Dom-Doxazosin : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypertension

Dom-DOXAZOSIN (mésylate de doxazosine) est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée. Il est employé dans le cadre d'un programme thérapeutique global en association avec un diurétique thiazidique et/ou d'autres agents antihypertensifs, au besoin, pour obtenir la réponse souhaitée chez le patient.

Dom-DOXAZOSIN peut être essayé en monothérapie lorsque le traitement avec d'autres médicaments a provoqué des réactions indésirables ou n'est pas approprié.

Hyperplasie bénigne de la prostate

Dom-DOXAZOSIN est aussi indiqué pour le traitement symptomatique de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Son début d'action est rapide, et il procure des améliorations du débit maximal et des symptômes 1 à 2 semaines après le début du traitement. Ces effets se sont maintenus pendant toute l'étude (≤4 ans). Dom-DOXAZOSIN peut être utilisé chez les patients atteints d'HBP, qu'ils soient hypertendus ou normotendus. Même si la réduction de la tension artérielle chez les patients normotendus atteints d’HBP est sans importance sur le plan clinique, les patients atteints d’hypertension et d’HBP peuvent être traités efficacement pour ces deux maladies avec de la doxazosine en monothérapie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour connaître les schémas posologiques).

Les symptômes d’un certain nombre d'états cliniques peuvent ressembler à ceux de l'HBP (p. ex., rétrécissement de l'urètre, rétrécissement du col de la vessie, calculs urinaires, dysfonction vésicale neurogène consécutive au diabète, au parkinsonisme, etc.). Il faut écarter ces possibilités avant de commencer le traitement par la doxazosine.

CONTRE-INDICATIONS

Dom-DOXAZOSIN est contre-indiqué :

• chez les patients hypersensibles à ce médicament, à l’un des ingrédients de ce dernier ou

  à l’un des composants de son contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES, Composition de la monographie du produit.

• chez les patients présentant une sensibilité connue à d’autres quinazolines (p. ex., prazosine, térazosine)..

• chez les patients qui sont porteurs d’une maladie héréditaire rare telle qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose- galactose, car le lactose fait partie des ingrédients non médicinaux de Dom-

  DOXAZOSIN.

MISES EN GARDE

Syncope et effet de « première dose »

La première dose ou les quelques premières doses de Dom-DOXAZOSIN (mésylate de doxazosine) peuvent provoquer une hypotension marquée, notamment une hypotension posturale ou une syncope. Un effet similaire peut se produire si le traitement est instauré de nouveau après l’arrêt de la prise de plusieurs doses. Les effets posturaux sont plus susceptibles d'apparaître durant les 2 à 6 heures qui suivent la prise du médicament.

Dans des études comparatives sur le mésylate de doxazosine, la fréquence des épisodes de syncope a été de 0,7 %. À la suite d'une dose initiale de 1 mg/jour, la fréquence des effets secondaires posturaux a atteint 4 %, sans qu’un seul cas de syncope ne soit rapporté. Dans des essais cliniques comparatifs auprès de patients normotendus atteints d'HBP et traités par le mésylate de doxazosine, la fréquence de syncope a été de 0,2 %; chez les patients souffrant à la fois d'hypertension et d'HBP, la fréquence de syncope avec le mésylate de doxazosine était de

0,8 %.

La probabilité d'apparition d'épisodes de syncope ou d'hypotension excessive peut être réduite au minimum en limitant la dose initiale de Dom-DOXAZOSIN à 1 mg, en augmentant lentement la posologie et en introduisant avec prudence tout autre médicament antihypertensif dans le traitement du patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients doivent être avertis du risque de syncope et de symptômes orthostatiques et doivent éviter de conduire un véhicule automobile ou d'accomplir des activités dangereuses dans les 24 heures qui suivent la prise de la première dose de Dom-DOXAZOSIN, après une augmentation de la dose et à la reprise du traitement après une interruption. Il faut leur conseiller d'éviter les situations où la syncope pourrait entraîner des dommages corporels.

En cas de syncope, le patient doit être placé en position couchée. Si cette mesure s'avère insuffisante, on aura recours à des mesures de remplissage vasculaire ou à un traitement vasopresseur. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la continuation du traitement avec le mésylate de doxazosine.

Hypotension orthostatique

Alors que la syncope est l'effet orthostatique le plus grave que puisse entraîner le mésylate de doxazosine, d'autres symptômes de la baisse de la tension artérielle tels étourdissements, sensations de tête légère ou vertiges peuvent apparaître. Ils se sont produits couramment lors d’essais cliniques sur l’hypertension, apparaissant chez ≤ 23 % de tous les patients traités et provoquant l'abandon du traitement dans environ 2 % des cas. Lors d'essais de réglage posologique comparatifs contre placebo, on a noté une fréquence accrue d’effets orthostatiques chez les patients prenant une dose ≥8 mg (10 %) par rapport aux sujets prenant une dose de 1 à

4 mg (5 %) ou un placebo (3 %).

Dans des essais comparatifs contre placebo, la fréquence d'hypotension orthostatique chez des patients atteints d'HBP et traités avec le mésylate de doxazosine était ≤1 %. Lorsque des doses d'entretien ≤8 mg/jour étaient administrées à des patients normotendus atteints d'HBP, les diminutions moyennes de la tension artérielle en position assise ou debout étaient minimes :

5/2 mm de Hg avec le mésylate de doxazosine et 1/1 mm de Hg avec le placebo.

