Dayvigo : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé......................................... 4

1 Indications .................................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ............................................................................................................ 4

1.2 Gériatrie............................................................................................................. 4

2 Contre-indications ........................................................................................................ 4

4 Posologie et administration.......................................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques.............................................................................. 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique......................................... 4

4.5 Dose oubliée...................................................................................................... 5

5 Surdose......................................................................................................................... 5

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement......................... 6

7 Mises en garde et précautions...................................................................................... 6

7.1 Populations particulières.................................................................................. 11

7.1.1 Grossesse..................................................................................................... 11

7.1.2 Allaitement .................................................................................................. 12

7.1.3 Enfants et adolescents ................................................................................. 12

7.1.4 Personnes âgées .......................................................................................... 12

8 Effets indésirables....................................................................................................... 12

8.1 Aperçu des effets indésirables.......................................................................... 12

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .............................. 13 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques........ 15

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives .............................................. 16

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .................................. 16

9 Interactions médicamenteuses................................................................................... 16

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses...................................................... 16

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................ 17

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................ 17

9.5 Interactions médicament-aliment.................................................................... 21

9.6 Interactions médicament-plante médicinale.................................................... 21

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire........................................... 21

10 Pharmacologie clinique............................................................................................... 21

10.1 Mode d’action.................................................................................................. 21

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 21

10.3 Pharmacocinétique.......................................................................................... 23

11 Conservation, stabilité et mise au rebut..................................................................... 25

12 Particularités de manipulation du produit.................................................................. 25

Partie 2 : Renseignements scientifiques................................................................................. 26

13 Renseignements pharmaceutiques............................................................................. 26

14 Études cliniques .......................................................................................................... 26

14.1 Études cliniques par indication......................................................................... 26

15 Microbiologie.............................................................................................................. 31

16 Toxicologie non clinique ............................................................................................. 31

Renseignements destinés aux patient·e·s .............................................................................. 33 Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

Dayvigo (lemborexant) est indiqué pour :

• le traitement de l’insomnie, caractérisée par des difficultés d’endormissement et/ou de maintien du sommeil.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de DAYVIGO n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence d’importance clinique n’a été observée au chapitre de l’innocuité ou de l’efficacité entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes aux doses recommandées (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

2 Contre-indications

DAYVIGO est contre-indiqué chez :

• les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• les patients atteints de narcolepsie.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• L’endormissement peut être retardé si le médicament est pris pendant ou juste après un repas

  (voir 9.5 Interactions médicament-aliment et 10.3 Pharmacocinétique, Absorption).

• Il faut aviser les patients de ne pas prendre d’alcool avec DAYVIGO (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Alcool et 10.2 Pharmacodynamie, Alcool).
• Si les symptômes persistent après 7 à 10 jours, il faut envisager la présence d’un trouble psychiatrique ou physique susceptible d’en être la cause première.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Il convient d’avoir recours à la plus faible dose qui s’avère efficace pour le patient.

La dose recommandée de DAYVIGO est de 5 mg, pris qu’une seule fois par jour, le soir, quelques minutes avant le coucher et au moins 7 heures avant l’heure prévue du réveil. La dose peut être augmentée à la dose maximale recommandée de 10 mg, selon la réponse clinique et la tolérabilité. Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de DAYVIGO chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique légère. La dose maximale recommandée de DAYVIGO est de 5 mg une seule fois par jour, au coucher, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. DAYVIGO n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Patients atteints d’insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Utilisation avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A : Éviter l’utilisation concomitante de DAYVIGO et d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A. En cas d’administration concomitante avec de faibles inhibiteurs du CYP3A, la dose maximale recommandée de DAYVIGO est de 5 mg une seule fois par jour, au coucher (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Effets potentiels d’autres médicaments sur DAYVIGO, Inhibiteurs du CYP3A et 9.4 Interactions médicament-médicament, Effets d’autres médicaments sur DAYVIGO).

L’administration concomitante de DAYVIGO et d’inducteurs du CYP3A n’est pas recommandée en raison du risque de diminution de l’efficacité de DAYVIGO (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Effets potentiels d’autres médicaments sur DAYVIGO, Inducteurs du CYP3A et 9.4 Interactions médicament-médicament, Effets d’autres médicaments sur DAYVIGO).

Utilisation avec des dépresseurs du SNC : Lorsque DAYVIGO est pris avec des dépresseurs du SNC, il peut être nécessaire d’ajuster la dose de DAYVIGOet/ou des autres médicaments en raison d’effets additifs potentiels (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Effets dépresseurs sur le SNC et altération de l’état de veille diurne et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Agents agissant sur le SNC).

4.5 Dose oubliée

Il faut aviser le patient de ne pas prendre DAYVIGO s’il oublie de prendre une dose, à moins d’avoir la possibilité de dormir durant au moins 7 heures avant de redevenir actif.

La dose habituelle peut être prise le lendemain, avant le coucher.

5 Surdose

L’expérience clinique concernant les surdoses de DAYVIGO chez l’humain est limitée. Dans le cadre des études de pharmacologie clinique, la fréquence de la somnolence s’est accrue proportionnellement à la dose administrée chez des patients en bonne santé ayant reçu des doses quotidiennes de DAYVIGO allant jusqu’à 75 mg.

En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien générales doivent être prises. Des liquides intraveineux doivent être administrés au besoin. Comme dans tous les cas de surdosage médicamenteux, il faut surveiller les signes vitaux et appliquer des mesures de soutien générales. L’utilité de la dialyse dans le traitement du surdosage n’a pas été déterminée. Comme DAYVIGO se lie fortement aux protéines, l’hémodialyse ne devrait pas contribuer à son élimination.

Comme dans tous les cas de surdosage, il faut envisager la possibilité d’ingestion de multiples agents. Il faut songer à communiquer avec un centre antipoison pour obtenir les renseignements les plus récents sur la prise en charge d’un surdosage par un hypnotique.

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou composez le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

• Les comprimés pelliculés DAYVIGO à 5 mg sont jaune pâle, de forme ronde et biconvexes; ils portent l’inscription « 5 » gravée en creux d’un côté et « LЄM » de l’autre. • Les comprimés pelliculés DAYVIGO à 10 mg sont orange, de forme ronde et biconvexes; ils portent l’inscription « 10 » gravée en creux d’un côté et « LЄM » de l’autre.

DAYVIGO est offert en flacons de 30 ou de 90 comprimés pelliculés.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Effets dépresseurs sur le SNC et altération de l’état de veille diurne

Les hypnotiques, y compris DAYVIGO, peuvent altérer l’état de veille, même lorsqu’ils sont utilisés de la façon prescrite. L’administration concomitante avec des dépresseurs du SNC (p. ex., les

benzodiazépines, les opioïdes, les antidépresseurs tricycliques et l’alcool) accroît le risque de dépression du SNC, ce qui peut causer une altération de l’état de veille diurne. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de DAYVIGO et des dépresseurs du SNC quand ils sont administrés en concomitance, en raison d’effets potentiellement additifs. L’utilisation de DAYVIGO avec d’autres médicaments pour le traitement de l’insomnie n’est pas recommandée (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Agents agissant sur le SNC).

Il faut aviser les patients de ne pas prendre d’alcool avec DAYVIGO en raison des effets additifs (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Alcool).

