Daurismo : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ..................2

TABLE DES MATIÈRES ...........................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.........................4

1 INDICATIONS.............................................................................................................4

1.1. Enfants...............................................................................................................4

1.2. Personnes âgées................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS...............................................................................................4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES........................5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..............................................................................5

4.1. Considérations posologiques.............................................................................5

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ......................................6

4.4. Administration.................................................................................................10

4.5. Dose omise ......................................................................................................10

5 SURDOSAGE............................................................................................................ 10

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.......................................................................... 11

7.1. Populations particulières.................................................................................14

7.1.1 Femmes enceintes...........................................................................................16

7.1.2 Femmes qui allaitent .......................................................................................17

7.1.3 Enfants .............................................................................................................17

7.1.4 Personnes âgées ..............................................................................................17

8 EFFETS INDÉSIRABLES.............................................................................................. 17

8.1. Aperçu des effets indésirables ........................................................................17

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques............................18

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques....21 8.4. Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES........................................................................ 22

9.4. Interactions médicament-médicament...........................................................22

9.5. Interactions médicament-aliment...................................................................25

9.6. Interactions médicament-plante médicinale..................................................25

9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................25

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.................................................................................... 25

10.1. Mode d’action .................................................................................................25

10.2. Pharmacodynamie...........................................................................................25

10.3. Pharmacocinétique..........................................................................................25

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT........................................................ 28

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 29

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 29

14 ÉTUDES CLINIQUES.................................................................................................. 29

14.1. Plan et caractéristiques démographiques de l’étude .....................................29

14.2. Résultats de l’étude.........................................................................................30

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 31

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS....................................................................... 33 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

DAURISMO (glasdégib), en association avec de la cytarabine à faible dose, est indiqué pour le traitement des patients adultes ayant récemment reçu un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et n’ayant jamais reçu de traitement auparavant qui sont âgés de 75 ans ou plus ou qui ne sont pas de bons candidats pour une chimiothérapie d’induction intensive.

Restrictions concernant la distribution

DAURISMO n’est offert que par l’entremise d’un programme de distribution contrôlé appelé programme de prévention de la grossesse pour DAURISMO (PPGD). Seuls les médecins et les pharmacies qui sont inscrits à ce programme seront en mesure de prescrire et de délivrer DAURISMO, respectivement. De plus, DAURISMO ne sera délivré qu’aux patients qui remplissent tous les critères d’admissibilité au PPGD et qui sont inscrits à ce programme. Pour en savoir plus, veuillez communiquer avec l’équipe du PPGD au 1-844-616-6888.

1.1. Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de DAURISMO n’ont pas été établies chez les enfants. Des anomalies des os en période de croissance, notamment une soudure partielle ou complète prématurée du cartilage épiphysaire (cartilage de croissance), ont été observées lors des études non cliniques sur la toxicité. DAURISMO n’est pas indiqué chez les enfants.

1.2. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Au cours des études cliniques sur DAURISMO administré en association avec une faible dose de cytarabine, 98 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et 60 %, de 75 ans ou plus.

2 CONTRE-INDICATIONS

DAURISMO (glasdégib) est contre-indiqué chez :

• les femmes enceintes (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS

  IMPORTANTES et 7.1.1 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes);

• les femmes qui allaitent (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS

  IMPORTANTES et 7.1.1 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes qui allaitent);

• les femmes aptes à procréer qui n’utilisent pas de méthode de contraception efficace (voir

  3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 7.1 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes aptes à procréer);

• les hommes qui n’utilisent pas de méthode de contraception efficace (voir 3 ENCADRÉ SUR LES

  MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 7.1 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Hommes);

• les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET

  LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 7.1.3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

• les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Le traitement par DAURISMO (glasdégib) ne doit être instauré et poursuivi que sous la supervision d’un médecin qualifié pour l’emploi de traitements anticancéreux et comprenant parfaitement les risques du traitement par DAURISMO et les exigences liées à la surveillance des patients traités.

• DAURISMO peut causer le décès de l’embryon ou du fœtus, ou entraîner des anomalies congénitales sévères s’il est administré à une femme enceinte. DAURISMO est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène chez l’animal (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité embryofœtale).
• Les femmes aptes à procréer doivent subir un test de grossesse avant l’amorce du traitement par DAURISMO. Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après la dernière dose (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes aptes à procréer).
• Il faut informer les hommes du risque d’exposition à DAURISMO par l’intermédiaire du sperme et leur conseiller d’utiliser le condom lors de relations sexuelles avec une femme enceinte ou apte à procréer pendant le traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après la dernière dose pour éviter d’exposer leur partenaire au médicament (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Hommes). • L’utilisation de DAURISMO n’a pas été évaluée chez les enfants. Lors d’études non cliniques sur la toxicité menées chez le rat, l’administration de DAURISMO a entraîné une soudure prématurée du cartilage épiphysaire. L’utilisation de DAURISMO n’est pas indiquée chez les enfants (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).
• DAURISMO n’est offert que par l’entremise d’un programme de distribution contrôlé appelé programme de prévention de la grossesse pour DAURISMO (PPGD).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1. Considérations posologiques

Inhibiteurs de la CYP3A4

L’administration concomitante de DAURISMO (glasdégib) et d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4 a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de glasdégib. Une augmentation des concentrations de glasdégib peut accroître le risque d’effets indésirables, notamment l’allongement de l’intervalle QTc (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire). Il faut envisager d’avoir plutôt recours à des traitements qui ne sont pas des inhibiteurs puissants de la CYP3A4 pendant le traitement par DAURISMO et surveiller l’apparition d’effets indésirables, dont l’allongement de l’intervalle QTc (voir 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Inducteurs de la CYP3A4

Il faut éviter l’emploi concomitant de DAURISMO et d’inducteurs puissants de la CYP3A4. L’administration concomitante de DAURISMO et d’inducteurs puissants de la CYP3A4 a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de glasdégib (voir 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Il faut éviter l’emploi concomitant de DAURISMO et d’inducteurs modérés de la CYP3A4, car il peut faire diminuer la concentration plasmatique de glasdégib (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Médicaments qui allongent l’intervalle QTc

Il faut éviter l’emploi concomitant de DAURISMO et de médicaments qui allongent l’intervalle QTc ou remplacer ces derniers par d’autres médicaments. L’administration concomitante de DAURISMO et de médicaments qui allongent l’intervalle QTc peut faire augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT et 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament). Si l’administration concomitante de médicaments qui allongent l’intervalle QTc ne peut être évitée, il faut exercer une surveillance des patients en raison du risque accru d’allongement de l’intervalle QTc (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’insuffisance hépatique légère (bilirubinémie totale ≤ 1 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’aspartate aminotransférase [ASAT] > 1 fois la LSN, ou bilirubinémie totale > 1,0-1,5 fois la LSN, quel que soit le taux d’ASAT). Les données sur les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (n = 3; bilirubinémie totale > 1,5-3,0 fois la LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou sévère (n = 1; bilirubinémie totale > 3,0 fois la LSN, quel que soit le taux d’ASAT) sont limitées. Il faut donc faire preuve de prudence chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 30 mL/min). On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation du glasdégib chez des patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale). La prudence s’impose donc chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucune donnée n’a été recueillie chez des patients qui doivent subir une hémodialyse.

Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de DAURISMO chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale en fonction de l’âge, de la race, du sexe ou du poids du patient (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie recommandée

La dose recommandée de DAURISMO est de 100 mg pris par voie orale 1 fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours, en association avec 20 mg de cytarabine administrés par voie sous-cutanée 2 fois par jour les jours 1 à 10 de chaque cycle, tant qu’aucun effet toxique inacceptable ne se manifeste et que l’on ne perd pas la maîtrise de la maladie. Il convient de poursuivre le traitement par DAURISMO tant que le patient en retire des bienfaits cliniques. Chez les patients exempts d’effets toxiques inacceptables, il faut administrer au moins 6 cycles de traitement pour laisser le temps à la réponse clinique de se manifester.

Modifications de la dose

Des modifications de la dose peuvent être nécessaires chez certains patients pour des raisons d’innocuité ou de tolérabilité. Si une diminution de la dose de DAURISMO s’impose, on peut administrer 50 mg 1 fois par jour par voie orale.

Les lignes directrices relatives aux modifications de la dose et à la prise en charge en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 – Recommandations relatives aux modifications de la dose de DAURISMO et à la prise en charge des effets indésirables du traitement

* Classification selon les critères CTCAE, version 4.0 : grade 1 : effets légers; grade 2 : effets modérés; grade 3 : effets sévères; grade 4 : effets potentiellement mortels.

Abréviation – CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques courants pour les effets indésirables)

Modification de la posologie lors de l’emploi concomitant d’un inducteur modéré de la CYP3A4

Il faut éviter l’emploi concomitant de DAURISMO et d’inducteurs modérés de la CYP3A4. Si l’emploi concomitant d’inducteurs modérés de la CYP3A4 ne peut être évité, augmenter la dose de DAURISMO selon la tolérance du patient, comme indiqué dans le tableau 2. Après 7 jours de sevrage du traitement par l’inducteur modéré de la CYP3A4, rétablir la dose de DAURISMO qui était administrée avant l’instauration de ce traitement (voir 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Tableau 2 – Recommandations relatives aux modifications de la dose de DAURISMO lors de l’emploi concomitant d’un inducteur modéré de la CYP3A4

4.4. Administration

DAURISMO peut être pris avec ou sans nourriture.

Il faut conseiller aux patients de prendre leur dose à peu près à la même heure tous les jours. Si le patient vomit après avoir pris une dose de DAURISMO, il ne doit pas en prendre une autre en remplacement; il lui faut plutôt attendre le moment où la dose suivante est prévue.

4.5. Dose omise

Si le patient oublie de prendre une dose de DAURISMO ou qu’il ne prend pas sa dose à l’heure habituelle, il devra se rattraper dans les plus brefs délais, pourvu qu’il lui reste au moins 12 heures avant l’administration de la dose suivante. Il devra reprendre l’horaire d’administration habituel le lendemain. Il ne faut pas prendre deux doses de DAURISMO à moins de 12 heures d’intervalle.

5 SURDOSAGE

Il n’existe aucun antidote spécifique contre le surdosage par DAURISMO (glasdégib). Le traitement du surdosage doit comprendre le traitement des symptômes et la surveillance électrocardiographique.

Lors des essais cliniques, le glasdégib a été administré à des doses allant jusqu’à 640 mg/jour. Les effets indésirables signalés à la dose la plus élevée ont été les nausées, les vomissements, la déshydratation, la fatigue et les étourdissements.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 3 – Formes pharmaceutiques, concentrations/teneurs, composition et conditionnement

Comprimé à 100 mg : comprimé pelliculé orange pâle portant l’inscription « Pfizer » gravée sur un côté et l’inscription « GLS 100 » gravée sur l’autre côté.

Comprimé à 25 mg : comprimé pelliculé jaune portant l’inscription « Pfizer » gravée sur un côté et l’inscription « GLS 25 » gravée sur l’autre côté.

Conditionnement de DAURISMO (glasdégib) :

• Teneur de 25 mg : flacon de 60 comprimés
• Teneur de 100 mg : flacon de 30 comprimés

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Appareil cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) a été observé chez des patients traités par DAURISMO à une dose supérieure au double de la dose thérapeutique (> 270 mg). Des cas d’arythmie ventriculaire, y compris des cas de fibrillation et de tachycardie ventriculaires, ont été signalés. Lors d’une étude rigoureuse sur l’intervalle QT menée chez 36 sujets en bonne santé traités par DAURISMO, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques à l’état d’équilibre (atteintes après l’administration d’une seule dose de 150 mg), le changement moyen de l’intervalle QTc le plus important a été de 8,03 ms (voir 10.2 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque). Lors de l’étude menée après répartition aléatoire B1371003 (BRIGHT AML 1003), des patients atteints d’une leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez qui le traitement par DAURISMO n’est pas indiqué ont reçu un traitement par DAURISMO à raison de 100 mg 1 fois par jour en association avec une faible dose de cytarabine. Un intervalle QTcF supérieur à 500 ms a été signalé chez 6,0 % de ces patients.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude n’a été menée sur les effets de DAURISMO sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines. Toutefois, les patients prenant DAURISMO qui ressentent de la fatigue doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

Effets sur le développement postnatal

L’innocuité et l’efficacité de DAURISMO n’ont pas été établies chez les enfants. Lors des études sur la toxicité de doses répétées menées chez le rat, l’administration orale de DAURISMO a entraîné des anomalies des os, des dents et des testicules en période de croissance. Les effets prématurés observés sur les os consistaient en une soudure partielle ou complète du cartilage épiphysaire. Les effets observés sur la croissance des incisives comprenaient la dégénérescence/nécrose des améloblastes et la perte complète de dents associée à une ulcération buccale. Les effets toxiques de ce médicament sur les tissus des organes reproducteurs ont été mis en évidence par une dégénérescence testiculaire et une hypospermatogenèse. Ces effets sur les os, les dents et les testicules ont été observés après l’administration pendant 26 semaines de doses de DAURISMO supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition à peu près 8 fois supérieure à celle observée à la dose recommandée chez l’humain, d’après l’aire sous la courbe (ASC) à l’état d’équilibre (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité de doses répétées et Toxicité pour la reproduction).

Toxicité embryofœtale

Étant donné son mode d’action et les résultats des études sur la toxicité embryofœtale menées chez des animaux, DAURISMO (glasdégib) peut causer le décès de l’embryon ou du fœtus, ou des anomalies congénitales sévères lorsqu’il est administré à la femme enceinte. On ne dispose d’aucune donnée clinique sur l’emploi de DAURISMO chez les femmes enceintes. Dans le cadre d’études sur la toxicité embryofœtale chez les animaux, le glasdégib a eu des effets embryotoxiques, fœtotoxiques et tératogènes après une exposition plus faible que celle qui est associée à la dose de 100 mg recommandée chez l’humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité pour le développement). Il faut informer les femmes enceintes du risque potentiel auquel le fœtus est exposé.

Femmes aptes à procréer

DAURISMO est contre-indiqué durant la grossesse. Il ne faut pas administrer DAURISMO à une femme apte à procréer tant que la possibilité d’une grossesse n’aura pas été exclue. Les femmes aptes à procréer doivent subir un test de grossesse avant l’amorce du traitement par DAURISMO. Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après la dernière dose.

L’allaitement est contre-indiqué durant le traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après la dernière dose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.2 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes qui allaitent).