Il convient de traiter avec une prudence particulière les patients dont l'activité professionnelle risquerait d'être compromise par de tels effets.

L’administration concomitante de doxazosine et d’un inhibiteur de la PDE-5 comme le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil doit être effectuée avec prudence, car elle risque d’entraîner une hypotension symptomatique.

Il importe de conseiller aux patients de s'allonger dès l'apparition de symptômes de chute de tension artérielle, et de se lever lentement après être restés en position allongée. Si les étourdissements, les sensations de tête légère ou les palpitations deviennent gênants, il faut les signaler au médecin traitant qui décidera s'il y a lieu d'ajuster la dose. Il faut également attirer l'attention des patients sur le fait que le mésylate de doxazosine peut causer de la somnolence, et inviter ceux qui doivent conduire un véhicule automobile ou utiliser des machines lourdes à user de prudence.

En cas d'hypotension, placer le patient en position couchée et adopter les mesures de soutien jugées nécessaires.

Priapisme

Les inhibiteurs des récepteurs α1 comme la doxazosine ont rarement été associés au priapisme

(probablement moins d’une fois par plusieurs milliers de patients). Comme le priapisme peut entraîner l’impuissance permanente s’il n’est pas traité immédiatement, on devrait informer les patients de la gravité de cet état.

Anomalies hématologiques

L'analyse des données hématologiques de patients recevant du mésylate de doxazosine lors d'essais cliniques comparatifs contre placebo a montré que le nombre moyen de globules blancs

(n=474) et de neutrophiles (n=419) avait diminué de 2,4% et de 1,0%, respectivement. Une recherche faite à partir d'une base de données regroupant 2 400 patients a mis en évidence 4 cas où la probabilité d'une neutropénie liée au médicament ne pouvait être exclue. Deux d'entre eux présentaient des valeurs réduites le dernier jour du traitement. Dans les deux autres cas, les numérations de neutrophiles stables et non évolutives se situaient aux environs de 1 000/mm³ sur des périodes de 20 et de 40 semaines. Aucun patient n'a présenté de symptômes consécutifs à la diminution du nombre de globules blancs ou de neutrophiles.

Chez les patients atteints d'HBP traités par la doxazosine, la fréquence d'anomalies d’importance clinique de la numération leucocytaire était de 0,4%.

D’après les données de pharmacovigilance, de rares cas d’anomalies hématopoïétiques comme la leucopénie et la thrombopénie ont été rapportés.

Anomalies hépatiques

D’après les données de pharmacovigilance, de rares cas de résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle hépatique, de cholostase, d’ictère et d’hépatite ont été rapportés.

Œdème périphérique

Une rétention hydrique entraînant un gain pondéral peut survenir au cours d'un traitement par le mésylate de doxazosine. Dans des essais comparatifs contre placebo, les patients traités par le mésylate de doxazosine en monothérapie ont accusé un gain pondéral moyen de 0,6 kg, contre une perte moyenne de 0,1 kg chez les patients sous placebo. La fréquence globale de gain pondéral signalé comme effet secondaire dans les essais cliniques comparatifs était de 0,8 %.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Un traitement par le mésylate de doxazosine ne modifiera pas l'évolution naturelle de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Il ne retardera ni n'arrêtera la progression de l'HBP, pas plus qu'il n'améliorera le débit urinaire suffisamment pour réduire de façon significative le volume urinaire résiduel. On a cependant observé une réduction significative du volume résiduel moyen chez des patients dont le volume résiduel initial était >50 mL. Les patients peuvent continuer de présenter des risques de rétention urinaire et d'autres complications dues à l’HBP pendant le traitement à la doxazosine.

Efficacité et innocuité en traitement prolongé

On n'a pas encore établi l'efficacité et l'innocuité de la doxazosine au cours d’un traitement prolongé (c.-à-d. >4 ans) de l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Cancer de la prostate

Comme le cancer de la prostate et l'HBP ont plusieurs symptômes en commun et que ces deux maladies coexistent souvent, il faut examiner le patient chez qui l'on soupçonne une HBP avant d'entreprendre un traitement par Dom-DOXAZOSIN pour éliminer la possibilité d'un cancer de la prostate.

Il ne faut pas administrer Dom-DOXAZOSIN à des patients dont le taux d’antigène prostatique spécifique (APS) est >10 ng/mL à moins d'avoir éliminé la possibilité d'un cancer de la prostate.

Ophthalmologique

Des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (variante du syndrome de pupille étroite) ont été observés pendant des chirurgies de la cataracte chez certains patients prenant des alpha-1-bloquants ou ayant déjà été traités par ce type de médicament. Comme le syndrome de l’iris hypotonique peropératoire peut entraîner une augmentation des complications opératoires pendant la chirurgie, il faut aviser le chirurgien ophtalmologue de l’emploi actuel ou antérieur d’alpha-1-bloquants avant l’intervention.

Insuffisance hépatique

Comme tout médicament entièrement métabolisé par le foie, Dom-DOXAZOSIN doit être administrée avec prudence aux patients atteints d'insuffisance hépatique confirmée ou prenant des médicaments connus pour influer sur la biotransformation hépatique.

