Diltiazem Tz : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

DILTIAZEM TZ (chlorhydrate de diltiazem) est un inhibiteur de l’influx cellulaire d’ions calcium (inhibiteur calcique ou antagoniste de l’ion calcium).

Mode d’action

On croit que l’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments est lié à l’action cellulaire spécifique de l’inhibition sélective de l’influx transmembranaire d’ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Les processus contractiles de ces tissus dépendent du mouvement de calcium extracellulaire dans les cellules à travers des canaux ioniques spécifiques. Le diltiazem bloque l’influx transmembranaire de calcium à travers le canal lent sans affecter dans une mesure significative l’influx transmembranaire de sodium à travers le canal rapide. Ceci entraîne une réduction des ions calcium libres disponibles dans les cellules des tissus susmentionnés. Le diltiazem ne modifie pas le calcium sérique total.

Hypertension : on croit que l’effet antihypertenseur du diltiazem est provoqué en grande partie par son action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins périphériques provoquant une baisse de la résistance vasculaire périphérique.

Angine : le mécanisme précis par lequel le diltiazem soulage l’angine n’a pas été entièrement établi, mais on croit qu’il dépend en grande partie de son action vasodilatatrice.

Dans l’angine d’effort, il semble que l’action du diltiazem est liée à la réduction de la demande d’oxygène du myocarde. Ceci est probablement causé par une baisse de la tension artérielle provoquée par la réduction de la résistance périphérique et de la fréquence cardiaque.

Effets hémodynamiques et électrophysiologiques

Le diltiazem produit des effets antihypertenseurs en position couchée aussi bien que debout. La fréquence cardiaque au repos est habituellement légèrement réduite. Durant l’exercice dynamique, les augmentations de la tension diastolique sont inhibées tandis que la tension systolique maximale réalisable n’est habituellement pas touchée. La fréquence cardiaque à l’exercice maximum est réduite. Les études entreprises à ce jour, principalement chez les patients avec fonction ventriculaire normale, ont démontré que le débit cardiaque, la fraction d’éjection et la tension en fin de diastole du ventricule gauche n’ont pas été touchés.

Le traitement chronique par le diltiazem ne produit aucun changement, ou une augmentation, des catécholamines plasmatiques en circulation. Aucune activité accrue de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone n’a, toutefois, été observée. Le diltiazem inhibe les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II.

Chez l’être humain, le diltiazem intraveineux en doses de 20 mg prolonge le temps de conduction AH et les périodes fonctionnelle et réfractaire effective du nœud AV d’environ 20 %. L’administration orale chronique de diltiazem en doses allant jusqu’à 540 mg par jour a provoqué de petites augmentations de l’intervalle PR. Des blocs AV au deuxième et au troisième degré ont été observés (voir MISES EN GARDE). Chez les patients souffrant de la maladie du sinus, le diltiazem prolonge de façon significative la durée du cycle sinusal (jusqu’à 50 % dans certains cas).

Pharmacocinétique

Le diltiazem est bien absorbé depuis le tractus gastro-intestinal et il est sujet à un effet de premier passage étendu produisant une biodisponibilité absolue (par rapport à l’administration intraveineuse) d’environ 40 %.

Les concentrations sanguines thérapeutiques semblent être dans la fourchette de 50 à 200 ng/ml et la demi-vie d’élimination plasmatique (phase bêta) suite à l’administration d’une dose unique ou multiple est d’environ 3,5 à 6,0 heures. Les études de fixation sérique humaine in vitro ont révélé que 70 à 80 % du diltiazem est fixé aux protéines plasmatiques. Suite à un métabolisme hépatique intensif, seulement 2 à 4 % du médicament apparaît inchangé dans l’urine et 6 à 7 % apparaît sous forme de métabolites.

Les voies métaboliques du chlorhydrate de diltiazem comprennent la N- et O-déméthylation (par le cytochrome P450), la déacétylation (par estérases plasmatiques et tissulaires), outre la conjugaison (par sulfatation et glucuronidation). Des études in vitro ont démontré que le CYP 3A4 est le principal isoenzyme CYP participant à la N-déméthylation. Le principal métabolite, le désacétyl diltiazem, est présent dans le plasma à des concentrations de 10 à 20 % du médicament mère et il est 25 à 50 % aussi puissant que le diltiazem en termes de vasodilatation coronarienne.

Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem

Par rapport à un schéma thérapeutique de comprimés à libération immédiate à l’état d’équilibre, environ 93 % du médicament est absorbé depuis la préparation de chlorhydrate de diltiazem. Lorsque la capsule à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem était co-administrée avec un petit déjeuner à haute teneur en matières grasses, l’étendue de l’absorption du diltiazem n’était pas touchée; cependant, la T_max est survenue un peu plus tôt. La libération massive ne survient pas. La demi-vie d’élimination apparente après une administration unique ou multiple est de 4 à 9,5 heures (moyenne de 6,5 heures).

La capsule à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem démontre une pharmacocinétique non linéaire. L’augmentation de 120 à 240 mg de la dose quotidienne de capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem s’accompagne d’une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) de 2,4 fois. L’augmentation de 240 à 360 mg de la dose provoque une augmentation de 1,5 fois de l’ASC.

Dans une étude menée auprès de 14 sujets en santé, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du chlorhydrate de diltiazem en capsules à libération prolongée ont été comparés à ceux du chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération contrôlée à raison de 240 mg/jour.

Comparativement au chlorhydrate de diltiazem en capsules à libération contrôlée, la biodisponibilité du chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée, selon les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe (ASC), était de 124 % (IC à 90 %; de 111 à 139 %). La C_max relative moyenne était de 121 %.

Biodisponibilité comparée

Une bioétude menée auprès de sujets volontaires en santé et à jeun avec des capsules de DILTIAZEM TZ 360 mg et le médicament de référence canadien a montré que les produits sont bioéquivalents (voir les tableaux qui suivent).

Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparée Capsules 1 x 360 mg de DILTIAZEM TZ depuis des données mesurées (à jeun)

§ exprimé comme moyenne arithmétique (% CV) seulement

║ exprimé comme moyenne arithmétique (% CV) seulement

* DILTIAZEM TZ

# Pour les paramètres transformés par Ln, l’antilogarithme de la moyenne (à savoir, la moyenne géométrique) est présenté

† Tiazac (Valeant, anciennement Crystaal Corporation) acheté au Canada

Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparée Capsules 1 x 360 mg de DILTIAZEM TZ depuis des données mesurées (état non à jeun)

§ exprimé comme moyenne arithmétique (% CV) seulement

║ exprimé comme moyenne arithmétique (% CV) seulement

* DILTIAZEM TZ

# Pour les paramètres transformés par Ln, l’antilogarithme de la moyenne (à savoir, la moyenne géométrique) est présenté

† Tiazac (Valeant, anciennement Crystaal Corporation) acheté au Canada

Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparée Capsules 1 x 360 mg de DILTIAZEM TZ depuis des données mesurées (doses multiples - à jeun)

§ exprimé comme moyenne arithmétique (% CV) seulement

# exprimé comme moyenne arithmétique (% CV) seulement

* DILTIAZEM TZ

† Tiazac (Valeant, anciennement Crystaal Corporation) acheté au Canada

Pharmacodynamique

Hypertension : dans une étude à groupes parallèles, à double insu et contrôlée par placebo sur 198 patients souffrant d’hypertension essentielle faible à modérée, du chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée a été administré pendant 4 semaines. Les changements de la tension artérielle diastolique mesurés au point minimum (24 heures après la dose) pour le placebo, 90 mg, 180 mg et 360 mg étaient, respectivement, de -5,4, -6,3, -6,2 et -8,2 mmHg.

Un autre essai clinique à double insu et contrôlé par placebo portant sur 56 patients souffrant d’hypertension essentielle faible à modérée et traités pendant 8 semaines était basé sur un modèle d’augmentation de la dose. La tension artérielle diastolique en position couchée mesurée au point minimum après des intervalles de deux semaines de traitement à l’aide de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée était réduite de -3,7 mmHg avec une dose de 120 mg/jour par rapport à -2,0 mmHg avec le placebo, de -7,6 mmHg après augmentation à 240 mg/jour par rapport à -2,3 mmHg avec le placebo, de -8,1 mmHg après augmentation à 360 mg/jour par rapport à -0,9 mmHg avec le placebo.

Dans une étude multicentrique à double insu, 181 patients atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée maîtrisée par le chlorhydrate de diltiazem en capsules à libération contrôlée administrées en monothérapie ont été répartis aléatoirement de manière à recevoir la même dose de chlorhydrate de diltiazem en capsules à libération contrôlée ou de chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée. La moyenne des moindres carrés pour la différence de la tension artérielle diastolique au point minimum entre les groupes chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée et chlorhydrate de diltiazem à libération contrôlée regroupés était de 0,19 mmHg (intervalle de confiance à 90 % de -1,2 à 1,6 mmHg). Les données basées sur les mêmes comparaisons de doses soutenaient ce résultat.

Angine : dans un essai à double insu, à groupes parallèles et contrôlé par placebo, 158 patients souffrant d’angine stable chronique ont, après titrage, été traités pendant 2 semaines à leur dose d’entretien cible de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée.

Le chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée a augmenté les temps de tolérance à l’exercice dans un protocole d’exercice de Bruce, au point minimum, 24 heures après l’administration. Les temps de tolérance à l’exercice ont augmenté de 14, 26, 41 et 33 secondes, respectivement, pour les groupes de patients traités par placebo, 120 mg, 240 mg et 360 mg/jour. Au sommet, 8 heures après l’administration, les temps de tolérance à l’exercice ont augmenté de 13, 38, 64 et 53 secondes, respectivement, pour les groupes de patients traités par placebo, 120 mg, 240 mg et 360 mg/jour.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Hypertension essentielle

DILTIAZEM TZ est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle faible à modérée. DILTIAZEM TZ doit normalement être utilisé chez les patients chez qui le traitement à l’aide de diurétiques ou de bêta-bloquants s’est avéré inefficace ou a été associé à des effets indésirables inacceptables.

DILTIAZEM TZ peut être essayé comme agent initial chez les patients chez qui l’utilisation de diurétiques et/ou de bêta-bloquants est contre-indiquée ou chez les patients souffrant de problèmes médicaux chez qui ces médicaments causent souvent des effets indésirables graves.

L’innocuité de l’utilisation concomitante de DILTIAZEM TZ avec d’autres antihypertenseurs n’a pas été établie.

Angine stable chronique

DILTIAZEM TZ est indiqué pour la prise en charge de l’angine stable chronique (angine associée à l’effort) sans signes de vasospasme chez les patients qui demeurent symptomatiques en dépit de doses adéquates de bêta-bloquants et/ou de nitrates organiques ou qui ne peuvent tolérer ces agents.

DILTIAZEM TZ peut être essayé en combinaison avec des bêta-bloquants chez les patients souffrant d’angine stable chronique avec fonction ventriculaire normale. Lors de l’introduction de ce traitement concomitant, les patients doivent être surveillés de près (voir MISES EN GARDE, Utilisation avec des bêta-bloquants).