Hommes

Il faut informer les hommes du risque d’exposition au médicament de leurs partenaires sexuelles par l’intermédiaire du sperme et leur conseiller d’avoir recours à une méthode de contraception efficace, comprenant l’usage du condom avec spermicide, même après une vasectomie, afin d’éviter l’exposition d’une partenaire enceinte ou apte à procréer pendant le traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après la dernière dose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Don de sang

Il faut aviser les patients qu’ils ne doivent pas donner de sang ni de produits sanguins pendant leur traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après la dernière dose, étant donné que leur sang ou leurs produits sanguins pourraient être donnés à une femme apte à procréer.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il faut procéder à une formule sanguine complète, au dosage des électrolytes et à l’évaluation des fonctions rénale et hépatique avant l’amorce du traitement par DAURISMO, puis au moins une fois par semaine au cours du premier mois de traitement. Il faut ensuite surveiller les concentrations d’électrolytes et la fonction rénale une fois par mois durant le traitement.

Créatine kinase

Il faut effectuer le dosage de la créatine kinase (CK) sérique avant l’instauration du traitement par DAURISMO et selon les besoins cliniques par la suite (p. ex., si des symptômes musculaires sont signalés). Toute anomalie doit être prise en charge rapidement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Surveillance électrocardiographique

Des ECG doivent être effectués avant l’amorce du traitement par DAURISMO, environ une semaine après le début du traitement, puis une fois par mois pendant deux mois afin de surveiller l’apparition possible d’un allongement de l’intervalle QTc. En cas de résultats anormaux, il convient d’effectuer un autre ECG. Il est possible que certains patients aient besoin d’être soumis à une surveillance électrocardiographique plus fréquente et continue (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT). Toute anomalie doit être prise en charge rapidement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil locomoteur

Effets indésirables de nature musculaire

Lors de l’étude à répartition aléatoire B1371003, on a observé des spasmes musculaires chez 15 % des patients traités par DAURISMO en association avec une faible dose de cytarabine (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Il faut informer tout patient qui amorce un traitement par DAURISMO du risque d’effets indésirables de nature musculaire, et l’aviser de signaler sans délai toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée survenant pendant le traitement ou persistant après l’arrêt de celui-ci.

Il faut surveiller les taux sériques de CK avant le traitement par DAURISMO et pendant celui-ci (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire). Toute élévation du taux de CK de haut grade doit être prise en charge selon les normes de pratique en vigueur, conformément aux lignes directrices thérapeutiques et aux recommandations émises concernant la prise en charge et la modification de la dose (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Contraception chez l’homme et la femme

  Étant donné son mode d’action et les résultats des études sur la toxicité embryofœtale menées chez des animaux, DAURISMO peut être dangereux pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Les femmes aptes à procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après l’administration de la dernière dose (voir 7.1 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes aptes à procréer).

  On ne sait pas si DAURISMO passe dans le sperme. Il faut informer les hommes du risque d’exposition au médicament par l’intermédiaire du sperme et leur conseiller d’avoir recours à une méthode de contraception efficace, comprenant l’usage du condom avec spermicide, même après une vasectomie, afin d’éviter l’exposition d’une partenaire enceinte ou apte à procréer pendant le traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après la dernière dose (voir 7.1 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Hommes).

• Fertilité

  D’après des données d’observation non cliniques sur l’innocuité, DAURISMO est susceptible d’altérer la fonction de reproduction chez les hommes. Certains effets sur les organes reproducteurs masculins se sont avérés irréversibles (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Les hommes devraient demander conseil sur les moyens efficaces à prendre pour préserver leur fertilité avant de commencer le traitement. Étant donné son mode d’action, il se peut que DAURISMO nuise à la fertilité féminine.

  Les effets toxiques sur l’appareil reproducteur mâle observés au cours d’études de toxicité à doses répétées chez le rat comprenaient des atteintes testiculaires après l’administration de DAURISMO à des doses ≥ 50 mg/kg/jour, qui consistaient en une hypospermatogenèse faible ou sévère, caractérisée par une perte partielle ou complète des spermatogonies, des spermatocytes et des spermatides, ainsi que par une dégénérescence testiculaire. L’hypospermatogenèse s’est avérée irréversible, alors que la dégénérescence testiculaire s’est résorbée. La dose à laquelle les effets indésirables sur les testicules ont été observés chez les rats mâles était de 50 mg/kg/jour, ce qui correspondait à une exposition générale environ 8 fois supérieure à l’exposition observée chez les humains recevant le médicament à la dose de 100 mg 1 fois par jour (d’après l’ASC de la fraction libre chez chaque espèce).

7.1. Populations particulières

Femmes aptes à procréer

Les femmes aptes à procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) pour éviter une grossesse, conformément aux exigences du programme de prévention de la grossesse pour DAURISMO (PPGD). Il ne faut pas administrer DAURISMO à une femme apte à procréer tant que la possibilité d’une grossesse n’aura pas été exclue. Les femmes aptes à procréer doivent subir un test de grossesse avant l’amorce du traitement par DAURISMO. Les patientes qui deviennent enceintes durant le traitement doivent être informées des risques auxquels le fœtus pourrait être exposé.

Critères définissant une femme apte à procréer

Dans le cadre du PPGD, une femme apte à procréer est définie comme une patiente qui remplit au moins un des critères suivants :

• elle a ses règles,
• elle est en aménorrhée, mais n’est pas encore ménopausée (la ménopause doit être confirmée par une évaluation clinique),
• elle est en périménopause.

Toute patiente qui ne remplit pas l’un des critères ci-dessus, qui a un génotype XY, le syndrome de Turner ou une agénésie utérine est définie comme une femme inapte à procréer.

DAURISMO est contre-indiqué chez la femme apte à procréer, à moins qu’elle ne remplisse TOUTES les conditions suivantes :

• La patiente est disposée et apte à participer au PPGD et à respecter toutes les conditions de participation à ce programme.
• Si la patiente a une vie sexuelle active et qu’elle est biologiquement apte à procréer, elle doit accepter d’utiliser correctement et systématiquement deux (2) méthodes de contraception très efficaces ou s’engager à s’abstenir en tout temps d’avoir des relations hétérosexuelles.
• La patiente a consulté un professionnel de la santé avec qui elle a discuté des deux méthodes de contraception simultanées les plus appropriées dans son cas et qui lui a enseigné comment les utiliser correctement et systématiquement.
• La patiente doit être disposée et apte à respecter les exigences en matière de tests de grossesse décrites ci-dessous. Elle devra notamment obtenir des résultats négatifs au test de grossesse (sanguin ou urinaire) qui sera effectué au cours des 7 jours qui précèdent l’instauration du traitement par DAURISMO, ainsi qu’aux tests de grossesse mensuels qui seront effectués pendant toute la durée du traitement.
• La patiente a été informée des risques auxquels pourrait être exposé le fœtus en cas de grossesse.
• La patiente a compris qu’elle devra consulter son professionnel de la santé immédiatement si elle décide d’abandonner les méthodes de contraception choisies ou en cas de grossesse soupçonnée ou confirmée.