Le risque d’altération de l’état de veille diurne, y compris d’altération de la capacité de conduire un véhicule, est accru si le patient prend DAYVIGO alors qu’il ne peut avoir une nuit complète de sommeil (au moins 7 heures) ou si la dose prise est supérieure à celle recommandée. Si DAYVIGO est pris dans de telles circonstances, il faut déconseiller au patient de prendre le volant ou de se livrer à d’autres activités exigeant toute sa vigilance (voir 10.2 Pharmacodynamie, Études particulières sur l’innocuité, Effets sur la conduite automobile et 7 Mises en garde et précautions, Conduite de véhicules et utilisation de machines).

Comme DAYVIGO peut causer de la somnolence, les patients peuvent être plus exposés aux chutes, surtout s’ils sont âgés.

Les effets dépresseurs sur le SNC peuvent persister pendant plusieurs jours chez certains patients après l’arrêt du traitement par DAYVIGO. Il faut prescrire au patient la plus faible dose efficace (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation avec des dépresseurs du SNC).

Comportements complexes liés au sommeil

Des comportements complexes liés au sommeil, notamment « la conduite somnambulique » (c.-à-d. conduire en état d’éveil partiel après avoir pris un hypnotique) et d’autres comportements complexes (p. ex., cuisiner et manger, faire des appels téléphoniques, quitter la maison ou avoir des relations sexuelles), sans conserver aucun souvenir de l’événement, ont été associés à l’utilisation d’hypnotiques tels que DAYVIGO (voir 8.2 Effets indésirables observés lors des études cliniques, Comportements complexes liés au sommeil). Ces événements peuvent survenir tant chez les personnes qui n’ont jamais pris d’hypnotiques auparavant que chez celles qui en ont déjà pris. Bien que des comportements complexes liés au sommeil puissent se manifester avec DAYVIGO quand il est pris seul à des doses thérapeutiques, la consommation d’alcool et la prise d’autres dépresseurs du SNC peuvent accroître le risque de tels comportements.

Malgré que des comportements complexes liés au sommeil aient été signalés chez des patients ayant ou non des antécédents de somnambulisme, il est possible que le risque de ces comportements complexes augmente chez certains patients prédisposés pendant le traitement par DAYVIGO. Chez les patients qui souffrent d’autres troubles qui altèrent le sommeil et provoquent des réveils fréquents (p. ex., apnée du sommeil, trouble des mouvements périodiques des membres, syndrome des jambes sans repos), le risque de comportements complexes liés au sommeil peut aussi être accru.

En raison du risque pour le patient et la communauté, il faut abandonner sur-le-champ le traitement par DAYVIGO en cas de comportements complexes liés au sommeil.

Paralysie du sommeil, hallucinations hypnagogiques/hypnopompiques et symptômes semblables à la cataplexie

Une paralysie du sommeil, soit l’incapacité de bouger ou de parler durant un laps de temps allant jusqu’à plusieurs minutes au cours des transitions entre le sommeil et l’éveil, et des hallucinations hypnagogiques/hypnopompiques, y compris des perceptions d’apparence réelle et perturbantes pour le patient, peuvent survenir pendant le traitement par DAYVIGO.

Des symptômes semblables à la cataplexie légère ont été signalés avec l’utilisation d’antagonistes mixtes des récepteurs des orexines. Ces symptômes peuvent comprendre des périodes de faiblesse dans les jambes de quelques secondes à quelques minutes, peuvent survenir aussi bien la nuit que le jour et ne pas être associés à un événement déclencheur identifiable (p. ex., rire ou surprise).

Les prescripteurs doivent expliquer la nature de ces manifestations aux patients au moment de leur prescrire DAYVIGO.

Interactions médicamenteuses – Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de DAYVIGO et d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Effets potentiels d’autres médicaments sur DAYVIGO, Inhibiteurs du CYP3A).

Lactose

Le lactose est un ingrédient non médicinal de DAYVIGO. Les patients qui présentent de rares troubles héréditaires d’intolérance au galactose (galactosémie ou syndrome de malabsorption du glucose-galactose) ne doivent pas prendre DAYVIGO.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

L’usage non médical correspond à l’utilisation intentionnelle et non thérapeutique d’un médicament, même une seule fois, pour ses effets psychologiques ou physiologiques souhaitables. Le potentiel d’usage non médical du lemborexant a été évalué dans des modèles non cliniques, chez des utilisateurs de sédatifs à des fins récréatives et chez des patients souffrant d’insomnie.

DAYVIGO n’a pas montré d’effet de renforcement ni de dépendance physique lors des études menées chez le rat et le singe rhésus.

Dans une étude de phase I menée auprès de personnes utilisant des sédatifs à des fins récréatives (n = 39), DAYVIGO (10, 20 et 30 mg) a produit des réponses semblables à celles produites par le zolpidem (30 mg) et le suvorexant (40 mg) et plus marquées (différence statistiquement significative) que celles produites par le placebo selon les évaluations subjectives positives comme « l’attrait du médicament », « l’attrait global du médicament », « l’envie de reprendre le médicament » et « les effets agréables du médicament ».

Dans le cadre d’études cliniques de phase III contrôlées par placebo menées auprès de 1418 patients souffrant d’insomnie traités par DAYVIGO pendant une période maximale de 12 mois, y compris 434 patients traités pendant 12 mois ou plus, aucun signe d’usage autre que celui pour lequel DAYVIGO a été prescrit n’a été constaté.

Au cours des essais cliniques menés sur DAYVIGO, aucun symptôme de dépendance physique ou de sevrage n’a été observé lors de l’arrêt d’un traitement prolongé par DAYVIGO, selon le questionnaire de Tyrer sur les symptômes de sevrage des benzodiazépines.

La prudence est de mise lors de la prescription de DAYVIGO aux personnes ayant des antécédents de dépendance aux médicaments ou à l’alcool, ou d’usage abusif de ces substances, en raison du risque de mésusage ou d’usage abusif.

Insomnie de rebond

L’insomnie de rebond a été évaluée durant une période de 2 semaines suivant l’arrêt du traitement par DAYVIGO dans le cadre de l’Étude 2 (d’une durée de 1 mois) et de l’Étude 1 (d’une durée allant jusqu’à 12 mois). Les évaluations ont été effectuées par rapport aux valeurs obtenues lors de la période de la sélection, tant chez des patients âgés que chez des patients adultes plus jeunes qui avaient reçu DAYVIGO à 5 mg ou à 10 mg. Aucun effet statistiquement significatif n’a été observé sur les mesures du délai d’endormissement (latence d’endormissement subjective – LES) ou du temps d’éveil après endormissement (évaluation subjective du temps d’éveil après endormissement – ÉSTÉAE) par rapport aux valeurs initiales ou au placebo. La majorité des sujets n’a pas présenté d’insomnie de rebond pour les mesures LES ou ÉSTÉAS.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

DAYVIGO peut entraîner une diminution de la capacité à conduire une automobile et de la vigilance. Il convient de cesser le traitement ou de diminuer la dose à 5 mg chez les patients qui conduisent un véhicule ou utilisent des machines s’ils viennent à manifester de la somnolence diurne. Le risque d’altération de l’état de veille diurne est accru si le patient prend DAYVIGO alors qu’il ne peut avoir une nuit complète de sommeil ou si la dose prise est supérieure à celle recommandée (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Effets dépresseurs sur le SNC et altération de l’état de veille diurne). Si DAYVIGO est pris dans de telles circonstances, il faut déconseiller au patient de prendre le volant ou de se livrer à d’autres activités exigeant toute sa vigilance.