Étant donné que l’innocuité et l’efficacité de DILTIAZEM TZ dans la prise en charge de l’angine instable ou vasospastique n’ont pas été établies, son utilisation pour ces indications n’est pas recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

Le chlorhydrate de diltiazem est contre-indiqué :

• chez les patients avec la maladie du sinus, sauf en présence d’un stimulateur cardiaque implanté;
• chez les patients qui présentent un bloc AV du second ou du troisième degré, sauf en présence d’un stimulateur cardiaque implanté;
• chez les patients présentant une hypersensibilité connue au diltiazem;
• chez les patients avec hypotension sévère (moins de 90 mmHg systolique);
• chez les patients qui ont subi un infarctus du myocarde et présentent une insuffisance ventriculaire gauche qui se manifeste par une congestion;

• chez les femmes enceintes et les femmes en âges de procréer. Des malformations fœtales et des effets indésirables sur la grossesse ont été signalés chez les animaux. Dans des études à dose répétée, une forte incidence de malformations de la colonne vertébrale était présente chez les petits de souris recevant plus que 50 mg/kg de chlorhydrate de diltiazem par voie orale.

  Chez les petits de souris recevant une dose orale unique de 50 ou de 100 mg/kg le jour 12 de la gestation, l’incidence de fente palatine et de membres difformes était significativement plus élevée. Les malformations vertébrales étaient les plus prévalentes lors de l’administration du médicament le jour 9. Chez les rats, un taux de mortalité significativement plus élevé de fœtus était présent lors de l’administration orale de 200 et de 400 mg/kg les jours 9 à 14 de la gestation. Les études portant sur l’administration d’une dose orale unique à des rats ont révélé une incidence significative de malformations squelettiques chez les petits du groupe recevant 400 mg/kg le jour 11. Chez les lapins, toutes les mères enceintes recevant 70 mg/kg par voie orale du jour 6 à 18 de la gestation ont fait une fausse couche; à 35 mg/kg, une hausse significative de malformations squelettiques a été relevée chez les petits.

• En cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène
• En cas d’utilisation concomitante d’ivabradine

MISES EN GARDE

Conduction cardiaque

Le chlorhydrate de diltiazem prolonge les périodes réfractaires du nœud AV sans prolonger d’une manière significative le temps de recouvrement du nœud sinusal, sauf chez les patients souffrant de la maladie du sinus. Cet effet peut rarement entraîner des fréquences cardiaques anormalement lentes (particulièrement chez les patients souffrant de la maladie du sinus) ou un bloc AV au deuxième ou au troisième degré (13 de 3007 patients ou 0,43 %). La prise concomitante de diltiazem avec des bêta-bloquants ou la digitale peut provoquer des effets additifs sur la conduction cardiaque.

Insuffisance cardiaque congestive

Étant donné que le chlorhydrate de diltiazem a un effet inotrope négatif in vitro et qu’il affecte la conduction cardiaque, le médicament doit être administré uniquement avec prudence et sous une supervision médicale attentive aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive (voir également CONTRE-INDICATIONS). Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients utilisant du diltiazem à des doses thérapeutiques. Les patients plus à risque semblent avoir une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou une hypotension sévère.

Avant l'anesthésie générale, l'anesthésiste doit être informé de la poursuite du traitement par le diltiazem. La dépression de la contractilité cardiaque, de la conductivité et de l'automaticité, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques, les anesthésiques peuvent être potentialisées par les inhibiteurs calciques.

Utilisation avec des bêta-bloquants

La combinaison de diltiazem et de bêta-bloquants impose la prudence car des effets additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction cardiaque, la tension artérielle ou la fonction ventriculaire gauche ont été observés chez certains patients. Une étroite surveillance médicale est recommandée.

En règle générale, le diltiazem ne doit pas être administré aux patients présentant une fonction ventriculaire gauche compromise pendant qu’ils prennent des bêta-bloquants. Cependant, dans des cas exceptionnels, lorsque, de l’avis du médecin, l’utilisation concomitante est considérée essentielle, cette utilisation doit être entreprise progressivement dans un contexte hospitalier.

Le diltiazem n’offre aucune protection contre les dangers du retrait brusque de bêta-bloquants, et ce retrait doit être effectué par la réduction progressive de la dose de bêta-bloquant.

Hypotension

Les baisses de tension artérielle associées au traitement par chlorhydrate de diltiazem peuvent parfois provoquer une hypotension symptomatique.

Patients avec infarctus du myocarde

L’administration de diltiazem à libération immédiate à raison de 240 mg par jour débutée 3 à 15 jours après un infarctus du myocarde était associée à une augmentation des événements cardiaques chez des patients souffrant de congestion pulmonaire et à aucun effet général sur la mortalité. Bien que les préparations de diltiazem à libération prolongée n’aient pas été étudiées dans l’infarctus aigu du myocarde, leur administration peut avoir des effets similaires à ceux du diltiazem à libération immédiate dans l’infarctus aigu du myocarde.

Lésion hépatique aiguë

Des hausses significatives de phosphatase alcaline, CPK, LDH, AST, ALT et des symptômes compatibles avec une lésion hépatique aiguë ont été observés dans de rares cas. Ces réactions étaient réversibles à la cessation du traitement médicamenteux. Bien qu’une relation de cause à effet au diltiazem n’ait pas été établie dans tous les cas, une réaction d’hypersensibilité provoquée par le médicament est soupçonnée (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Comme pour tout médicament donné au cours de périodes prolongées, les paramètres de laboratoire doivent être surveillés à intervalles réguliers.

PRÉCAUTIONS

Système digestif

Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de développer une obstruction intestinale.

Fonction hépatique ou rénale compromise

Étant donné que le chlorhydrate de diltiazem est considérablement métabolisé par le foie et excrété par les reins et dans la bile, la surveillance des paramètres de laboratoire et un titrage soigné de la posologie sont recommandés chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale ou hépatique (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Patients atteints de diabète

Une surveillance attentive est nécessaire pour détecter l’apparition éventuelle d’un diabète, ou chez les patients ayant déjà le diabète (de type 1 ou de type 2) à cause de l’augmentation de la glycémie.

Utilisation pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants.