Contraception

• Les femmes aptes à procréer (y compris celles qui n’ont pas l’habitude d’utiliser de méthodes de contraception parce qu’elles ont des antécédents d’infertilité et celles qui sont en aménorrhée, mais qui ne sont pas encore ménopausées) doivent accepter d’utiliser correctement et systématiquement deux méthodes de contraception très efficaces pendant toute la durée du traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après l’arrêt de celui-ci.
• Les femmes aptes à procréer qui choisissent de s’abstenir de toute relation hétérosexuelle comme moyen de contraception doivent s’engager à utiliser simultanément deux méthodes de contraception si jamais elles cessent de pratiquer l’abstinence.
• Les femmes aptes à procréer qui sont en aménorrhée ou qui deviennent aménorrhéiques doivent elles aussi utiliser simultanément deux méthodes de contraception efficaces en respectant les exigences décrites ci-dessus.
• Les patientes qui ont subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale sont dispensées d’utiliser une méthode de contraception pendant le traitement par DAURISMO.
• Les femmes aptes à procréer doivent consulter un professionnel de la santé à propos des méthodes de contraception les plus appropriées et les plus efficaces.

• Les méthodes de contraception très efficaces acceptables sont les suivantes :

  • abstinence;
  • contraceptif hormonal oral, injectable ou implantable utilisé depuis un certain temps; − dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) qui a été mis en place correctement;
  • condom masculin ou féminin utilisé AVEC un spermicide (sous forme de mousse, de gel, de film, de crème ou de suppositoire);
  • stérilisation masculine (l’absence de sperme dans l’éjaculat doit avoir été confirmée de façon appropriée après la vasectomie);
  • ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale.

Test de grossesse

• Avant l’instauration d’un traitement par DAURISMO chez une femme apte à procréer, il faut écarter la possibilité d’une grossesse chez celle-ci.
• Même si l’abstinence est la méthode de contraception choisie par la patiente, elle devra subir un test de grossesse (sensibilité d’au moins 25 mUI/mL) effectué par un professionnel de la santé au cours des 7 jours qui précèdent l’instauration du traitement par DAURISMO, puis tous les mois pendant ce traitement.
• En outre, elle devra subir un test de grossesse si elle n’a pas ses règles à la fin d’un cycle menstruel ou dès lors qu’une éventuelle grossesse est soupçonnée.
• Les dates et les résultats de tous les tests de grossesse devront être consignés au dossier de la patiente.

Pour qu’une femme apte à procréer suive un traitement continu par DAURISMO, il faut renouveler son ordonnance tous les mois, afin qu’elle subisse un test de grossesse tous les mois.

Déclaration des grossesses

• Toute patiente qui pense être enceinte doit prévenir immédiatement son professionnel de la santé.
• Si une patiente devient enceinte pendant le traitement par DAURISMO, il faut cesser ce traitement immédiatement et l’orienter vers un gynécologue-obstétricien expérimenté en matière de toxicité fœtale qui procédera à une évaluation plus approfondie et qui la conseillera.
• Il faut signaler à Pfizer toute exposition soupçonnée à DAURISMO durant la grossesse en composant le 1-844-616-6888.

Fertilité

Étant donné son mode d’action, il se peut que DAURISMO nuise à la fertilité féminine.

Hommes

• Le patient doit être disposé et apte à participer au PPGD et à respecter toutes les conditions de participation à ce programme.
• Le patient doit dire à sa partenaire sexuelle qu’il prend DAURISMO.
• Le patient doit informer toute partenaire sexuelle des risques graves auxquels pourrait être exposé le fœtus si elle devenait enceinte pendant son traitement par DAURISMO, pendant les interruptions de ce traitement ou au cours de la période d’au moins 30 jours qui suit la prise de la dernière dose.

Contraception

• On ne sait pas si DAURISMO passe dans le sperme. Il faut informer les hommes du risque d’exposition au médicament par l’intermédiaire du sperme et leur conseiller d’avoir recours à une méthode de contraception efficace, comprenant l’usage du condom avec un spermicide, même après une vasectomie, afin d’éviter l’exposition d’une partenaire enceinte ou apte à procréer pendant le traitement par DAURISMO, pendant les interruptions de ce traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose.
• Les partenaires sexuelles aptes à procréer des patients qui reçoivent DAURISMO doivent également utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement de ceux-ci et pendant au moins 30 jours après la prise de la dernière dose.

Don de sperme

Les hommes ne doivent pas faire de dons de sperme pendant le traitement par DAURISMO (pas même pendant les interruptions de ce traitement) ni pendant au moins 30 jours après l’arrêt du traitement.

Déclaration de grossesse

• Tout patient dont la partenaire sexuelle est peut-être enceinte doit prévenir immédiatement son professionnel de la santé.
• Si la partenaire sexuelle d’un patient qui prend DAURISMO devient enceinte après avoir été exposée au sperme de celui-ci, elle devra être orientée vers un gynécologue-obstétricien expérimenté en matière de toxicité fœtale qui procédera à une évaluation plus approfondie et qui la conseillera.
• Il faut signaler à Pfizer toute exposition soupçonnée à DAURISMO durant la grossesse en composant le 1-844-616-6888.

Fertilité

DAURISMO peut avoir un effet sur la fertilité masculine. Les hommes devraient demander conseil à leur professionnel de la santé sur les moyens efficaces à prendre pour préserver leur fertilité avant de commencer le traitement.

7.1.1 Femmes enceintes

• DAURISMO est contre-indiqué durant la grossesse.
• DAURISMO peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Étant donné son mode d’action et les résultats des études sur la toxicité embryofœtale menées chez des animaux, DAURISMO peut être dangereux pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’administration de DAURISMO aux femmes enceintes. Chez les femmes aptes à procréer, il faut écarter la possibilité d’une grossesse avant d’entreprendre le traitement par DAURISMO.

• DAURISMO est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène chez l’animal (voir 16

  TOXICOLOGIE

  NON CLINIQUE, Toxicité pour le développement).

7.1.2 Femmes qui allaitent

• L’allaitement est contre-indiqué durant le traitement par DAURISMO.
• Aucune étude n’a été menée chez l’humain pour évaluer les effets de DAURISMO sur la production de lait maternel, la présence du médicament dans le lait et les effets du médicament sur l’enfant allaité. On ne sait pas si DAURISMO et ses métabolites passent dans le lait humain. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves pour l’enfant allaité associé à DAURISMO, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après la dernière dose (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.3 Enfants

Enfants (≤ 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de DAURISMO n’ont pas été établies chez les enfants. Lors des études non cliniques sur la toxicité, des anomalies des os, des dents et des testicules en période de croissance ont été observées (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE et 2 CONTRE-INDICATIONS). Les effets prématurés observés sur les os consistaient en une soudure partielle ou complète du cartilage épiphysaire. Des cas de fermeture prématurée des épiphyses sont survenus chez des enfants qui ont reçu d’autres inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Lors de l’étude clinique B1371003 sur l’administration de DAURISMO en association avec une faible dose de cytarabine, 98 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et 60 %, de 75 ans ou plus. Le nombre de participants à l’étude âgés de moins de 65 ans était insuffisant pour que l’on puisse déterminer les différences entre les effets indésirables signalés chez ces patients et chez les patients de plus de 65 ans (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1. Aperçu des effets indésirables