Insuffisance rénale

L'administration de Dom-DOXAZOSIN à des patients souffrant d'insuffisance rénale nécessite une surveillance attentive. Les études cliniques montrent que le sort du mésylate de doxazosine chez les insuffisants rénaux est comparable à ce que l'on observe chez les patients ayant une fonction rénale normale, bien qu’une accumulation du médicament soit possible dans les cas d’administration prolongée. Moins de 10 % de la dose de doxazosine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée ou sous forme de métabolites.

Affections concomitantes

On ne doit pas prescrire la doxazosine aux patients qui présentent une HBP symptomatique et les affections concomitantes suivantes :

• prostatite fibreuse ou granulomateuse chronique;
• rétention urinaire chronique;
• hématurie macroscopique;
• volume urinaire résiduel élevé (> 200 mL);
• antécédents d’irradiation pelvienne;
• antécédents de chirurgie prostatique;
• hydronéphrose;
• débit urinaire maximal de 5 mL/s;
• calculs urinaires;
• cancer de la prostate;
• lobe moyen de la prostate volumineux;
• dysfonction vésicale neurogène (diabète sucré, parkinsonisme, vessie neurogène non inhibée, etc.);
• calculs prostatiques;
• antécédents récents d'épididymite;
• rétrécissement de l'urètre.

On ne doit pas non plus prescrire la doxazosine aux patients ayant subi l’une ou l’autre des manifestations suivantes au cours des six derniers mois :

• infarctus du myocarde;
• accident ischémique transitoire;
• accident vasculaire cérébral.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude portant sur la femme enceinte. Dom-DOXAZOSIN n'est pas recommandé durant la grossesse, à moins que les avantages potentiels ne l'emportent sur les risques pour la mère et le fœtus.

Le mésylate de doxazosine traverse la barrière placentaire.

Données chez l’animal : Des études effectuées sur des lapines et des rates gravides auxquelles on avait administré des doses quotidiennes orales ≤ 40 et ≤ 20 mg/kg respectivement n'ont pas révélé d'effet tératogène. Un schéma posologique de 82 mg/kg/jour chez la lapine a été associé à une survie fœtale réduite, à une augmentation de l'embryomortalité et à une augmentation du poids du fœtus et du placenta.

Des études périnatales et postnatales effectuées sur des rats ont révélé un retard de développement postnatal chez les nouveau-nés de mères ayant reçu des doses de 40 ou de

50 mg/kg/jour de doxazosine, avec ralentissement du gain pondéral et léger retard du développement morphologique et de l'apparition des réflexes.

Allaitement

Données chez l’animal : Des études portant sur des rates qui allaitaient ont montré que la doxazosine s'accumule dans le lait maternel. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Il faut faire preuve de prudence quand on administre Dom-DOXAZOSIN à une femme qui allaite et, en règle générale, on doit cesser l'allaitement.

Enfants

Il n'est pas recommandé d'administrer Dom-DOXAZOSIN aux enfants, étant donné que son innocuité et son efficacité n'ont pas été établies.

Personnes âgées

Dom-DOXAZOSIN doit être administré avec prudence aux personnes âgées en raison du risque d'hypotension posturale. On a constaté que la fréquence d'hypotension posturale et de vertiges orthostatiques avait tendance à augmenter avec l'âge chez les hypertendus âgés traités avec ce médicament.

Toxicité cardiaque chez l'animal

Une fréquence accrue de nécrose ou de fibrose myocardiques a été observée chez des rats

Sprague-Dawley après 6 mois d'administration dans l’alimentation à des concentrations calculées pour fournir 80 mg de doxazosine/kg/jour et après 12 mois d'administration dans l’alimentation à des concentrations calculées pour fournir 40 mg de doxazosine/kg/jour.

Des cas de fibrose myocardique ont été signalés aussi bien chez les rats que chez les souris traités de la même manière avec un apport de 40 mg de doxazosine/kg/jour pendant 18 mois.

Aucune cardiotoxicité n'a été observée à des doses plus faibles (≤10 ou ≤20 mg/kg/jour, selon l'étude) chez l'une ou l'autre des deux espèces.

On n’a pas noté de telles lésions après 12 mois d'administration orale à des chiens et à des rats

Wistar de doses maximales de 20 et de 100 mg/kg/jour, respectivement. On ne dispose d’aucune donnée indiquant que ce type de lésions se produit chez l'humain.

Interactions médicamenteuses

La doxazosine se lie fortement aux protéines plasmatiques (98 %). Des expériences in vitro sur le plasma humain révèlent que le mésylate de doxazosine n'a aucun effet sur la liaison protéinique de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ni de l’indométhacine.

Le mésylate de doxazosine a été administré à des patients recevant aussi des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants et des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Aucune interaction imprévue n'a été signalée. Un effet hypotensif additif a été observé lorsque le mésylate de doxazosine était administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques et des bêtabloquants.

On possède peu de données sur l’administration du mésylate de doxazosine en association avec des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des canaux calciques.

Digoxine

Les concentrations sériques de digoxine n'ont pas été touchées par l'administration de doxazosine.

