7, pendant l’induction, l’intensification et le suivi des patients n’ayant pas fait l’objet d’une répartition aléatoire secondaire, des cas de deuxième cancer primitif ont été signalés chez 0,6 % des patients du groupe Isa-VRd et chez 1,2 % des patients du groupe VRd. Les cas de deuxième cancer primitif étaient des cancers de la peau chez 0,3 % des patients du groupe VRd, des tumeurs solides autres que le cancer de la peau chez 0,3 % des patients du groupe Isa-VRd et chez 0,6 % des patients du groupe VRd, et des tumeurs malignes hématologiques chez 0,3 % des patients du groupe Isa-VRd et chez 0,3 % des patients du groupe VRd. La survenue d’un deuxième cancer primitif n’a pas eu d’incidence négative sur la survie globale dans le groupe Isa-VRd. Le bénéfice global du schéma Isa-VRd reste favorable.

Dans l’étude IMROZ, à une période de suivi moyenne de 59,7 mois, des cas de deuxième cancer primitif ont été signalés chez 16,0 % des patients du groupe Isa-VRd et chez 8,8 % des patients du groupe VRd. Les cas de deuxième cancer primitif étaient des cancers de la peau chez 8,4 % des patients du groupe Isa-VRd et chez 3,9 % des patients du groupe VRd, des tumeurs solides autres que le cancer de la peau chez 6,5 % des patients du groupe Isa-VRd et chez 3,9 % des patients du groupe VRd, et des tumeurs malignes hématologiques chez 1,1 % des patients de chaque groupe de traitement. Les patients atteints d’un cancer de la peau en tant que deuxième cancer primitif ont poursuivi le traitement après résection du cancer de la peau, sauf un patient dans chaque groupe de traitement. Dans le groupe Isa-VRd (6/263), 2,3 % des patients (4 atteints d’une tumeur solide autre que le cancer de la peau, 1 atteint d’un cancer de la peau et 1 atteint d’une tumeur maligne hématologique) et (3/181) 1,7 % des patients du groupe VRd (1 atteint d’une tumeur solide autre que le cancer de la peau, 1 atteint d’un cancer de la peau et 1 atteint d’une tumeur maligne hématologique) ont interrompu le traitement en raison d’un deuxième cancer primitif. Des cas de deuxième cancer primitif mortel ont été signalés chez (6/263) 2,3 % des patients du groupe Isa-VRd (carcinome neuro-endocrinien de la peau, mélanome malin, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome épidermoïde du poumon, cancer colorectal et adénocarcinome rectal) et chez (2/181) 1,1 % des patients du groupe VRd (métastases au péritoine et adénocarcinome du côlon).

Dans l’étude ICARIA-MM, des cas de deuxième cancer primitif ont été signalés après une période de suivi médiane de 52,4 mois chez 10 patients (6,6 %) du groupe Isa-Pd et chez 3 patients (2,0 %) du groupe Pd. Les cas de deuxième cancer primitif étaient le plus souvent le cancer de la peau (3,9 % des patients du groupe Isa-Pd et 2,0 % des patients du groupe Pd). D’autres tumeurs solides sont survenues chez 2,0 % des patients du groupe Isa-Pd (un patient souffrait également d’un cancer de la peau) comparativement à aucun patient du groupe Pd. Une tumeur maligne hématologique est survenue dans le groupe Isa-Pd (syndrome myélodysplasique [0,7 %]). Deux patients ont interrompu le traitement par Isa-Pd en raison d’un deuxième cancer primitif (un avec mélanome métastatique, un avec syndrome myélodysplasique). Le reste du traitement a été poursuivi après la résection de la nouvelle tumeur maligne.

Dans l’étude IKEMA, à une période de suivi moyenne de 20,7 mois, des cas de deuxième cancer primitif ont été signalés chez 13 (7,3 %) patients recevant le schéma Isa-Kd et chez 6 (4,9 %) patients recevant le schéma Kd. Des cancers de la peau sont survenus chez 9 (5,1 %) patients du groupe Isa-Kd et chez 3 (2,5 %) des patients du groupe Kd, tandis que des tumeurs solides autres que le cancer de la peau sont survenues chez 5 (2,8 %) patients du groupe Isa-Kd et chez 4 (3,3 %) patients du groupe Kd. Un (0,6 %) patient du groupe Isa-Kd et un (0,8 %) patient du groupe Kd présentaient tous deux un cancer de la peau et des tumeurs solides autres que le cancer de la peau. Les patients atteints d’un cancer de la peau ont poursuivi le traitement après résection du cancer de la peau.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Autres EIT d’importance clinique observés dans le groupe Isa-VRd de l’étude GMMG-HD7 (induction) :

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombocytopénie, leucopénie.

Infections et infestations : pneumonie, bronchite, grippe, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire.

Investigations : diminution du nombre de globules blancs.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyponatrémie.

Affections du système nerveux : neuropathie sensorielle périphérique.

Affections du rein et des voies urinaires : hyponatriurie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : embolie pulmonaire.

Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde, embolie.

Autres EIT d’importance clinique observés dans le groupe Isa-Kd de l’étude IMROZ :

Affections hématologiques et du système lymphatique : neutropénie fébrile.

Affections cardiaques : fibrillation auriculaire.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : surdité.

Affections oculaires : vision floue, sécheresse oculaire.

Affections gastro-intestinales : stomatite, reflux gastro-œsophagien.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : enflure périphérique, pyrexie, troubles de la démarche.

Affections du système immunitaire : hypogammaglobulinémie, hypersensibilité médicamenteuse.

Infections et infestations : rhinopharyngite, grippe, cellulite, infection des voies respiratoires inférieures, candidose buccale, conjonctivite, gastroentérite.

Investigations : D-dimères de la fibrine augmentés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète sucré de type 2.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : dorsalgie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : carcinome épidermoïde de la peau, carcinome basocellulaire, maladie de Bowen.

Affections du système nerveux : paresthésie, étourdissements, hypoesthésie, neuropathie autonome, neuropathie périphérique.

Affections psychiatriques : irritabilité, état confusionnel, agitation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux grasse.

Affections vasculaires : hypertension, thrombose veineuse superficielle.

Autres EIT d’importance clinique observés dans le groupe Isa-Kd de l’étude IKEMA :

Affections oculaires : cataracte.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : vertiges.

Affections cardiaques : angine de poitrine.

Affections gastro-intestinales : dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, stomatite.

Investigations : diminution du poids.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit, hyperglycémie, rétention liquidienne.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) : cancer de la peau, tumeur solide autre que le cancer de la peau.

Affections du système nerveux : paresthésie.

Affections psychiatriques : anxiété.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : hypertension pulmonaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : érythème, purpura.

Autres EIT d’importance clinique observés dans le groupe Isa-Pd de l’étude ICARIA-MM :

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie.

Affections oculaires : cataracte, vision floue.

Affections gastro-intestinales : distension abdominale, douleur abdominale haute, reflux gastro-œsophagien.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : pyrexie.

Affections du système immunitaire : syndrome de libération de cytokines.

Infections et infestations : grippe, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, sepsis.

Investigations : augmentation de la gamma-glutamyl-transférase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète sucré, hyperglycémie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : enflure articulaire, arthralgie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) : carcinome épidermoïde de la peau.

Affections du système nerveux : étourdissements, léthargie.

Affections psychiatriques : anxiété, état confusionnel, agitation, agitation psychomotrice.

Affections du rein et des voies urinaires : incontinence urinaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : hoquet, embolie pulmonaire.

Affections vasculaires : hypertension, bouffée de chaleur.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Tableau 14 – Anomalies biologiques observées en cours de traitement chez les patients recevant le schéma

Isa-Kd par rapport à ceux recevant le schéma Kd – Étude IKEMA

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de manière fiable ou d’établir une relation causale avec l’exposition au médicament.

