Diacetylmorphine Hydrochloride : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.3 Reconstitution 2023-09

TABLEAU DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Diacetylmorphine Hydrochloride (chlorhydrate de diamorphine) pour injection est indiqué comme traitement par agonistes opioïdes injectables (TAOi) supervisé chez les patients adultes présentant un trouble grave lié à l’usage d’opioïdes qui utilisent des opioïdes injectables et chez lesquels des tentatives précédentes de traitement par agonistes opioïdes ont échoué, notamment un traitement d’entretien à la méthadone.

Diacetylmorphine Hydrochloride doit être fourni et surveillé dans le cadre d’un programme complet et personnalisé de traitement de la dépendance aux opioïdes comprenant un soutien médical, social et psychologique.

Diacetylmorphine Hydrochloride peut être administré en association avec de la méthadone par voie orale en supplément pour prévenir les symptômes de sevrage.

Diacetylmorphine Hydrochloride doit être administré uniquement sous la supervision d’un professionnel de la santé autorisé expérimenté en ce qui concerne le traitement du trouble grave lié à l’usage d’opioïdes et formé à l’administration de traitements par agonistes opioïdes injectables conformément à toutes les exigences professionnelles provinciales et territoriales applicables et aux lignes directrices de pratique clinique.

Afin d’assurer la sécurité des patients, Diacetylmorphine Hydrochloride doit être administré uniquement dans des établissements disposant des équipements et du personnel requis pour déceler immédiatement les effets indésirables graves, y compris la dépression respiratoire et les crises épileptiques potentiellement mortelles, et pour débuter immédiatement le traitement et les mesures de réanimation si nécessaire (voir 2

PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter des effets indésirables associés aux opioïdes.

Il est conseillé de faire preuve de prudence en raison de la probabilité d’un trouble comorbide, d’un traitement concomitant et de la prévalence accrue d’atteintes hépatiques, rénales ou cardiaques (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Diacetylmorphine Hydrochloride est contre-indiqué chez :

• les patients qui présentent une hypersensibilité au chlorhydrate de diamorphine ou à d’autres agonistes opioïdes, ou à un ingrédient de la formulation (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE);
• les patients qui ne présentent pas de trouble lié à l’usage d’opioïdes et qui ne prennent pas actuellement d’opioïdes dans de fortes doses ou à des concentrations élevées;

• les patients qui présentent une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou présumée

  (p. ex., occlusion intestinale ou rétrécissements) ou toute maladie ou affection qui a une incidence sur le transit intestinal (p. ex., iléus de tout type);

• les patients qui sont atteints d’asthme aigu ou grave, de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d’état de mal asthmatique;
• les patients qui présentent une dépression respiratoire aiguë, des taux élevés de dioxyde de carbone dans le sang et/ou un cœur pulmonaire;
• les patients qui sont atteints d’alcoolisme aigu, de delirium tremens et de troubles convulsifs;
• les patients qui présentent une dépression grave du SNC, une augmentation de la pression du liquide céphalorachidien ou de la pression intracrânienne et/ou un traumatisme crânien;
• les patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (ou dans les 14 jours suivant l’administration de ce traitement);
• les patients qui présentent des signes d’intoxication, y compris en raison de l’utilisation de sédatifs et/ou de stimulants agissant sur le système nerveux central, ou de la présence de toute autre affection clinique aiguë qui augmenterait le risque d’effet indésirable lié à l’utilisation du chlorhydrate de diamorphine;
• les patients qui sont atteints de trouble bipolaire, de schizophrénie ou d’autres troubles psychiatriques associés à des symptômes psychotiques actifs réfractaires à la prise en charge médicale.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mise en Garde et Précautions Importantes Généralités

• Diacetylmorphine Hydrochloride est une préparation très concentrée de chlorhydrate de diamorphine qui ne doit être utilisé que chez les patients tolérants aux opioïdes nécessitant des concentrations élevées d’agonistes opioïdes sous la supervision d’un professionnel de la santé formé au traitement du trouble lié à l’usage d’opioïdes et à l’administration d’un traitement par agonistes opioïdes (TAO).
• Le traitement doit être débuté lentement (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Une évaluation doit être réalisée pour déterminer à quel moment le patient est prêt à quitter l’établissement de soins de santé. Demander aux patients de prendre des dispositions de transport sécuritaires après le traitement par Diacetylmorphine Hydrochloride. Ne jamais injecter Diacetylmorphine Hydrochloride dans la veine jugulaire ou fémorale.

Accoutumance, abus et consommation à mauvais escient

Diacetylmorphine Hydrochloride présente un risque d’accoutumance aux opioïdes, d’abus et de consommation à mauvais escient, ce qui peut entraîner une surdose et la mort.

• Il faut tenir compte des facteurs de risque individuels du patient avant de prescrire

  Diacetylmorphine Hydrochloride.

• Il convient de surveiller régulièrement les patients pour déceler l’apparition de ces comportements.
• Diacetylmorphine Hydrochloride doit être entreposé de façon sécuritaire pour éviter le vol et le détournement.

Dépression respiratoire mettant la vie en danger

L’utilisation de Diacetylmorphine Hydrochloride peut entraîner une dépression respiratoire grave mettant la vie en danger ou mortelle. Les nourrissons exposés in utero ou par le lait maternel présentent un risque de dépression respiratoire mettant leur vie en danger à la naissance ou lorsqu’ils sont allaités. L’utilisation de Diacetylmorphine Hydrochloride pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas recommandée et ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus ou le nourrisson.

• Il convient de surveiller les patients pour déceler l’apparition d’une dépression respiratoire, en particulier au début du traitement par Diacetylmorphine Hydrochloride ou après une augmentation de la dose.
• Diacetylmorphine Hydrochloride doit être administré uniquement dans un environnement garantissant l’accès à de la naloxone en urgence, à un équipement de réanimation approprié et aux services de professionnels de la santé formés à la réanimation cardiopulmonaire.
• Tous les patients doivent être informés des dangers liés à l’utilisation d’opioïdes, y compris la surdose mortelle.

Exposition accidentelle

Il convient de veiller à réduire le risque d’exposition accidentelle lors de la reconstitution de Diacetylmorphine Hydrochloride (voir 4.3 Reconstitution). Veiller à ce que toutes les seringues soient mises au rebut de façon appropriée et sécuritaire.

Syndrome de sevrage néonatal des opioïdes

L’utilisation prolongée de Diacetylmorphine Hydrochloride par la mère pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage néonatal des opioïdes, qui peut mettre la vie en danger (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Risque lors d’utilisation en concomitance avec de l’alcool, des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC

L’utilisation d’opioïdes en concomitance avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, peut entraîner des lésions graves, une sédation profonde, une somnolence, une dépression respiratoire, un coma et la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

et

.

• Les antidépresseurs, y compris les antidépresseurs tricycliques, peuvent augmenter le risque d’arythmie cardiaque, abaisser le seuil épileptogène et avoir une incidence sur les taux d’hormones thyroïdiennes. Il est recommandé, en cas d’inquiétude, de réaliser un EEG et un ECG et de contrôler la fonction thyroïdienne.
• Il convient de surveiller les patients pour déceler les signes d’utilisation de benzodiazépines, d’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC avant l’administration de Diacetylmorphine Hydrochloride.
• Éviter la consommation concomitante d’alcool.

• Réserver la prescription concomitante de Diacetylmorphine Hydrochloride et de

  benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients chez lesquels les autres options de traitement sont inappropriées.

• Limiter la posologie et la durée au minimum requis (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Risque de crise épileptique

• Il convient de prendre des précautions lorsque le chlorhydrate de diamorphine est administré en concomitance avec d’autres substances qui peuvent accroître le risque de crise épileptique chez les patients qui prennent des opioïdes, des benzodiazépines, des inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (antidépresseurs ISRS ou anorexigènes), des antidépresseurs tricycliques (ATC) et d’autres composés tricycliques (p. ex., cyclobenzaprine, prométhazine), des inhibiteurs de la MAO, des neuroleptiques et d’autres médicaments qui réduisent le seuil épileptogène;
• chez les patients épileptiques et les patients ayant des antécédents de crise;
• chez les patients présentant un risque connu de crise épileptique (p. ex., traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage de l’alcool et de drogues, infections du SNC) (voir 7 MISES EN

.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Diacetylmorphine Hydrochloride n’est disponible que dans le cadre d’une distribution réglementée.

• Débuter le traitement par Diacetylmorphine Hydrochloride sur plusieurs jours. La posologie doit

  être personnalisée pour chaque patient.

• Au cours de la phase de titration, une évaluation quotidienne uniforme et documentée de la réponse du patient est la méthode la plus fiable pour déterminer la posologie en conséquence. Surveiller les patients pendant 30 minutes après l’injection pour déceler les signes de symptômes de sevrage, de surdose, de dépression respiratoire et de sédation.
• La supervision et la surveillance des patients tout au long du traitement sont essentielles pour réduire au minimum les risques graves associés à l’utilisation de Diacetylmorphine Hydrochloride injectable dans le cadre d’un traitement par agonistes opioïdes injectables (TAOi) supervisé.
• Diacetylmorphine Hydrochloride doit être administré uniquement dans un environnement garantissant l’accès à de la naloxone en urgence, à un équipement de réanimation approprié et aux services de professionnels de la santé formés à la réanimation cardiopulmonaire.
• Diacetylmorphine Hydrochloride doit être prescrit en association avec des services de soutien psychologiques et sociaux appropriés.
• Ne pas injecter Diacetylmorphine Hydrochloride dans la veine jugulaire ou fémorale en raison du risque de thrombose de la veine jugulaire, d’infections profondes du cou, de pneumothorax, d’endocardite et de sepsie.
• Les professionnels de la santé doivent être expérimentés en ce qui concerne la mise en place d’un traitement de substitution aux opioïdes injectables supervisé et doivent se reporter aux lignes directrices régionales et/ou nationales sur le traitement clinique concernant les protocoles de dosage recommandés.
• Les patients peuvent être admissibles à recevoir de la méthadone en supplément pour aider à prévenir les symptômes de sevrage ou peuvent, à tout moment, passer à la méthadone pour éviter les symptômes de sevrage. Pour réduire le risque de symptômes de sevrage pendant la transition vers ou à partir de Diacetylmorphine Hydrochloride, il convient de déterminer correctement la posologie de la méthadone afin de s’assurer que les patients reçoivent le même degré de saturation des récepteurs opiacés.
• L’objectif principal de la phase d’entretien est d’atteindre un équilibre entre la dose la plus efficace et le profil d’innocuité le plus optimal.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La mise en place du traitement, la titration et le schéma posologique de Diacetylmorphine Hydrochloride doivent être personnalisés afin de réduire les risques, en particulier ceux liés à la surdose et à la dépression respiratoire.