Cimétidine

Dans une étude ouverte, comparative avec placebo, avec répartition aléatoire et permutation, regroupant 22 sujets de sexe masculin en santé, l’administration concomitante unique de 1 mg de doxazosine et de 400 mg de cimétidine 2 fois par jour a entraîné une augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine (p=0,006) et une légère augmentation, non significative sur le plan statistique, de la C_max moyenne et de la demi-vie moyenne de la doxazosine. On n'a pas étudié l'effet d'une administration subséquente de cimétidine.

Inhibiteurs de la PDE-5

Des cas d’hypotension symptomatique ont été signalés lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE-5 (p. ex., sildénafil, tadalafil, vardénafil) et du mésylate de doxazosine

(voir MISES EN GARDE).

Inhibiteurs de la CYP3A4

Les études in vitro indiquent que la doxazosine est un substrat de la CYP3A4. La prudence est donc de mise si la doxazosine est administrée en concomitance avec un inhibiteur puissant de la CYP3A4 tel que la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine ou le voriconazole (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Hypertension

Lors d'essais cliniques le mésylate de doxazosine a été administré à environ 4 000 patients dont

1 679 ont participé à des essais cliniques comparatifs. La manifestation indésirable la plus sérieuse survenue dans des essais cliniques comparatifs a été la syncope, qui s'est produite chez

0,7 % des patients et a entraîné l'arrêt du traitement dans 0,2 % des cas.

Les manifestations indésirables le plus fréquemment observées lors des essais cliniques comparatifs sont : céphalées (16,5 %), fatigue/malaise (14,8 %), étourdissements (14,6 %), vertiges orthostatiques (8,7 %) et œdème (6,6 %). L'arrêt du traitement par le mésylate de doxazosine en raison de manifestations indésirables a été nécessaire chez 7 % des patients.

Les manifestations indésirables observées chez au moins un pour cent (≥1 %) des sujets dans le cadre d’essais cliniques comparatifs portant sur des patients atteints d’hypertension légère ou modérée figurent dans le tableau suivant :

Tableau 1 – Manifestations indésirables survenues à une fréquence ≥ 1 % lors des essais cliniques comparatifs menés chez des patients atteints

d’hypertension légère à modérée

Manifestations peu courantes (< 1 %) du médicament observées au cours des essais cliniques

Les manifestations indésirables suivantes ont été observées chez moins de 1 % des sujets dans des essais cliniques comparatifs (n = 1679) :

Troubles sanguins et lymphatiques : lymphadénopathie

Troubles cardiaques : angine de poitrine, arythmie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphène

Troubles oculaires : troubles de la sécrétion lacrymale, photophobie

Troubles gastro-intestinaux : incontinence fécale, vomissements

Troubles généraux et réactions au point d’administration : oedème du visage, fièvre/frissons, oedème généralisé, soif

Infections et infestations : infection

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, goutte, hypokaliémie, augmentation de l’appétit, gain pondéral

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : arthralgie, dorsalgie, faiblesse musculaire, contractions musculaires

Troubles du système nerveux : amnésie, ataxie, dépersonnalisation, hypertonie, migraine, mouvements anormaux, parésie, syncope, tremblements

Troubles psychiatriques : troubles de la pensée, labilité émotionnelle, rêves morbides

Troubles rénaux et urinaires : troubles urinaires, incontinence urinaire

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : douleurs mammaires

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchospasme/bronchite, toux, épistaxis, pharyngite, sinusite

Affections de la peau et des tissus cutanés : alopécie, peau sèche, eczéma, pâleur, prurit, purpura

Troubles sensoriels : altération du goût

Troubles vasculaires : rougeur, bouffées de chaleur, hypotension, ischémie périphérique, hypotension orthostatique

Hyperplasie bénigne de la prostate

Le mésylate de doxazosine a été administré une fois par jour à 665 patients hypertendus ou normotendus atteints d'HBP au cours d'essais cliniques comparatifs. La manifestation indésirable la plus grave survenue pendant ces essais a été la syncope (0,5 %).

Les manifestations indésirables qui se sont produites le plus souvent dans les essais comparatifs étaient : étourdissements (15,6 %), céphalées (9,8 %) et fatigue (8 %).

Le pourcentage d'arrêt du traitement par le mésylate de doxazosine en raison de manifestations indésirables était de 9 %.

Les manifestations indésirables observées chez au moins un pour cent (≥1%) des sujets dans le cadre d’essais cliniques comparatifs portant sur des patients normotendus ou hypertendus atteints d’HBP figurent dans le tableau suivant :

Tableau 2 – Manifestations indésirables survenues à une fréquence ≥ 1 % lors des essais cliniques comparatifs menés chez des patients normotendus et hypertendus atteints d’HBP

* Essais cliniques comparatifs contre placebo; traitement par la doxazosine pendant 1 à 203 jours. ** Prolongation ouverte de 3 essais cliniques comparatifs contre placebo; traitement de 50 mois ou moins.