• Syndrome de lyse tumorale
• Affections du système immunitaire : réactions anaphylactiques, y compris des cas mortels

9 Interactions médicamenteuses

9.4 Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante de l’isatuximab et du pomalidomide ou du bortézomib ou du lénalidomide n’a pas eu d’incidence sur le comportement pharmacocinétique de l’un ou l’autre de ces produits. L’analyse suggère que l’administration du carfilzomib avec l’isatuximab n’altérait pas le comportement pharmacocinétique de l’isatuximab, ou réciproquement.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction entre le médicament et les plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Effet sur les analyses sérologiques

La protéine CD38 s’exprimant à la surface des érythrocytes, l’anticorps anti-CD38 SARCLISA pourrait interférer avec les tests sérologiques en banque de sang et provoquer, chez les patients traités, des réactions faux positifs au test indirect à l’antiglobuline (test de Coombs indirect), au dépistage des anticorps, à l’identification des anticorps à l’aide de panels d’hématies-tests, ainsi qu’à l’épreuve de compatibilité croisée à l’antiglobuline humaine (voir 7 Mises en garde et précautions). Les résultats du test indirect à l’antiglobuline se sont révélés positifs dans 67,7 % des cas chez les patients testés qui recevaient le schéma Isa-PD dans l’étude ICARIA-MM, et dans 63,3 % des cas chez les patients testés qui recevaient le schéma Isa-kd dans l’étude IKEMA. Les patients chez qui le résultat du test était positif ont reçu des transfusions sanguines sans montrer de signe d’hémolyse. Le traitement par SARCLISA n’a pas eu d’effet sur le typage sanguin ABO/RhD.

Interférence avec les tests d’électrophorèse des protéines sériques et d’immunofixation

SARCLISA peut être détecté fortuitement au cours du dosage clinique de la protéine M réalisé par électrophorèse des protéines sériques ou immunofixation, et peut donc fausser l’évaluation de la réponse au traitement fondée sur les critères du groupe international IMWG de travail sur le myélome (voir 7 Mises en garde et précautions). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante, lorsqu’une interférence est soupçonnée, envisagez d’utiliser un test d’électrophorèse par immunofixation spécifique à l’isatuximab validé pour éliminer l’interférence de l’isatuximab et visualiser spécifiquement toute protéine M sérique restante, afin de faciliter la détermination de la réponse complète. L’effet de SARCLISA sur l’exactitude du dosage a été vérifié chez 22 patients dans le groupe de patients qui recevaient le schéma Isa-Pd et qui satisfaisaient aux critères d’une très bonne réponse partielle (TBRP; protéine M résiduelle détectée en très faible quantité par immunofixation). On a analysé les échantillons de sérum prélevés chez ces patients par spectrométrie de masse afin de séparer le signal de SARCLISA de celui de la protéine M. On n’a détecté aucune protéine M résiduelle (seuil de sensibilité de l’épreuve d’immunofixation de 25 mg/dL) chez 11 des 22 patients; 10 de ces 11 patients étaient porteurs du sous-type d’IgG exprimé par le myélome au départ, ce qui confirme l’effet de SARCLISA sur le résultat du dosage par immunofixation. Il faut envisager d’utiliser d’autres méthodes d’évaluation du degré de réponse chez les patients qui présentent une très bonne réponse partielle (TBRP) persistante.

Dans le groupe Isa-Kd, on n’a détecté aucune protéine M résiduelle chez 15 des 27 patients chez qui une interférence potentielle a été décelée et dont les échantillons ont été testés par spectrométrie de masse au seuil de sensibilité de l’épreuve d’immunofixation (25 mg/dL) ayant obtenu une réponse non complète selon l’évaluation du comité d’examen indépendant (CEI). Chez ces 15 patients, 11 présentaient un taux de plasmocytes de < 5 % dans la moelle osseuse.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

L’isatuximab est un anticorps monoclonal dérivé de l’IgG1 qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique de CD38 et déclenche plusieurs mécanismes menant à la mort des cellules tumorales exprimant CD38. La glycoprotéine transmembranaire CD38 dotée d’une activité ectoenzymatique est exprimée par les cellules sanguines tumorales, dont les cellules de myélome multiple et d’autres types de cellules et de tissus, à des degrés variés.

L’activité de l’isatuximab repose sur des processus dépendants du fragment Fc de l’IgG, dont les suivants : cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC), phagocytose cellulaire dépendant des anticorps (ADCP) et cytotoxicité dépendant du complément (CDC). L’isatuximab peut également déclencher la mort des cellules tumorales par apoptose grâce à un processus indépendant du fragment Fc.

En inhibant l’activité enzymatique de la protéine CD38, qui catalyse la synthèse et l’hydrolyse de l’ADP-ribose cyclique, l’isatuximab pourrait contribuer aux fonctions immunorégulatrices. L’isatuximab inhibe la production de l’ADP-ribose cyclique dépendant du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) extracellulaire dans les cellules de myélome multiple.

Dans des conditions in vitro, la lyse des cellules de myélome multiple exprimant CD38 par les cellules effectrices (ADCC) et par destruction directe est plus intense quand l’isatuximab est associé au pomalidomide que lorsqu’il est administré seul. Au cours d’expériences in vivo sur modèle de xénogreffe de myélome multiple humain, on a constaté que l’association isatuximab-pomalidomide avait une plus grande activité antitumorale que l’isatuximab ou le pomalidomide employés seuls.

10.2 Pharmacodynamie

Numération des cellules NK, des lymphocytes B CD19+, des lymphocytes T CD4+ et des lymphocytes T régulateurs

Les propriétés pharmacodynamiques de l’isatuximab employé seul ont été caractérisées. Une baisse du nombre absolu de cellules NK totales (incluant les cellules NK CD16^{+ low} CD56^{+ bright} inflammatoires et les cellules NK CD16^{+ bright} CD56^{+ dim} cytotoxiques), de lymphocytes B CD19⁺, de lymphocytes T CD4⁺ et de lymphocytes T_REG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) a été observée dans le sang périphérique.

Les cellules tueuses naturelles (NK) sont les cellules mononucléées de sang périphérique humain qui expriment le plus de récepteurs CD38. Dans des conditions in vitro, l’isatuximab peut activer les cellules NK en l’absence de cellule tumorale cible exprimant CD38, grâce à un processus dépendant de son fragment Fc.

De plus, l’isatuximab inhibe les lymphocytes T régulateurs, qui expriment beaucoup plus de protéine CD38 chez les sujets atteints de myélome multiple que chez les sujets sains. Le nombre de lymphocytes T_REG a baissé davantage chez les patients qui répondaient à l’isatuximab que chez les autres.

On a réalisé le séquençage de l’ADN du récepteur de l’antigène des lymphocytes T (TCR) pour quantifier la prolifération des clones T individuels, dont chacun possède un récepteur TCR unique lui conférant sa spécificité antigénique. Chez les patients atteints de myélome multiple, l’emploi de SARCLISA seul a déclenché l’amplification clonale du répertoire de récepteurs TCR.

Chez les patients atteints de myélome multiple traités par SARCLISA associé au pomalidomide et à la dexaméthasone, une baisse du nombre absolu de cellules NK totales (incluant les cellules NK CD16^{+ low} CD56^{+ bright} inflammatoires et les cellules NK CD16^{+ bright} CD56^{+ dim} cytotoxiques) et de lymphocytes B CD19⁺ a été observée dans le sang périphérique. Une augmentation du nombre de lymphocytes T CD4⁺ et de lymphocytes T régulateurs (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺ et CD127^-) a été observée.

Activité électrique du cœur

Le lien entre la concentration plasmatique d’isatuximab et l’intervalle QT et d’autres paramètres électrocardiographiques a été analysé au moyen d’une modélisation

pharmacocinétique/pharmacodynamique. Les patients inclus au modèle ont reçu SARCLISA en monothérapie à raison d’une dose pouvant atteindre 20 mg/kg, 1 fois par semaine, se traduisant par une concentration plasmatique d’isatuximab correspondant à la concentration plasmatique maximale (C_max) prévue à l’état d’équilibre de l’isatuximab administré à la dose recommandée.

L’isatuximab n’a pas eu d’effet apparent sur la variation par rapport au départ de l’intervalle QT corrigé à l’aide de la formule de Fridericia (QTcF) ni sur l’intervalle PR ou QRS.