La marge d’innocuité de DAURISMO (glasdégib) a été établie en fonction de l’expérience d’utilisation du médicament acquise lors de l’étude B1371003 (BRIGHT AML 1003), menée chez 111 adultes qui venaient de recevoir un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë et 14 adultes atteints d’un syndrome myélodysplasique associé à un risque élevé, chez qui DAURISMO n’est pas indiqué (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Les patients étaient traités par DAURISMO, à raison de 100 mg par jour en association avec une faible dose de cytarabine (n = 84), ou encore par une faible dose de cytarabine, administrée seule (n = 41). La durée médiane du traitement était de 83 jours (min.-max. : 3-972 jours) dans le groupe de patients recevant DAURISMO et une faible dose de cytarabine et de 47 jours (min.-max. : 6-239 jours) dans le groupe de patients recevant la cytarabine seule. L’exposition médiane à DAURISMO chez les patients recevant le médicament en association avec une faible dose de cytarabine était de 76 jours (min.-max. : 3-954 jours). La médiane de la dose moyenne de DAURISMO par cycle de traitement dans le groupe de traitement par DAURISMO et une faible dose de cytarabine était de 90 mg/jour (min.-max. : 19-101 mg/jour). Trente-deux (32) patients (38 %) ont reçu le traitement par DAURISMO et une faible dose de cytarabine pendant au moins 6 mois, et 14 patients (17 %), pendant un an ou plus.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 79 % des patients du groupe de traitement par DAURISMO et une faible dose de cytarabine. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 5 %) chez les patients recevant DAURISMO et une faible dose de cytarabine étaient les suivants : neutropénie fébrile (29 %), pneumonie (23 %), hémorragie (12 %), anémie (7 %) et sepsis (7 %).

Des réductions de la dose administrée associées à des effets indésirables ont été signalées chez 26 % des patients traités par DAURISMO et une faible dose de cytarabine, et les motifs les plus fréquents (≥ 2 %) de réduction de la dose en raison d’effets indésirables étaient les spasmes musculaires (5 %), la fatigue (4 %), la neutropénie fébrile (4 %), l’anémie (2 %), la thrombocytopénie (2 %) et l’allongement de l’intervalle QT observé à l’ECG (2 %). Des effets indésirables ayant mené à l’arrêt définitif du traitement ont été signalés chez 36 % des patients traités par DAURISMO et la cytarabine à faible dose, et les motifs les plus fréquents (≥ 2 %) d’arrêt définitif du traitement étaient la pneumonie (6 %), la neutropénie fébrile (4 %), le sepsis (4 %), la mort subite (2 %), l’infarctus du myocarde (2 %), les nausées (2 %) et l’insuffisance rénale (2 %).

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les effets indésirables signalés au cours des 90 premiers jours de traitement lors de l’étude B1371003 sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 – Effets indésirables survenus chez ≥ 10 % des patients^a,b au cours des 90 premiers jours de traitement dans le cadre de l’étude B1371003

Abréviation – n : nombre de patients

Termes privilégiés d’après la version 19.1 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La version 4.0 des critères terminologiques courants pour les effets indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute a été utilisée dans le cadre de l’étude B1371003.

Les effets indésirables comprennent les manifestations survenues dans les 28 jours suivant la prise de la dernière dose du traitement.

Effets indésirables

1. a) Comprend les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 10 % dans le groupe de traitement par DAURISMO et une faible dose de cytarabine, ainsi que dans le groupe de traitement par une faible dose de cytarabine en monothérapie.
2. b) Aucune réaction de grade 5 n’est survenue dans le groupe de traitement par DAURISMO et une faible dose de cytarabine ni dans le groupe de traitement par une faible dose de cytarabine seule.
3. c) Le terme « hémorragie » comprend : pétéchies, épistaxis, hématome, contusion, hémorragie rectale, hémorragie anale, ecchymose, saignement gingival, hématurie, hémorragie buccale, purpura, hémorragie cérébrale, contusion oculaire, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, hémoptysie, hémorragie, hématome au point d’insertion d’un implant, ecchymose au point d’injection, hématome rétropéritonéal, purpura thrombocytopénique thrombotique, hémorragie trachéale, hémorragie conjonctivale, coagulation intravasculaire disséminée, hématome palpébral, hématochézie, hémorragie intracrânienne, hémorragie hémorroïdale, hémorragie du tube digestif inférieur, hémorragie rétinienne et hématome sous-dural.
4. d) Le terme « fatigue » comprend : asthénie et fatigue.
5. e) Le terme « œdème » comprend : œdème périphérique, œdème, surcharge hydrique, rétention hydrique et enflure du visage.
6. f) Le terme « mucosite » comprend : inflammation des muqueuses, douleur oropharyngée, stomatite, ulcère anal, douleur gingivale, inflammation laryngée, œsophagite, douleur buccale, ulcération aphteuse, ulcération buccale et inflammation pharyngée.
7. g) Le terme « douleur thoracique » comprend : douleur thoracique et douleur thoracique non cardiaque.
8. h) Le terme « douleur musculosquelettique » comprend : douleur aux extrémités, arthralgie, maux de dos, myalgie, douleur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique, douleur cervicale et douleur osseuse.
9. i) Le terme « spasmes musculaires » comprend : spasmes musculaires et raideur musculaire.
10. j) Le terme « douleur abdominale » comprend : douleur abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse.
11. k) Le terme « diarrhée » comprend : diarrhée, colite et gastroentérite.
12. l) Le terme « dyspnée » comprend : dyspnée, hypoxie, bronchospasme et insuffisance respiratoire.
13. m) Le terme « toux » comprend : toux et toux productive.
14. n) Le terme « dysgueusie » comprend : dysgueusie et agueusie.
15. o) Le terme « éruption cutanée » comprend : éruption cutanée, prurit, érythème, ulcère cutané, éruption maculopapuleuse et éruption prurigineuse.
16. p) Le terme « pneumonie » comprend : pneumonie, pneumonie par aspiration et infection pulmonaire.
17. q) Le terme « arythmie auriculaire » comprend : fibrillation auriculaire, bradycardie, tachycardie et tachycardie sinusale.
18. r) Le terme « insuffisance rénale » comprend : lésion rénale aiguë, hausse de la créatininémie, oligurie et insuffisance rénale.

Allongement de l’intervalle QT (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT et 10.2 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque).

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables d’importance clinique observés chez < 10 % des patients traités par DAURISMO et une faible dose de cytarabine au cours de l’étude B1371003 comprenaient les suivants :

• affections dentaires : dent branlante et douleur dentaire;
• affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie;
• affections cardiaques : allongement de l’intervalle QT.

8.4. Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Les variations de certains résultats d’analyses de laboratoire observées après le début de l’étude chez des patients qui venaient de recevoir un diagnostic de LMA ou qui étaient atteints d’autres affections pour lesquelles DAURISMO n’est pas indiqué sont présentées au tableau 5.

Tableau 5 – Résultats anormaux à certaines épreuves de laboratoire (≥ 15 %)^a au cours des 90 premiers jours de traitement lors de l’étude B1371003

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4. Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la CYP3A4

L’administration de kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, à raison de 400 mg 1 fois par jour pendant 7 jours, a fait augmenter la moyenne géométrique de l’aire sous la courbe (ASC_inf) et la concentration maximale (C_max) du glasdégib, administré par voie orale en une seule dose de 200 mg à des volontaires en bonne santé, d’environ 140 % et de 40 %, respectivement. Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex., bocéprévir, cobicistat, conivaptan, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprévir, troléandomycine, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec le ritonavir et l’ombitasvir et/ou le dasabuvir, et ritonavir en association avec le danoprévir, l’elvitégravir, l’indinavir, le lopinavir ou le tipranavir), car ils peuvent causer une augmentation de la concentration plasmatique du glasdégib. Il est recommandé, dans la mesure du possible, d’opter pour un médicament concomitant de rechange qui est exempt ou presque d’effet inhibiteur sur la CYP3A4.