Dans le cadre d’une étude conçue pour évaluer les effets de l’administration de DAYVIGO au coucher sur la capacité à conduire une automobile le lendemain matin, environ 9 heures après l’administration de la dose, aucune altération statistiquement significative de la capacité à conduire une automobile n’a été notée comparativement au placebo chez des patients adultes et des patients âgés traités par DAYVIGO à la dose de 5 mg ou de 10 mg (voir 10.2 Pharmacodynamie, Études particulières sur l’innocuité, Effets sur la conduite automobile). La capacité à conduire a toutefois été altérée chez quelques sujets traités par DAYVIGO à 10 mg.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

DAYVIGO n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation dans cette population n’est pas recommandée (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

L’exposition à DAYVIGO (ASC et C_max) et la demi-vie terminale ont augmenté chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). La dose maximale recommandée de DAYVIGO est de 5 mg une seule fois par jour, au coucher, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance hépatique).

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l’exposition à DAYVIGO (ASC) a été plus grande, mais la demi-vie terminale n’a pas été modifiée. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, le risque de somnolence peut être accru (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Fonction psychiatrique

Pensées anormales et modifications du comportement

Diverses modifications cognitives et comportementales (p. ex., perte de mémoire [amnésie], anxiété, hallucinations et autres symptômes neuropsychiatriques) ont été signalées lors de l’utilisation d’hypnotiques tels que DAYVIGO.

Aggravation de la dépression/idées suicidaires

Au cours d’études cliniques sur l’utilisation de DAYVIGO chez des patients souffrant d’insomnie, l’incidence des idées suicidaires ou de comportements suicidaires quelconques, évaluée au moyen d’un questionnaire, a été plus élevée chez les patients traités par DAYVIGO que chez ceux recevant un placebo (0,3 % avec DAYVIGO à 10 mg, 0,4 % avec DAYVIGO à 5 mg et 0,2 % avec un placebo).

Des cas d’aggravation de la dépression, d’idées suicidaires et de comportements suicidaires (y compris des suicides) ont été signalés chez des patients souffrant de dépression primaire traités par des hypnotiques. Comme ces patients peuvent avoir des tendances suicidaires, des mesures de protection peuvent être nécessaires. Le surdosage intentionnel étant plus fréquent dans ce groupe de patients, il faut prescrire le plus petit nombre possible de comprimés à la fois.

Il faut encourager les patients, les membres de leur famille et les soignants à être à l’affût des signes d’aggravation de la dépression, y compris les idées et les comportements suicidaires. De tels symptômes doivent être signalés au prescripteur ou au professionnel de la santé du patient. Si de nouveaux signes ou symptômes comportementaux inquiétants apparaissent, il faut procéder sans tarder à une évaluation minutieuse.

Santé reproductive

• Fertilité

Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rates aux doses de 100 mg/kg/jour et de 1000 mg/kg/jour. Un cycle œstral irrégulier et une diminution du taux de gestation ont été observés aux doses de 100 et de 1000 mg/kg/jour, de même qu’une diminution du nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons vivants à la dose de 1000 mg/kg/jour (voir 16 Toxicologie non clinique).

Appareil respiratoire

Patients présentant une altération de la fonction respiratoire

Il faut tenir compte des effets de DAYVIGO sur la fonction respiratoire quand on prescrit le médicament aux patients présentant une altération de la fonction respiratoire.

Apnée obstructive du sommeil

Dans le cadre d’une étude croisée à deux périodes et contrôlée par placebo menée chez 37 patients atteints d’apnée obstructive du sommeil (AOS) légère (indice apnée-hypopnée < 15 épisodes par heure de sommeil) et traités par DAYVIGO à la dose de 10 mg, DAYVIGO n’a pas augmenté la fréquence des épisodes apnéiques ni diminué la saturation moyenne en oxygène dans les capillaires périphériques. Dans le cadre d’une étude croisée à deux périodes et contrôlée par placebo menée chez 33 patients atteints d’AOS modérée ou sévère (indice apnée-hypopnée ≥ 15 épisodes par heure de sommeil) et traités par DAYVIGO à raison de 10 mg pris une fois par jour et pendant 8 nuits consécutives, la différence moyenne entre les traitements (DAYVIGO – placebo) en ce qui concerne l’indice apnée-hypopnée n’était pas significative (-0,80 [IC à 95 : -4,88 à 3,29]). DAYVIGO n’a pas diminué la saturation en oxygène dans les capillaires périphériques.

En raison des limites de l’étude, notamment de sa courte durée, on ne peut pas exclure la possibilité que DAYVIGO ait des effets respiratoires cliniquement importants chez les patients atteints d’apnée obstructive du sommeil.

Maladie pulmonaire obstructive chronique

Dans le cadre d’une étude croisée à deux périodes et contrôlée par placebo menée chez 30 patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée ou sévère (rapport volume expiratoire maximal en une seconde [VEMS]/capacité vitale forcée [CVF] ≤ 70 % et 30 % ≤ VEMS < 80 % de la valeur théorique) et traités par DAYVIGO à raison de 10 mg pris une fois par jour et pendant 8 nuits consécutives, la différence moyenne entre les traitements (DAYVIGO – placebo) en ce qui concerne la saturation moyenne en oxygène dans les capillaires périphériques était une légère augmentation significative (0,47 [IC à 95 % : 0,07 à 0,87]).

DAYVIGO n’a pas été étudié chez les patients atteints de MPOC avec VEMS < 30 % de la valeur théorique.

On ne peut exclure la possibilité que DAYVIGO ait des effets respiratoires cliniquement importants chez les patients atteints de MPOC.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. DAYVIGO peut être utilisé pendant la grossesse seulement si les bienfaits possibles justifient le risque auquel le fœtus pourrait être exposé.

Données recueillies chez les animaux

L’administration par voie orale de lemborexant à des rates gravides pendant l’organogenèse à raison de 60, de 200 et de 600 mg/kg/jour ou de 20, de 60 et de 200 mg/kg/jour durant deux études distinctes a entraîné des retards de croissance à la dose de 600 mg/kg/jour, qui a donné lieu à une exposition maternelle qui était environ 388 fois supérieure à l’exposition observée à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) d’après l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC). Une embryotoxicité et des malformations ont été observées à la dose de 600 mg/kg en présence de toxicité maternelle. L’exposition maternelle à la dose sans effet nocif observé (DSENO) (200 mg/kg) était environ 143 fois supérieure à l’exposition notée à la DMRH d’après l’ASC.

L’administration par voie orale de lemborexant à des lapines gravides pendant l’organogenèse à raison de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour a entraîné une augmentation de l’incidence de variations squelettiques à la dose de 100 mg/kg/jour, qui a donné lieu à une exposition maternelle qui était environ 139 fois supérieure à l’exposition notée à la DMRH d’après l’ASC. Cependant, aucune embryotoxicité ni malformation n’a été observée chez les lapins. L’exposition à la DSENO (30 mg/kg) était 23 fois supérieure à l’exposition notée à la DMRH d’après l’ASC.

L’administration par voie orale de lemborexant (30, 100 et 300 mg/kg/jour) à des rates gravides pendant la gestation et la lactation a entraîné une diminution du poids corporel, de la longueur du fémur et du réflexe de sursaut auditif chez les ratons. L’exposition à la DSENO (100 mg/kg) était 93 fois supérieure à l’exposition notée à la DMRH d’après l’ASC.