Mères qui allaitent

Le diltiazem est excrété dans le lait maternel. Un rapport suggère que les concentrations dans le lait maternel peuvent se rapprocher des concentrations sériques. Si l’utilisation du diltiazem est jugée essentielle, on doit entreprendre une autre méthode pour nourrir les bébés.

Utilisation chez les personnes âgées

Le diltiazem doit être administré prudemment aux patients âgés (de 65 ans et plus). L’incidence de réactions indésirables est d’environ 13 % plus élevée au sein de ce groupe. Les réactions indésirables qui surviennent le plus souvent sont les suivantes : œdème périphérique, bradycardie, palpitations, étourdissements, éruption cutanée et polyurie. Il est donc recommandé de procéder soigneusement dans le titrage.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme pour tous les médicaments, il faut procéder prudemment lors du traitement de patients prenant des médicaments multiples. Les inhibiteurs calciques subissent une biotransformation par le système cytochrome P450. La co-administration de diltiazem avec d’autres médicaments qui suivent la même voie de biotransformation peut modifier la biodisponibilité. Les posologies de médicaments de métabolisme similaire, particulièrement ceux à faible ratio thérapeutique, et surtout chez les patients avec atteinte rénale et/ou hépatique, peuvent nécessiter un ajustement au début ou à l’arrêt du diltiazem co-administré afin de maintenir des concentrations sanguines thérapeutiques optimales.

Les médicaments connus comme étant des inhibiteurs du système cytochrome P450 comprennent : antifongiques azolés, cimétidine, cyclosporine, érythromycine, quinidine, warfarine.

Les médicaments connus comme étant des inducteurs du système cytochrome P450 comprennent : phénobarbital, phénytoïne, rifampicine.

Les médicaments connus comme étant biotransformés par le P450 comprennent : benzodiazépines, flécaïnide, imipramine, propafénone, terfénadine, théophylline.

Interactions médicaments-médicaments

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Autres bloqueurs de canaux calciques (vérapamil, nifédipine) : Une expérience clinique limitée semble indiquer que dans certaines affections graves ne répondant pas de façon satisfaisante au vérapamil ou à la nifédipine, l’association du diltiazem avec l’un de ces produits peut s’avérer bénéfique.

Interactions médicament-aliment

Alcool

L’alcool peut avoir un effet hypotenseur. L’administration concomitante avec des agents antihypertenseurs, y compris le diltiazem, peut entraîner des effets additifs sur la tension artérielle et l’orthostatisme. Les patients doivent être avertis que l’alcool peut potentialiser les effets hypotenseurs du diltiazem, en particulier au début du traitement et suite à une augmentation posologique. Il faut user de prudence en passant d’une position assise ou couchée à la position debout, et les patients doivent aviser leur médecin s’ils éprouvent des étourdissements, des sensations ébrieuses, une syncope, des troubles de la station debout ou de la tachycardie.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques du diltiazem administré par voie orale chez certains patients. Le mécanisme proposé est l’inhibition par certains composants du jus de pamplemousse du métabolisme de premier passage dépendant du CYP450 3A4 dans la paroi intestinale.

Les patients qui consomment régulièrement du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doivent être surveillés pour une éventuelle augmentation des effets indésirables du diltiazem comme des maux de tête, des battements de cœur irréguliers, un œdème, un gain de poids inexpliqué et des douleurs thoraciques. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse si l’on soupçonne une interaction.

Multivitamines avec minéraux

Les produits contenant du calcium peuvent réduire l’efficacité des bloqueurs de canaux calciques en saturant les canaux calciques de calcium. Le chlorure de calcium a été utilisé pour traiter la toxicité aiguë sévère due au vérapamil. Il est recommandé de contrôler l’efficacité du traitement par bloqueur de canaux calciques lors de l’administration concomitante avec des produits contenant du calcium.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec les produits de phytothérapie n’a été établie.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Les interactions avec les essais de laboratoire n’ont pas été établies.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Profil global d’innocuité du diltiazem

Lors d’essais cliniques sur le diltiazem portant sur plus de 3300 patients, les réactions indésirables les plus répandues étaient les maux de tête (4,6 %), l’œdème (4,6 %), les étourdissements (3,5 %), l’asthénie (2,7 %), le bloc AV au premier degré (2,4 %), la bradycardie (1,7 %), les bouffées vasomotrices (1,5 %), la nausée (1,4 %), l’éruption cutanée (1,2 %) et la dyspepsie (1,0 %).

Les événements suivants ont également été signalés avec une fréquence de moins de 1 % :

Cardiovasculaires : angine, arythmie, bloc AV (deuxième ou troisième degré), bloc de branche, insuffisance cardiaque congestive, anomalies à l’ECG, hypotension, palpitations, syncope, tachycardie, extrasystoles ventriculaires.

Dermatologiques : pétéchies, photosensibilité, prurit, urticaire.

Troubles oculaires : amblyopie, irritation des yeux.

Troubles Gastro-intestinaux : anorexie, constipation, diarrhée, bouche sèche, dysgueusie, soif, vomissement, gain de poids.

Troubles généraux et aspect du site d’administration: Malaise (signalé comme un effet indésirable courant), douleur ostéo-articulaire.

Investigations: élévations légères de l’AST, de l’ALT, de la LDH et de la phosphatase alcaline (voir MISES EN GARDE, lésions hépatiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hyperuricémie.

Troubles du système nerveux et psychiatriques : rêves anormaux, amnésie, dépression, démarche anormale, hallucinations, insomnie, nervosité, paresthésie, changement de personnalité, somnolence, tintement, tremblement.

Troubles rénaux et urinaires: nycturie, polyurie.

Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux: dyspnée, épistaxis, congestion nasale.

Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle: impuissance, difficultés sexuelles.

Troubles vasculaires: hypotension orthostatique.

Surveillance post-commercialisation

Les effets indésirables signalés au cours de l'expérience après commercialisation sont dérivés de rapports spontanés et, par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables n'est pas connue.

Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, anémie hémolytique, augmentation du temps de saignement, leucopénie

Système nerveux et troubles psychiatriques: changements d'humeur, y compris dépression, symptômes extrapyramidaux

Affections cardiaques: bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, arrêt des sinus, arrêt cardiaque (asystolie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme (y compris aggravation de l'asthme)

Affections gastro-intestinales: hyperplasie gingivale

Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperglycémie, diabète (nouvelle apparition), aggravation d'un diabète existant (type 1 ou type 2)

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: photosensibilité (y compris kératose lichénoïde au niveau des zones cutanées exposées au soleil), œdème angioneurotique, érythème polymorphe (y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), sudation, dermatite exfoliatrice (voir PRÉCAUTIONS), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, occasionnellement érythème desquamatif avec ou sans fièvre, réactions allergiques, alopécie, purpura

Affections vasculaires: un certain nombre de cas bien connus d'éruptions cutanées généralisées, certains caractérisés comme une vascularite leucocytoclastique

Affections hépatobiliaires: hépatite

Troubles rénaux: lésion / insuffisance rénale aiguë

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins: gynécomastie

Troubles oculaires: rétine détachée, rétinopathie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myopathie

Des cas isolés d'œdème de Quincke ont été signalés. L'œdème de Quincke peut s'accompagner de difficultés respiratoires. De plus, des événements tels que l'infarctus du myocarde ont été observés qui ne se distinguent pas facilement de l'histoire naturelle de la maladie chez ces patients. Cependant, une relation de cause à effet définitive entre ces événements et le traitement par diltiazem reste à établir.

Hypertension

Une évaluation d’innocuité a été effectuée dans le cadre d’études contrôlées par placebo chez 345 patients hypertendus (chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée n = 243; placebo n = 102) qui étaient traités par chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée à des doses allant jusqu’à 360 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquents étaient : maux de tête (13 %), œdème (5 %), maladie gastro-intestinale (5 %), douleur (4 %), vasodilatation (3 %), asthénie (3 %), étourdissements (3 %) et palpitations (2 %).

Les pourcentages suivant d’effets indésirables, divisés par système, a été signalé ainsi :

Cardiovasculaires : œdème périphérique (5 %), vasodilatation, y compris hypotension, syncope et bouffées congestives (3 %), palpitations (2 %) et tachycardie (1 %).

Système nerveux central : maux de tête (13 %), asthénie (3 %), étourdissements (3 %), rigidité du cou (1 %), nervosité (1 %), paresthésie (1 %).

Gastro-intestinaux : maladie gastro-intestinale, y compris dyspepsie, nausée (5 %), constipation (1 %), anorexie (1 %), bouche sèche (1 %).

Autres : douleur (4 %), pharyngite (2 %), rhinite (1 %), dyspnée (1 %), réaction allergique (1 %), polyurie (1 %), éruption cutanée (1 %).

Les effets indésirables les plus fréquents pour les patients traités par placebo au cours des essais susmentionnés étaient : maux de tête (17 %), œdème (3 %), maladie gastro-intestinale (2 %), douleur (5 %), vasodilatation (1 %), asthénie (6 %), étourdissements (4 %), palpitations (2 %), pharyngite (2 %), rhinite (2 %), dyspnée (1 %), nervosité (2 %), paresthésie (2 %), tachycardie (2 %).

Angine

L’innocuité du chlorhydrate de diltiazem a été évaluée chez 158 patients souffrant d’angine de poitrine stable chronique traités par chlorhydrate de diltiazem à des doses variant entre 120 et 360 mg par jour et chez 50 patients traités par placebo. Trente-trois pour cent des patients traités par chlorhydrate de diltiazem ont éprouvé un ou de plusieurs événements indésirables par rapport à 18 % des patients du groupe placebo. Une cessation attribuable à des événements indésirables a été nécessaire chez 3 patients traités par 240 mg/jour de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée. Les événements indésirables les plus fréquents étaient : maux de tête (8 %), douleur (4 %), étourdissements (3 %) et œdème périphérique (2 %).

Les pourcentages suivant d’effets indésirables, divisés par système, a été signalé ainsi :

Cardiovasculaires : œdème périphérique (1,8 %), palpitations (1,2 %), arythmie (1,2 %).

Système nerveux central : maux de tête (8,2 %), asthénie (0,6 %), étourdissements (3,1 %).

Gastro-intestinaux : constipation (1,2 %), dyspepsie (1,2 %).

Autres : douleur (3,7 %), pharyngite (1,8 %), augmentation de la toux (1,2 %), goutte (1,2 %), éruption cutanée (1,2 %), hyperglycémie (1,2 %), albuminurie (1,2 %), cristallurie (1,2 %), dyspnée (0,6 %), infection (0,6 %).

SURDOSAGE

On a signalé des cas de surdose de diltiazem à des doses variant entre moins de 1 à 18 g. La plupart des cas de dénouement fatal comportaient l’ingestion de médicaments multiples.

Les événements observés suite à une surdose de diltiazem comprenaient: bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, hypotension marquée pouvant aller jusqu’au collapsus, lésion rénale, arrêt sinusal, bloc cardiaque, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque et insuffisance cardiaque. La plupart des rapports de cas de surdose décrivaient une quelconque mesure médicale de soutien et/ou un traitement médicamenteux. La bradycardie répondait souvent d’une manière favorable à l’atropine, tout comme le faisait le bloc cardiaque, bien que la stimulation cardiaque ait aussi été utilisée souvent pour traiter le bloc cardiaque. Les liquides et les vasopresseurs ont été utilisés pour maintenir la tension artérielle et, dans des cas d’insuffisance cardiaque, on a administré des agents inotropes. Certains patients ont également été traités par soutien ventilatoire, lavage gastrique, charbon activé et calcium intraveineux.