Inducteurs de la CYP3A4

L’administration de rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A4, à raison de 600 mg 1 fois par jour pendant 11 jours, a fait diminuer la moyenne géométrique de l’ASC_inf et la C_max du glasdégib, administré en une seule dose de 100 mg à des volontaires en bonne santé, de 70 % et de 35 %, respectivement. Il faut éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex., rifampine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne et millepertuis), car ils peuvent causer une diminution de la concentration plasmatique du glasdégib. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante d’inducteurs modérés de la CYP3A4 (p. ex., bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline), car ils peuvent aussi faire diminuer la concentration plasmatique du glasdégib.

Des simulations réalisées à l’aide d’un modèle pharmacocinétique physiologique ont indiqué que l’administration concomitante d’éfavirenz (un inducteur modéré de la CYP3A4) et du glasdégib aurait entraîné une diminution de 55 % de l’ASC_inf et de 25 % de la C_max du glasdégib. L’administration concomitante d’inducteurs modérés de la CYP3A4 (p. ex., bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée, car ces agents peuvent faire diminuer la concentration plasmatique du glasdégib. Si l’emploi concomitant d’un inducteur modéré de la CYP3A4 ne peut être évité, il faut augmenter la dose de DAURISMO (voir 4.2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Le choix des médicaments apparaissant dans le tableau 6 est fondé sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (soit les médicaments qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 6 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

EC : étude clinique; MP : modélisation pharmacocinétique

Études in vitro sur l’inhibition et l’induction d’autres isoenzymes du CYP

D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison d’un effet inhibiteur du glasdégib sur la biotransformation des substrats de la CYP1A2, de la CYP2B6, de la CYP2C8, de la CYP2C9, de la CYP2C19, de la CYP2D6 et de la CYP3A4/5, lorsque le glasdégib est utilisé à des concentrations qui sont pertinentes sur le plan clinique. D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison d’un effet inducteur du glasdégib sur la biotransformation des substrats de la CYP1A2, de la CYP2B6 et de la CYP3A4.

Études in vitro sur l’inhibition du système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase)

D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison d’un effet inhibiteur du glasdégib sur la biotransformation des substrats de l’UGT1A4, de l’UGT1A6, de l’UGT2B7 et de l’UGT2B15, lorsque le glasdégib est utilisé à des concentrations qui sont pertinentes sur le plan clinique. Il est possible que le glasdégib inhibe l’UGT1A1 et peut-être aussi l’UGT1A9; toutefois, des interactions médicament-médicament d’importance clinique ne devraient pas se produire.

Médicaments agissant sur le pH gastrique

L’administration concomitante d’une dose de 100 mg de glasdégib à jeun et de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons; IPP) n’a pas influé sur l’exposition au glasdégib, mais elle a entraîné une diminution de 20 % de la C_max de ce médicament. En principe, l’administration concomitante de glasdégib et d’antiacides (dont les IPP, les antagonistes des récepteurs H₂ et les antiacides à action locale) ne devrait pas entraîner d’interactions médicamenteuses d’importance clinique.

Études in vitro sur les protéines de transport

Les résultats d’études menées in vitro indiquent qu’il est peu probable qu’il se produise des interactions médicamenteuses cliniques avec des médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) dans la circulation générale, des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP, pour organic anion transporting polypeptide) 1B1 et 1B3, des transporteurs d’anions organiques (OAT, pour organic anion transporter) 1 et 3, du transporteur de cations organiques (OCT, pour organic cation transporter) 2 et de la protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE, pour multidrug and toxin extrusion) 1.

Les résultats d’études menées in vitro indiquent que le glasdégib pourrait inhiber l’activité de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour breast cancer resistance protein, dans la circulation générale et dans le tractus gastro-intestinal), de la P-gp (dans le tractus gastro-intestinal) et des protéines MATE1 et MATE2K lorsqu’il est utilisé à des concentrations qui sont pertinentes sur le plan clinique.

9.5. Interactions médicament-aliment

DAURISMO peut être administré avec ou sans nourriture. Les effets de la nourriture sur les paramètres pharmacocinétiques du glasdégib ne sont pas considérés comme étant pertinents sur le plan clinique (voir 10.3 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption).

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions du médicament avec des plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions du médicament avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1. Mode d’action

Le glasdégib est un inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog (Hh), qui se lie à la protéine transmembranaire Smoothened (SMO). La protéine SMO stimule le signal de localisation nucléaire des facteurs de transcription de l’oncogène associé aux gliomes (GLI) et l’induction des gènes cibles de Hedgehog. En se liant à la protéine SMO, le glasdégib inhibe l’activité de cette dernière et bloque la voie de signalisation Hedgehog. La protéine SMO joue un rôle dans le maintien de la dormance des cellules souches leucémiques et dans la résistance à la chimiothérapie et aux traitements ciblés.

10.2. Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque : L’effet de l’administration de glasdégib sur l’intervalle QT corrigé (QTc) a été évalué lors d’une étude à double insu avec répartition aléatoire et dose unique, quadruple permutation et comparaison avec la moxifloxacine administrée sans insu et un placebo, menée chez 36 sujets en bonne santé. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques (atteintes après l’administration d’une seule dose de 150 mg), la plus importante variation de l’intervalle QTc ajusté en fonction du placebo et de la valeur initiale a été de 8,03 ms (IC à 90 % : 5,85-10,22 ms). À des concentrations d’environ 2 fois la concentration thérapeutique (atteintes après l’administration d’une seule dose de 300 mg), la variation de l’intervalle QTc était de 13,43 ms (IC à 95 % : 11,25-15,61 ms). La moxifloxacine (400 mg), utilisée comme agent de comparaison actif, a entraîné une variation moyenne de l’intervalle QTc par rapport au départ de 13,87 ms.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

Après l’administration d’une dose unique de 100 mg de glasdégib à des patients, la concentration plasmatique maximale a été atteinte rapidement, soit après un temps nécessaire pour atteindre la C_max (T_max) médian de 2 heures. Après l’administration répétée de glasdégib à raison de 100 mg 1 fois par jour en association avec une faible dose de cytarabine et l’atteinte de l’état d’équilibre, le T_max médian du glasdégib allait d’environ 1,3 à 1,8 heure.

Après l’administration par voie orale de comprimés de glasdégib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 77,12 % (IC à 90 % : 71,83-82,81 %) comparativement à l’administration par voie intraveineuse. L’administration d’une dose unique de 100 mg de glasdégib avec un repas riche en gras et en calories (environ 800-1000 calories au total : 500-600 calories provenant des lipides, 250 calories provenant des glucides et 150 calories provenant des protéines) a entraîné une diminution de 16 % de l’exposition (ASC) à ce médicament et une diminution de 31 % de sa C_max. Les effets des aliments sur les paramètres pharmacocinétiques du glasdégib ne sont pas considérés comme pertinents du point de vue clinique.