7.1.2 Allaitement

Une étude portant uniquement sur le lait maternel menée chez 8 femmes qui allaitaient et qui ont reçu une dose unique de 10 mg de lemborexant a révélé la présence de lemborexant dans le lait humain. La dose relative du nourrisson correspondait en moyenne à 2 % de la dose de la mère. La dose moyenne calculée que les nourrissons ont reçue par voie orale était de 0,0029 mg/kg/jour d’après le poids corporel nominal d’un nourrisson de 6 kg. Des données sur l’administration de doses répétées ne sont pas disponibles (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Allaitement).

Il n’existe pas de données sur les effets du lemborexant sur l’enfant nourri au sein, ni sur les effets sur la production de lait. Une sédation excessive est à surveiller chez les nourrissons exposés à DAYVIGO par le lait maternel. Il faut tenir compte des bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé du nourrisson par rapport au besoin clinique de la mère de recevoir le lemborexant, ainsi que des effets nocifs que pourraient avoir le lemborexant ou la maladie sous-jacente de la mère sur le nourrisson.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de DAYVIGO n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 1.1 Pédiatrie; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans l’ensemble de la population traitée par DAYVIGO (n = 1417) au cours d’études contrôlées de phase III, 491 patients avaient 65 ans ou plus, et 87 avaient 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement significative au chapitre de l’innocuité ou de l’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients âgés de moins de 65 ans aux doses recommandées. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir 1.2 Gériatrie; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Tableau 2 – Exposition des patients à DAYVIGO à 5 mg ou à 10 mg dans l’Étude 1 et l’Étude 2

Effets indésirables les plus fréquents

Dans le cadre d’essais cliniques menés chez des patients souffrant d’insomnie traités par DAYVIGO à 5 mg ou à 10 mg, l’effet indésirable le plus fréquent (signalé chez au moins 5 % des patients traités par DAYVIGO et plus souvent que chez les patients sous placebo) a été la somnolence (DAYVIGO à 5 mg : 7 %; DAYVIGO à 10 mg : 11 %; placebo : 2 %). DAYVIGO a été associé à une augmentation liée à la dose de la somnolence.

Effets indésirables entraînant l’abandon du traitement

Le taux d’abandon du traitement en raison d’effets indésirables chez les patients traités par DAYVIGO à 5 mg et à 10 mg a été de 4 % et de 6 %, respectivement, comparativement à 3 % chez les patients recevant le placebo.

L’effet indésirable ayant entraîné le plus fréquemment l’abandon du traitement a été la somnolence (DAYVIGO à 5 mg : 1 %, DAYVIGO à 10 mg : 2 %; placebo : 1 %).

Dans le cadre de l’Étude 1 et de l’Étude 2, le tableau des effets indésirables de DAYVIGO chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (n = 491) concordait avec celui observé chez d’autres patients adultes (n = 927).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Le Tableau 3 présente les effets indésirables survenus en cours de traitement, selon les données regroupées des 30 premiers jours de l’Étude 1 (essai contrôlé de 6 mois sur l’efficacité) et de l’Étude 2 (essai contrôlé de 1 mois sur l’efficacité), dont la fréquence était d’au moins 1 % chez les patients traités par DAYVIGO et plus élevée que chez les patients recevant le placebo.

Innocuité à long terme (12 mois)

Lors d’un traitement continu de 12 mois, les effets indésirables étaient comparables à ceux observés durant le premier mois de traitement.

Autres effets indésirables

Paralysie du sommeil

La paralysie du sommeil, soit l’incapacité de bouger ou de parler durant un laps de temps allant jusqu’à plusieurs minutes au cours des transitions entre le sommeil et l’éveil, peut survenir pendant le traitement par DAYVIGO. Dans le cadre des essais cliniques, la paralysie du sommeil a touché 1,3 % des patients traités par DAYVIGO à 5 mg et 1,6 % des patients recevant DAYVIGO à 10 mg, mais aucun patient sous placebo (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Paralysie du sommeil, hallucinations hypnagogiques/hypnopompiques et symptômes semblables à la cataplexie).

Hallucinations hypnagogiques

Des hallucinations hypnagogiques ont été signalées chez 0,1 % et 0,7 % des patients recevant DAYVIGO à 5 mg et à 10 mg, respectivement, mais chez aucun des patients sous placebo (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Paralysie du sommeil, hallucinations hypnagogiques/hypnopompiques et symptômes semblables à la cataplexie).

Comportements complexes liés au sommeil

Deux événements relevant des comportements complexes liés au sommeil ont été signalés, dans les deux cas chez des patients traités par DAYVIGO à 10 mg (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Comportements complexes liés au sommeil).

Convulsions

Au cours des essais cliniques, un sujet ayant reçu DAYVIGO à 25 mg a présenté des convulsions à deux reprises, environ 2 heures et 3,5 heures après avoir pris le médicament à l’étude le même soir. Le sujet n’avait aucun antécédent de trouble convulsif, mais le lien de causalité entre les convulsions et le traitement par DAYVIGO n’a pas été clairement établi.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les autres effets indésirables énumérés ci-dessous ont été signalés sous DAYVIGO à 5 mg ou à 10 mg à une fréquence peu élevée (< 1 % et > 0,1 %), mais supérieure à celle notée sous placebo d’après les données regroupées visant les 30 premiers jours de la période de traitement contrôlé de 6 mois (Étude 1) et l’étude contrôlée sur l’efficacité menée durant 1 mois (Étude 2). Le lien de causalité entre ces effets et le traitement par DAYVIGO est incertain.

Affections cardiaques

Arythmie, palpitations, extrasystoles ventriculaires

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes, vertige

Affections gastro-intestinales

Diarrhée, xérostomie, vomissements

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Gêne, sensation d’état anormal, sensation de nervosité, malaise posthypnotique, œdème périphérique, indolence, soif

Infections et infestations

Conjonctivite, pharyngite, pyurie

Examens de laboratoire

Augmentation de la kaliémie, augmentation de la triglycéridémie, inversion de l’onde T à l’électrocardiogramme, augmentation de la fréquence cardiaque

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de l’appétit

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Faiblesse musculaire, arthrose

Affections du système nerveux

Trouble de l’équilibre, sensation vertigineuse posturale, dysarthrie, dysgueusie, malaise céphalique, léthargie, sommeil de mauvaise qualité, sédation, paralysie du sommeil, syncope

Affections psychiatriques

Anxiété, autoscopie, confusion, humeur dépressive, trouble affectif, syndrome de la tête qui explose, hallucination tactile, hallucination hypnagogique, parasomnie, anomalie du sommeil paradoxal

Affections du rein et des voies et urinaires

Impériosité mictionnelle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux, hyperventilation, raclement de gorge

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hyperhidrose

Affections vasculaires

Hypotension

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Sans objet.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Sans objet.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Agents agissant sur le SNC

On doit déconseiller aux patients de prendre DAYVIGO avec des dépresseurs du SNC (p. ex., alcool, sédatifs hypnotiques, opioïdes et antidépresseurs tricycliques) en raison d’effets additifs potentiels sur la performance psychomotrice. Si la prise de DAYVIGO avec des dépresseurs du SNC est justifiée, un ajustement de la dose de DAYVIGO et/ou des autres médicaments pourrait être nécessaire (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Effets dépresseurs sur le SNC et altération de l’état de veille diurne et 10.2 Pharmacodynamie, Alcool).

Alcool

La consommation concomitante d’alcool augmente la C_max et l’ASC du lemborexant (voir 9.3 Interactions médicament-comportement). Compte tenu des effets additifs de l’alcool sur le lemborexant, il ne faut pas consommer d’alcool avec DAYVIGO (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Effets dépresseurs sur le SNC et altération de l’état de veille diurne; 4.1 Considérations posologiques).