Les doses administrées en une seule injection ne doivent pas dépasser 400 mg par injection. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 000 mg.

Il convient de réduire la posologie chez les patients qui prennent des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC, de la zidovudine, du chloramphénicol, de la quinidine, du métoclopramide; chez les patients présentant une altération grave de la fonction pulmonaire, atteints de la maladie d’Addison, d’hypothyroïdie, de myxœdème, de psychose toxique, d’hypertrophie prostatique, de rétrécissement de l’urètre, ou d’insuffisance hépatique ou rénale (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Conversion des doses pour la méthadone par voie orale :

Les facteurs de conversion pour les opioïdes sont sujets à des variations cinétiques régies par la génétique et par d’autres facteurs. Pour les patients qui effectuent une transition vers ou à partir d’un TAOi supervisé par Diacetylmorphine Hydrochloride, il est essentiel de maintenir le degré moyen de saturation des récepteurs opiacés afin de prévenir les symptômes de sevrage et d’éviter les surdoses. Les professionnels de la santé doivent se reporter à la monographie de produit des produits à la méthadone indiqués pour le traitement du trouble lié à l’usage d’opioïdes, selon le cas.

Insuffisance hépatique :

Diacetylmorphine Hydrochloride n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave.

En raison d’un risque accru d’exposition au chlorhydrate de diamorphine et à ses métabolites, il convient de faire preuve de prudence en cas d’utilisation de Diacetylmorphine Hydrochloride chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée. Il est recommandé aux professionnels de la santé de commencer le traitement par Diacetylmorphine Hydrochloride à la dose la plus faible possible et d’augmenter la posologie lentement en respectant des intervalles prolongés chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée.

Insuffisance rénale :

Diacetylmorphine Hydrochloride n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (DFG < 10 mL/min), y compris les patients sous dialyse.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la dose de départ doit être réduite en fonction du degré de l’insuffisance rénale. Les patients atteints d’insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés au cours de la titration de la dose.

Tableau 1 – Réduction de la dose de chlorhydrate de diamorphine en cas de DFG bas

Personnes âgées :

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population gériatrique (voir 1 INDICATIONS).

Diacetylmorphine Hydrochloride doit être débuté à une dose plus faible et augmenté lentement jusqu’à l’obtention de l’effet clinique souhaité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une dépression respiratoire est survenue chez les personnes âgées à la suite de l’administration d’une forte dose initiale d’opioïdes chez des patients qui n’étaient pas tolérants aux opioïdes ou lorsque les opioïdes ont été administrés en concomitance avec d’autres agents qui peuvent provoquer une dépression respiratoire.

Enfants :

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 1 INDICATIONS).

4.3 Reconstitution

La reconstitution de Diacetylmorphine Hydrochloride doit être effectuée conformément les pratiques standard d’asepsie relatives à la préparation de produit stériles non dangereux en pharmacie. Tous les matériaux utilisés dans la préparation de la solution reconstituée sont de qualité standard identique à ceux utilisés lors de la préparation de produits stériles non dangereux.

Diacetylmorphine Hydrochloride ne contient pas d’agents de conservation. Le contenu entier du flacon doit être préparé en une seule préparation, les portions inutilisées étant éliminées de manière appropriée. Une fois reconstituée, la solution doit être distribuée dans des seringues en plastique stériles individuelles dans les 4 heures. Voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT pour les renseignements sur l’entreposage des seringues individuelle du patient.

Pour préparer la solution reconstituée, suivez les instructions ci-dessous.

Reconstitution du flacon de 200 mg

• Diacetylmorphine Hydrochloride est reconstitué en utilisant de l’eau stérile pour injection.
• Ajouter le volume d'eau stérile pour la taille du flacon de 200 mg comme indiqué dans le tableau suivant. Agiter le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre.

• Le produit reconstitué doit être une solution limpide, incolore à beige clair ; il doit être examiné visuellement afin de déceler la présence de particules et une décoloration avant son administration. Ne pas utiliser les flacons présentant des particules ou une décoloration.

Reconstitution du flacon de 5 g

• La taille du flacon de 5 g est recommandée pour une utilisation en pharmacie uniquement.
• Diacetylmorphine Hydrochloride est reconstitué en utilisant de l’eau stérile pour injection.
• Ajouter le volume d'eau stérile pour la taille du flacon de 5 g comme indiqué dans le tableau suivant. Agiter le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre.

• Le produit reconstitué doit être une solution limpide, incolore à beige clair ; il doit être examiné visuellement afin de déceler la présence de particules et une décoloration avant son administration. Ne pas utiliser les flacons présentant des particules ou une décoloration.

Pour extraire la solution reconstituée, suivre les instructions ci-dessous :

• En utilisant la goupille de distribution attachée au flacon, extraire la solution reconstituée du flacon au moyen d’une seringue de taille appropriée et la verser dans un sac de collecte; filtrer la solution reconstituée à travers un filtre de 5 microns attaché à un sac de collecte au moyen d’une goupille de distribution.
• A l’aide de la goupille attachée au sac de collecte, remplir les seringues individuelles du patient selon la dose prescrite.

Des essais de compatibilité spécifiques au produit ont été réalisées avec des aiguilles à distribuer de BBraun Mini-Spike et des sacs de collecte en acétate de vinyle d’éthyle (AVE) pour la préparation de lots de seringues en pharmacie. La solution reconstituée est stable dans le sac de collecte en AVE jusqu’à 3 heures.

Conserver la solution reconstituée dans les seringues en plastique (1 mL, 3 mL, 5 mL) au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) jusqu'à 14 jours, ou à 25 ± 2 °C jusqu'à 48 heures (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT).

Noter la date de la reconstitution.

4.4 Administration

Diacetylmorphine Hydrochloride est destiné à être administré par auto-injection intraveineuse ou intramusculaire supervisée. Diacetylmorphine Hydrochloride doit être auto-injecté sous la supervision de professionnels de la santé formés pour déceler les effets indésirables, y compris les surdoses et la dépression respiratoire.

Il convient de surveiller les patients avant, pendant et après l’injection afin de veiller à leur sécurité, notamment en surveillant les signes d’intoxication et de sevrage, et d’éviter le détournement. En raison du risque élevé d’infections concomitantes liées à l’injection (p. ex., septicémie, endocardite, pneumonie, ostéomyélite infectieuse) chez les personnes qui s’injectent des drogues, il est recommandé de faire preuve d’une extrême prudence lorsque l’on envisage d’utiliser Diacetylmorphine Hydrochloride pour injection chez des patients ayant des infections existantes. Il convient d’utiliser une technique d’injection appropriée pour réduire le risque d’infections.

Ne pas injecter Diacetylmorphine Hydrochloride dans la veine jugulaire ou fémorale.

4.5 Dose oubliée

Dose oubliée/interruption du traitement

Des symptômes de sevrage peuvent survenir après des doses oubliées et sont prévisibles après une interruption soudaine du traitement. En outre, si le traitement par Diacetylmorphine Hydrochloride est interrompu, il peut être nécessaire de recommencer la titration de la dose, en commençant par une dose réduite pour assurer la sécurité du patient, étant donné qu’une perte rapide de tolérance peut survenir, provoquant un risque important de surdose.

Les patients recevant un TAOi supervisé de longue durée qui décident de cesser ce TAOi supervisé par Diacetylmorphine Hydrochloride doivent diminuer progressivement les doses sous supervision médicale.

5 SURDOSAGE

Symptômes

Les conséquences potentielles graves d’une surdose de chlorhydrate de diamorphine se caractérisent par une dépression respiratoire (diminution de la fréquence respiratoire et/ou du volume courant, respiration de Cheyne-Stokes, cyanose), des étourdissements, de la confusion, un état mental altéré, une somnolence extrême qui évolue vers la stupeur ou le coma, une pneumonie par aspiration, la flaccidité des muscles squelettiques, une froideur et une moiteur de l’épiderme, des pupilles contractées, et parfois une bradycardie et une hypotension. En cas de surdose grave, particulièrement après une injection intraveineuse, il existe des risques d’apnée, de collapsus circulatoire, d’arrêt cardiaque et de décès.

Les professionnels de la santé doivent prendre en compte les complications liées à l’injection de drogues lorsqu’ils traitent une surdose de Diacetylmorphine Hydrochloride, car elles peuvent avoir une incidence sur le tableau clinique d’une surdose de chlorhydrate de diamorphine. Les complications liées à l’injection de drogues peuvent inclure (sans s’y limiter) :

• des infections (p. ex., VIH, VHC, infections de la peau et des tissus mous, endocardite infectieuse et infections bactériennes rares potentiellement mortelles qui peuvent présenter des signes et des symptômes qui imitent l’intoxication, comme un malaise ou une stupeur);
• une affection concomitante, notamment une maladie respiratoire (p. ex., pneumonie, embolie pulmonaire septique, granulomatose du talc, emphysème, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire, pneumothorax);
• une affection cardiovasculaire (p. ex., endocardite);
• une affection rénale (p. ex., sclérose glomérulaire focale, néphrite glomérulaire, syndrome néphrotique, néphropathie chronique);
• une affection du foie (p. ex., insuffisance hépatique grave);
• des troubles de santé mentale (p. ex., trouble bipolaire, schizophrénie, trouble dépressif majeur);
• l’abus de plusieurs substances toxiques (p. ex., l’alcool);
• l’utilisation de médicaments en concomitance pour le traitement d’un trouble comorbide, notamment des dépresseurs du SNC (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Une surdose de Diacetylmorphine Hydrochloride peut causer une activité épileptique prolongée ou récurrente, qui peut entraîner l’hypoxie, l’hypercarbie, l’aspiration pulmonaire du contenu gastrique, l’acidose lactique, l’hyperthermie et la rhabdomyolyse. Le traitement initial doit comprendre une assistance respiratoire assurant une oxygénation et une ventilation adéquates, la stabilisation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, des analyses rapides au chevet du patient de la concentration sérique en glucose et de la température corporelle centrale, et un traitement par des médicaments anticonvulsivants (p. ex., benzodiazépines, barbituriques). Le choix d’un médicament anticonvulsivant doit être étudié avec prudence en raison du risque d’interactions médicament-médicament avec le chlorhydrate de diamorphine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les professionnels de la santé doivent tenir compte du risque de lésion fœtale attribuable à l’hypoxie maternelle en cas de surdose de Diacetylmorphine Hydrochloride chez les femmes enceintes.