Selon la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique, un effet sur la fréquence cardiaque lié à la concentration a été démontré. Lorsque SARCLISA est administré à la dose recommandée, la variation prédite de la moyenne géométrique de la fréquence cardiaque par rapport au départ est de 13 battements par minute (bpm) (IC à 95 % : 9,3 à 16,6).

10.3 Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques de SARCLISA ont été principalement évaluées auprès d’une population composée de 476 patients atteints de myélome multiple qui ont reçu cet agent par perfusion, seul ou en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, en doses allant de 1 à 20 mg/kg, 1 fois par semaine; toutes les 2 semaines; toutes les 2 semaines pendant 8 semaines, puis toutes les 4 semaines; ou encore toutes les semaines pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines.

L’isatuximab a un comportement pharmacocinétique non linéaire et son devenir est lié à sa cible en raison de sa fixation au récepteur CD38.

L’exposition à l’isatuximab (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps écoulé entre deux perfusions; ASC) a augmenté de façon plus que proportionnelle aux doses comprises entre 1 et 20 mg/kg et administrées toutes les 2 semaines, tandis qu’elle était proportionnelle aux doses comprises entre 5 et 20 mg/kg administrées 1 fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines par la suite.

Après l’administration de SARCLISA à la dose recommandée (10 mg/kg toutes les semaines pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines), l’état d’équilibre est atteint au bout d’une période médiane de 8 semaines et l’accumulation du médicament est égale à 3,1 fois la dose administrée. Lors de l’étude ICARIA-MM (SARCLISA en association au pomalidomide et à la dexaméthasone), la concentration plasmatique maximale C_max moyenne prévue (coefficient de variation) et l’ASC s’établissent respectivement à 351 µg/mL (36,0 %) et 72 600 µg∙h/mL (51,7 %).

Pendant l’étude IKEMA (SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone), la concentration plasmatique maximale moyenne C_max prévue (coefficient de variation en %) et l’ASC à l’état d’équilibre se sont chiffrées à 637 µg/mL (30,9 %) et à 152 000 µg∙h/mL (37,8 %), respectivement.

Dans l’analyse groupée pour le MMND (SARCLISA en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone), à la dose et au schéma recommandés, la Cmax moyenne prévue (CV %) et l’ASC de SARCLISA à l’état d’équilibre étaient de 604 μg/mL (21,9 %) et de 155 000 μg∙h/mL (23,9 %), respectivement.

Distribution :

Le volume de distribution total moyen prévu (coefficient de variation) de l’isatuximab est de 8,13 L (26,2 %).

Métabolisme :

L’isatuximab étant une grosse protéine, sa biotransformation devrait dépendre de processus de catabolisme protéique (protéolyse) non saturables.

Élimination :

L’élimination de l’isatuximab dépend de deux voies parallèles : présent en faible concentration, l’isatuximab est surtout éliminé par une voie non linéaire dépendant de la cible, mais en plus grande concentration, c’est la voie linéaire aspécifique qui l’emporte. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, l’élimination par voie linéaire domine. La clairance moyenne (coefficient de variation en %) de l’isatuximab diminue de 50 % au fil du temps pour atteindre une valeur à l’équilibre de 0,00840 L/h [0,202 L/jour] (58,8 %). La demi-vie terminale moyenne (coefficient de variation en %) de l’isatuximab est de 37 jours (50 %).

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : SARCLISA ne doit pas être utilisé chez les enfants en dehors du cadre d’un essai clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités ci-dessus).

• Personnes âgées : Les résultats d’analyses pharmacocinétiques de population menées chez

  476 patients ayant entre 36 et 85 ans n’indiquent aucune différence cliniquement significative quant à l’exposition à l’isatuximab entre les patients âgés de 75 ans ou moins et ceux âgés de plus de 75 ans (n = 70).

• Sexe : Selon les résultats d’analyses pharmacocinétiques de population, le sexe des sujets n’a pas eu d’effet cliniquement notable sur le comportement pharmacocinétique de l’isatuximab.
• Origine ethnique : Selon les résultats d’analyses pharmacocinétiques de population, la race des sujets (blanche, noire, asiatique ou autre) n’a pas eu d’effet cliniquement notable sur le comportement pharmacocinétique de l’isatuximab.
• Insuffisance hépatique : L’emploi de SARCLISA n’a pas été formellement étudié chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. Au cours des analyses pharmacocinétiques de population, 65 des 476 participants étaient atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubinémie totale de 1 à 1,5 fois la LSN ou taux d’AST supérieur à la LSN) et 1 patient était atteint d’insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5 à 3 fois la LSN, peu importe le taux d’AST). L’atteinte hépatique légère n’a pas eu d’effet cliniquement notable sur le comportement pharmacocinétique de l’isatuximab. L’effet de l’insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie totale > 1,5 à 3 fois la LSN, peu importe le taux d’AST) et grave (bilirubinémie totale > 3 fois la LSN, peu importe le taux d’AST) sur le comportement pharmacocinétique de l’isatuximab est inconnu.

• Insuffisance rénale : L’emploi de SARCLISA n’a pas été formellement étudié chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez 476 patients comprenaient 192 patients atteints d’une insuffisance rénale légère (60 mL/min/1,73 m² ≤ débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 mL/min/1,73 m²), 163 patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (30 mL/min/1,73 m² ≤ DFGe < 60 mL/min/1,73 m²) et 12 patients atteints d’une insuffisance rénale grave (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²). Les résultats des analyses incitent à penser que le comportement pharmacocinétique de l’isatuximab ne diffère pas de manière cliniquement notable chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave et les sujets dont la fonction rénale est normale.

  Une analyse pharmacocinétique menée auprès de 22 patients atteints d’une insuffisance rénale terminale, y compris des patients sous dialyse (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²) n’a montré aucun effet cliniquement significatif de l’insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique de l’isatuximab par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, légère ou modérée. Aucun ajustement de la dose de SARCLISA n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, grave ou terminale.

10.4 Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, SARCLISA pourrait avoir un pouvoir immunogène.

L’incidence globale de la formation d’anticorps anti-médicament (AAM) en cours de traitement s’est chiffrée à < 2 % sur l’ensemble des 9 études cliniques (N = 1 023) portant sur l’emploi de SARCLISA seul ou en association chez des patients présentant un myélome multiple récidivant ou réfractaire (MMRR), incluant les études ICARIA-MM et IKEMA. Pendant les études ICARIA-MM et IKEMA, on n’a détecté la formation d’AAM dirigés contre le médicament chez aucun patient. Il n’a donc pas été possible de se prononcer sur la formation d’AAM neutralisants. Dans le MMRR, les anticorps anti-médicament n’ont pas eu d’incidence manifeste sur le comportement pharmacocinétique, l’innocuité ou l’efficacité de SARCLISA.

Dans trois études cliniques (N = 383) sur le myélome multiple nouvellement diagnostiqué (MMND) traité par SARCLISA en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone, y compris les études IMROZ et GMMG-HD7, la fréquence des AAM variait de 9,1 % à 21,6 %. Dans les études IMROZ et GMMG-HD7, 60 % (15 sur 25) et 50 % (4 sur 8) des AAM induits par le traitement étaient neutralisants, respectivement. Dans le cas du MMND, une tendance à une exposition plus faible a été observée chez les patients positifs aux AAM, ce qui a été considéré comme non pertinent sur le plan clinique. Chez les patients positifs aux AAM dirigés contre SARCLISA, y compris ceux ayant des anticorps neutralisants, aucune incidence significative des AAM sur l’innocuité ou l’efficacité de SARCLISA n’a été observée.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les fioles de solution concentrée SARCLISA pour perfusion à une température allant de 2 à 8 °C (36 à 46 °F), à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Après la dilution

La solution concentrée SARCLISA doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %. Il est établi que, si elle est conservée à une température allant de 2 à 8 °C, puis exposée à la température ambiante pendant 8 heures (incluant la durée de la perfusion), la solution pour perfusion SARCLISA reste stable sur les plans microbiologique, chimique et physique pendant 48 heures. Il n’est pas nécessaire de mettre la solution diluée dans le sac pour perfusion à l’abri de la lumière.