Manifestations indésirables peu courantes (< 1 %) du médicament observées au cours des

essais cliniques

Essais cliniques comparatifs de courte durée :

Les manifestations indésirables suivantes ont été observées chez moins de 1 % des patients normotendus ou hypertendus atteints d’HBP dans le cadre d’essais cliniques comparatifs à court terme (n = 665) :

Troubles sanguins et lymphatiques : lymphadénopathie

Troubles cardiaques : angine, bradycardie, infarctus du myocarde, tachycardie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : otalgie, acouphène

Troubles oculaires : cataracte, conjonctivite, douleurs oculaires, anomalies du champ visuel

Troubles gastro-intestinaux : constipation, flatulence, gingivite, méléna, vomissements

Troubles généraux et réactions au point d’administration : allergie, asthénie, fièvre, symptômes de type grippal, malaises, frissons, mort subite

Infections et infestations : infections fongiques, sepsis, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale

Trouble du métabolisme et de la nutrition : goutte, hyperglycémie, augmentation de l’appétit, gain pondéral

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : arthralgie, arthrite, hernie, crampes dans les jambes, myalgie, troubles tendineux

Néoplasmes bénins, malins et de nature non précisée : carcinome

Troubles du système nerveux : amnésie, ataxie, dépersonnalisation, hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, troubles d’élocution, syncope

Troubles psychiatriques : troubles de la pensée, confusion, diminution de la libido, dépression, labilité émotionnelle, difficulté de concentration, nervosité, rêves morbides

Troubles rénaux et urinaires : urine anormale, cystite, dysurie, hématurie, troubles de la miction, douleurs rénales, incontinence urinaire, rétention urinaire

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : absence d’éjaculation, épididymite, prurit génital, troubles prostatiques

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchite, bronchospasme, toux, épistaxis, pneumonie, rhinite, sinusite

Affections de la peau et des tissus cutanés : aggravation du psoriasis, peau sèche, eczéma, éruptions érythémateuses, éruptions maculopapuleuses, pâleur, prurit, éruptions cutanées, urticaire

Troubles sensoriels : altération du goût

Troubles vasculaires : rougeurs, bouffées vasomotrices, hypotension posturale, hémorragie sous-arachnoïdienne

Essais cliniques comparatifs de longue durée :

Les manifestations indésirables suivantes ont été observées chez moins de 1 % des patients normotendus ou hypertendus atteints d’HBP dans le cadre d’essais cliniques comparatifs à long terme (n = 450) :

Troubles cardiaques : anomalies à l’ECG, angine de poitrine, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, extrasystole, ischémie myocardique, tachycardie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : surdité, otalgie, otite moyenne

Troubles oculaires : conjonctivite, diplopie, anomalies de l’oeil, douleurs oculaires, myopie, anomalies du champ visuel

Troubles gastro-intestinaux : diverticulite, sécheresse de la bouche, gonflement de l’abdomen, oesophagite, flatulence, ulcère gastrique, méléna, hémorragie rectale, ténesme, troubles de la langue, troubles dentaires, hypoplasie dentaire, vomissements

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : réaction allergique/allergies, fièvre, malaises, frissons

Troubles hépatobiliaires : cholélithiase

Infections et infestations : infection fongique, herpès, zona

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, hyperglycémie, hyperuricémie, augmentation de l’appétit, hausse du taux d’ASAT, hausse du taux d’ALAT, gain pondéral

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : arthrite, myalgie,

pseudopolyarthrite rhizomélique

Néoplasmes bénins, malins et de nature non précisée : néoplasme du sein, carcinome, cancer du poumon

Troubles du système nerveux : amnésie, convulsions, dépersonnalisation, encéphalopathie, hypokinésie, migraine, syncope

Troubles psychiatriques : anomalies de la pensée, anxiété, difficultés de concentration, nervosité

Troubles rénaux et urinaires : urine anormale, cystite, dysurie, oligurie, polyurie, incontinence urinaire

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : anomalies séminales, épididymite, douleurs périnéales, dysfonctionnement sexuel

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, pharyngite, rhinite

Affections de la peau et des tissus cutanés : hyperhidrose, éruptions maculopapuleuses, onychopathie, réaction de photosensibilité, prurit, purpura, séborrhée, trouble cutané, hypertrophie cutanée, urticaire

Troubles vasculaires : aggravation de l’hypertension, anévrisme, trouble/accident vasculaire cérébral, bouffées vasomotrices, hypertension, claudication intermittente

Les données des études ouvertes à long terme (≤50 mois) sur l’HBP (n = 450) indiquent un taux plus élevé d’étourdissements chez les hommes jeunes, hypertendus (27 %) et normotendus (22

%), d’impuissance chez les hommes jeunes hypertendus (8 %) et d’arrêts du traitement en raison de manifestations indésirables (16,7 %), que lors des études comparatives contre placebo

(n = 665) menées à court terme.

Essais non comparatifs et pharmacovigilance

Les manifestations indésirables additionnelles suivantes ont également été observées chez des patients atteints d’hypertension essentielle et des patients normotendus ou hypertendus atteints d’HBP : cholostase, troubles de l’éjaculation, y compris éjaculation rétrograde, gynécomastie, hépatite, syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (voir PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie), ictère, parosmie, priapisme et calculs rénaux.