Traitement

Il convient de débuter immédiatement le rétablissement d’un échange respiratoire adéquat en assurant la perméabilité des voies aériennes et en instaurant une ventilation assistée ou contrôlée.

Il convient d’administrer la naloxone avec prudence aux personnes qui présentent une dépendance physique connue ou présumée au chlorhydrate de diamorphine (héroïne), car le traitement par la naloxone précipitera un syndrome de sevrage aigu, dont la sévérité dépendra du degré de dépendance physique, de la dose de chlorhydrate de diamorphine administrée et de la dose d’antagoniste opioïde administrée.

Les symptômes du syndrome de sevrage aigu des opioïdes comprennent, sans toutefois s’y limiter : les courbatures, les douleurs, la fièvre/pyrexie, la transpiration/l’hyperhidrose, l’écoulement nasal, les éternuements, l’horripilation, les bâillements, la faiblesse, l’asthénie, les frissons, les tremblements, les convulsions/crises épileptiques, la nervosité, l’agitation, l’irritabilité, le comportement agressif, la diarrhée, les nausées, les vomissements, les crampes abdominales, l’augmentation de la pression artérielle et la tachycardie.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 3 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Description

200 mg par flacon

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé dans un flacon en verre transparent de 3 mL fermé par un bouchon en caoutchouc gris et un capuchon bleu royal. Le format de flacon de 200 mg est offert dans des boîtes de 10 x 200 mg.

5 g par flacon

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé dans un flacon en verre transparent de 100 mL fermé par un bouchon en caoutchouc gris et un capuchon rouge. Le format de flacon de 5 g est offert dans des boîtes de 1 x 5 g.

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Généralités

Il faut présumer que les patients auxquels on a prescrit Diacetylmorphine Hydrochloride injectable sous supervision pour le traitement d’un trouble lié à l’usage d’héroïne par injection réfractaire à d’autres traitements sont tolérants aux opioïdes. La dose initiale doit être déterminée en fonction de la puissance relative du chlorhydrate de diamorphine et de l’opioïde précédemment utilisé par le patient (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Diacetylmorphine Hydrochloride pour injection ne doit être prescrit que par des professionnels de la santé qui ont des connaissances concernant l’administration continue d’opioïdes puissants, la prise en charge des patients qui reçoivent des opioïdes puissants, le traitement du trouble chronique lié à l’usage d’opioïdes, et la détection et la prise en charge de la dépression respiratoire, y compris l’utilisation d’analgésiques opioïdes.

Diacetylmorphine Hydrochloride pour injection doit être entreposé de façon sécuritaire pour éviter le vol ou l’utilisation à mauvais escient.

Il faut indiquer aux patients de ne pas consommer d’alcool ni d’autres dépresseurs du système nerveux central en concomitance avec Diacetylmorphine Hydrochloride, car cela peut augmenter le risque d’effets indésirables graves, y compris la mort.

Abus et consommation à mauvais escient

Diacetylmorphine Hydrochloride est une substance réglementée en vertu de l’Annexe I de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances et figure dans le Règlement sur les stupéfiants.

Comme tous les opioïdes, le chlorhydrate de diamorphine présente un risque d’abus et de consommation à mauvais escient susceptibles d’entraîner une surdose et la mort. Par conséquent, Diacetylmorphine Hydrochloride doit être prescrit et manipulé avec précaution. Le traitement doit être fourni sous supervision, en mettant en place des mesures appropriées pour assurer la conformité, prévenir le détournement et surveiller la sécurité des patients.

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Cardiovasculaire

Hypotension grave : L’administration de Diacetylmorphine Hydrochloride peut entraîner une hypotension grave chez les patients dont la capacité de maintenir une pression artérielle adéquate est compromise par la réduction du volume sanguin ou l’administration simultanée de médicaments tels que des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs, des hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques ou des anesthésiques généraux. Il convient de surveiller ces patients pour déceler des signes d’hypotension après avoir commencé le traitement par Diacetylmorphine Hydrochloride ou augmenté la dose.

Il faut éviter d’utiliser Diacetylmorphine Hydrochloride chez des patients en état de choc circulatoire, car cela peut provoquer une vasodilatation susceptible de réduire davantage le débit cardiaque et la pression artérielle.

L’injection intraveineuse rapide d’analgésiques opioïdes accroît le risque d’hypotension et de dépression respiratoire et doit être évitée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dépendance/tolérance

Les patients recevant un TAOi supervisé de longue durée qui décident de cesser ce TAOi supervisé doivent diminuer progressivement les doses sous supervision médicale (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

Des symptômes de sevrage peuvent survenir après des doses oubliées et sont prévisibles après une interruption soudaine du traitement. En outre, si le traitement par Diacetylmorphine Hydrochloride est interrompu, il peut être nécessaire de recommencer la titration de la dose, en commençant par une dose réduite pour assurer la sécurité du patient, étant donné qu’une perte rapide de tolérance peut survenir, provoquant un risque important de surdose (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Endocrinien/métabolisme

Insuffisance surrénale

Des cas d’insuffisance surrénale ont été signalés dans le cadre de l’usage d’opioïdes, plus fréquemment après plus d’un mois de consommation. Le tableau clinique de l’insuffisance surrénale peut comprendre des symptômes et des signes non spécifiques, notamment des nausées, des vomissements, de l’anorexie, de la fatigue, une faiblesse, des étourdissements et une hypotension artérielle. En cas d’insuffisance surrénale présumée, le diagnostic doit être confirmé au moyen de tests diagnostiques le plus tôt possible. Si le diagnostic d’insuffisance surrénale est confirmé :

• Administrer des doses de substitution physiologique de corticostéroïdes sous la supervision d’un endocrinologue.
• Il est possible de faire passer les patients à un autre opioïde, car dans certains cas, une utilisation d’un autre opioïde sans récidive de l’insuffisance surrénale a été signalée. Les données disponibles ne désignent pas un opioïde en particulier comme étant plus susceptible d’être associé à une insuffisance surrénale.
• Les professionnels de la santé doivent rechercher les meilleures options pour leurs patients au cas par cas.

Gastro-intestinal

Il a été démontré que Diacetylmorphine Hydrochloride et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent la motilité intestinale. Diacetylmorphine Hydrochloride peut occulter le diagnostic ou l’évolution clinique chez des patients atteints d’affections abdominales aiguës (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Lors de l’essai clinique de phase III qui a démontré l’efficacité du chlorhydrate de diamorphine injectable dans le cadre du TAOi supervisé chez les patients atteints d’un trouble grave lié à l’usage d’opioïdes réfractaire à d’autres traitements, les patients ont été exclus s’ils présentaient un taux de bilirubine sérique > 2,5 fois le taux normal ou une encéphalopathie hépatique de stade 2 ou plus.

Il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription d’un TAOi supervisé à des patients atteints d’une affection hépatique chronique. Les opioïdes peuvent provoquer des spasmes du tractus biliaire entraînant des douleurs (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Neurologique

Interaction avec les dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool) :

Diacetylmorphine Hydrochloride ne doit jamais être utilisé en concomitance avec de l’alcool, et doit être utilisé avec prudence en réduisant la posologie en cas d’administration concomitante d’autres opioïdes, d’anesthésiques généraux, de phénothiazines et d’autres tranquillisants, de sédatifs, d’hypnotiques, d’antidépresseurs tricycliques, d’antipsychotiques, d’antihistaminiques, de benzodiazépines, d’antiémétiques à action centrale et d’autres dépresseurs du SNC. Il existe des risques de dépression respiratoire, d’hypotension et de sédation profonde, de coma ou de décès (3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

• Si l’administration concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC est médicalement nécessaire, prescrire la posologie minimale ayant l’effet souhaité pendant une durée minimale d’utilisation concomitante.
• Chez les patients qui prennent déjà des opioïdes, prescrire une dose initiale de benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC inférieure à celle indiquée en l’absence de prise d’un opioïde, et augmenter la dose en fonction de la réponse clinique.
• Si le traitement par le chlorhydrate de diamorphine est débuté chez un patient qui prend déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, commencer avec une dose plus faible de l’opioïde et l’augmenter en fonction de la réponse clinique.
• Informer les patients et les surveiller étroitement pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

• Les patients présentant un trouble lié à l’usage d’opioïdes doivent être mis en garde contre les risques de surdose et de décès associés à l’utilisation d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool et les drogues illicites (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

  Risque de crise épileptique

Des crises épileptiques ont été signalées lors de la prise de Diacetylmorphine Hydrochloride dans la plage de doses recommandée dans les études cliniques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il convient de faire preuve de prudence lorsque le chlorhydrate de diamorphine est administré en même temps que d’autres substances qui peuvent accroître le risque de crise chez les patients qui prennent :

• des opioïdes;
• des benzodiazépines;
• des inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (antidépresseurs ISRS ou anorexigènes);
• des antidépresseurs tricycliques (ATC) et d’autres composés tricycliques (p. ex., cyclobenzaprine, prométhazine, etc.);
• des inhibiteurs de la MAO;
• des neuroleptiques;
• d’autres médicaments qui réduisent le seuil épileptogène.

Le risque de convulsions peut également augmenter chez les patients atteints d’épilepsie, ceux qui ont des antécédents de crises ou chez les patients qui présentent un risque connu de crise épileptique (p. ex., traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage de l’alcool et de drogues, infections du SNC).