Mise au rebut

Jeter toute portion inutilisée de la solution. Jeter tout le matériel ayant servi à la dilution et à l’administration de la solution conformément à la procédure standard.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Ne jamais mélanger SARCLISA avec d’autres produits médicinaux, sauf ceux qui sont mentionnés à la section 4 Posologie et administration.

La préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans des conditions d’asepsie (voir 4 Posologie et administration).

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Isatuximab

Nom chimique : Immunoglobuline G1 anti-antigène CD38 humain dimérique;

hu38SB19 (chaîne lourde d’anticorps monoclonal humain-murin [Mus musculus] liée par ponts disulfure à la chaîne légère hu38SB19 d’anticorps monoclonal humain-murin)

Formule moléculaire et masse

moléculaire : L’isatuximab se compose de chaînes légères et de chaînes lourdes. Chaque chaîne légère comprend 214 résidus d’acides aminés et chaque chaîne lourde, 450 résidus d’acides aminés. Le résidu de glutamine N-terminal sur la chaîne lourde est entièrement converti en pyroglutamate.

La majorité du K450 C-terminal sur la chaîne lourde est tronquée (entre 9 et 11 % du K450 C-terminal, selon la cartographie des peptides réduits).

L’isatuximab contient 32 cystéines qui forment 16 ponts disulfures et deux sites de glycosylation situés sur l’asparagine N300 de la chaîne lourde.

147 825 Da (forme glycosylée G₀F-G₀F)

Formule développée : L’isatuximab est un anticorps monoclonal dérivé de l’IgG₁ qui se lie sélectivement à la protéine transmembranaire CD38 humaine.

La protéine se compose de 2 chaînes légères kappa, ayant chacune un poids moléculaire d’environ 23 kDa, et de 2 chaînes lourdes IgG1, ayant chacune un poids moléculaire d’environ 49 kDa (forme déglycosylée) liées entre elles par des ponts disulfure.

Propriétés physicochimiques : La solution concentrée pour perfusion est un liquide incolore ou jaune pâle, essentiellement exempt de particules visibles.

Norme pharmaceutique : Norme reconnue

Caractéristiques du produit : L’isatuximab est fabriqué au moyen d’une technologie reposant sur de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant provenant d’une lignée cellulaire de mammifère (ovaire de hamster chinois [CHO]). L’isatuximab est fabriqué à partir d’un système composé d’une banque cellulaire maîtresse et d’une banque de cellules actives, chacune de ces banques ayant été méticuleusement caractérisée et analysée afin d’y détecter la présence de contaminants adventices et de virus endogènes. Les résultats des études de caractérisation génétique ont aussi démontré la stabilité de ces banques. Le procédé de fabrication de l’isatuximab compte une série d’étapes, notamment la culture, la récolte et la purification (y compris l’inactivation ou le retrait d’éventuels virus) des cellules, ainsi que l’échange de tampon nécessaire à la préparation. Le procédé de purification comprend également un ensemble d’étapes chromatographiques.

L’isatuximab est fabriqué au moyen d’une technologie reposant sur de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant provenant d’une lignée cellulaire de mammifère (ovaire de hamster chinois [CHO]). L’isatuximab est fabriqué à partir d’un système composé d’une banque cellulaire maîtresse et d’une banque de cellules actives, chacune de ces banques ayant été méticuleusement caractérisée et analysée afin d’y détecter la présence de contaminants adventices et de virus endogènes. Les résultats des études de caractérisation génétique ont aussi démontré la stabilité de ces banques. Le procédé de fabrication de l’isatuximab compte une série d’étapes, notamment la culture, la récolte et la purification (y compris l’inactivation ou le retrait d’éventuels virus) des cellules, ainsi que l’échange de tampon nécessaire à la préparation. Le procédé de purification comprend également un ensemble d’étapes chromatographiques.

La fabrication de SARCLISA (le produit thérapeutique) se déroule en plusieurs étapes, qui comprennent notamment le dégel, le mélange et l’homogénéisation de la substance médicamenteuse avant les étapes de préfiltration, de filtration stérilisante de la solution préfiltrée au point de remplissage et enfin de remplissage aseptique, de bouchage et de sertissage des fioles de verre. Toutes les étapes de fabrication du produit respectent les techniques aseptiques et sont font dans des installations et au moyen d’équipement appropriés.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

SARCLISA (isatuximab pour injection) est indiqué en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement d’induction des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et admissibles à une greffe autologue de cellules souches.

GMMG-HD7 (IIT 15403)

Données démographiques et plan de l’essai

Tableau 15 – Résumé des données démographiques des patients dans l’étude GMMG-HD7 (IIT 15403)

Tableau 15 – Résumé des données démographiques des patients dans l’étude GMMG-HD7 (IIT 15403)

^a Administré les jours 1, 8, 15, 22 et 29 du premier cycle et les jours 1, 15 et 29 des cycles 2 et 3 ^b Administré les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32 de chaque cycle

^c Administré du jour 1 au jour 14 et du jour 22 au jour 35 de chaque cycle

^d Par voie i.v. les jours d’administration de l’isatuximab, et par voie orale les autres jours; les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 et 33 de chaque cycle

^e Administré les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 4, puis les jours 1 et 15 des cycles 5 et 6, et le jour 1 à partir du cycle 7 (période d’entretien de 3 ans)

^f (Augmenté à 15 mg/jour après les 3 premiers cycles si le patient a toléré le traitement) en continu pendant tous les cycles.

^g Administrée par voie i.v. les jours d’administration de l’isatuximab, et par v.o. les autres jours; les jours 1, 8, 15 et 22 du premier cycle d’entretien

i.v. = intraveineuse; s.c. = sous-cutanée; v.o. = voie orale

L’efficacité et l’innocuité de SARCLISA administré en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone ont été évaluées dans le cadre de l’étude GMMG-HD7, une étude de phase III prospective, à répartition aléatoire, en mode ouvert et à deux groupes, réalisée par le German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG), chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et admissibles à une greffe autologue de cellules souches (GACS). L’étude a été menée en deux parties : la partie 1 comprend les traitements d’induction et d’intensification, et la partie 2 comprend le traitement d’entretien (phase en cours). Les principaux critères d’inclusion étaient les suivants : patients nouvellement diagnostiqués âgés de 18 à 70 ans admissibles à un traitement à haute dose avec GACS, selon le jugement clinique et un indice de performance de l’OMS de 0 à 2. Les critères d’exclusion comprenaient : un dysfonctionnement cardiaque ou hépatique grave, ainsi que des infections actives et non contrôlées. Les résultats de la partie 1 sont décrits.

Au total, 662 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit SARCLISA en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (Isa-VRd, 331 patients), soit le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (VRd, 331 patients); dans les deux groupes, ces traitements ont été administrés pendant 3 cycles (cycles 1 à 3) de 42 jours chacun pour le traitement d’induction. Après la fin du cycle 3, les patients ont reçu un traitement d’intensification avec GACS. Une deuxième GACS doit être effectuée de 2 à 3 mois après la GACS initiale chez les patients qui n’ont pas obtenu de réponse complète ou qui présentaient une maladie à haut risque. Dans la partie 2, avant le début du traitement d’entretien, les patients ont été à nouveau répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit SARCLISA en association avec le lénalidomide, soit le lénalidomide seul. Le traitement d’entretien a été administré par cycles de 28 jours pendant un maximum de 3 ans jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Dans les deux groupes de traitement, les patients ont reçu de la dexaméthasone pour le premier cycle d’entretien seulement.