Effets potentiels d’autres médicaments sur DAYVIGO

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de DAYVIGO et d’inhibiteurs modérés (p. ex., fluconazole) ou puissants du CYP3A (p. ex., itraconazole) n’est pas recommandée (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A et 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

La dose recommandée de DAYVIGO est de 5 mg en cas d’administration concomitante avec de faibles inhibiteurs du CYP3A (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A et 9.4 Interactions médicament-médicament, Effets d’autres médicaments sur DAYVIGO; Tableau 4).

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A (p. ex., rifampicine, carbamazépine, millepertuis) et du lemborexant n’est pas recommandée étant donné qu’une baisse de l’efficacité du lemborexant pourrait survenir dans ce contexte d’utilisation (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique; 9.4 Interactions médicament-médicament, Effets d’autres médicaments sur DAYVIGO; Tableau 4 et 9.6 Interactions médicament-plante médicinale).

Effets potentiels du lemborexant sur d’autres médicaments

Substrats du CYP3A ou du CYP2B6

Le lemborexant n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A, comme en témoigne l’absence d’interaction médicament-médicament avec le midazolam (un substrat du CYP3A). Le lemborexant est un faible inducteur du CYP2B6 d’après une étude sur le bupropion comme substrat du CYP2B6. Des substrats du CYP3A et du CYP2B6 peuvent être administrés en concomitance avec DAYVIGO; cependant, les médecins doivent être à l’affût de changements liés à une baisse d’efficacité des substrats du CYP2B6 chez les patients (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Effets de DAYVIGO sur d’autres médicaments; Tableau 4).

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool

La C_max et l’ASC du lemborexant ont augmenté de 35 % et de 70 %, respectivement, lorsque le médicament était pris en concomitance avec une dose unique d’alcool (correspondant à un taux d’alcoolémie d’environ 0,08 %). Le lemborexant n’a eu aucun effet sur les concentrations d’alcool. Compte tenu des effets additifs de l’alcool sur le lemborexant, il ne faut pas consommer d’alcool avec DAYVIGO (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Effets dépresseurs sur le SNC; 4.1 Considérations posologiques).

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Légende : EC = essai clinique; C_max = concentration maximale; ASC_∞ = ASC du temps 0 à l’infini * ↑ = augmentation; ↓ = diminution; ↔ = aucun changement

Effets d’autres médicaments sur DAYVIGO

Le Tableau 4 présente les effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de DAYVIGO (10 mg) en fonction des variations par rapport au lemborexant administré seul (analyse/référence). Selon ces résultats, les interactions entre le lemborexant et les puissants inducteurs du CYP3A, les inhibiteurs puissants du CYP3A et les inhibiteurs modérés du CYP3A sont cliniquement importantes. D’après un modèle pharmacocinétique physiologique, un effet peu marqué est à prévoir lorsque de faibles inhibiteurs du CYP3A (p. ex., fluoxétine) sont administrés en concomitance avec le lemborexant.

L’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs H₂ (famotidine) et de lemborexant a entraîné une diminution de 27 % de la concentration maximale (C_max) et retardé le délai d’obtention de la concentration maximale (T_max) de 0,5 heure, mais n’a eu aucun effet statistiquement significatif sur l’exposition globale au lemborexant (ASC). Une analyse de population fondée sur des données d’études de phase I à III indique aussi que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) n’ont eu aucun effet sur la clairance apparente du lemborexant. Une méta-analyse portant sur les patients qui avaient des antécédents de reflux gastro-œsophagien ou prenaient des IPP ou des antagonistes des récepteurs H₂ dans le cadre de l’Étude 1 et de l’Étude 2 a mis en lumière l’absence d’effet sur la latence d’endormissement ou les paramètres d’innocuité. DAYVIGO peut donc être administré en concomitance avec les antiacides gastriques (IPP ou antagonistes des récepteurs H₂).

L’administration d’un contraceptif oral contenant de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol en concomitance avec DAYVIGO n’a eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du lemborexant.

Effets de DAYVIGO sur d’autres médicaments

Les études de métabolisme in vitro ont démontré que le lemborexant et M10 présentent un potentiel d’induction du CYP3A ainsi qu’un faible potentiel d’inhibition du CYP3A et d’induction du CYP2B6. Le lemborexant et M10 ne présentent aucun potentiel d’inhibition d’autres isoformes du CYP ou transporteurs (gp-P, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2-K). Le lemborexant est un mauvais substrat de la gp-P, mais M10 est un substrat de cette protéine. Le lemborexant et M10 ne sont pas des substrats de la BCRP, de l’OATP1B1, ni de l’OATP1B3. Le lemborexant et M10 ne sont pas des inducteurs du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 aux concentrations cliniquement pertinentes, comme le montre l’expression de l’ARNm in vitro.

Le tableau 4 présente les effets spécifiques du lemborexant (10 mg) in vivo sur la pharmacocinétique du bupropion, de contraceptifs oraux et du midazolam en fonction des variations par rapport au médicament ayant un potentiel d’interaction administré seul (analyse/référence). D’après ces résultats, les interactions entre le lemborexant et les substrats du CYP2B6 sont cliniquement importantes.

L’administration d’un contraceptif oral contenant de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol en concomitance avec DAYVIGO (10 mg) n’a eu aucun effet sur la C_max et l’ASC de la noréthindrone ni sur la C_max de l’éthinylestradiol; elle a toutefois entraîné une augmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol de 13 %, sans importance sur le plan clinique.

Études cliniques sur des substrats du CYP3A ou du CYP2B6 : Malgré les observations faites in vitro (potentiel d’induction et d’inhibition du CYP3A4), le lemborexant n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A (p. ex., le midazolam). Le lemborexant est un faible inducteur du CYP2B6 (p. ex., le bupropion est un substrat du CYP2B6). Les substrats du CYP3A et du CYP2B6 peuvent être administrés en concomitance avec le lemborexant (voir le tableau 4).

9.5 Interactions médicament-aliment

L’ingestion de DAYVIGO avec un repas riche en lipides a entraîné une légère diminution du taux d’absorption du lemborexant, mise en évidence par la C_max réduite de 23 %, le T_max retardé de 2 heures et l’exposition totale (ASC) accrue de 18 %. DAYVIGO peut être pris avec ou sans nourriture; toutefois, l’endormissement peut être retardé si le médicament est pris pendant ou juste après un repas (voir 4.1 Considérations posologiques et 10.3 Pharmacocinétique, Absorption).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’administration concomitante de DAYVIGO et d’un inducteur du CYP3A (p. ex., millepertuis) n’est pas recommandée, car une baisse de l’efficacité de DAYVIGO pourrait s’ensuivre (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A; 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Effets potentiels d’autres médicaments sur DAYVIGO, Inducteurs du CYP3A).

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le lemborexant est un antagoniste compétitif mixte des récepteurs des orexines, agissant à la fois sur les récepteurs OX1R et OX2R et présentant une plus grande affinité pour le récepteur OX2R. Il appartient à la classe des antagonistes des récepteurs des orexines. Le système de signalisation de l’orexine, un neuropeptide, est un système central qui favorise l’état de veille. L’inhibition de la liaison de l’orexine A et de l’orexine B, deux neuropeptides favorisant l’état de veille, aux récepteurs OX1R et OX2R supprimerait l’état de veille.