L’efficacité de l’administration intraveineuse de calcium pour inverser les effets pharmacologiques de la surdose de diltiazem n’a pas été cohérente. Dans quelques cas rapportés, une surdose d’inhibiteurs calciques associée à une hypotension et à une bradycardie qui était initialement réfractaire à l’atropine a mieux répondu à l’atropine après que les patients aient reçu du calcium par voie intraveineuse. Dans certains cas, du calcium a été administré par voie intraveineuse (1 g de chlorure de calcium ou 3 g de gluconate de calcium) au cours d’une période de 5 minutes, et l’administration a été répétée, au besoin, toutes les 10 à 20 minutes. Du gluconate de calcium a également été administré comme perfusion continue au taux de 2 par heure pendant 10 heures. Des perfusions de calcium peuvent s’avérer nécessaires pendant une période de 24 heures ou plus. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d’hypercalcémie.

Dans l’hypothèse d’un surdosage ou d’une réponse exagérée, des mesures appropriées de soutien doivent être prises en sus du lavage gastrique. Les mesures suivantes peuvent être envisagées :

Bradycardie

Administrer de l’atropine. En l’absence de réponse au blocage vagal, administrer prudemment de l’isoprotérénol.

Bloc AV de haut degré

Traiter comme pour une bradycardie ci-dessus. Un bloc AV de haut degré fixe doit être traité par stimulation cardiaque.

Insuffisance cardiaque

Administrer des agents inotropes (isoprotérénol, dopamine ou dobutamine) et des diurétiques.

Hypotension

Vasopresseurs (p. ex., dopamine ou bitartrate de lévartérénol). Le traitement et la posologie effectifs doivent dépendre de la gravité de la situation clinique ainsi que du jugement et de l’expérience du médecin traitant.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

DILTIAZEM TZ ne doit pas être mâché ni écrasé. Il n’a pas été démontré que DILTIAZEM TZ était bioéquivalent aux autres préparations de diltiazem (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Hypertension

Lorsqu’on l’emploie comme monothérapie, les doses habituelles de départ sont de 180 à 240 mg une fois par jour, bien que certains patients puissent répondre à 120 mg une fois par jour. L’effet antihypertenseur maximal est habituellement observé après environ 2 à 4 semaines de traitement; les ajustements posologiques doivent donc être planifiés en conséquence.

Une dose quotidienne maximale de 360 mg ne doit pas être dépassée.

Il peut être nécessaire d’ajuster la dose des capsules DILTIAZEM TZ ou des antihypertenseurs concomitants lors de leur combinaison. Voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS concernant l’utilisation avec les bêta-bloquants.

Angine

Les posologies pour le traitement de l’angine doivent être ajustées aux besoins de chaque patient, en commençant par une dose de 120 à 180 mg une fois par jour. Des patients individuels peuvent répondre à des doses plus élevées allant jusqu’à 360 mg une fois par jour. Au besoin, le titrage doit être effectué au cours d’une période allant de 7 à 14 jours.

L’expérience est limitée avec les doses de plus de 360 mg. Cependant, l’incidence d’événements indésirables augmente au fur et à mesure de l’augmentation de la dose avec bloc AV au premier degré, étourdissements et bradycardie sinusale ayant la plus forte relation avec la dose. Les doses de plus de 360 mg ne sont donc pas recommandées.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commun : chlorhydrate de diltiazem

Nom chimique : chimiquement, le chlorhydrate de diltiazem est 1, 5-benzothiazépin-4 (5H)-one,3-(acétyloxy)-5 [2-(diméthylamino)éthyl]-2,-3-dihydro-2(4-méthoxyphényl)-, monochlorhydrate, (+)-cis.

Formule structurelle :

O CH₃ HH H₃CO HCl. CH₃ CH₃ N S N O O

Formule moléculaire : C₂₂H₂₆N₂0₄S.HCl

Poids moléculaire : 450,98

Point de fusion : 209,5 à 212

Valeur du pH : Le pH d’une solution aqueuse saturée de chlorhydrate de diltiazem dans l’eau est de 3,0. Une solution 1 % (p/p) du médicament dans l’eau a un pH de 4,2. Un pH de 4,7 ± 0,3 a été signalé pour une solution 1,0 % (p/v) de chlorhydrate de diltiazem dans l’eau.

Valeur pKa : 8,91

Propriétés physicochimiques : le chlorhydrate de diltiazem est une poudre cristalline de couleur blanche à blanc cassé au goût amer. Il est librement soluble dans l’eau, le méthanol et le chloroforme.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver dans un contenant étanche à une température variant entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Les capsules à libération prolongée de DILTIAZEM TZ sont offertes dans les teneurs suivantes :

120 mg : chaque capsule de gélatine, à chapeau et corps opaques violets, portant l’impression RXP 120 en blanc sur le corps, contenant des pastilles rondes de couleur blanc cassé contient : chlorhydrate de diltiazem 120 mg. Ingrédients non médicinaux : D&C rouge nº 28, FD&C bleu nº 1, dioxyde de titane, gélatine, sphères de sucre, éthylcellulose, polysorbate, polyméthacrylate, hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, povidone et talc.

180 mg : chaque capsule de gélatine, à chapeau opaque vert et corps opaque blanc, portant l’impression RXP 180 en noir sur le corps, contenant des pastilles rondes de couleur blanc cassé contient : chlorhydrate de diltiazem 180 mg. Ingrédients non médicinaux : oxyde de fer noir, FD&C vert nº 3, dioxyde de titane, gélatine, sphères de sucre, éthylcellulose, polysorbate, polyméthacrylate, polyhydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, povidone et talc.