Pendant la période d’induction, SARCLISA a été administré par voie i.v. à raison de 10 mg/kg les jours 1, 8, 15, 22 et 29 du cycle 1, et les jours 1, 15 et 29, des cycles 2 à 3. Le bortézomib a été administré par voie sous-cutanée à raison de 1,3 mg/m² les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32 de chaque cycle. Le lénalidomide a été administré par voie orale à raison de 25 mg/jour du jour 1 au jour 14 et du jour 22 au jour 35 de chaque cycle. La dexaméthasone a été administrée (par voie i.v. les jours d’administration de SARCLISA et par voie orale les autres jours) à raison de 20 mg/jour les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 et 33 de chaque cycle.

Pendant la période d’entretien, SARCLISA a été administré par voie i.v. à raison de 10 mg/kg les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 4, puis les jours 1 et 15 des cycles 5 et 6, et le jour 1 à partir du cycle 7 (période d’entretien de 3 ans). Le lénalidomide a été administré par voie orale à raison de 10 mg/jour (dose augmentée à 15 mg/jour après les 3 premiers cycles si le patient tolérait le traitement) en continu pendant tous les cycles. La dexaméthasone a été administrée (par voie i.v. les jours d’administration de SARCLISA et par v.o. les autres jours) à raison de 20 mg/jour les jours 1, 8, 15, et 22 du premier cycle d’entretien.

Parmi les 662 patients répartis aléatoirement, l’âge médian était de 59,5 ans (tranche : 26 à 70); 23,9 % des patients avaient 65 ans ou plus. La proportion de patients atteints d’insuffisance rénale (DFGe < 60 mL/min/1,73 m²) était de 18,7 %. Au moment de l’admission à l’étude, le stade selon le système international de stadification (ISS) était de I chez 41,4 % des patients, de II chez 36,9 % et de III chez 21,8 %. Au moment de l’admission à l’étude, le stade selon le système international de stadification révisé (R-ISS) était de I chez 26,6 % des patients, de II chez 61 % et de III chez 8 %. Dans l’ensemble, 18,7 % des patients étaient porteurs d’anomalies chromosomiques à haut risque à leur admission dans l’étude; une délétion del(17p) et des translocations t(4;14) et t(14;16) étaient présentes chez 8,9 %, 10,1 % et 2,6 % des patients, respectivement. De plus, 1q21+ était présent chez 32,9 % des patients.

La durée médiane du traitement d’induction était de 18 semaines pour les groupes Isa-VRd et VRd. La durée médiane de la partie 1 (périodes d’induction et d’intensification) était de 45,4 semaines pour le groupe Isa-VRd et de 45,1 semaines pour le groupe VRd.

La principale mesure de l’efficacité dans la période d’induction est le taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) (cytométrie en flux de nouvelle génération [NGF] à un niveau de sensibilité de 10^-5). Les mesures d’efficacité secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP), déterminée par un comité indépendant de réponse à l’aide des critères de réponse et de progression de l’International Myeloma Working Group (IMWG).

Les résultats de l’évaluation de l’efficacité sont présentés au Tableau 16, et la courbe de Kaplan-Meier de la SSP, à la Figure 1.

Tableau 16 – Efficacité du schéma SARCLISA-bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone et du schéma bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter [IdT], GMMG-HD7)

^a D’après un niveau de sensibilité de 10^-5 selon le NGF dans la population en IdT.

^b Estimation fondée sur la méthode de Clopper-Pearson.

^c Méthode de Cochran-Mantel-Haenszel.

^d Test logarithmique par rangs stratifié selon le R-ISS (I ou II c. III c. non classé) et l’IRT; niveau de signification bilatéral de 0,028.

Figure 1 – Courbes de Kaplan-Meier de la SSP à partir de la 1re répartition aléatoire, indépendamment de la 2e répartition aléatoire (population en IdT, GMMG-HD7)

Date limite de collecte des données = 31 janvier 2024; suivi médian de 49,3 mois

D’après une analyse de soutien de la SSP utilisant une pondération de la probabilité inverse pour ajuster la nouvelle répartition aléatoire, Isa-VRd a montré une réduction de 38 % du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à VRd, administré comme traitement d’induction suivi d’une GACS et d’un traitement d’entretien par lénalidomide (RR = 0,62; IC à 95 % : 0,42 à 0,91).

À la fin de l’induction, le taux de réponse complète (RC) était de 24,8 % (IC à 95 % : 20,2 % à 29,8 %) dans le groupe Isa-VRd contre 22,1 % (IC à 95 % : 17,7 % à 26,9 %) dans le groupe VRd. Chez 18,7 % des patients du groupe Isa-VRd, la négativité de la MRM par NGF (seuil de sensibilité de 10^-5) et la RC ont été atteintes, comparativement à 14,5 % dans le groupe VRd.

Après la période d’induction, 312 (94,3 %) patients du groupe Isa-VRd et 291 (87,9 %) patients du groupe VRd ont reçu un traitement d’intensification. À la fin de l’intensification, le taux de RC était de 46,5 % (IC à 95 % : 41,1 % à 52,1 %) dans le groupe Isa-VRd contre 37,2 % (IC à 95 % : 31,9 % à 42,6 %) dans le groupe VRd. Chez 40,5 % des patients du groupe Isa-VRd, la négativité de la MRM par NGF (seuil de sensibilité de 10^-5) et la RC ont été atteintes, comparativement à 26,6 % dans le groupe VRd.

Avec une durée médiane de suivi de 49,3 mois, 14,8 % des patients du groupe Isa-VRd et 12,7 % des patients du groupe VRd sont décédés.

Mois Patients à risque

Isa-VRd

VRd

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

SARCLISA (isatuximab pour injection) est indiqué en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non admissibles à une greffe autologue de cellules souches.

Étude IMROZ (EFC12522)

Plan de l’essai et données démographiques de l’étude

Tableau 17 – Résumé des données démographiques des patients dans l’étude IMROZ (EFC12522)

^a Administré les jours 1, 8, 15, 22 et 29 du premier cycle et les jours 1, 15 et 29 des cycles 2 à 4

^b Administré les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32 de chaque cycle

^c Administré du jour 1 au jour 14 et du jour 22 au jour 35 de chaque cycle

^d Administrée par voie i.v. les jours des perfusions d’isatuximab et par v.o. les autres jours; les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 et 33 de chaque cycle, et administrée les jours 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 et 32 de chaque cycle pour les patients âgés de ≥ 75 ans

^e Administré les jours 1 et 15 des cycles 5 à 17, et le jour 1 du cycle 18

^f Administré du jour 1 au jour 21 de chaque cycle

^g Administrée par voie i.v. les jours d’administration de l’isatuximab, et par v.o. les autres jours; les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle

i.v. : intraveineuse; v.o. : voie orale.

L’efficacité et l’innocuité de SARCLISA administré en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone ont été évaluées dans le cadre de l’étude IMROZ (EFC12522), une étude de phase III multicentrique, multinationale, menée à répartition aléatoire en mode ouvert dans deux groupes de patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas admissibles à une greffe de cellules souches.

Suivant une répartition aléatoire dans un rapport de 3:2, au total, 446 patients ont reçu SARCLISA en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (Isa-VRd, 265 patients) ou le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (VRd, 181 patients) administrés dans les deux groupes pendant 4 cycles de 42 jours pendant la période d’induction. Après la fin du cycle 4, les patients sont entrés dans la période de traitement continu à partir du cycle 5, des cycles de 28 jours administrés jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Pendant la période de traitement continu, les patients du groupe Isa-VRd ont reçu SARCLISA en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (Isa-Rd), et les patients du groupe VRd ont reçu du lénalidomide et de la dexaméthasone (Rd).