10.2 Pharmacodynamie

Architecture du sommeil

Chez les patients atteints d’insomnie, le traitement par DAYVIGO a entraîné des augmentations du sommeil paradoxal (REM) et du sommeil lent, comme l’ont démontré les évaluations par polysomnographie. Les augmentations du sommeil paradoxal étaient statistiquement plus importantes pour les deux doses de DAYVIGO que pour le placebo, tant au début (jours 1 et 2) qu’à la fin (jours 29 et

1. 30) du traitement.

Électrophysiologie cardiaque

Les effets potentiels de DAYVIGO sur l’intervalle QTc, mesurés en analyse de haute précision, ont été examinés au moyen d’une modélisation concentration-réponse des données sur l’intervalle QTc. Le modèle a été construit à partir d’un unique ensemble de données fondé sur 46 adultes en bonne santé ayant reçu des doses de 2,5 mg à 75 mg une fois par jour pendant 14 jours (n = 5 ou 6 par groupe traité par le lemborexant et n = 2 pour le placebo). La relation concentration-réponse a été analysée à l’aide d’un modèle linéaire à effets mixtes. Le modèle n’a prévu aucun effet cliniquement important sur l’intervalle QTc à des concentrations de lemborexant allant jusqu’à 240 ng/mL.

Alcool

Un effet additif négatif et statistiquement significatif sur la fonction cognitive a été observé jusqu’à 6 heures après l’administration concomitante de DAYVIGO à 10 mg et d’une dose d’alcool (0,6 g/kg chez les femmes et 0,7 g/kg chez les hommes, correspondant à un taux d’alcoolémie d’environ 0,08 %) le matin. Aucune différence statistiquement significative entre les traitements n’a été notée au chapitre de la variation de la stabilité posturale (objectivée par le balancement du corps) par rapport au début de l’étude après la prise concomitante de DAYVIGO et d’alcool comparativement à la prise d’alcool seul à tout moment. Il ne faut pas consommer d’alcool avec DAYVIGO (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Effets dépresseurs sur le SNC et altération de l’état de veille diurne; 4.1 Considérations posologiques et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Alcool).

Études particulières sur l’innocuité

Effets sur la conduite automobile

Une étude croisée à répartition aléatoire et à double insu, contrôlée par placebo et par agent actif et divisée en quatre périodes, a permis d’évaluer les effets de l’administration de DAYVIGO au coucher sur la capacité à conduire une automobile le lendemain matin, environ 9 heures après l’administration de la dose, chez 24 patients âgés (≥ 65 ans, âge médian de 67 ans; 14 hommes, 10 femmes) et 24 patients adultes (âge médian de 49 ans; 12 hommes, 12 femmes). Le paramètre d’évaluation principal de la capacité à conduire une automobile était la variation de l’écart-type de la déviation de route latérale. Les tests ont été effectués après 1 nuit (dose unique) et après 8 nuits consécutives (doses multiples) de traitement par DAYVIGO. Bien que DAYVIGO, aux doses de 5 mg et 10 mg, n’ait pas altéré de façon statistiquement significative (comparativement au placebo) la capacité à conduire le lendemain matin chez les patients adultes ou les patients âgés, la capacité à conduire a été altérée chez quelques sujets ayant pris DAYVIGO à 10 mg.

Il ne faut pas manquer de dire aux patients qui prennent la dose de 10 mg que leur capacité à conduire pourrait être altérée le lendemain matin, car la sensibilité à DAYVIGO varie d’une personne à l’autre (voir 7 Mises en garde et précautions, Conduite de véhicules et utilisation de machines).

Effets sur la stabilité posturale et la fonction cognitive le lendemain de la prise du médicament

Les effets de DAYVIGO sur la stabilité posturale et la fonction cognitive le lendemain de la prise du médicament (tests d’attention et de mémoire) ont été évalués dans le cadre de deux études cliniques à répartition aléatoire contrôlées par placebo. DAYVIGO n’a eu aucun effet significatif sur la stabilité posturale comparativement au placebo. Aucune différence n’a été relevée dans les tests de mémoire comparativement au placebo.

Sécurité de sujets âgés (55 ans ou plus) en milieu de nuit

L’effet de DAYVIGO a été évalué dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire contrôlé par placebo et par agent actif où les sujets étaient réveillés 4 heures après le début d’une période de 8 heures passées au lit. La stabilité posturale, la capacité de se réveiller en réponse à une stimulation sonore ainsi que l’attention et la mémoire ont été évaluées à la suite du réveil. La prise de DAYVIGO à 5 mg ou à 10 mg au coucher a entraîné une altération de l’équilibre (d’après l’aire de balancement du corps) après 4 heures, comparativement au placebo.

La capacité de réveil par un son en milieu de nuit a été évaluée au moyen d’un audiomètre produisant des tonalités de 1 000 Hz allant jusqu’à 105 dB. Il n’y a pas eu de différences significatives entre DAYVIGO (5 mg ou 10 mg) et le placebo pour ce qui est de la capacité de réveil par un son.

Une batterie informatisée d’évaluation de la performance a été utilisée pour l’évaluation de l’attention et de la mémoire après un réveil en milieu de nuit (4 heures après la prise du médicament) chez des sujets recevant DAYVIGO à 5 mg ou à 10 mg. DAYVIGO a été associé à une détérioration dépendante de la dose des mesures de l’attention et de la mémoire, comparativement au placebo.

Il faut mettre les patients en garde contre le risque d’instabilité posturale et d’altération de l’attention et de la mémoire en milieu de nuit.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Chez les patients en bonne santé, le profil pharmacocinétique du lemborexant a été examiné après l’administration de doses uniques allant jusqu’à 200 mg et après l’administration uniquotidienne de doses allant jusqu’à 75 mg pendant 14 jours. Le lemborexant est rapidement absorbé, le pic plasmatique (T_max) étant atteint en 1 à 3 heures environ. Le lemborexant présente une pharmacocinétique linéaire accompagnée d’une baisse multiexponentielle des concentrations plasmatiques. L’accumulation du lemborexant à l’état d’équilibre est de 1,5 à 2 fois plus élevée à l’intérieur de la plage posologique.

L’ingestion de DAYVIGO avec un repas riche en lipides a entraîné une légère diminution du taux d’absorption du lemborexant, mise en évidence par la C_max réduite de 23 %, le T_max retardé de 2 heures et l’exposition totale (ASC) accrue de 18 %. L’endormissement peut être retardé si le médicament est pris pendant ou juste après un repas (voir 4.1 Considérations posologiques et 9.5 Interactions médicament-aliment).

Distribution

In vitro, la liaison du lemborexant et de son principal métabolite circulant, M10 (N-oxyde du lemborexant), aux protéines plasmatiques humaines variait de 87,4 % à 88,7 % et de 91,5 % à 92,0 %, respectivement, à des concentrations de 100 à 1000 ng/mL. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 94 % dans les échantillons cliniques. À ces concentrations in vitro, le lemborexant était lié principalement à l’albumine sérique, aux lipoprotéines de basse densité et aux lipoprotéines de haute densité humaines. In vitro, les ratios de concentration plasmatique humaine de lemborexant et de M10 étaient de 0,610 à 0,656 et de 0,562 à 0,616, respectivement, à des concentrations de 100 à 1000 ng/mL.

Métabolisme

Le métabolisme du lemborexant dépend surtout du CYP3A. M10 est le seul métabolite majeur circulant (12 % de la molécule mère). La contribution de ce métabolite à l’activité pharmacologique du lemborexant est jugée minime.