Le choix d’un médicament anticonvulsivant (p. ex., benzodiazépines, barbituriques) doit être étudié avec prudence en raison du risque d’interactions médicament-médicament avec le chlorhydrate de diamorphine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi connue sous le nom de syndrome sérotoninergique, est une affection qui peut mettre la vie en danger et qui a été signalée lors de la prise d’opioïdes, y compris le chlorhydrate de diamorphine, en particulier lors de l’utilisation en association avec d’autres médicaments sérotoninergiques. Diacetylmorphine Hydrochloride ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs de la MAO ou des précurseurs de la sérotonine (p. ex., L-tryptophane, oxitriptan), et doit être utilisé avec prudence en association avec d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, certains antidépresseurs tricycliques, lithium, tramadol, millepertuis) en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation autonome (p. ex., tachycardie, rougeur) et un état mental altéré (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Conformément aux critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des éléments suivants est observé :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou clonus oculaire et agitation ou diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie et température corporelle > 38 °C et clonus oculaire ou clonus inductible.

Si le traitement concomitant par Diacetylmorphine Hydrochloride et par d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé de surveiller étroitement le patient, en particulier pendant le début du traitement et lors des augmentations de dose (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). En cas de toxicité sérotoninergique présumée, l’interruption de l’utilisation des agents sérotoninergiques doit être envisagée.

Traumatisme crânien et augmentation de la pression intracrânienne

Une pression intracrânienne élevée provoquée par un traumatisme crânien peut accroître considérablement les effets de dépression respiratoire de Diacetylmorphine Hydrochloride, ainsi que la capacité à accroître la pression du liquide céphalorachidien. Diacetylmorphine Hydrochloride peut induire une confusion, un myosis, des vomissements et d’autres effets secondaires qui occultent l’existence, l’étendue ou l’évolution clinique de symptômes de patients ayant un traumatisme crânien. Chez ces patients, le chlorhydrate de diamorphine doit être utilisé avec une extrême prudence et uniquement s’il est jugé essentiel (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les cliniciens doivent maintenir un degré élevé de présomption d’effets indésirables du médicament lorsqu’ils évaluent l’état mental altéré chez les patients recevant Diacetylmorphine Hydrochloride et présentant un traumatisme crânien et/ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Dysfonctionnement psychomoteur

Il convient d’indiquer aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines lourdes. Diacetylmorphine Hydrochloride peut altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaires pour certaines activités potentiellement dangereuses, comme la conduite d’une voiture ou l’utilisation de machines. Cela est prévisible, en particulier au début du traitement, lors de toute modification de la posologie et/ou lorsque Diacetylmorphine Hydrochloride est pris en association avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris d’autres opioïdes, de l’alcool, des sédatifs, des phénothiazines, des hypnotiques et des drogues illicites.

Peau

Des réactions d’hypersensibilité généralisées et localisées ont été observées dans le cadre de l’utilisation de chlorhydrate de diamorphine injectable.

Psychiatrique

Les patients atteints d’affections psychiatriques graves, c.-à-d. les patients atteints de trouble bipolaire, de schizophrénie ou d’autres troubles psychiatriques associés à des symptômes psychotiques actifs réfractaires à la prise en charge médicale dans les 6 mois précédant le début de l’étude, ainsi que les patients atteints d’une dépression majeure nécessitant une électroconvulsothérapie au cours des 12 mois précédant le début de l’étude, ont été exclus de l’essai clinique de phase III.

Rénal

Il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription d’un TAOi supervisé à des patients atteints d’une affection rénale chronique. Diacetylmorphine Hydrochloride n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (DFG < 10 mL/min) ou chez les patients dialysés (voir

.

Respiratoire

Dépression respiratoire

Une dépression respiratoire grave, mettant la vie en danger ou mortelle a été signalée lors de l’usage d’opioïdes, même lorsqu’ils sont utilisés conformément aux recommandations. La dépression respiratoire causée par l’usage d’opioïdes, si elle n’est pas immédiatement décelée et traitée, peut entraîner un arrêt respiratoire et la mort. La prise en charge de la dépression respiratoire peut comprendre une observation étroite, des mesures de soutien et le recours à des antagonistes opioïdes, selon l’état clinique du patient.

Diacetylmorphine Hydrochloride doit être administré uniquement dans un environnement garantissant l’accès à de la naloxone, à un équipement de réanimation approprié et aux services de professionnels de la santé formés à la réanimation cardiopulmonaire.

Diacetylmorphine Hydrochloride doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints d’une dépression respiratoire préexistante, d’hypoxie, d’hypercapnie ou d’une diminution de la réserve respiratoire, notamment dans les cas suivants : asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), cœur pulmonaire, obésité sévère, syndrome des apnées du sommeil, myxœdème, cyphoscoliose ou dépression du SNC (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Une dépression respiratoire grave, mettant la vie en danger ou mortelle peut survenir à tout moment au cours de l’utilisation de Diacetylmorphine Hydrochloride, mais le risque est le plus élevé lors du début du traitement, de la reprise du traitement ou à la suite d’augmentations de la dose. Il faut surveiller étroitement les patients pour déceler une dépression respiratoire au début du traitement et lors de la reprise du traitement après une interruption de l’administration de Diacetylmorphine Hydrochloride, ainsi qu’à la suite d’augmentations de la dose.

La dépression respiratoire mettant la vie en danger est plus susceptible de se produire chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis car ils peuvent présenter une pharmacocinétique ou une clairance modifiée comparativement aux patients plus jeunes et en meilleure santé.

Pour réduire le risque de dépression respiratoire, il est essentiel de déterminer la posologie appropriée de Diacetylmorphine Hydrochloride et de réaliser une titration. La surestimation de la dose de Diacetylmorphine Hydrochloride lorsque des patients passent d’un autre opioïde à celui-ci peut entraîner une surdose mortelle à la première dose.

Si une dépression respiratoire survient, elle doit être traitée comme une surdose. S’il est nécessaire d’administrer de la naloxone, l’utiliser avec prudence, car cela peut précipiter les crises épileptiques (voir

et 5 SURDOSAGE).

Apnée du sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil comme le syndrome des apnées du sommeil, y compris l’apnée centrale du sommeil et l’hypoxie (notamment l’hypoxie liée au sommeil). L’utilisation d’opioïdes augmente le risque d’apnée centrale du sommeil proportionnellement à la dose administrée.

• Évaluer les patients de façon continue pour déceler l’apparition d’une nouvelle apnée du sommeil ou une aggravation.

• Envisager de réduire ou d’arrêter l’utilisation d’opioïdes, s’il y a lieu, en mettant en œuvre les pratiques exemplaires pour diminuer les opioïdes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

  Traitement concomitant par la méthadone par voie orale

En raison des propriétés pharmacocinétiques de la méthadone (telles que sa longue demi-vie et sa bioaccumulation lente) comparativement à d’autres opioïdes, ainsi que du degré élevé de variabilité entre les personnes des vitesses d’absorption, du métabolisme, de la puissance et de la tolérance croisée avec d’autres opioïdes, une augmentation de la dose de méthadone peut mettre plusieurs jours pour atteindre la concentration à l’état d’équilibre et l’effet thérapeutique maximal, et cela peut retarder l’apparition d’effets indésirables graves comme la dépression respiratoire.

Certains ISRS, comme la fluoxétine et la fluvoxamine, peuvent avoir une incidence sur le métabolisme de la méthadone. Il faut en tenir compte lorsque l’on passe du chlorhydrate de diamorphine à la méthadone, ou lorsque l’on ajoute de la méthadone en supplément du chlorhydrate de diamorphine.

Les professionnels de la santé qui évaluent les patients recevant un TAOi supervisé et de la méthadone par voie orale en concomitance doivent connaître les risques de ce traitement et les procédures visant à atténuer ces risques.

Utilisation chez les patients atteints d’une affection pulmonaire chronique

Il convient de faire preuve d’une extrême prudence lors de la prescription d’un TAOi supervisé à des patients atteints d’une affection pulmonaire chronique en raison des risques associés à la dépression respiratoire (voir

. La posologie doit être réduite chez les patients présentant une altération grave de la fonction pulmonaire.

Les opioïdes ont été associés au développement d’un œdème pulmonaire qui entraîne l’apparition aiguë d’une insuffisance respiratoire hypoxique généralement de 12 à 24 heures après l’utilisation qui se résorbe dans les 24 à 48 heures.

Les opioïdes peuvent provoquer une bronchoconstriction et une aggravation d’une affection préexistante des voies respiratoires.

Les patients atteints d’une affection respiratoire chronique entraînant une fréquence respiratoire au repos supérieure à 20 par minute ont été exclus de l’essai de phase III.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Voir les sections 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Error! Not a valid bookmark self-reference. pour obtenir des renseignements sur l’utilisation de Diacetylmorphine Hydrochloride pendant la grossesse.

• Fertilité

L’usage d’opioïdes à long terme peut être associé à l’infertilité (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché).

• Fonction sexuelle

L’usage d’opioïdes à long terme peut être associé à une diminution des taux d’hormones sexuelles et à des symptômes comme une baisse de la libido, une dysfonction érectile ou l’infertilité (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché).

• Risque tératogène

Chez les souris et les hamsters, des anomalies du SNC (exencéphalie, cranioschisis) ont été observées après l’administration de doses uniques élevées pendant la phase d’organogénèse. Chez les rongeurs, on a observé des perturbations dans la segmentation, qui se sont manifestées par des excroissances au niveau des vertèbres. L’exposition au chlorhydrate de diamorphine au début de la gestation est associée à des malformations congénitales et à un risque accru de perte fœtale.

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une protection lors des rapports sexuels. Syndrome de sevrage néonatal des opioïdes

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère pendant la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal des opioïdes, à la différence du syndrome de sevrage des opioïdes chez les adultes, peut mettre la vie en danger.