Pendant la période d’induction (cycles 1 à 4, cycles de 42 jours), SARCLISA a été administré par voie i.v. à raison de 10 mg/kg les jours 1, 8, 15, 22 et 29, au cours du premier cycle et les jours 1, 15 et 29, des cycles 2 à 4. Le bortézomib a été administré par voie sous-cutanée à raison de 1,3 mg/m² les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32 de chaque cycle. Le lénalidomide a été administré par voie orale à raison de 25 mg/jour du jour 1 au jour 14 et du jour 22 au jour 35 de chaque cycle. La dexaméthasone a été administrée (par voie i.v. les jours d’administration de l’isatuximab, et par v.o. les autres jours) à une dose de 20 mg/jour les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 et 33 de chaque cycle, et administrée les jours 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 et 32 de chaque cycle chez les patients âgés de 75 ans ou plus. Pendant la période de traitement continu (à partir du cycle 5, cycles de 28 jours), SARCLISA a été administré par perfusion i.v. à raison de 10 mg/kg les jours 1 et 15 des cycles 5 à 17, et le jour 1 à partir du cycle 18. Le lénalidomide a été administré par voie orale à raison de 25 mg/jour du jour 1 au jour 21 de chaque cycle. La dexaméthasone a été administrée (par voie i.v. les jours d’administration de l’isatuximab, et par v.o. les autres jours) à raison de 20 mg les jours 1, 8, 15, et 22 de chaque cycle.

Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement comparables entre les deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 72 ans (tranche : 60 et 80), 26 % des patients avaient 75 ans ou plus. 24,9 % et 34,3 % des sujets recevant respectivement les schémas Isa-VRd et VRd étaient atteints d’insuffisance rénale (DFGe < 60 mL/min/1,73 m²). Au moment de l’admission dans l’étude, le myélome multiple était de stade I, II et III – selon le système révisé international de stadification (Revised International Staging System, R-ISS) – chez respectivement 24,9 %, 61,5 % et 10,2 % des patients. Dans l’ensemble, 15,1 % des patients étaient porteurs d’anomalies chromosomiques comportant un risque élevé à leur admission dans l’étude; la délétion del(17p) et les translocations t(4;14) et t(14;16) avaient été mises au jour chez 5,7 %, 7,9 % et 1,9 % des patients, respectivement. De plus, 1q21+ était présent chez 35,8 % des patients.

La durée médiane du traitement a été de 53,2 mois et 31,3 mois dans les groupes recevant respectivement les schémas Isa-VRd et VRd.

Résultats de l’étude

La survie sans progression (SSP) était le paramètre d’efficacité principal retenu de l’étude IMROZ. Un comité d’examen indépendant (CEI) a évalué la SSP à partir des données sur la protéine M issues d’un laboratoire central et des clichés radiologiques, en s’appuyant sur les critères IMWG (International Myeloma Working Group). Les principaux paramètres d’évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse complète (RC), le taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) chez les patients présentant une RC, le taux de très bonne réponse partielle (TBRP) ou mieux, et la survie globale (SG).

Avec une durée médiane de suivi de 59,73 mois, la deuxième analyse intermédiaire prévue de la SSP a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP, ce qui se traduit par une réduction de 40,4 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par le schéma Isa-VRd par rapport à ceux traités par le schéma VRd.

Les résultats de l’évaluation de l’efficacité sont présentés au Tableau 18, et la courbe de Kaplan-Meier de la SSP, à la Figure 2 :

Tableau 18 – Efficacité du schéma SARCLISA-bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone et du schéma bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)

^a Un comité d’examen indépendant (CEI) a évalué les résultats en matière de SSP à partir des données sur la protéine M issues d’un laboratoire central et des clichés radiologiques, en s’appuyant sur les critères IMWG (International Myeloma Working Group).

^b Stratification par âge (< 70 ans c. ≥ 70 ans) et du stade R-ISS (revised international staging system) (I ou II c. III ou c. non classé) selon l’IRT.

^c Évaluation fondée sur la méthode de Clopper-Pearson.

^d D’après un niveau de sensibilité de 10^-5 selon le SNG dans la population en IdT.

RC = réponse complète; RCs = réponse complète stricte.

Date limite de collecte des données = 26 septembre 2023. Durée médiane de suivi = 59,73 mois. NA = non atteint.

Le taux de réponse globale (TRG) était de 91,3 % dans le groupe IVRd et de 92,3 % dans le groupe VRd. Un taux de réponse complète (RC), y compris les réponses complètes strictes (RCs), statistiquement significativement plus élevé, a été observé dans le groupe IVRd (74,7 %) comparativement au groupe VRd (64,1 %). Les taux de très bonne réponse partielle (TBRP) et de réponse partielle (RP) étaient respectivement de 14,3 % et 2,3 % dans le groupe IVRd, comparativement à 18,8 % et 9,4 % dans le groupe VRd.

À un suivi médian de 59,73 mois, la survie globale médiane n’a pas été atteinte dans l’un ou l’autre des groupes de traitement, et 26,0 % des patients du groupe Isa-VRd et 32,6 % des patients du groupe VRd étaient décédés (RR = 0,776; IC à 99,97 % : 0,407 à 1,48). Les taux estimés de survie à 60 mois étaient respectivement de 72,3 % (IC à 95 % : 66,1 à 77,5) dans le groupe Isa-VRd et de 66,3 % (IC à 95 % : 58,5 à 73,1) dans le groupe VRd.

Figure 2 – Courbes de SSP de Kaplan-Meier dans la population en intention de traiter – étude IMROZ (évaluées par le CEI)

Mois Patients à risque

Isa-VRd

VRd

Rapport de risque

p* = 0,0005

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

0,596

* Valeur de p unilatérale établie à l’aide du test du log-rank stratifié

SARCLISA (isatuximab pour injection) est indiqué en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire qui ont déjà reçu au moins deux formes de traitements antérieurs, incluant le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome.

Étude ICARIA-MM (EFC14335)

Plan de l’essai et données démographiques de l’étude

Tableau 19 – Résumé des données démographiques des patients dans l’étude ICARIA-MM (EFC14335)

^a Administré par perfusion 1 fois par semaine durant le 1er cycle et toutes les 2 semaines par la suite. ^b 4 mg par voie orale 1 fois par jour, du jour 1 au jour 21 de chaque cycle de 28 jours. ^c Administrée les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

i.v. = intraveineuse; v.o. = voie orale.

L’efficacité et l’innocuité de SARCLISA administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone faiblement dosée ont été évaluées dans le cadre de l’étude de phase III ICARIA-MM (EFC14335) multicentrique, multinationale, menée à répartition aléatoire en mode ouvert dans deux groupes de patients atteints de myélome multiple récurrent ou réfractaire. Les participants admis avaient déjà reçu au moins deux autres formes de traitement incluant le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome. Tous les patients présentaient une maladie réfractaire au dernier traitement antérieur.

Les principaux critères d’admissibilité à l’étude comprenaient les suivants : patients de 18 ans et plus, diagnostic connu de myélome multiple, maladie mesurable, au moins deux formes de traitement antérieur incluant le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, administrés seuls ou en association, et évolution de la maladie au terme ou au cours des 60 jours suivant la fin du dernier traitement. Les patients admissibles devaient présenter un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) variant de 0 à 2, un nombre de plaquettes ≥ 75 000 cellules/mm³, un nombre absolu de granulocytes neutrophiles ≥ 1 × 10⁹/L, une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (selon la formule MDRD), ainsi qu’un taux d’aspartate aminotransférase (AST) et/ou d’alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN). Les patients atteints d’une maladie réfractaire primaire ou qui avaient déjà reçu un traitement par un anticorps anti-CD38 n’étaient pas admissibles à l’étude.

Suivant une répartition aléatoire dans un rapport de 1:1, 154 des 307 patients admis ont reçu SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone faiblement dosée (schéma Isa-Pd) et les 153 autres, l’association pomalidomide-dexaméthasone faiblement dosée (schéma Pd). La répartition aléatoire a fait l’objet d’une stratification par l’âge (< 75 ans vs ≥ 75 ans) et le nombre de traitements d’intentions précédentes déjà reçus (2 ou 3 vs plus de 3).