240 mg : chaque capsule de gélatine, à chapeau opaque violet et corps opaque vert, portant l’impression RXP 240 en blanc sur le corps, contenant des pastilles rondes de couleur blanc cassé contient : chlorhydrate de diltiazem 240 mg. Ingrédients non médicinaux: D&C rouge nº 28, FD&C bleu nº 1, D&C vert nº 3, dioxyde de titane, gélatine, sphères de sucre, éthylcellulose, polysorbate, polyméthacrylate, hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, povidone et talc.

À 300 mg : chaque capsule de gélatine, à chapeau opaque violet et corps opaque blanc, portant l’impression RXP 300 en noir sur le corps, contenant des pastilles rondes de couleur blanc cassé contient : chlorhydrate de diltiazem 300 mg. Ingrédients non médicinaux : oxyde de fer noir, D&C rouge nº 28, FD&C bleu nº 1, dioxyde de titane, gélatine, sphères de sucre, éthylcellulose, polysorbate, polyméthacrylate, hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, povidone et talc.

360 mg : chaque capsule gélatineuse, à chapeau et corps opaques verts, portant l’impression RXP 360 en blanc sur le corps, contenant des pastilles rondes de couleur blanc cassé contient : chlorhydrate de diltiazem 360 mg. Ingrédients non médicinaux : FD&C vert nº 3, dioxyde de titane, gélatine, sphères de sucre, éthylcellulose, polysorbate, polyméthacrylate, polyhydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, povidone et talc.

Bouteilles de 100.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Observations in vitro

Le travail expérimental initial a révélé que le diltiazem était un inhibiteur coronarien et périphérique. Le travail subséquent a confirmé que l’effet de relaxation des muscles lisses ainsi que l’effet inotrope négatif du diltiazem découlaient de la capacité du médicament de bloquer le couplage excitation-contraction en inhibant la conduction des canaux calciques lents. Dans une étude de bain musculaire avec segments isolés d’artère coronaire humaine obtenus lors de la greffe cardiaque, le diltiazem a produit une relaxation presque complète des segments contractés par le potassium.

Des études sur différents modèles expérimentaux ont confirmé l’effet inotrope négatif du diltiazem. À faibles doses (1,1 x 10^-7M), le diltiazem a causé une réduction de la force contractile du muscle papillaire du cochon d’Inde sans aucun effet démontrable sur le potentiel d’action. Cependant, à concentrations plus élevées (1,1 x 10^-5M), on a pu observer une diminution de la tension contractile aussi bien qu’une baisse du dp/dt maximum. Des études effectuées sur des cœurs de rats perfusés isolés ont montré que le diltiazem (10^-6M) diminue la contractilité sans affecter la durée du potentiel d’action ni le potentiel de la membrane au repos. Plusieurs modèles expérimentaux ont montré que la concentration de diltiazem nécessaire à l’obtention de la décontraction des muscles lisses et à la vasodilatation est significativement inférieure à la concentration requise pour produire un effet inotrope négatif.

Observations in vivo

Les expériences chez les modèles de chiens à poitrine ouverte aussi bien que fermée indiquent que le diltiazem accroît le flux sanguin coronarien et réduit la résistance vasculaire coronarienne. Le diltiazem intraveineux (100 mcg/kg) a accru de 90 % le flux sanguin coronarien avec un effet prédominant sur les grosses artères coronaires et les artères collatérales. Une augmentation du flux sanguin coronarien a également été observée suite à l’administration de diltiazem dans la région épicardique aussi bien que sous-endocardique dans les modèles ischémiques et non ischémiques. On a également observé une baisse liée à la dose de la pression aortique moyenne et de la résistance vasculaire systémique avec une augmentation du débit systolique et du débit cardiaque. Aucun changement significatif n’a été relevé dans les déterminants de la fonction du VG tels que la tension en fin de diastole du ventricule gauche ou le dp/dt du VG.

La réduction de la tension artérielle qui est observée avec le diltiazem est attribuable à un effet vasodilatatoire direct sur les vaisseaux sanguins et elle n’est pas opérée par le blocage sympathique des alpha-récepteurs, la stimulation des bêta-récepteurs ni le blocage ganglionnaire. Il a été montré que le diltiazem inhibe les réponses vasopressives provoquées par la norépinéphrine et l’angiotensine II.

Dans des études animales, l’effet inotrope négatif du diltiazem semble compensé par sa capacité de diminuer la postcharge et de provoquer une légère réponse adrénergique réflexe.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les effets toxiques sont apparus rapidement et la toxicité comprenait la réduction de l’activité spontanée, la ptose, l’horripilation, l’ataxie, la perte de tonus musculaire et la perte du réflexe de redressement. L’autopsie macroscopique des animaux morts aussi bien que des survivants n’a révélé aucune anomalie.

La tolérance a été évaluée chez les lapins et les chiens. Les chiens ont reçu des doses orales de 12,5, 25, 50 ou 100 mg/kg. Une ataxie, une désorientation, une activité réduite, une diurèse et une mydriase ont été observées à 25 mg/kg. Une sédation lourde et un vomissement ont également été observés à 50 mg/kg. À la dose de 100 mg/kg, des convulsions sont survenues et un des deux animaux est mort. Les lapins ont reçu 100, 200, 300, 400 mg/kg. Les principaux symptômes étaient la baisse d’activité, l’augmentation de la respiration, la salivation et l’opisthotonos. Un des deux lapins est mort à 300 mg/kg, et les deux lapins du groupe de 400 mg/kg sont morts.

Toxicité subaiguë

Chez les rats, des doses orales de 10, 20, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour de diltiazem ont été administrées pendant 28 ou 30 jours. Le poids hépatique relatif d’animaux recevant 250 et 500 mg/kg/jour a augmenté. Un examen microscopique a révélé une dégénérescence liée au médicament des cellules hépatiques et rénales au sein du groupe à la dose la plus élevée.

Lorsque le médicament a été administré aux rats par voie intrapéritonéale à 25 mg/kg/jour pendant 30 jours, une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales a été observée. Une dégénérescence maculaire hyaloïde du cœur a également été observée chez 50 % des rats de cette étude.