Anomalies des résultats des épreuves de laboratoire

On n'a pas noté d’effets indésirables d’importance clinique sur les concentrations sériques de potassium et de glucose, l'uricémie, l'azotémie ou la créatininémie. Une diminution du nombre de globules blancs, des neutrophiles, des thrombocytes (voir MISES EN GARDE), de l’hémoglobine et de l’hématocrite a été rapportée. Des cas de résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle hépatique ont été observés.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée sur le surdosage avec le mésylate de doxazosine chez l'homme.

Si l'administration du mésylate de doxazosine entraîne une hypotension, les mesures de soutien cardiovasculaire sont alors de première importance. On peut rétablir la tension artérielle et normaliser la fréquence cardiaque en gardant le patient en position couchée. Si cette mesure est insuffisante, l'état de choc doit tout d'abord être traité au moyen d’un soluté de remplissage. Au besoin, on aura recours à des vasopresseurs. La fonction rénale doit être surveillée et soutenue au besoin. Comme le mésylate de doxazosine se lie fortement aux protéines, il se peut que la dialyse ne soit d’aucun secours.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Il faut individualiser la posologie. Dom-DOXAZOSIN (mésylate de doxazosine) peut être prise le matin ou le soir.

L'absorption de Dom-DOXAZOSIN n'est pas modifiée par les aliments.

Lorsque Dom-DOXAZOSIN est associé à un traitement antihypertensif existant, il importe de surveiller attentivement le patient afin de détecter tout signe d'hypotension (voir MISES EN

GARDE, Syncope et effet de « première dose »). Si un diurétique ou un autre agent antihypertensif est ajouté au traitement par Dom-DOXAZOSIN, il peut être nécessaire de réduire la dose de Dom-DOXAZOSIN et de procéder à un nouveau réglage posologique tout en exerçant une étroite surveillance.

Si l'administration de Dom-DOXAZOSIN est interrompue pendant quelques jours ou plus, le traitement sera réinstauré selon le schéma posologique initial.

Hypertension : 1 à 16 mg une fois par jour

La dose initiale de Dom-DOXAZOSIN chez les patients hypertendus est de 1 mg, une fois par jour, et elle ne doit pas être dépassée. Cette dose de départ est destinée à réduire au minimum les effets hypotensifs posturaux. La réduction maximale de la tension artérielle se produit habituellement 2 à 6 heures après la prise du médicament.

On peut augmenter la dose lentement jusqu'à ce que l'on obtienne la tension artérielle cible. La dose habituelle se situe entre 1 et 8 mg, une fois par jour. La dose quotidienne maximale recommandée est de 16 mg, une fois par jour.

Une dose > 4 mg augmente la probabilité d'effets posturaux excessifs, y compris syncope, étourdissements/vertiges posturaux et hypotension posturale. À une posologie de 16 mg, une fois par jour, la fréquence des effets posturaux peut atteindre environ 12 % contre 3 % avec un placebo.

Hyperplasie bénigne de la prostate : 1 à 8 mg une fois par jour

La dose initiale de Dom-DOXAZOSIN dans l’HBP est de 1 mg une fois par jour (voir MISES

EN GARDE, Syncope et effet de « première dose »). Selon les paramètres urodynamiques et les symptômes d’HBP du patient, on peut augmenter la dose en la portant à 2 mg, puis à 4 mg et enfin à 8 mg une fois par jour, soit la dose maximale recommandée. L’intervalle préconisé pour l’ajustement de la dose est de 1 à 2 semaines. On doit mesurer régulièrement la tension artérielle pendant cette période.

Il faut cesser le traitement par Dom-DOXAZOSIN si l’on a atteint la dose maximale tolérée et que l’amélioration du débit urinaire < 25%, si les effets secondaires causés par la doxazosine sont plus incommodants que les symptômes de l’HBP ou si le patient présente une complication urinaire consécutive à l’HBP pendant le traitement par la doxazosine.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Nom commercial :

Dom-DOXAZOSIN

Nom propre :

Mésylate de doxazosine

Nom chimique :

Méthanesulfonate de 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-

4-(1,4-benzodioxan-2-ylcarbonyl) pipérazine

Formule développée :

Formule moléculaire :

C23H25N5O5·CH4O3S

Masse moléculaire :

547,6 g/mol

Description : Le mésylate de doxazosine est une substance solide à structure cristalline, d'aspect uniforme et de couleur blanc à blanc cassé. Il est tout à fait soluble dans le diméthylsulfoxyde, soluble dans le diméthylformamide, légèrement soluble dans le méthanol, l'éthanol et l'eau (0,8 % p/v à 25 °C), et très faiblement soluble dans l'acétone et le chlorure de méthylène. Le pKa de la doxazosine est de 6,93 à 25°C, et le point de fusion du mésylate de doxazosine est de 273,7°C.

Stabilité et conservation

Conserver entre 15°C et 30°C.

DISPONIBILITÉ DES FORMES POSOLOGIQUES

1 mg : Chaque comprimé blanc, rond, portant l’inscription « DOXA 1 » d’un côté et rien de l’autre, contient : du mésylate de doxazosine qui est équivalent à 1 mg de doxazosine.

Ingrédients non-médicinaux : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, lactose, laurylsulfate de sodique et stéarate de magnésium. Disponible en bouteilles de polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 comprimés.