Les deux groupes de patients ont reçu le traitement par cycles de 28 jours jusqu’à ce que l’on observe la progression de la maladie ou des manifestations de toxicité inacceptables. SARCLISA à 10 mg/kg a été administré par perfusion i.v. chaque semaine au cours du premier cycle et toutes les deux semaines par la suite. Le pomalidomide était pris par voie orale en dose de 4 mg 1 fois par jour, les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone faiblement dosée était administrée par voie orale ou i.v. à raison de 40 mg (ou de 20 mg chez les patients âgés d’au moins 75 ans) les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement comparables entre les deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 67 ans (tranche : 36 et 86); 19,9 % des patients avaient 75 ans ou plus; 10,4 % des patients avaient des antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’asthme. La proportion de patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min/1,73 m²) était de 38,7 % dans le groupe Isa-Pd, contre 33,8 % dans le groupe Pd. Au moment de son diagnostic initial, le myélome multiple était de stade I, II et III – selon le système international de stadification ISS (International Staging System) – chez respectivement 25,1, 31,6 et 28,0 % des patients. Dans l’ensemble, 19,5 % des patients étaient porteurs d’anomalies chromosomiques comportant un risque élevé à leur admission à l’étude; la délétion del(17p) et les translocations t(4;14) et t(14;16) avaient été mises au jour chez 12,1, 8,5 et 1,6 % des patients, respectivement.

Le nombre médian de traitements d’intention précédente reçus le passé était de 3 (tranche : 2 et 11). Tous les sujets admis avaient déjà reçu un inhibiteur du protéasome et du lénalidomide, 56,4 % d’entre eux avaient reçu une greffe de cellules souches et 93,5 %, des agents alkylants. La majorité des patients étaient réfractaires au lénalidomide (92,5 %), à l’inhibiteur du protéasome (75,9 %) ou tant à l’agent immunomodulateur qu’à l’inhibiteur du protéasome reçus (72,6 %); 59 % des patients n’avaient pas répondu au lénalidomide prescrit dans le cadre du plus récent traitement antérieur administré.

La durée médiane du traitement a été de 10,3 et 6 mois dans les groupes recevant respectivement les schémas Isa-Pd et Pd.

La survie sans progression (SSP) était le paramètre d’efficacité principal retenu dans l’étude ICARIA-MM. Un comité d’examen indépendant (CEI) a évalué la SSP à partir des données sur la protéine M issues d’un laboratoire central et des clichés radiologiques, en s’appuyant sur les critères IMWG (International Myeloma Working Group) de 2016. Les principaux paramètres d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient le taux de réponse globale (TRG) selon les critères IMWG et la survie globale (SG).

Résultats de l’étude

Pendant l’étude ICARIA-MM, la survie sans progression (SSP) a été significativement plus longue chez les sujets qui recevaient le schéma Isa-Pd plutôt que le schéma Pd. La SSP médiane s’est établie à 11,6 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 % de 8,9 à 13,9) pendant l’emploi du schéma Isa-Pd et à 6,5 mois (IC à 95 % de 4,5 à 8,3) durant celui du schéma Pd (rapport de risque [RR] de 0,596; IC à 95 % de 0,436 à 0,814; p = 0,0010); l’administration du schéma Isa-Pd s’est donc traduite par une réduction de 40,4 % du risque de progression de la maladie ou de décès (Tableau 20, Figure 3).

Les principales données sur l’efficacité sont présentées au tableau suivant.

Tableau 20 – Efficacité du schéma SARCLISA-pomalidomide-dexaméthasone faiblement dosée et du schéma pomalidomide-dexaméthasone faiblement dosée dans le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)

a. Stratification par âge (< 75 ans vs ≥ 75 ans) et nombre de traitements d’intentions précédentes déjà reçus (2 ou 3 vs > 3) selon un CEI. La valeur de p relative à la SSP a été établie à l’aide du test logarithmique par rangs stratifié. Une procédure d’analyse hiérarchique prédéfinie permet l’évaluation d’un seul paramètre d’évaluation lorsque le précédent est significatif sur le plan statistique, dans l’ordre suivant : SSP, TRG et SG. b. Évaluation des RCs, RC, TBRP et RP par un CEI, fondée sur les critères de réponse IMWG (2016) c. Évaluation fondée sur la méthode de Clopper-Pearson.

IC : intervalle de confiance. Calcul des IC relatifs aux paramètres évalués par méthode de Kaplan-Meier : transformation bilogarithmique de la fonction de survie et méthodes de Brookmeyer et Crowle.

La durée médiane de la réponse s’est établie à 13,3 mois (IC à 95 % : 10,6-non atteinte [NA]) pendant l’emploi du schéma Isa-Pd et à 11,1 mois (IC à 95 % : 8,5-NA) durant celui du schéma Pd.

Les résultats des analyses de sous-groupes fondées sur le rapport des risques instantanés de la SSP correspondaient de façon générale à ceux obtenus dans les sous-groupes prédéfinis de l’analyse principale, notamment les patients exposés à un risque cytogénétique élevé, les patients > 75 ans, les cas de myélome diagnostiqué au stade III selon l’ISS, les sujets ayant une ClCr initiale < 60 mL/min/1,73 m², les sujets ayant déjà reçu > 3 traitements d’intentions précédentes, les patients réfractaires au lénalidomide ou à l’inhibiteur du protéasome et les patients réfractaires au lénalidomide prescrit dans le cadre du plus récent traitement reçu avant l’admission à l’étude.

Le temps médian écoulé avant la première réponse au traitement s’est établi à 35 et 58 jours dans les groupes recevant respectivement les schémas Isa-Pd et Pd. La durée médiane de la réponse s’est établie à 13,3 mois (IC à 95 % : 10,6-non atteinte [NA]) pendant l’emploi du schéma Isa-Pd et à 11,0 mois (IC à 95 % : 8,5-NA) durant celui du schéma Pd.

Figure 3 – Courbes de SSP de Kaplan-Meier (évaluées par comité d’examen indépendant) dans la population en intention de traiter – Étude ICARIA-MM

La survie globale (SG) a été analysée lors d’une analyse intermédiaire préplanifiée lorsque les analyses principales de la SSP et du TRO ont été effectuées. La SG n’était pas mature au moment de l’analyse intermédiaire. Lors de l’analyse principale de la SG préétablie, menée après la survenue de 220 événements (temps de suivi médian = 51,09 mois), la survie globale médiane était estimée à 24,6 mois dans le groupe Isa-Pd et à 17,7 mois dans le groupe Pd (RR = 0,776; IC à 95 % : 0,594 à 1,015). Les résultats n’ont pas atteint une signification statistique.

Temps (mois)

Nombre de sujets à risque

Pd

IPd

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

11,53 6,47

p = 0,001

SARCLISA (isatuximab pour injection) est indiqué en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone, dans le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont déjà reçu de 1 à 3 intentions de traitement.

Étude IKEMA (EFC15246)

Plan de l’essai et données démographiques de l’étude

Tableau 21 – Résumé des données démographiques des patients dans l’étude IKEMA (EFC15246)

^a Administré par perfusion 1 fois par semaine durant le 1er cycle et toutes les 2 semaines par la suite. ^b 20 mg/m² les jours 1 et 2, 56 mg/m² les jours 8, 9, 15 et 16 du 1er cycle, et 56 mg/m² les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 des cycles subséquents de 28 jours.

^c Administrée par voie i.v. les jours d’administration de l’isatuximab et/ou du carfilzomib et par v.o. les autres jours; administrée les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 de chaque cycle de 28 jours. i.v. = intraveineuse; v.o. = voie orale.

L’efficacité et l’innocuité de SARCLISA administré en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone ont été évaluées dans le cadre de l’étude de phase III IKEMA (EFC15246) multicentrique, multinationale, menée à répartition aléatoire en mode ouvert dans deux groupes de patients atteints de myélome multiple récurrent et/ou réfractaire. Les patients avaient suivi d’un à trois traitements antérieurs. Les patients admissibles devaient présenter un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, un nombre de plaquettes ≥ 50 000 cellules/µL si < 50 % des cellules nucléées de moelle osseuse étaient composées de plasmocytes, et ≥ 30 000 cellules/µL si ≥ 50 % des cellules nucléées de moelle osseuse étaient composées de plasmocytes, un nombre absolu de neutrophiles ≥1 x 10⁹/L, une clairance de la créatinine ≥ 15 mL/min/1,73 m² (selon la formule MDRD), ainsi qu’un taux d’aspartate aminotransférase (AST) et d’alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN). Les patients atteints d’une maladie réfractaire primaire ou réfractaires à un traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD38 ont été exclus.