Des études subaiguës de 30 jours chez les chiens ont révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales lors de l’administration de diltiazem à des doses de 25 mg/kg/jour par voie orale et 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Deux chiens sur cinq recevant la dose de 50 mg/kg/jour par voie orale sont morts.

Toxicité chronique/cancérogénicité

Chez les souris, le diltiazem a été administré à des doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/jour pendant une période de 21 mois chez les femelles. Les mâles ont été retirés de l’étude à 20 mois en raison d’un taux de survie plus faible. L’examen macroscopique et histopathologique n’a révélé aucune incidence, liée au traitement, de lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques.

Les rats ont reçu 6,25, 25 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem pendant 24 mois. Un groupe supplémentaire a reçu 200 mg/kg pendant 12 mois. Il a été mis fin au traitement à 23 mois chez les femelles recevant 100 mg/kg en raison de la faible survie. Les femelles présentaient un gain pondéral supérieur à 100 et 200 mg/kg, la consommation d’aliments était accrue chez les deux sexes à ces niveaux posologiques. Les données sur le poids des organes ont révélé une augmentation significative du poids du foie pour les rats des deux sexes à qui l’on a administré 200 mg/kg. L’évaluation microscopique a révélé des signes de vacuolisation cytoplasmique hépatique liée à la dose chez des rats traités par des doses de 100 et de 200 mg/kg/jour et tués à 12 mois. Des observations similaires ont été faites à 24 mois chez des animaux témoins et traités. Aucune augmentation de l’incidence de lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques n’a été observée chez les rats traités par diltiazem.

Le diltiazem a été administré oralement à des chiens pendant 12 mois à des doses de 5, 10, 20 mg/kg/jour. Une suppression liée à la dose du gain de poids corporel a été relevée après 6 mois.

Pouvoir mutagène

Aucun changement mutagène n’a été observé dans le test de recombinaison et deux essais de mutagénicité inverse Test d’Ames.

Études sur la reproduction

Résultats chez les souris

Résultats chez les rats

Résultats chez les lapins

Dans des études sur la fertilité, des rates ont reçu des doses de 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg PO. On a observé, au sein du groupe de 100 mg/kg, une réduction du nombre montrant un accouplement positif. Cependant, les taux globaux de grossesse et le temps moyen pré-coïtal étaient comparables.

Dans des études péri et postnatales, des rates ont reçu du diltiazem à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour à partir du jour 14 de la gestation jusqu’au jour 21 après l’accouchement. Le diltiazem était associé à une réduction des poids individuels en phase initiale et des taux de survie des petits. Une dystocie était évidente à 100 mg/kg/jour. Les malformations de la rétine et de la langue étaient plus fréquentes chez les petits du groupe de 30 et 100 mg/kg/jour.

RÉFÉRENCES

1. 1. Anderson JL, et al. Comparative effects of diltiazem, propranolol and placebo on exercise performance using radionuclide ventriculography in patients with symptomatic coronary artery disease: Results of a double-blind, randomized, crossover study. Am. Heart J., 1984; 107 (4): 698-706.
2. 2. Bourassa MG, et al. Hemodynamics and coronary flow following diltiazem administration in anesthetized dogs and in humans. Chest, 1980; 78: 224-230.
3. 3. Eradiri O, Midha KK. Use of parent drug and metabolite data in bioavailability assessment of a novel diltiazem HCl once-daily product. Pharmaceutical Research., 1995; 12(12): 2071-2074.
4. 4. Frishman WH, et al. Comparison of hydrochlorothiazide and sustained-release diltiazem for mild to moderate systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 1987; 59 (6): 615-623.
5. 5. Jacobs MB. Diltiazem and akathisia. Ann. Int. Med., 1983; 99: 794-795.
6. 6. Josephson MA, et al. Hemodynamic and metabolic effects of diltiazem during coronary sinus pacing with particular reference to left ventricular ejection fraction. Am. J. Cardiol., 1985; 55: 286-290.
7. 7. Lacourciere Y, Poirier L, Lefebvre J, Burford RG. Clinical efficacy of force titrated doses of diltiazem extended release. A placebo controlled study. AJH., 1995; 8: 282-286.
8. 8. Massie B, et al. Diltiazem and propranolol in mild to moderate essential hypertension as monotherapy or with hydrochlorothiazide. Ann. Int. Med., 1987; 107: 150-157.
9. 9. Moser M, et al. Comparative effects of diltiazem and hydrochlorothiazide in blacks with systemic hypertension. Am. J. Cardiol. 1985; 55 (16): 101H-104H.
10. 10. Pool PE, et al. Diltiazem as monotherapy for systemic hypertension: A multicenter, randomized placebo-controlled trial. Am. J. Cardiol., 1986; 5: 212-217.
11. 11. Swartz S. Endocrine and vascular responses in hypertensive patients to long-term treatment with diltiazem. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1987; 9 (4): 391-395.
12. 12. Szlachcic J, et al. Diltiazem versus propranolol in essential hypertension: Responses of rest and exercise blood pressure and effects on exercise capacity. Am. J. Cardiol., 1987; 59: 393-399.
13. 13. Weir MR, et al. Sustained-release diltiazem compared with atenolol monotherapy for mild to moderate systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 1987; 60: 361-411.
14. 14. Zawada ET, et al. Renal-metabolic consequences of antihypertensive therapy with diltiazem versus hydrochlorothiazide. Miner. Electrolyte Metab., 1987; 13 (2): 72-77.
15. 15. Zelis RR, et al. The pharmacokinetics of diltiazem in healthy American men. Am. J. Cardiol., 1982; 49: 529-532.
16. 16. Valeant Canada LP. Monographie de produit : Tiazac. Numéro de contrôle de la présentation : 237804. 3 juillet 2020.