Élimination

La principale voie d’élimination est fécale, 57,4 % de la dose radiomarquée étant retrouvée dans les selles, et 29,1 %, dans l’urine. Le pourcentage de lemborexant excrété sous forme inchangée dans l’urine est négligeable (< 1 % de la dose). La demi-vie effective du lemborexant à des doses de 5 mg et de 10 mg est de 17 et de 19 heures, respectivement.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : Aucune étude sur la pharmacocinétique de lemborexant chez les enfants n’a été menée (voir 1.1 Pédiatrie; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants et 7.1.3 Enfants et adolescents).
• Personnes âgées : Selon une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients ayant reçu DAYVIGO à raison de 5 ou de 10 mg 1 fois par jour, la clairance apparente du lemborexant était inférieure de 26 % chez les patients âgés (> 65 ans). Cependant, cet effet n’avait aucune pertinence sur le plan clinique (voir 1.2 Gériatrie; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées et 7.1.4 Personnes âgées).
• Sexe, indice de masse corporelle (IMC) et race : Le sexe, l’IMC et la race n’ont donné lieu à aucune variation d’importance clinique de la pharmacocinétique du lemborexant; ils ne nécessitent donc aucun ajustement posologique.
• Insuffisance hépatique : L’ASC et la C_max du lemborexant étaient 1,5 fois plus élevées en présence d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). La demi-vie terminale a été 1,1 et 1,6 fois plus longue chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé en présence d’insuffisance hépatique légère; la dose maximale recommandée en présence d’insuffisance hépatique modérée est de 5 mg par jour. On ne dispose pas de données sur les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère; le lemborexant n’est pas recommandé chez ces patients (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance hépatique et 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
• Insuffisance rénale : En présence d’une insuffisance rénale sévère (clairance urinaire de la créatinine ≤ 30 mL/min/1,73 m²), l’exposition (ASC) au lemborexant était 1,5 fois plus élevée, mais aucun effet sur la C_max n’a été noté. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale).

• Femmes qui allaitent : Une étude portant uniquement sur le lait maternel menée chez

  8 femmes en santé qui allaitaient et qui ont reçu une dose unique de 10 mg de lemborexant a révélé la présence de lemborexant dans le lait humain. La dose relative du nourrisson correspondait en moyenne à 2 % de la dose de la mère (de 0,8 à 4,5 %). La quantité moyenne de lemborexant retrouvée dans le lait humain était de 0,0174 mg après la prise d’une dose de 10 mg par la mère. La dose moyenne calculée que les nourrissons ont reçue par voie orale était de 0,0029 mg/kg/jour d’après le poids corporel nominal d’un nourrisson de 6 kg. Environ 70 % de la quantité totale de lemborexant excrété dans le lait a été recueilli dans les 24 heures suivant l’administration de la dose de la mère. Il n’existe pas de données sur le passage du lemborexant dans le lait maternel après l’administration de doses répétées de lemborexant chez les femmes qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à une température ambiante se situant entre 15 et 30 °C.

Délivrer dans un contenant doté d’une fermeture de protection à l’épreuve des enfants.

12 Particularités de manipulation du produit

Sans objet.

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DAYVIGO (lemborexant) Page 26 de 39 Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : lemborexant

Nom chimique : (1R,2 S)-2-{[(2,4-diméthylpyrimidin -5-yl)oxy]méthyl}-

2-(3-fluorophényl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₀F₂N₄O₂

410,42

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le lemborexant est une poudre blanche ou blanc cassé pratiquement insoluble dans l’eau.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Traitement de l’insomnie, caractérisée par des difficultés d’endormissement et/ou de maintien du sommeil

DAYVIGOa été évalué dans le cadre de deux essais cliniques menés auprès de patients atteints d’insomnie caractérisée par des difficultés d’endormissement et/ou de maintien du sommeil.

Tableau 5 – Résumé des données démographiques sur les sujets des essais cliniques sur l’insomnie

LEM5 = lemborexant à 5 mg; LEM10 = lemborexant à 10 mg; PBO = placebo L’Étude 1 était une étude à long terme multicentrique à répartition aléatoire et à double insu contrôlée par placebo qui a été menée chez des patients adultes âgés de 18 ans ou plus qui répondaient aux critères d’insomnie du DSM-5. L’étude comportait deux périodes : une période de traitement contrôlée par placebo de 6 mois (période 1), suivie d’une période de 6 mois (période 2) au cours de laquelle les patients qui avaient reçu auparavant le placebo ont été de nouveau répartis aléatoirement en double insu afin de recevoir uniquement le traitement actif (DAYVIGO à 5 mg ou DAYVIGO à 10 mg).

Au cours de la période 1, les patients ont reçu un placebo (n = 325) ou DAYVIGO à 5 mg (n = 323) ou à 10 mg (n = 323) une seule fois par jour au coucher. Le critère d’efficacité principal était la variation moyenne, entre le début de l’étude et la fin du traitement après 6 mois, de la latence d’endormissement subjective (LES), définie comme le nombre estimé de minutes entre le moment où le patient a tenté de dormir et l’endormissement, d’après les données log-transformées. Le double critère secondaire d’efficacité prédéfini pour le maintien du sommeil était la variation, entre le début de l’étude et la fin du traitement après 6 mois, de l’efficacité subjective du sommeil (ESS) et de l’évaluation subjective du temps d’éveil après endormissement (ÉSTÉAE). L’ESS se définit comme la proportion de temps de sommeil par rapport au temps passé au lit. L’ÉSTÉAE se définit comme le nombre de minutes d’éveil entre le début du sommeil et le réveil. Le critère d’efficacité principal et le double critère secondaire d’efficacité prédéfini ont été évalués au moyen d’un journal du sommeil.

Au cours de la période 2, 258 patients du groupe placebo ont été de nouveau répartis aléatoirement pour recevoir DAYVIGO à 10 mg (125 patients) ou DAYVIGO à 5 mg (133 patients); 226 patients ont poursuivi le traitement par DAYVIGO à 10 mg et 251 patients ont poursuivi le traitement par DAYVIGO à 5 mg. Le maintien de l’efficacité de DAYVIGO à 5 mg et de DAYVIGO à 10 mg a été évalué pendant 12 mois, et était défini comme étant présent si la variation moyenne entre le début de l’étude et les mois 3, 6, 9 et 12 se situait au-dessus de la limite inférieure de l’IC à 95 % au mois 1 pour ce qui est des mesures de l’ESS ou de la durée totale du sommeil, ou en dessous de la limite supérieure de l’IC à 95 % au mois 1 pour ce qui est des mesures de la LES et de l’ÉSTÉAE.

Les groupes de traitement de l’Étude 1 présentaient des caractéristiques démographiques similaires. L’âge médian des patients était de 55 ans (plage de 18 à 88 ans); 68 % d’entre eux étaient des femmes, 72 % étaient de race blanche, 8 % étaient de race noire ou d’origine afro-américaine, 17 % étaient d’origine japonaise et 3,5 % avaient une autre origine ethnique; la proportion de personnes âgées (≥ 65 ans) était de 28 %.

L’Étude 2 est une étude clinique multicentrique à répartition aléatoire et à double insu, contrôlée par placebo et par agent actif, avec groupes parallèles, qui a été menée durant 1 mois chez des femmes de 55 ans ou plus et des hommes de 65 ans ou plus qui répondaient aux critères d’insomnie du DSM-5. Les patients ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir un placebo (n = 208) ou DAYVIGO à 5 mg (n = 266) ou à 10 mg (n = 269) ou un agent de comparaison actif (n = 263) une seule fois par jour au coucher.