Le syndrome de sevrage néonatal des opioïdes se manifeste par une irritabilité, une hyperactivité, une structure du sommeil anormale, des pleurs aigus, des tremblements, des vomissements, une diarrhée et une incapacité à prendre du poids. L’apparition, la durée et la sévérité du syndrome de sevrage néonatal varient en fonction de l’opioïde utilisé, de la durée de la consommation, du moment et de la quantité de la dernière utilisation par la mère ainsi que de la vitesse d’élimination de la substance par le nouveau-né.

Considérations particulières

Le risque inhérent de surdose plus élevé avec un traitement injectable comparativement à un traitement par agonistes opioïdes par voie orale doit être pris en compte de façon personnalisée dans chaque cas.

Faire preuve d’une extrême prudence en ce qui concerne un TAOi supervisé dans les cas suivants :

• infection existante liée à l’injection (p. ex., septicémie, endocardite, pneumonie, ostéomyélite infectieuse);
• troubles de la coagulation (p. ex., en raison d’anticoagulants administrés en concomitance, affection hépatique grave).

Dans les situations susmentionnées, les traitements par voie orale doivent être prescrits de préférence.

Faire preuve de prudence en ce qui concerne un TAOi supervisé dans les cas suivants :

• chez les patients qui ne peuvent pas s’auto-injecter leur médicament en toute sécurité soit en raison d’un accès veineux inadéquat dans les régions à « faible risque » (avec injection subséquente dans des veines du cou ou de l’aine), soit du fait d’une mauvaise technique d’injection qui n’est pas corrigée par des programmes d’éducation sur l’injection;
• chez les patients ayant des problèmes de santé chroniques comme une affection respiratoire, hépatique ou rénale ou des antécédents récents de traumatisme crânien;
• chez les personnes âgées.

Dans les situations susmentionnées, un TAO par voie orale ou d’autres formes de traitement peuvent être plus appropriés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les données sont limitées concernant l’innocuité relative d’un TAOi supervisé par du chlorhydrate de diamorphine chez les femmes enceintes atteintes d’un trouble grave lié à l’usage d’opioïdes qui continuent de s’injecter des opioïdes illicites et pour lesquelles les options de traitement comme la méthadone ont été inefficaces (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque tératogène).

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère pendant la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal des opioïdes, à la différence du syndrome de sevrage des opioïdes chez les adultes, peut mettre la vie en danger (voir

et 8.5 EFFETS INDÉSIRABLES,

.

En raison du risque de syndrome de sevrage néonatal des opioïdes et du risque grave et potentiellement mortel de dépression respiratoire qui y est associé, l’utilisation de chlorhydrate de diamorphine chez les femmes enceintes n’est pas recommandée et ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Les femmes enceintes qui prennent des opioïdes ne doivent pas arrêter brusquement de prendre leurs médicaments, car cela peut entraîner des complications de la grossesse, comme une fausse couche ou une mortinaissance. La diminution doit être lente et doit se faire sous supervision médicale pour éviter les effets indésirables graves chez le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Étant donné que les opioïdes peuvent traverser la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel, l’utilisation du chlorhydrate de diamorphine n’est pas recommandée chez les femmes enceintes ou qui allaitent, et ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le nourrisson. Le niveau de transfert de la diamorphine en pourcentage de la dose maternelle est inconnu.

7.1.3 Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique. 7.1.4 Personnes âgées

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population gériatrique. Il est conseillé de faire preuve de prudence, compte tenu de la probabilité d’une affection et de traitements médicamenteux concomitants, et de la prévalence accrue d’atteintes de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables de Diacetylmorphine Hydrochloride pour injection sont semblables à ceux d’autres opioïdes et sont représentatifs de la classe pharmacologique. Les principaux risques comprennent les crises épileptiques, la dépression respiratoire, la dépression du système nerveux central et l’apnée. Dans une moindre mesure, une dépression circulatoire, un arrêt respiratoire, un choc et un arrêt cardiaque sont survenus.

Le TAOi supervisé est conçu pour prévenir les symptômes de sevrage. Les symptômes et les signes de sevrage comprennent le larmoiement, la rhinorrhée, les éternuements, les bâillements, la transpiration excessive, la piloérection, la fièvre, des frissons alternant avec les bouffées vasomotrices, l’agitation, l’irritabilité, la faiblesse, l’anxiété, la dépression, les pupilles dilatées, les tremblements, la tachycardie, les crampes abdominales, les courbatures, les mouvements de contraction et de coup involontaires, l’anorexie, les nausées, les vomissements, la diarrhée, les spasmes intestinaux et la perte de poids. Les symptômes de sevrage doivent être décelés et pris en charge en conséquence.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés du chlorhydrate de diamorphine sont les réactions au point d’injection (démangeaisons localisées, urticaire généralisée, rougeur accrue au point d’injection), la somnolence, les nausées et les vomissements.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

L’innocuité du chlorhydrate de diamorphine comme traitement de substitution aux opioïdes injectables supervisé a été évaluée chez des patients adultes atteints d’un trouble grave lié à l’usage d’opioïdes qui utilisent des opioïdes injectables et chez lesquels des tentatives précédentes de traitement par agonistes opioïdes ont échoué, dans le cadre de deux essais cliniques de phase III avec répartition aléatoire (NAOMI et SALOME).

Dans l’étude NAOMI, un total de 251 utilisateurs de drogues injectables dépendants aux opioïdes et réfractaires à d’autres traitements, ayant des antécédents de consommation chronique d’héroïne injectable, ont été répartis au hasard pour recevoir du chlorhydrate de diamorphine auto-injecté sous supervision 2 à 3 fois par jour (n = 115) avec ou sans traitement d’entretien à la méthadone (TEM) par voie orale optimisé en supplément une fois par jour ou une dose optimisée de méthadone par voie orale une fois par jour (n = 111). Une proportion restreinte des participants à l’étude a été répartie au hasard pour recevoir de l’hydromorphone injectable sous supervision en tant que groupe témoin (n = 25). Le groupe de traitement par injection de l’étude a été mené dans des conditions à double insu. L’innocuité a été évaluée chez les patients sur une période de 15 mois (12 mois de traitement + 3 mois de transition vers des options de traitement de l’accoutumance disponibles et approuvées).

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans le cadre de l’essai NAOMI étaient les affections de la peau et des tissus sous-cutanés (54,7 %) et des symptômes et signes généraux liés à la cognition, à la perception, à l’état émotionnel et au comportement (10,5 %), dont la plupart ont été signalés dans le groupe de traitement par chlorhydrate de diamorphine (11,4 % contre 4,5 % dans le groupe TEM). Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe TEM étaient les affections de la peau et des tissus sous-cutanés (23 %), les maladies du système respiratoire (15,2 %) et les lésions et certaines autres conséquences de causes externes (10,3 %).

Les effets indésirables d’intensité légère liés au traitement les plus fréquents étaient les éruptions cutanées généralisées dues aux drogues et aux médicaments (4,38 %). Les effets indésirables d’intensité modérée liés au traitement les plus fréquents étaient les éruptions cutanées généralisées dues aux drogues et aux médicaments (43,31 %) ainsi que la somnolence (8,63 %). Les effets indésirables touchant la peau et les tissus sous-cutanés étaient principalement des réactions allergiques légères et modérées (rougeur du visage, picotements et urticaire généralisée; démangeaisons localisées, rougeur accrue au point d’injection), et seulement 0,4 % de ces effets étaient considérés comme étant d’intensité grave.

Il y a eu 167 effets indésirables d’intensité grave, dont 106 étaient considérés comme ayant un lien avec le traitement. Les effets indésirables graves les plus fréquents liés au chlorhydrate de diamorphine (DAM) étaient la somnolence (45 cas), la surdose (11 cas) et les crises épileptiques (29 cas) (voir

et Surdose). Aucun des effets indésirables n’a nécessité l’interruption du traitement et presque tous ont disparu sans séquelles.

Dans le cadre de l’étude SALOME, un total de 202 utilisateurs de drogues injectables dépendants aux opioïdes et réfractaires à d’autres traitements, ayant des antécédents de consommation chronique d’héroïne injectable ont été répartis au hasard pour recevoir du chlorhydrate de diamorphine auto-injecté sous supervision 2 à 3 fois par jour (DAM, n = 102) ou de l’hydromorphone auto-injecté (HM, n = 100), avec ou sans traitement d’entretien à la méthadone par voie orale optimisé. L’innocuité a été évaluée chez les patients sur une période de 6 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents par classe de système organique étaient les affections du système nerveux (21,7 %), les infections et les infestations (16,8 %), les affections gastro-intestinales (14 %) et les lésions, intoxications et complications d’interventions (11,8 %). La plupart des effets indésirables appartenant aux affections du système nerveux étaient de la somnolence. Les affections du système nerveux représentaient 14,9 % et 27,0 % des effets indésirables dans les groupes HM et DAM, respectivement. Au total, 178 réactions histaminiques mineures ou modérées, y compris des démangeaisons localisées, une rougeur accrue au point d’injection avec ou sans rougeur du visage, des sensations de picotements et une urticaire généralisée, ont été signalées dans l’étude, dont 111 dans le groupe HM et 67 dans le groupe DAM.

Les effets indésirables d’intensité légère les plus fréquents liés au traitement comprenaient des réactions immédiates après l’injection (66/154; 42,9 %) et un prurit au site d’injection (46/154; 29,9 %). La plupart des réactions immédiates après l’injection et de prurit au site d’injection dans la catégorie d’intensité légère étaient liées au médicament, et un plus grand nombre de ces effets sont survenus dans le groupe HM (HM, n = 72; DAM, n = 40). Les nausées et la somnolence constituent d’autres effets indésirables liés d’intensité légère, mais ils sont survenus moins fréquemment en tant qu’effets d’intensité légère qu’en tant qu’effets d’intensité modérée.

Les effets indésirables graves ayant un lien avec le médicament à l’étude incluaient les crises épileptiques (DAM, n = 11; HM, n = 0); la surdose (DAM, n = 11; HM, n = 3); la somnolence (DAM, n = 20; HM, n = 2); la toxicité à divers agents (DAM, n = 5; HM, n = 1) et la réaction immédiate après l’injection (DAM, n = 3; HM, n = 2) (voir

et Surdose). Parmi les effets indésirables modérés ayant un lien avec le médicament à l’étude, la somnolence représentait 160 effets (DAM, n = 126; HM, n = 34). La constipation, les nausées, les réactions immédiates après l’injection et le prurit au site d’injection faisaient également partie des effets d’intensité modérée ayant un lien avec le traitement et étaient répartis de façon similaire dans les deux groupes de traitement.