2 mg : Chaque comprimé blanc, oblong, portant l’inscription « D » rainure « 2 » d’un côté et rien de l’autre, contient : du mésylate de doxazosine qui est équivalent à 2 mg de doxazosine. Ingrédients non-médicinaux : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, lactose, laurylsulfate sodique et stéarate de magnésium. Disponible en bouteilles de PEHD de 100 comprimés.

4 mg: Chaque comprimé blanc, en forme de losange, portant l’inscription « D » rainure « 4 »

d’un côté et rien de l’autre, contient : du mésylate de doxazosine qui est équivalent à

4 mg de doxazosine. Ingrédients non-médicinaux : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, lactose, laurylsulfate sodique et stéarate de magnésium. Disponible en bouteilles de PEHD de 100 comprimés.

PHARMACOLOGIE

Pharmacologie animale – in vivo

Chez des chats anesthésiés, la doxazosine a causé une inversion de l'action de l'adrénaline; elle a eu une action antagoniste plus marquée sur les réponses vasopressives à la phényléphrine

(DE₅₀=0,06 mg/kg, i.v.) qu'à la noradrénaline (DE₅₀<10 mg/kg, i.v.), ce qui dénote un effet sélectif sur les adrénorécepteurs alpha1 postjonctionnels par opposition aux adrénorécepteurs alpha₂. Ce phénomène a été confirmé par l'absence d'effet de la doxazosine sur les réponses vasopressives à médiation alpha₂ induites par l'alpha-méthylnoradrénaline. L'absence d'effet de la doxazosine sur les adrénorécepteurs alpha₂ préjonctionnels a été confirmée chez des chiens anesthésiés.

Pharmacologie animale – in vitro

Dans l'artère isolée perfusée de l'oreille du lapin et au niveau des anneaux de l'artère pulmonaire du lapin, la doxazosine a eu un effet sélectif sur les adrénorécepteurs alpha₁ postsynaptiques. La préparation d'artère pulmonaire superfusée du lapin a été utilisée pour montrer que la doxazosine est hautement sélective (activité présynaptique CE₂₀ =2 x 10^-5 M vs activité postsynaptique

CE₂₀=2,4 x 10^-8 M) à l’égard des récepteurs alpha postjonctionnels de ce tissu par opposition aux récepteurs alpha préjonctionnels.

Effets divers

À fortes doses, la doxazosine a prolongé le temps de sommeil induit par l'alcool et le pentobarbital chez la souris, et elle peut exercer une légère activité sédative en soi sur le SNC;

elle a stimulé la sécrétion basale d’acide gastrique et la motilité gastro-intestinale chez le rat;

enfin, elle a eu une activité antidiurétique chez les rats et les chiens normotendus.

Pharmacologie humaine

Hypertension

Une comparaison de l'action hypotensive du mésylate de doxazosine chez les patients ≥ 65 ans

(n = 204) et chez les patients < 65 ans (n = 1344) a révélé des chutes similaires de la tension artérielle. Les chutes des tensions systolique/diastolique en position debout ont été de 15/12 mmHg chez les patients ≥ 65 ans, et de 13/11 mmHg chez les patients < 65 ans.

Des études de pharmacocinétique à l'état d’équilibre chez des patients hypertendus recevant des doses de doxazosine de 2 à 16 mg une fois par jour ont révélé une cinétique linéaire et une proportionnalité des doses. Dans deux études, à la suite de l'administration par voie orale de

2 mg, une fois par jour, les rapports d'accumulation moyens (ASC à l’état d’équilibre vs ASC après la première dose) ont été de 1,2 et de 1,7.

Hyperplasie bénigne de la prostate

Dans trois études comparatives contre placebo de 14 à 16 semaines, les symptômes d’obstruction

(hésitation, intermittence, égouttement, jet urinaire faible, vidange incomplète de la vessie) et d’irritation (nycturie, pollakiurie diurne, urgence, sensation de brûlure) associés à l’HBP ont été évalués à chaque visite au moyen de questionnaires remplis par le patient. Le désagrément attribuable aux symptômes prostatiques a été mesuré au moyen d’un questionnaire adapté de

Boyarsky. La gravité ou la fréquence des symptômes a aussi été évaluée à l’aide d’un questionnaire modifié de Boyarsky ou d’un questionnaire de l’AUA (American Urological

Association). Les mesures urodynamiques ont été effectuées quand les concentrations plasmatiques du mésylate de doxazosine étaient au niveau maximal (2 à 6 heures après la prise)

et/ou minimal (24 heures après la prise).

Les résultats des trois études comparatives contre placebo (N = 609) sont présentés dans le tableau 3; ils ont révélé une efficacité significative de la doxazosine aux doses de 4 mg et de

8 mg. Dans ces trois études, le mésylate de doxazosine a procuré un soulagement statistiquement significatif des symptômes d’obstruction et d’irritation par rapport au placebo. Au cours des études 1 et 2, des améliorations statistiquement significatives de 2,3 à 3,3 mL/s du débit urinaire maximal ont été observées avec le mésylate de doxazosine contre 0,1 à 0,7 mL/s avec le placebo.