L’exposition générale au glasdégib à l’état d’équilibre (C_max et ASC_τ) a augmenté proportionnellement à la dose dans un éventail posologique de 5 à 600 mg 1 fois par jour. Après l’administration uniquotidienne du glasdégib, le rapport d’accumulation médian du médicament variait entre 1,2 et 2,5. Lorsque le glasdégib a été administré à la dose de 100 mg 1 fois par jour en association avec une faible dose de cytarabine, les moyennes géométriques (coefficient de variation en %) de la C_max et de l’ASC_τ étaient de 1252 ng/mL (44 %) et de 17 210 ng·h/mL (54 %), respectivement.

Distribution

In vitro, le glasdégib se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 91 % chez l’humain. La moyenne géométrique (coefficient de variation en %) du volume de distribution apparent (Vz/F) a été de 188 (20) L à la suite de l’administration d’une dose unique de 100 mg de glasdégib à des patients atteints d’hémopathies malignes.

Métabolisme

Les principales voies métaboliques du glasdégib comprennent la N-déméthylation, la glucuronoconjuguaison, l’oxydation et la déshydrogénation. In vitro, la CYP3A4 est responsable de la majeure partie de la déplétion du composé d’origine et a contribué à la formation d’autres métabolites mineurs formés par oxydation; la CYP2C8 et l’UGT1A9 jouent un rôle mineur dans le métabolisme du glasdégib.

Dans le plasma, les métabolites N-déméthylé et N-glucuronoconjugué comptaient pour 7,9 % et 7,2 % de la radioactivité circulante, respectivement. D’autres métabolites circulant dans le plasma étaient chacun responsable de moins de 5 % de la radioactivité circulante.

Élimination

La demi-vie plasmatique moyenne (± écart-type) du glasdégib était de 17,4 ± 3,66 heures après l’administration d’une dose unique de 100 mg à des patients atteints d’hémopathies malignes. La moyenne géométrique de la clairance orale après l’administration de multiples doses était de 6,45 L/h. Après l’administration par voie orale d’une dose de 100 mg de glasdégib radiomarqué à des sujets en bonne santé, 48,9 % et 41,7 %, en moyenne, des substances radioactives administrées ont été récupérées dans les urines et dans les selles, respectivement. Le bilan de masse global moyen dans les excreta des substances radioactives administrées était de 90,6 %. Chez l’humain, la forme inchangée du glasdégib constituait le principal composant dans le plasma, où elle comptait pour 69,4 % des composés dérivés du médicament. Le glasdégib sous forme inchangée récupéré dans les urines et les selles représentait 17,2 % et 19,5 % de la dose administrée, respectivement.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : L’innocuité et l’efficacité de DAURISMO (glasdégib) n’ont pas été établies chez les enfants.
• Personnes âgées : Dans le groupe de traitement par DAURISMO et une faible dose de cytarabine (n = 88; étude BRIGHT AML 1003 [étude B1371003]), 97,7 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et 60,2 %, de 75 ans ou plus. Le nombre de participants à l’étude âgés de moins de 65 ans était insuffisant pour que l’on puisse déterminer les différences entre les effets indésirables signalés chez ces patients et chez les patients de plus de 65 ans.
• Sexe : Les analyses pharmacocinétiques de population (n = 269) révèlent que le sexe n’exerce pas d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique du glasdégib.

• Femmes enceintes ou qui allaitent : DAURISMO est contre-indiqué durant la grossesse. Étant donné son mode d’action et les résultats des études sur la toxicité embryofœtale menées chez des animaux, DAURISMO peut être dangereux pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’administration de DAURISMO aux femmes enceintes. Les femmes aptes à procréer doivent subir un test de grossesse avant l’amorce du traitement (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité pour le développement).

  Aucune étude n’a été menée chez l’humain pour évaluer les effets du glasdégib sur la production de lait maternel, la présence du médicament dans le lait et les effets du médicament sur l’enfant allaité. On ne sait pas si le glasdégib et ses métabolites passent dans le lait humain. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves pour l’enfant allaité associé à DAURISMO, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par DAURISMO et pendant au moins 30 jours après la dernière dose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

• Origine ethnique : Les analyses pharmacocinétiques de population (n = 269) révèlent que l’origine ethnique n’exerce pas d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique du glasdégib.
• Insuffisance hépatique : On a exclu de la plupart des études cliniques les patients dont le taux d’ASAT ou d’ALAT dépassait 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (ou, lorsque la tumeur sous-jacente était en cause, ceux dont le taux dépassait 3,0 fois la LSN), ainsi que les patients dont la bilirubinémie totale dépassait 2,0 fois la LSN. Une analyse de données pharmacocinétiques groupées a montré qu’une insuffisance hépatique légère (n = 43; bilirubinémie totale ≤ 1 fois la LSN et taux d’ASAT > 1 fois la LSN, ou bilirubinémie totale > 1,0-1,5 fois la LSN, quel que soit le taux d’ASAT) n’a aucun effet sur la clairance du glasdégib. Aucun ajustement posologique n’est recommandé dans les cas d’insuffisance hépatique légère. Les données dont on dispose actuellement sur les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (n = 3; bilirubinémie totale > 1,5-3,0 fois la LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou sévère (n = 1; bilirubinémie totale > 3,0 fois la LSN, quel que soit le taux d’ASAT) sont insuffisantes.

• Insuffisance rénale : À la suite de l’administration d’une dose de 100 mg de glasdégib, 17,2 % de la dose a été récupérée dans les urines sous forme inchangée. Les sujets dont la créatininémie dépassait 1,5 fois la LSN ou dont la clairance de la créatinine (ClCr) estimée était inférieure à 60 mL/min ont été exclus de la plupart des études cliniques.

  Une analyse de données pharmacocinétiques groupées a montré qu’il n’y avait pas d’altération de la clairance du glasdégib chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 102; ClCr ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min). La clairance du glasdégib chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (n = 61; ClCr ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min) était numériquement inférieure, mais cela n’a pas été considéré comme étant pertinent sur le plan clinique. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. On ne dispose d’aucune donnée concernant le glasdégib chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min). Aucune donnée n’a été recueillie chez des patients qui doivent subir une hémodialyse.

• Obésité : Les analyses pharmacocinétiques de population (n = 269) révèlent que le poids corporel n’exerce pas d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique du glasdégib.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à une température comprise entre 15 et 30 °C.

Il y a lieu de limiter la libération de produits pharmaceutiques dans l’environnement. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux usées, et il faut éviter de les mettre aux ordures ménagères. Utilisez les « systèmes de récupération » s’il en existe dans votre région.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Maléate de glasdégib

Nom chimique : Maléate de 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-méthylpipéridine-4-yl]-3-(4-cyanophényl)urée

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₂₆N₆O₅

490,51 daltons

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le maléate de glasdégib se présente sous forme de poudre de couleur blanche ou pâle, et ses valeurs de pK_a sont de 1,7 (azote du groupement benzimidazole) et de 6,1 (azote du groupement méthylpipéridine). La solubilité dans l’eau du maléate de glasdégib est de 1,7 mg/mL.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1. Plan et caractéristiques démographiques de l’étude

L’efficacité de DAURISMO (glasdégib) administré en association avec une faible dose de cytarabine a été évaluée au cours d’une étude multicentrique (étude BRIGHT AML 1003 [étude B1371003]), menée sans insu après répartition aléatoire chez 132 patients au total, dont 116 patients âgés de 55 ans ou plus ayant récemment reçu un diagnostic de LMA et répondant à au moins un des critères suivants : a) âge > 75 ans, b) cardiopathie sévère, c) indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) initial de 2 ou d) créatininémie initiale > 1,3 mg/dL. Les patients étaient répartis aléatoirement dans un rapport de 2:1 afin de recevoir DAURISMO, à raison de 100 mg par jour, en association avec une faible dose de cytarabine, soit 20 mg par voie sous-cutanée 2 fois par jour les jours 1 à 10 d’un cycle de 28 jours (n = 78), ou encore une faible de dose de cytarabine en monothérapie (n = 38), en cycles de traitement de 28 jours, jusqu’à ce que la maladie progresse ou que le patient subisse des effets toxiques inacceptables.