Surdose

Dans l’étude clinique NAOMI, un total de 13 surdoses ont été signalées, 6 d’intensité modérée et 7 d’intensité grave. Au total, 10 patients du groupe de traitement par la diamorphine ont été victimes d’une surdose (8,7 %).

Dans l’étude clinique SALOME, un total de 14 surdoses classées comme des effets indésirables graves liés au traitement ont été signalées : 3 dans le groupe HM (n = 2 sujets; 2 %) et 11 dans le groupe DAM (n = 9 sujets; 8,8 %).

Crises épileptiques

Dans l’étude clinique NAOMI, 29 crises épileptiques au total ont été signalées dans le groupe de traitement par la diamorphine comme ayant un lien avec le médicament à l’étude, 2 d’intensité légère, 17 d’intensité modérée et 10 d’intensité grave. Au total, 6 sujets du groupe de traitement par la diamorphine ont signalé des crises correspondant à une incidence de 5,2 %.

Dans l’étude clinique SALOME, 11 crises ont été signalées chez 4 sujets (3,9 %) dans le groupe de traitement par la diamorphine; 1 sujet ayant des antécédents de crises a eu 4 crises, 2 participants ont eu 3 crises chacun et 1 participant a eu 1 crise.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Effets indésirables signalés dans le cadre d’un TAOi supervisé par chlorhydrate de diamorphine

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de l’utilisation de chlorhydrate de diamorphine injectable sous supervision comme traitement par agonistes opioïdes chez des utilisateurs chroniques d’héroïne injectable dépendants aux opioïdes et réfractaires à d’autres traitements, aux fréquences suivantes :

très courants (1/10); courants (1/100 à 1/10); peu courants (1/1 000 à 1/100); rares (1/10 000) et très rares (1/10 000).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très courants : prurit, urticaire

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très courants : aménorrhée, troubles de la fonction sexuelle (perte de libido)

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu courants : rétention urinaire, miction intermittente

Affections du système immunitaire :

Fréquence inconnue : réactions anaphylactiques et hypersensibilité, diminution de l’immunocompétence lors des changements en matière de consommation et de sevrage Affections du système nerveux :

Peu courants : myoclonie, paresthésie, tremblements, présyncope Rare : léthargie

Fréquence inconnue : convulsions, dyskinésie, syncope, augmentation de la pression intracrânienne, nystagmus

Affections endocriniennes :

Très courants : baisse des taux sanguins de l’hormone lutéinisante et de l’hormone folliculostimulante, augmentation de la prolactine, augmentation des taux de glucose dans le sang

Affections gastro-intestinales :

Très courant : ralentissement du transit gastrique

Fréquence inconnue : iléus paralytique

Affections hépatobiliaires :

Peu courant : augmentation des enzymes hépatiques

Fréquence inconnue : colique biliaire

Affections oculaires :

Peu courant : déficience visuelle

Fréquence inconnue : vision floue, myosis, diplopie

Affections psychiatriques :

Courants : anxiété, état confusionnel, humeur euphorique, dysphorie Peu courants : agitation, hallucination, cauchemars, changement d’humeur Fréquence inconnue : nervosité, désorientation

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu courant : dyspnée

Rare : dépression respiratoire

Fréquence inconnue : bronchospasme et laryngospasme

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Courant : diminution de l’appétit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Courants : asthénie, réaction au point d’injection, faiblesse

Peu courants : syndrome de sevrage de drogue, fatigue, malaise, œdème périphérique Fréquence inconnue : tolérance à la drogue, frissons, syndrome de sevrage néonatal de drogue, sensation anormale

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Interactions avec les benzodiazépines et d’autres dépresseurs du SNC : En raison de l’effet pharmacologique additif, l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (p. ex., autres opioïdes, sédatifs/hypnotiques, antidépresseurs, anxiolytiques, tranquillisants, relaxants musculaires, anesthésiques généraux, antipsychotiques, phénothiazines, neuroleptiques, antihistaminiques, antiémétiques et alcool) ainsi que de bêtabloquants augmente le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma et de décès. Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients chez lesquels les autres options de traitement sont inappropriées. Si ce type de traitement en association est proposé, une réduction de la dose d’un ou des deux agents doit être envisagée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Limiter les posologies et les durées au minimum requis. Surveiller étroitement les patients pour déceler les signes de dépression respiratoire et de sédation (voir les sections

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

et 7 MISES EN

. Diacetylmorphine Hydrochloride ne doit pas être administré en cas de consommation d’alcool, ou en cas d’intoxication par l’alcool présumée, car cela peut augmenter le risque d’effets secondaires dangereux (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Administration avec des opioïdes à activité mixte agoniste/antagoniste : L’utilisation d’agonistes-antagonistes mixtes ou d’agonistes opioïdes partiels chez les patients recevant un TAOi supervisé par du chlorhydrate de diamorphine peut précipiter les symptômes de sevrage.

Inhibiteurs de la MAO : Les inhibiteurs de la MAO sont contre-indiqués avec Diacetylmorphine Hydrochloride (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les IMAO intensifient les effets des opioïdes qui peuvent provoquer de l’anxiété, de la confusion et une diminution de la respiration. Diacetylmorphine Hydrochloride est contre-indiqué chez les patients recevant des inhibiteurs de la MAO ou qui en ont reçus au cours des 14 jours précédents (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Agents sérotoninergiques : L’administration de Diacetylmorphine Hydrochloride en concomitance avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur spécifique du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), peut accroître le risque de toxicité sérotoninergique, une affection qui peut mettre la vie en danger (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les antidépresseurs, en particulier les tricycliques, peuvent provoquer des troubles de la conduction cardiaque, abaisser le seuil épileptogène et favoriser les perturbations des hormones thyroïdiennes. En cas de doute, il est recommandé de réaliser un EEG et un ECG et de surveiller la fonction thyroïdienne.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’utilisation concomitante d’alcool, de substances psychoactives et d’autres produits pharmaceutiques comme les benzodiazépines (prescrits ou illicites) n’est pas recommandée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués). En raison de la biotransformation du chlorhydrate de diamorphine en morphine et de l’action pharmacodynamique de la morphine en tant que métabolite, les interactions médicamenteuses connues ou potentielles pour le chlorhydrate de diamorphine et/ou la morphine sont répertoriées. Dans certains cas, la pertinence clinique à l’égard du chlorhydrate de diamorphine est inconnue.

Tableau 4 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Benzodiazépines In vitro

Étude de

cohorte

Analyse

systématique

Inhibition

concurrentielle de la glucuronidation

La formation du morphine-3-

glucuronide (M3G) est relativement plus inhibée par l’oxazépam.

Tendance de

diminution du ratio sérique

M3G/morphine chez les patients traités par de la morphine.

L’administration concomitante de chlorhydrate de diamorphine et de benzodiazépines est associée à un risque accru de surdose. L’administration concomitante n’est pas recommandée, mais si cela est médicalement nécessaire, il est recommandé de réduire la dose initiale de Diacetylmorphine

Hydrochloride et/ou de la benzodiazépine et de procéder à une titration lente de la dose jusqu’à l’obtention de l’effet souhaité (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Diacetylmorphine Hydrochloride doit être utilisé avec prudence en association avec des plantes sérotoninergiques comme le millepertuis.

Aucune interaction avec d’autres produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les analgésiques opioïdes ont de multiples actions, mais ils exercent leurs principaux effets sur le système nerveux central et les organes qui contiennent du tissu musculaire lisse. Les principales actions ayant un intérêt thérapeutique sont l’analgésie et la sédation. Les analgésiques opioïdes inhibent également le réflexe tussigène et provoquent une dépression respiratoire, des changements d’humeur, une torpeur, une humeur euphorique, une dysphorie, des nausées, des vomissements, une augmentation de la pression du liquide céphalorachidien, un myosis extrême, une augmentation de la pression dans les voies biliaires, une augmentation de l’activité parasympathique et une hyperglycémie transitoire.

Le mode exact d’action analgésique des analgésiques opioïdes est inconnu. Toutefois, des récepteurs opiacés spécifiques du SNC ont été identifiés. On pense que les opioïdes expriment leurs effets pharmacologiques en se liant à ces récepteurs.

10.2 Pharmacodynamie

Il existe trois principaux récepteurs opioïdes (μ, δ et κ), avec différents sous-types (p. ex., μ1, μ2), et le récepteur nociceptine/orphanine FQ (N/OFQ, auparavant récepteur orphelin ORL1). Chaque récepteur opioïde a une répartition anatomique unique dans le cerveau, la moelle épinière et le système nerveux périphérique. Les opioïdes exercent différentes actions au niveau de ces récepteurs (p. ex., analgésie, dépression respiratoire, réduction de la motilité intestinale, etc.).

Effets sur le système nerveux central (SNC)

Les effets pharmacodynamiques des opioïdes sur le SNC comprennent l’analgésie, la sédation, la dépression respiratoire, l’augmentation de la pression intracrânienne, le myosis, la suppression du réflexe tussigène et l’euphorie.

Diacetylmorphine Hydrochloride a un effet dépresseur sur la respiration par le biais de plusieurs mécanismes et sites d’action neuronaux. Les réactions d’hypoxie et d’hypercapnie sont fortement affectées par les opioïdes et semblent être fortement relayées dans le tronc cérébral. La dépression respiratoire survient par effet direct sur le centre médullaire/respiratoire. La sensibilité réduite dans cette région entraîne une élévation de la pCO₂ provoquant une vasodilatation cérébrale, une augmentation de la pression de perfusion cérébrale et une augmentation de la pression intracrânienne. Les doses thérapeutiques de morphine dépriment toutes les phases de l’activité respiratoire (fréquence, débit-volume et volume courant) et peuvent entraîner une respiration irrégulière et périodique.

La suppression du réflexe tussigène est relayée en partie par un effet direct sur un centre de la toux dans la médulla.