Tableau 3. Résumé des données sur l’efficacité dans des essais comparatifs contre placebo

a Questionnaire AUA (écart 0-30) dans les études 1 et 3

b Questionnaire de Boyarsky modifié (écart de 7 à 39) dans l’étude 2 c Variation par rapport à la phase d’évaluation de l’efficacité d’une dose fixe, 22-

26 heures après la prise dans les études 1 et 3 et 2-6 heures après la prise pour l’étude 2.

d Étude chez des hypertendus atteints d’HBP

e 36 patients ont reçu une dose de 8 mg du mésylate de doxazosine *(**)p <0,05 (0,01) vs variation moyenne avec placebo

Dans une étude à dose fixe (étude 2), le traitement par mésylate de doxazosine (4 à 8 mg, une fois par jour) a produit une amélioration significative et soutenue du débit urinaire maximal, soit de 2,3 à 3,3 mL/s (tableau 3) par rapport au placebo (0,1 mL/s). Dans cette étude, la seule à comporter des évaluations hebdomadaires, on a noté une amélioration significative avec le mésylate de doxazosine par rapport au placebo après 1 semaine. Le pourcentage des patients dont le débit urinaire maximal s’est amélioré de ≥3 mL/s en réponse au traitement était nettement plus élevé (34 à 42 %) avec le mésylate de doxazosine qu’avec le placebo (13 à 17 %). Le mésylate de doxazosine a aussi entraîné une amélioration beaucoup plus élevée du débit moyen

(1,5 mL/s) que le placebo (0,2 mL/s).

La figure 1 illustre le début et l’évolution du soulagement des symptômes et de l’augmentation du débit urinaire observés dans l’étude 1.

Figure 1

Chez les patients atteints d’HBP (n = 450) traités pendant des périodes ≤ 4 ans dans le cadre d’études ouvertes, le traitement par le mésylate de doxazosine a entraîné une amélioration significative du débit urinaire et des symptômes de l’HBP, par rapport aux valeurs initiales. Le mésylate de doxazosine est demeuré efficace pendant tout le traitement, comme l’indique la figure 2.

Figure 2

*p=0,0001 *p=0,0001; **p=0,001; ***p=<0,05

Bien que le blocage des adrénorécepteurs α1 abaisse la tension artérielle chez les hypertendus qui présentent aussi une résistance vasculaire périphérique accrue, l’administration du mésylate de doxazosine à des hommes normotendus atteints d’HBP n’a pas produit de baisse d’importance clinique de la tension artérielle (tableau 4). Le pourcentage de patients normotendus dont la tension systolique en position assise était < 90 mm de Hg et/ou la tension diastolique < 60 mm de Hg, à n’importe quel moment du traitement par le mésylate de doxazosine à raison de 1 à

8 mg une fois par jour, était de 6,7% pour la doxazosine contre 5% pour le placebo, une différence non significative sur le plan statistique.

Tableau 4. Variations moyennes des valeurs initiales de la tension artérielle par rapport à la valeur moyenne obtenue pendant la phase finale d’évaluation de l’efficacité chez des patients normotendus (TA<90 mm de Hg) dans toutes les études comparatives contre placebo menées à double insu aux É.-U.

Groupe n Valeurs initiales Variation moyenne TA systolique Mésylate de

doxazosine 183 128,8 -4,9^*

Position assise

(mm de Hg) Placebo 85 128,4 -1,4

TA systolique Mésylate de

doxazosine 183 79,6 -2,4^*

Position assise

(mm de Hg) Placebo 85 79,2 -1,2

*p≤0,05 par rapport au placebo.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Après l'administration orale du médicament, on a observé chez les animaux : dilatation de la vulve (femelles), ptose et prostration; ces signes ont duré ≤ 2 jours, selon la dose administrée.

Trois animaux sont décédés entre les jours 2 et 5.

Toxicologie

Des études de mutagénicité n'ont pas révélé d'effets liés au médicament ou à ses métabolites sur les chromosomes ou les sous-unités chromosomiques.

Carcinogénicité

L'administration prolongée dans les aliments (≤ 24 mois) de mésylate de doxazosine aux concentrations maximales tolérées (dose la plus élevée : 40 mg/kg/jour) n'a entraîné aucune carcinogénicité chez le rat.

Une étude similaire effectuée sur la souris (≤ 18 mois d'administration dans l’alimentation, doses

≤ 40 mg/kg/jour) n'a pas, elle non plus, révélé de signe de carcinogénicité. Toutefois, les résultats étaient peu probants, car on avait omis d'utiliser la dose maximale tolérée de doxazosine. Une étude ultérieure de 24 mois avec administration du mésylate de doxazosine dans les aliments aux doses maximales tolérées (dose la plus élevée : 120 mg/kg/jour) n'a montré aucun effet carcinogène chez la souris. L’ASC (mesure de l’exposition systémique) correspondant aux doses les plus élevées étudiées chez le rat et la souris est 8 fois et 4 fois, respectivement, plus élevée que celle qui résulte de l’administration de 16 mg/jour chez l’humain.

Des études sur le rat ont montré une réduction de la fécondité chez les mâles qui ont reçu par voie orale des doses de 20 mg/kg/jour (mais pas chez ceux qui ont reçu des doses de 5 et de

10 mg/kg/jour); l’ASC correspondante est environ 4 fois plus élevée que celle obtenue chez l’humain à la dose de 12 mg/jour. Cet effet s’est résorbé dans les 2 semaines qui ont suivi l'arrêt du traitement.

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