Au total, 302 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 3:2 pour recevoir soit SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (Isa-Kd, 179 patients), soit le carfilzomib et la dexaméthasone (Kd, 123 patients). Les deux groupes de patients ont reçu le traitement par cycles de 28 jours jusqu’à ce que l’on observe la progression de la maladie ou des manifestations de toxicité inacceptables. SARCLISA a été administré à raison de 10 mg/kg par perfusion intraveineuse (i.v.) hebdomadaire au cours du premier cycle, puis toutes les 2 semaines par la suite. Le carfilzomib a été administré par perfusion i.v. à une dose de 20 mg/m² les jours 1 et 2, de 56 mg/m² les jours 8, 9, 15 et 16 du 1er cycle et de 56 mg/m² les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 des cycles subséquents de 28 jours. La dexaméthasone a été administrée (par voie i.v. les jours d’administration de l’isatuximab et/ou du carfilzomib et par voie orale les autres jours) à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 de chaque cycle de 28 jours. Les jours où SARCLISA et le carfilzomib étaient administrés, la dexaméthasone a été administrée en premier, suivie de la perfusion de SARCLISA, puis de la perfusion de carfilzomib.

Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement comparables entre les deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 64 ans (tranche : 33 à 90); 8,9 % des patients avaient 75 ans ou plus. En outre, 24,0 % et 14,6 % des sujets recevant respectivement les schémas Isa-Kd et Kd étaient atteints d’insuffisance rénale (DFGe < 60 mL/min/1,73 m²). Au moment de l’admission à l’étude, 53,0 %, 31,1 % et 15,2 % des patients présentaient un myélome multiple de stade I, II et III – selon le système international de stadification ISS (International Staging System) –, respectivement. Dans l’ensemble, 24,2 % des patients étaient porteurs d’anomalies chromosomiques comportant un risque élevé à leur admission à l’étude; la délétion del(17p) et les translocations t(4;14) et t(14;16) étaient présentes chez respectivement 11,3 %, 13,9 % et 2,0 % des patients. Un gain {1q21} a également été décelé chez 42,1 % des patients.

Le nombre médian de traitements d’intentions précédentes s’établissait à 2 (tranche : 1 à 4); 44,4 % des patients avaient suivi un traitement antérieur. Dans l’ensemble, 89,7 % des sujets avaient déjà reçu un inhibiteur du protéasome, 78,1 %, un immunomodulateur (43,4 % avaient déjà reçu du lénalidomide), et 61,3 %, une greffe de cellules souches. En outre, 33,1 % des patients n’avaient pas répondu à l’inhibiteur du protéasome reçu, 45,0 % étaient réfractaires à l’agent immunomodulateur reçu (32,8 % au lénalidomide), et 20,5 % étaient réfractaires à l’agent immunomodulateur ainsi qu’à l’inhibiteur du protéasome.

La durée médiane du traitement a été de 80,0 et de 61,4 semaines dans les groupes recevant respectivement les schémas Isa-Kd et Kd.

Résultats de l’étude

Le paramètre d’efficacité principal de l’étude IKEMA était la survie sans progression (SSP) de la maladie. Les résultats de la SSP ont été évalués par un comité d’examen indépendant (CEI) à partir des données sur la protéine M issues d’un laboratoire central et des clichés radiologiques, en s’appuyant sur les critères IMWG (International Myeloma Working Group).

Les résultats de l’évaluation de l’efficacité sont présentés au Tableau 22, et la courbe de Kaplan-Meier de la SSP, à la Figure 4 :

Tableau 22 – Efficacité du schéma SARCLISA-carfilzomib-dexaméthasone par rapport au schéma carfilzomib-dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple dans l’étude IKEMA (analyse en intention de traiter)^*

a. Un comité d’examen indépendant (CEI) a évalué la SSP à partir des données sur la protéine M issues d’un laboratoire central et des clichés radiologiques, en s’appuyant sur les critères IMWG (International Myeloma Working Group).

b. Stratification par nombre de traitements d’intentions précédentes déjà reçus (1 vs > 1) et du stade R-ISS (Revised

Multiple Myeloma International Staging System; I ou II vs III vs non classé) selon un système IRT. c. Évaluation des RCs, RC, TBRP et RP par un CEI, fondée sur les critères de réponse IMWG (2016) d. Évaluation fondée sur la méthode de Clopper-Pearson.

*Les résultats sont fondés sur une analyse intermédiaire préspécifiée. Date limite de collecte des données : 7 février 2020. Durée médiane du suivi : 20,7 mois

NA : non atteint.

Figure 4 – Courbes de SSP de Kaplan-Meier dans la population en intention de traiter – Étude

IKEMA (évaluées par le CEI)

À un suivi médian de 44 mois, l’analyse finale de la SSP a montré une SSP médiane de 35,6 mois (IC à 95 % : 25,8 à 44) pour le groupe Isa-Kd par rapport à 19,2 mois (IC à 95 % : 15,8 à 25,0) pour le groupe Kd. La réponse complète finale, déterminée à l’aide d’un test d’électrophorèse par immunofixation spécifique à l’isatuximab pour éliminer l’interférence de l’isatuximab (voir 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire), était de 44,1 % (n = 79) dans le groupe Isa-Kd par rapport à 28,5 % (n = 35) dans le groupe Kd. Veuillez noter que dans le groupe Isa-Kd, 4 patients ayant obtenu une TBRP lors de l’analyse intermédiaire ont été reclassés en RC à l’aide de l’électrophorèse par immunofixation spécifique à l’isatuximab.

À un suivi médian de 56,6 mois, la survie globale médiane n’a pas été atteinte dans le groupe Isa-Kd (IC à 95 % : 52,2-NA) et était de 50,60 mois dans le groupe Kd (IC à 95 % : 38,9-NA) (RR = 0,855; IC à 95 % : 0,6-1,2).

Le pourcentage de patients ayant obtenu une meilleure réponse globale égale ou supérieure à TBRP, définie par les patients avec une réponse RCs, RC ou TBRP déterminée par le CEI en s’appuyant sur les critères de réponse IMWG, était de 72,6 % dans le groupe Isa-Kd et de 56,1 % dans le groupe Kd.

Les analyses de sous-groupes basées sur le risque relatif de SSP étaient cohérentes dans l’ensemble des sous-groupes préspécifiés comprenant des patients exposés à un risque cytogénétique élevé, les patients ≥ 65 ans, dont le DFGe initial (selon la formule MDRD) était < 60 mL/min/1,73 m², ayant déjà suivi au moins un traitement antérieur, ou présentant une maladie de stade III selon l’ISS au moment de l’entrée dans l’étude.

Mois Nombre de sujets à risque

Isa-Kd

Kd

0,531 (0,318 à 0,889)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0 p = 0,0013

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Cancérogénicité : Aucune étude visant à évaluer le pouvoir cancérogène de SARCLISA n’a été menée.

Génotoxicité : Aucune étude visant à évaluer le pouvoir génotoxique de SARCLISA n’a été menée.

Toxicité pour la reproduction et le développement : Aucune étude n’a évalué la toxicité de SARCLISA pour la reproduction ou le développement, ni sa tératogénicité.

17 Monographies de référence

1. 1. Monographie de Pomalyst® (pomalidomide)¹ (gélules, 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg), numéro de contrôle de la présentation : 243491, Monographie de produit. Date de révision : 2 février 2021
2. 2. Monographie de la dexaméthasone.
3. 3. Monographie de Kyprolis® (carfilzomib pour injection).² Date de révision : 27 janvier 2021.
4. 4. Monographie de Velcade®³ (bortézomib pour injection). Date de révision : 7 février 2022
5. 5. Monographie de produit du lénalidomide

¹ Pomalyst® est une marque déposée de Celgene Corporation.

² Kyprolis est une marque déposée d’Onyx Pharmaceuticals, Inc.

³ Velcade® est une marque déposée de Janssen, Inc.