Système cardiovasculaire

Diacetylmorphine Hydrochloride peut provoquer la libération d’histamine avec ou sans vasodilatation périphérique associée. La libération d’histamine et/ou la vasodilatation périphérique peuvent se manifester par un prurit, des bouffées vasomotrices, une rougeur des yeux, une hyperhidrose et/ou une hypotension orthostatique.

Le risque d’allongement de l’intervalle QT n’a pas été évalué.

Système endocrinien

Les opioïdes peuvent influer sur les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou hypothalamo-hypophyso-gonadique. Parmi les changements observés, on constate une augmentation de la concentration sérique de prolactine et une diminution de la concentration plasmatique de cortisol et de testostérone. Des signes et des symptômes cliniques peuvent se manifester en raison de ces changements hormonaux.

Système hépatobiliaire

Les opioïdes peuvent provoquer des spasmes du tractus biliaire.

Système immunitaire

Les études in vitro et les études expérimentales sur les animaux indiquent que les opioïdes ont divers effets sur les fonctions immunitaires, selon le contexte dans lequel ils sont utilisés. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Tractus gastro-intestinal et autres muscles lisses

Diacetylmorphine Hydrochloride entraîne une réduction de la motilité associée à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et dans le duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée et le péristaltisme diminue. Les ondes péristaltiques propulsives du colon diminuent, alors que le tonus peut augmenter jusqu’à se transformer en spasmes, entraînant la constipation. Parmi les autres effets induits par les opioïdes, citons la diminution des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, le spasme du sphincter d’Oddi et une hausse transitoire de l’amylase sérique.

10.3 Pharmacocinétique

L’administration de diacétylmorphine par voie intraveineuse (IV) et par voie intramusculaire (IM) a été utilisée pour déterminer la pharmacocinétique de la diacétylmorphine et de ses métabolites chez 8 adultes héroïnomanes (dose journalière moyenne d’héroïne > 300 mg).

Tableau 5 – Paramètres pharmacocinétiques chez des utilisateurs chroniques d’héroïne injectable après l’administration de diacétylmorphine par voie intraveineuse (IV) ou par voie intramusculaire (IM).

Absorption

Par voie intraveineuse

La diacétylmorphine est rapidement hydrolysée en 6-monoacétylmorphine (6-MAM) et en morphine par les estérases du sérum et du foie à la suite de l’administration intraveineuse d’une dose unique moyenne de 146 ± 48 mg. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de diacétylmorphine et de 6-MAM étaient de 10,7 μmol/L et de 17,5 μmol/L, respectivement. Les concentrations plasmatiques maximales de 6-MAM sont atteintes en 0,3 minute après l’administration par voie IV et sont détectées dans le sang pendant 1 à 3 heures après l’administration de diacétylmorphine. Après l’administration de diacétylmorphine, les demi-vies d’élimination du M3G/M6G variaient entre 2,0 et 6,4 heures. Les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes dans un délai compris entre 0,7 et 5,1 heures. La demi-vie des morphine-glucuronides ne dépend pas de la voie d’administration.

Par voie intramusculaire

Après l’injection intramusculaire, les concentrations plasmatiques de diacétylmorphine, de 6-MAM et de morphine augmentent rapidement et atteignent leur valeur maximale en 5, 6 et 17 minutes environ, respectivement. L’ASC pour la diacétylmorphine, la 6-MAM, la morphine, le M3G et le M6G augmentait proportionnellement à la dose. La demi-vie de la morphine en tant que métabolite varie de 100 à 280 minutes, ce qui est comparable aux observations effectuées après l’administration de morphine.

La biodisponibilité moyenne de la diacétylmorphine par voie IM était de 380 % ± 157 %; au moins 3 à 4 fois plus élevée qu’avec l’administration par voie IV. La biodisponibilité relative moyenne de la 6-MAM et de la morphine était de 120 % ± 30 % et de 134 % ± 54 %, respectivement.

Distribution

À un pH physiologique, 40 % de la DAM (pKa 7,6) en moyenne est sous forme non ionisée et est donc capable de passer la membrane cellulaire. Les liaisons ester de la DAM sont rapidement hydrolysées dans le plasma. Le métabolite 6-MAM de la diacétylmorphine est hautement lipophile et peut avoir une plus grande affinité pour le récepteur que la diacétylmorphine. Les estimations du volume de distribution de la DAM varient entre 60 et 100 L. Après l’administration par voie IV, le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 37 ± 16 L.

Métabolisme

La diacétylmorphine est rapidement hydrolysée en 6-monoacétylmorphine (6-MAM) et en morphine par les estérases du sérum et du foie. Après l’administration par voie IV, environ 70 % de la dose totale de diacétylmorphine est récupérée dans l’urine, principalement sous forme de morphine conjuguée (55 %). Les autres métabolites trouvés en quantités mineures comprennent la normorphine-glucuronide, la codéine, le morphine-3-6-diglucuronide et le sulfate de morphine-3-éthéré. La glucuronidation est catalysée principalement dans le foie par l’UGT2B7 et en quantités mineures par l’UGT1A1, avec une part mineure de la glucuronidation se produisant dans le cerveau, les reins et les intestins. Les polymorphismes de l’UGT2B7 ou de l’UGT1A1 ne contribuent pas de façon significative à la variabilité du rapport morphine/morphine-glucuronide. Après excrétion dans la bile, les morphine-glucuronides sont hydrolysés en morphine dans le tractus digestif par les enzymes β-glucuronidase de la flore du côlon, rendant la morphine disponible pour une réabsorption dans la circulation. La contribution du cycle entéro-hépatique à la biodisponibilité totale de la morphine est probablement considérable.

Élimination

Les estimations de la clairance moyenne de la diacétylmorphine (128 à 1 939 L/h) dépassaient de façon significative le débit sanguin hépatique et rénal de 80 L/h et de 60 L/h pour un adulte moyen de 80 kg, ce qui reflète le métabolisme tissulaire et plasmatique de la diacétylmorphine. À la suite de l’administration par voie IV, la clairance de la diacétylmorphine était de 11,6 ± 2,8 L/min (660 L/h). Après l’injection d’héroïne, la 6-MAM était détectée dans le plasma pendant 1 à 3 heures. Environ 1,3 % de la dose totale d’héroïne par voie intraveineuse était récupérée sous forme de 6-MAM dans l’urine. La 6-MAM était détectable dans l’urine pendant 1,2 à 4,3 heures après l’injection par voie IV ou l’inhalation de 2,6 à 20 mg de diacétylmorphine. Les estimations de la demi-vie et de la clairance variaient entre 5,4 et 52 minutes et entre 564 et 607 L/h, respectivement.

Il existe peu de données sur l’utilisation du chlorhydrate de diamorphine chez les patients sous dialyse. Les médicaments hydrophiles, qui se lient peu aux protéines, à faible volume de distribution et ayant un faible poids moléculaire sont considérés comme dialysables. La diacétylmorphine est largement distribuée dans les tissus (V_d estimé de 60 à 100 L), est liée à environ 20 à 40 % à l’albumine sérique et est lipophile. En outre, un exposé de cas suggère que le M6G ne subit pas une élimination complète par dialyse, ce qui entraîne un rééquilibrage dans le SNC et provoque une sédation excessive. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser Diacetylmorphine Hydrochloride chez les patients sous dialyse.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants

La pharmacocinétique du chlorhydrate de diamorphine chez les enfants n’a pas été déterminée.

• Personnes âgées

La pharmacocinétique du chlorhydrate de diamorphine chez les personnes âgées n’a pas été déterminée.

• Grossesse et allaitement

Les opioïdes sont excrétés dans le lait maternel. Le niveau de transfert de la diacétylmorphine en pourcentage de la dose maternelle est inconnu.

• Insuffisance hépatique

Il existe peu de données sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de diamorphine chez les patients atteints d’un trouble grave lié à l’usage d’opioïdes et d’une insuffisance hépatique. La glucuronidation de la morphine peut être réduite, ce qui entraîne une accumulation de morphine qui peut accroître le risque de sédation, de dépression respiratoire et de surdose.

• Insuffisance rénale

Il existe peu de données sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de diamorphine chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Toutefois, comme le métabolisme de la diacétylmorphine à la morphine et la pharmacocinétique de la morphine en tant que métabolite actif issu de la diacétylmorphine sont semblables à ceux de la morphine administrée par voie intraveineuse, les données sur la pharmacocinétique de la morphine chez les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent servir de guide. La clairance de la morphine en cas d’insuffisance rénale ne diffère pas de façon significative de la clairance chez les sujets ne présentant pas d’atteinte rénale, mais les métabolites glucuronides sont excrétés par voie rénale et, en cas d’insuffisance rénale, ces métabolites s’accumulent. Le M6G atteint des taux sériques élevés chez les patients dont la fonction rénale est réduite et, bien qu’il traverse la barrière hémato-encéphalique lentement, une fois dans le SNC, ses effets peuvent être prolongés.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver la poudre lyophilisée entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière.

Solution reconstituée : lorsqu’elle est préparée conformément aux pratiques standards d’asepsie relative à la préparation des produits stériles non dangereux (voir 4.3 Reconstitution), la solution reconstituée préparée dans les seringues en plastique (1 mL, 3 mL, et 5 mL) peut être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) jusqu'à 14 jours, ou à 25 ± 2 °C jusqu'à 48 heures.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate de diamorphine monohydraté

Nom chimique : Chlorhydrate de [(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-acétyloxy-3-méthyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1H-4,12-méthanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-yl] acétate hydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₁H₂₃NO5 HCl · H₂O; 423,9 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Apparence physique : Poudre cristalline blanche à blanc cassé.

Solubilité : Facilement soluble dans l’eau; soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans l’éther.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

L’efficacité de la diacétylmorphine auto-injectée sous supervision (TAOi supervisé) chez les adultes dépendants à l’héroïne et réfractaires à d’autres traitements est étayée par les données recueillies dans le cadre de l’essai NAOMI (North American Opiate Medication Initiative), essai de phase III à répartition aléatoire et contrôlé.