Au moment de la répartition aléatoire, les patients avaient été classés en fonction de leur risque cytogénétique (pronostic favorable/intermédiaire ou défavorable).

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales de la population étudiée sont détaillées dans le tableau 7.

N

HN

N

HN

Me

NH

O CN

CO₂H CO₂H Tableau 7 – Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients atteints d’une

LMA

Abréviations – ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group; LMA : leucémie myéloïde aiguë; N/n : nombre de patients

1. a) Il manquait l’indice fonctionnel ECOG initial d’un patient du groupe de traitement par DAURISMO en association avec une faible dose de cytarabine.

14.2. Résultats de l’étude

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la survie globale (SG), entre la date de la répartition aléatoire et le décès toutes causes confondues. Au cours d’un suivi d’une durée médiane d’environ 20 mois, le traitement par DAURISMO en association avec une faible dose de cytarabine s’est avéré supérieur au traitement par la cytarabine administrée seule (figure 1). Les résultats relatifs à l’efficacité sont détaillés au tableau 8.

Tableau 8 – Résultats de l’étude B1371003 relatifs à l’efficacité

Abréviations – IC : intervalle de confiance; n : nombre de patients; RC : réponse complète; RRI : rapport des risques instantanés; SG : survie globale

1. a) Rapport des risques instantanés (DAURISMO et faible dose de cytarabine/faible dose de cytarabine en monothérapie) basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction du risque cytogénétique.
2. b) Valeur p unilatérale basée sur un test de Mantel-Haenszel stratifié en fonction du risque cytogénétique.

Figure 1 – Étude B1371003 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez les patients atteints d’une LMA

Abréviations – IC : intervalle de confiance; LMA : leucémie myéloïde aiguë

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité de doses répétées : Les données concernant les principaux organes cibles obtenues après l’administration de doses répétées de glasdégib par voie orale à des rats et à des chiens pendant des périodes allant jusqu’à 26 et 39 semaines, respectivement, comprennent des données sur les reins (dégénérescence/nécrose) chez le rat et le chien, le foie (nécrose/inflammation) chez le chien seulement, et les testicules (dégénérescence), les incisives en période de poussée (nécrose/cassure),

Groupe de traitement : 100 mg de glasdégib +

faible dose de cytarabine

Faible dose de cytarabine en monothérapie

Survie globale médiane (IC à 95 %) :

100 mg de glasdégib + faible dose de cytarabine : 8,3 mois (4,7-12,2)

faible dose de cytarabine en monothérapie : 4,3 mois (1,9-5,7)

Rapport des risques instantanés (IC à 95 %) : 0,463 (0,299-0,717)

Durée de la survie (mois)

Nombre de patients à risque :

100 mg de glasdégib + faible dose de cytarabine :

Faible dose de cytarabine en monothérapie :

les os en période de croissance (fermeture partielle ou complète des épiphyses) et les nerfs périphériques (dégénérescence axonale) chez le rat seulement. D’autres phénomènes cliniques (perte de poids, alopécie et tremblements/contractions musculaires), qui constituent des effets connus des médicaments de la classe des inhibiteurs de la protéine SMO, ont été observés chez les deux espèces. Ces effets toxiques généraux dépendaient habituellement de la dose administrée et étaient observés à des expositions allant d’environ < 0,03 à 8 fois l’exposition jugée pertinente sur le plan clinique, d’après la comparaison d’un point de vue non clinique et clinique de l’ASC de la fraction libre à la dose recommandée de 100 mg 1 fois par jour.

La réversibilité complète des effets toxiques sur les reins (dégénérescence/nécrose), les nerfs périphériques (dégénérescence axonale) et les tubes séminifères (dégénérescence testiculaire), ainsi que des tremblements/contractions musculaires observés sur le plan clinique a été obtenue après une période de récupération allant jusqu’à 16 semaines, alors que la réversibilité des effets toxiques sur le foie (nécrose/inflammation) a été partielle. La perte de poids, l’alopécie, les effets sur les os et les dents, et l’hypospermatogenèse se sont avérés irréversibles. En outre, un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez des chiens munis d’appareils de télémesure, à des expositions au glasdégib libre (C_max de la fraction libre) d’environ 4 fois l’exposition observée à la dose recommandée de 100 mg par jour.

Cancérogénicité : Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée sur le glasdégib.

Génotoxicité : Le glasdégib ne s’est pas révélé mutagène lors d’un test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames) effectué in vitro ni clastogène lors d’un test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains réalisé in vitro. Le glasdégib n’était pas clastogène ni aneugène selon le test du micronoyau réalisé chez le rat.

Toxicologie pour la reproduction : Des effets sur les organes reproducteurs mâles ont été observés chez l’animal à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 8 fois l’exposition clinique au glasdégib libre chez l’humain, d’après l’ASC). La marge de sécurité de la dose sans effet nocif observé (DSENO) (10 mg/kg/jour) est de 0,6, donc inférieure au seuil de pertinence clinique. La dégénérescence testiculaire s’est avérée réversible, mais pas l’hypospermatogenèse.

Toxicologie pour le développement : Lors d’études sur la toxicité pour le développement embryofœtal, l’administration de doses répétées de glasdégib à des rates et à des lapines gravides pendant la période d’organogenèse a eu des effets embryotoxiques, fœtotoxiques et tératogènes. L’administration de glasdégib a causé la résorption complète du fœtus et/ou une réduction du poids corporel fœtal, ainsi que des anomalies du développement et des malformations (malformations craniofaciales, malformation des membres, des pattes/doigts, du tronc et de la queue, dilatation du cerveau, malformation ou malposition des yeux, déformation de la tête, langue de petite taille, absence de palais, de dents et de viscères, hernie du diaphragme, œdème, malformations cardiaques, anomalies des côtes et des vertèbres, malformation ou absence de certaines structures du squelette appendiculaire [notamment les os longs]). Une létalité embryofœtale (taux de résorption de 88 % chez le rat et de 100 % chez le lapin) a été observée chez le rat et le lapin à des expositions générales multiples de la mère d’environ 4 fois et 3 fois, respectivement, l’exposition au glasdégib libre (ASC de la fraction libre) chez l’humain. Des malformations développementales sévères ont été observées à des expositions générales de la mère (C_max et ASC) chez le rat et le lapin d’environ 0,71 fois et 0,6 fois, respectivement, l’exposition chez l’humain à la dose recommandée de 100 mg 1 fois par jour.