Le critère d’efficacité principal était la variation moyenne, entre le début de l’étude et la fin du traitement (jours 29/30), de la latence avant le sommeil persistant (LASP) mesurée par polysomnographie nocturne, d’après les données log-transformées. La LASP était définie comme le nombre de minutes écoulées entre le moment où les lumières étaient éteintes et les 10 premières minutes consécutives de sommeil sans réveils. Le double critère secondaire d’efficacité prédéfini dans le cadre de l’Étude 2 était la variation moyenne, entre le début de l’étude et la fin du traitement (jours 29/30), de l’efficacité du sommeil (ES) et du temps d’éveil après endormissement (TÉAE) mesurée par polysomnographie.

Les groupes de traitement de l’Étude 2 présentaient des caractéristiques démographiques et des caractéristiques initiales similaires. L’âge médian des patients était de 63 ans (plage de 55 à 88 ans); 86 % d’entre eux étaient des femmes, 72 % étaient de race blanche, 25 % étaient de race noire ou d’origine afro-américaine et 2 % avaient une autre origine ethnique; la proportion de personnes âgées (≥ 65 ans) était de 45 %.

Dans l’Étude 1 et l’Étude 2, DAYVIGO à 5 mg et à 10 mg a été supérieur au placebo tant pour ce qui est du délai d’endormissement que du temps d’éveil après endormissement, selon les évaluations subjectives par le patient (Tableau 6) et l’évaluation polysomnographique objective (Tableau 7). Selon les évaluations subjectives, ces effets se sont maintenus durant 6 mois (tableau 6). L’efficacité de DAYVIGO s’est avérée similaire chez les femmes et chez les hommes, chez les adultes et chez les personnes âgées ainsi que chez les sujets de race blanche et ceux d’autres races.

Tableau 6 : Variation des paramètres du sommeil évaluée au moyen d’un journal du sommeil en fonction des critères d’efficacité principal et secondaire entre le début de l’étude et la fin du traitement après 6 mois (Étude 1)

transformées.

* p < 0,05

** p < 0,01

*** p < 0,001

L’ajustement pour la multiplicité n’a été appliqué qu’au 6^e mois. La comparaison des deux doses avec le placebo était significativement supérieure sur le plan statistique (p < 0,5).

Tableau 7 : Variation des paramètres du sommeil évaluée par polysomnographie en fonction des critères d’efficacité principal et secondaire entre le début de l’étude et la fin du traitement (Étude 2)

Maintien de l’efficacité En comparaison avec le premier mois d’exposition, les améliorations du délai d’endormissement (LES) et du maintien du sommeil (ESS et ÉSTÉAE) observées avec les deux doses et évaluées par les patients se sont maintenues tout au long des 12 mois d’exposition.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

Toxicité de doses uniques

Aucun décès n’a été observé lors d’études sur la toxicité de doses uniques chez des rats et des primates à des doses orales allant jusqu’à 1000 mg/kg et suivant une exposition générale qui était respectivement de 106 à 217 fois et de 193 à 219 fois supérieure à l’exposition clinique (ASC) notée à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) (10 mg).

Toxicité de doses multiples

Lors d’études sur la toxicité de doses multiples chez des rats, les résultats liés au traitement comprenaient une diminution du gain pondéral et de la consommation de nourriture, de légères diminutions des érythrocytes et de l’hémoglobine, une augmentation réactive des réticulocytes et une augmentation des protéines totales et du cholestérol total, également observées à des doses plus élevées. Les cas d’augmentation du poids du foie et d’hypertrophie hépatocellulaire étaient compatibles avec l’induction des enzymes microsomales. Des changements indésirables touchant les os (changements structuraux histologiques, diminution de la densité minérale osseuse [DMO] et fracture osseuse) et les dents (décoloration et changements histologiques touchant les améloblastes) ont été observés chez les femelles à la dose de 100 mg/kg/jour et plus, ainsi que chez les mâles à la dose de 1000 mg/kg/jour. Plusieurs études expérimentales ont révélé que ces changements étaient dus à la fluorose par suite de la défluoration du lemborexant au cours de son métabolisme, dont la spécificité est propre à l’animal traité. Les métabolites défluorés n’ont pas été trouvés chez l’humain. Aucun effet indésirable n’a été observé chez des rats à une dose de 30 mg/kg/jour et suivant une exposition des mâles et des femelles qui était respectivement 41 fois et 12 fois supérieure à l’exposition clinique notée à la DMRH (10 mg).

Lors d’études sur l’administration de doses multiples chez des primates, des vomissements ou des selles anormales ayant un lien avec le traitement ont été observés à des doses de 100 mg/kg/jour ou plus. De légères diminutions des paramètres érythroïdes ou une augmentation réactive des réticulocytes ont également été observées dans ces groupes. Une hypertrophie hépatocellulaire a été notée à des doses de 100 mg/kg/jour ou plus. L’excrétion urinaire de fluorure a accusé une augmentation mineure, mais proportionnelle à la dose administrée, en l’absence de changements osseux indésirables. Aucun effet indésirable n’a été observé chez des primates à une dose de 10 mg/kg/jour et suivant une exposition qui était 12 fois supérieure à l’exposition clinique notée à la DMRH (10 mg).

L’administration par voie orale d’une dose de 10 ou de 30 mg/kg/jour chez des souris a donné lieu à un comportement caractéristique de la cataplexie lorsque du chocolat était offert, stimulus émotionnel intense reconnu pour augmenter les manifestations de cataplexie chez les souris narcoleptiques. Cancérogénicité

Dans le cadre d’une étude de 26 semaines chez des souris Tg.rasH2, aucun signe de néoplasie induite par le lemborexant n’a été noté à des doses de 50, de 150 et de 500 mg/kg/jour administrées par voie orale. Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité menée durant 2 ans chez le rat (à des doses de 30, de 100 et de 300 mg/kg [mâles] et de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour [femelles] administrées par voie orale), aucun signe de néoplasie induite par le lemborexant n’a été observé suivant une exposition au moins 82 fois supérieure à l’exposition notée à la DMRH d’après l’ASC.

Génotoxicité

Le lemborexant n’a présenté aucune activité mutagène in vitro au cours du test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames). Le lemborexant ne s’est pas révélé clastogène in vitro au cours du test sur le locus du gène de la thymidine kinase dans des cellules de lymphome murin et in vivo au cours du test du micronoyau chez le rat.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Chez les rates ayant reçu le lemborexant (administré par voie orale à raison de 30, de 100 ou de 1000 mg/kg/jour) avant et durant la période d’accouplement, puis jusqu’au 6^e jour de la gestation, des effets sur la fertilité ont été observés aux doses de 100 et de 1000 mg/kg/jour (exposition environ 60 et 545 fois supérieure à l’exposition notée à la DMRH d’après l’ASC). Un cycle œstral irrégulier et une diminution du taux de gestation ont été observés aux doses de 100 et de 1000 mg/kg/jour, de même qu’une diminution du nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons vivants à la dose de 1000 mg/kg/jour. L’exposition à la DSENO (30 mg/kg/jour) était 12 fois supérieure à l’exposition notée à la DMRH d’après l’ASC. Chez les rats mâles ayant reçu le lemborexant (administré par voie orale à raison de 30, de 100 ou de 1000 mg/kg/jour) avant et durant la période d’accouplement, aucun effet sur la fertilité n’a été observé aux doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour (exposition environ 138 fois supérieure à l’exposition notée à la DMRH d’après l’ASC).