Traitement par agonistes opioïdes injectables (TAOi) supervisé chez les patients adultes atteints d’un trouble grave lié à l’usage d’opioïdes réfractaire à d’autres traitements

Dans l’essai clinique de phase III (essai NAOMI) démontrant l’efficacité du chlorhydrate de diamorphine injectable sous supervision pour le trouble grave lié à l’usage d’opioïdes réfractaire à d’autres traitements, après l’achèvement de la phase d’ajustement de la dose, le chlorhydrate de diamorphine a été administré jusqu’à un maximum de 3 fois par jour. La dose quotidienne moyenne prescrite était de 465 mg; la dose quotidienne moyenne de méthadone prescrite en concomitance était de 42,7 mg.

Tableau 6 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques chez les patients atteints d’un trouble grave lié à l’usage d’opioïdes par injection réfractaire à d’autres traitements

Les sujets admissibles présentaient un trouble lié à l’usage d’opioïdes confirmé par le Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders (DSM-IV) avec ≥ 5 ans d’utilisation régulière d’opioïdes définie comme l’injection d’opioïdes ≥ 4 jours/semaine au cours du mois précédant le recrutement et des 8 à 12 mois précédents. Au moins 50 % des injections effectuées au cours de l’année précédente devaient comporter de l’héroïne. Les sujets ont été recrutés à Vancouver, en Colombie-Britannique, et à Montréal, au Québec.

L’efficacité a été mesurée selon deux critères principaux : Maintien du traitement, défini comme l’un des résultats suivants à 12 mois : a) observance du traitement à l’étude au moins 10 des 14 jours précédant la date des 12 mois; b) inscription à un programme de désintoxication; c) inscription à un programme d’abstinence; d) abstinence confirmée pendant cette période de 2 semaines; et réponse au traitement, définie comme une amélioration ≥ 20 % par rapport au niveau de référence des sous-échelles de la consommation de drogues illicites et/ou de la justice pénale de l’indice EuropASI (European Addiction Severity Index) [diminution de la consommation de drogues illicites et/ou de la participation à des activités illégales] et une détérioration ≥ 10 % sur au plus l’une des 7 sous-échelles EuropASI restantes par rapport au début de l’étude.

Tableau 7 – Résultats de l’étude NAOMI – Maintien du traitement et réponse au traitement

^a L’analyse du maintien à 12 mois a été réalisée en intention de traiter. Le taux de maintien à 12 mois pour chaque groupe a été calculé comme le nombre de participants de ce groupe ayant maintenu le traitement à 12 mois divisé par le nombre total de participants affectés à ce groupe. Les taux de maintien à 12 mois dans le groupe héroïne et le groupe méthadone ont été comparés à l’aide d’un test de comparaison des proportions de deux échantillons (test du chi carré). Les taux de réponse ont été comparés entre le groupe héroïne et le groupe méthadone en intention de traiter. La différence des taux de réponse a été analysée à l’aide d’un test de comparaison des proportions de deux échantillons (test du chi carré) à 12 mois. Comme il y avait deux critères principaux, le seuil alpha de signification a été fixé à 0,025. Le risque relatif (RR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) ont été calculés pour les deux critères principaux.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Aucune étude à long terme n’a été menée chez les animaux en vue d’évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène ou de déterminer si Diacetylmorphine Hydrochloride a des répercussions sur la fertilité chez les mâles ou les femelles.

Toxicologie générale :

La DL50 de diacétylmorphine administrée par voie intraveineuse est de 21,8 mg/kg chez la souris et de 22,5 mg/kg chez le rat. Chez les chiens, des doses d’environ 0,20 mg/kg ont entraîné l’apparition de signes cliniques, notamment la sédation et la dépression respiratoire. Chez les chiens, des doses de 0,58 mg/kg de diacétylmorphine par voie parentérale ont provoqué une augmentation de la durée des effets, notamment des troubles respiratoires et un comportement agressif avec des signes cliniques pouvant durer jusqu’à 8 heures. La dose létale minimale d’héroïne pour le chien et le chat est de 25 mg/kg et de 20 mg/kg par voie sous-cutanée, respectivement.

Cancérogénicité :

L’incidence du cancer chez les utilisateurs d’opiacés injectables est élevée. On pense que le risque élevé de cancer dans cette population reflète le risque élevé d’infection virale oncogénique et une diminution de la réponse immunitaire dans cette population à risque élevé plutôt qu’un effet mutagène et clastogène direct des opiacés. Les opioïdes peuvent avoir un effet proportionnel à la dose sur la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles (NK).

Des études en laboratoire ont démontré l’existence d’un lien entre l’activation des récepteurs opioïdes et la modification de l’angiogenèse et de la croissance tumorale dans le mélanome, le cancer du poumon et le carcinome squameux humain.

Dans un modèle murin de xénogreffes du cancer du sein utilisant des cellules de cancer du sein (MCF-7) implantées chez des souris nude, des doses cliniquement pertinentes de morphine (10 μM) ont entraîné une augmentation significative du volume des tumeurs et une augmentation de la vascularisation des tumeurs (densité des microvaisseaux, longueur totale des vaisseaux et ramification). Cet effet a été inhibé par l’administration concomitante de naloxone.

Il n’existe pas d’études à long terme chez les animaux sur le potentiel cancérogène.

Génotoxicité :

Les effets clastogènes de la diacétylmorphine ont été évalués chez des macaques rhésus femelles gravides et leurs petits. Des femelles au cours du troisième trimestre ont reçu des injections IV quotidiennes de diacétylmorphine à des doses croissantes allant de 0,5 mg/kg à 1,5 mg/kg sur une période de 6 mois correspondant aux 3 derniers mois de la grossesse et à 3 mois de la période post-partum, ou une solution saline. L’analyse des dernières hémocultures a montré que les échanges de chromatides sœurs étaient deux fois plus importants chez les mères recevant de l’héroïne par rapport aux mères du groupe témoin. L’aneuploïdie dans les dernières hémocultures des animaux exposés à l’héroïne (16,0 %) représentait plus du double de celle observée chez les animaux témoins (7,0 %) (p < 0,001). L’aneuploïdie dans la moelle osseuse des mères recevant de l’héroïne (24,5 %) représentait presque le double de celle observée chez les témoins (14 %) (p < 0,001).

Les échanges de chromatides sœurs dans les hémocultures chez les bébés exposés à l’héroïne étaient significativement plus importants, représentant près du double par rapport aux bébés témoins et les cultures de leucocytes présentaient 10 fois plus de cassures. Les analyses de la moelle osseuse ont montré que l’aneuploïdie chez les bébés exposés à l’héroïne représentait plus du double de celle observée chez les témoins.

Les taux d’aberrations chromosomiques chez les nouveau-nés de 12 heures à 31 jours après la naissance étaient de 6 à 7 fois plus élevés chez les nourrissons nés de mères héroïnomanes que chez les nourrissons témoins.

Pendant la métabolisation, la diacétylmorphine est transformée en morphine. Il existe des résultats positifs évidents concernant le potentiel mutagène de la morphine; ils indiquent que la morphine a une action clastogène et exerce également cet effet sur les cellules germinales. D’après les résultats de plusieurs tests de mutagénicité, la morphine est considérée comme une substance mutagène; un tel effet doit également être présumé chez l’homme. Par conséquent, il est impératif d’avoir recours à une contraception efficace lorsqu’on administre de la diacétylmorphine.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

L’exposition à l’héroïne in utero a été associée à des changements neurochimiques dans les centres comportementaux du cerveau dans des modèles de consommation chronique d’héroïne chez la souris et le rat. Il a été démontré que des doses de 10 mg/kg/jour chez des rongeurs femelles gravides entraînent des changements dans la signalisation apoptotique, la régulation positive des transporteurs cholinergiques présynaptiques et l’activation cholinergique dans l’hippocampe, et des déficits comportementaux chez les petits liés à l’hippocampe. Ces résultats suggèrent une tératogénicité neurocomportementale associée à une exposition chronique à l’héroïne avant la naissance.

Des hamsters dorés de Lakeview (LVG) femelles exogames gravides ont reçu une injection de diacétylmorphine par voie sous-cutanée à diverses doses aux jours 8, 9 et 10 de la gestation. Il y a eu une augmentation relativement constante en pourcentage de la réponse tératogénique fœtale pour chaque niveau de dose de diacétylmorphine administrée à la mère. Les injections multiples ont entraîné une forte augmentation du pourcentage de fœtus présentant des malformations. Les fœtus avaient également un poids inférieur par rapport aux témoins.

Pendant la métabolisation, la diacétylmorphine est transformée en morphine. L’administration sous-cutanée de 500 mg/kg de morphine au jour 9 de la gestation chez des souris albinos CF-1 a montré que le nombre de résorptions à cette dose n’était pas élevé, mais le nombre total de résorptions partielles était très élevé. Des malformations des tissus mous ont été observées chez les petits des souris recevant de la morphine. Des ossifications frontales, pariétales, interpariétales et occipitales étaient absentes du crâne des squelettes fœtaux exencéphaliques. Chez 6 fœtus, la migration testiculaire était retardée. Certains fœtus présentaient des fusions de côtes et de vertèbres.

Chez les souris et les hamsters, des anomalies du SNC (exencéphalie, cranioschisis) ont été observées après l’application unique de doses élevées pendant la phase d’organogénèse. Chez les souris, on a observé des perturbations dans la segmentation, qui se sont manifestées par des excroissances au niveau des côtes et des vertèbres. À la suite de l’administration d’une dose élevée (70 mg/kg/jour) aux rates lors des jours 5 à 20 de la gestation, la gestation n’était que de 6 %, ce qui suggère l’existence d’effets sur l’embryon implanté au préalable ou sur le processus d’implantation.

Toxicologie particulière :

Chez les rats se déplaçant librement, l’auto-administration de 100 à 200 μg/kg de diacétylmorphine était associée à des changements transitoires des taux d’oxygène et de glucose dans le noyau accumbens (NAc). La diminution du taux d’oxygène dans le NAc a atteint son maximum après 2 minutes et le taux est revenu au niveau initial 10 minutes après l’injection. L’augmentation du taux de glucose est survenue de 4 à 6 minutes après l’administration, à la suite d’une diminution initiale immédiatement après l’administration.