Enhertu : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Modifications importantes apportées récemment à la monographie .................................... 4

Table des matières .................................................................................................................... 4

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé .................................... 6

1 Indications ..................................................................................................................... 6

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................. 7 1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 7 2 Contre-indications ......................................................................................................... 7

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ..................................... 7

4 Posologie et administration .......................................................................................... 8

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 8 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................. 8 4.3 Reconstitution ....................................................................................................... 13 4.4 Administration ....................................................................................................... 14 4.5 Dose oubliée ......................................................................................................... 14 5 Surdose ........................................................................................................................ 15

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .................... 15

7 Mises en garde et précautions ................................................................................... 15

Appareil cardiovasculaire ...................................................................................15 Conduite et utilisation de machines ....................................................................16 Système sanguin et lymphatique ........................................................................16 Système immunitaire ..........................................................................................16 Race ..................................................................................................................16 Santé reproductive .............................................................................................17 Appareil respiratoire ...........................................................................................17 7.1 Populations particulières ....................................................................................... 18

7.1.1 Grossesse ..............................................................................................18 7.1.2 Allaitement ..............................................................................................18 7.1.3 Enfants et adolescents ...........................................................................19 7.1.4 Personnes âgées ....................................................................................19

8 Effets indésirables ....................................................................................................... 19

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 19 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................. 20 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........... 49 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ........................................ 50 9 Interactions médicamenteuses .................................................................................. 59

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 59 9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 59 9.6 Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 59 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................. 59 10 Pharmacologie clinique .............................................................................................. 59

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 59 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 60 10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 60 10.4 Immunogénicité .................................................................................................... 64 11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 64

12 Instructions particulières de manipulation du produit ............................................. 65

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 66

13 Renseignements pharmaceutiques............................................................................ 66

14 Études cliniques .......................................................................................................... 67

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................. 67

Cancer du sein HER2 positif après un traitement néoadjuvant ciblant HER2 .....67 Cancer du sein HER2 positif après au moins un traitement anti-HER2 antérieur 70 Cancer du sein HER2 positif après un traitement par le trastuzumab emtansine 74 Cancer du sein à faible et à ultrafaible expression de HER2 ..............................78 Cancer gastrique ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique ..................................................85 Tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) ......................................94 16 Toxicologie non clinique ............................................................................................. 98

Renseignements destinés aux patient·e·s .......................................................................... 100

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

Cancer du sein précoce HER2 positif

ENHERTU (trastuzumab déruxtécan pour injection) en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein HER2 positif (score de 3+ à l’IHC ou résultat positif à l’ISH) à haut risque présentant une maladie infiltrante résiduelle après une chimiothérapie néoadjuvante à base de taxane et un traitement ciblant HER2 (traitement à base de trastuzumab) (voir 14 Études cliniques).

Cancer du sein HER2 positif métastatique

ENHERTU en monothérapie est indiqué pour :

• le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) positif inopérable ou métastatique qui ont déjà reçu au moins un traitement anti-HER2

  O

O

• le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui ont déjà reçu un traitement par trastuzumab emtansine (T-DM1).

Cancer du sein à faible et à ultrafaible expression de HER2

ENHERTU en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints :

• d’un cancer du sein inopérable ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs (RH+),

  à faible expression de HER2 (score de 1+ à l’IHC ou score de 2+ à l’IHC et résultat négatif à l’ISH) ou à ultrafaible expression de HER2 (score de 0 à l’IHC avec coloration de la membrane) qui ont déjà reçu au moins une endocrinothérapie pour une maladie métastatique et à qui une endocrinothérapie ne convient pas comme ligne suivante de traitement;

• d’un cancer du sein inopérable ou métastatique à faible expression de HER2 (score de

  1+ à l’IHC ou score de 2+ à l’IHC et résultat négatif à l’ISH) qui ont déjà reçu au moins une chimiothérapie pour une maladie métastatique ou qui ont présenté une récidive de la maladie pendant une chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de ce traitement.

  • Les patients atteints d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+)

    doivent avoir reçu au moins une endocrinothérapie et ne plus être considérés admissibles à ce type de traitement.

Cancer gastrique ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif

ENHERTU en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique qui ont déjà reçu un traitement à base de trastuzumab.

Tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC)

ENHERTU en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques qui ont déjà reçu un traitement à action générale et qui n’ont pas d’autres options thérapeutiques satisfaisantes.

L’autorisation de mise en marché avec conditions a été fondée sur le taux de réponse objective (TRO) confirmé et la durée de la réponse (DDR) dans trois études à groupes uniques (voir 14 Études cliniques). Une amélioration de la survie n’a pas encore été établie.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée à ce sujet; par conséquent, aucune indication n’a été autorisée par Santé Canada chez les enfants et les adolescents.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de l’efficacité n’a été observée entre les patients de ≥ 65 ans et ceux de moins de 65 ans. Les données probantes tirées d’études cliniques portent à croire que l’utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences au niveau de l’innocuité. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

2 Contre-indications

ENHERTU est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de sa préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Des cas de pneumopathie interstitielle et de pneumonite, dont certains ont été mortels, ont été signalés avec ENHERTU. Lors des essais cliniques, les cas de pneumopathie interstitielle ont été signalés plus fréquemment chez les personnes présentant une insuffisance rénale modérée. Demeurer à l’affût des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, fièvre et autres symptômes respiratoires qui apparaissent ou s’aggravent, et les évaluer sans tarder. Cesser définitivement le traitement par ENHERTU chez tous les patients présentant une pneumopathie interstitielle/pneumonite de grade 2 ou plus. Informer les patients du risque et les aviser qu’il faut signaler immédiatement les symptômes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions).
• Toxicité embryofœtale : L’exposition à ENHERTU pendant la grossesse peut nuire au fœtus. Informer les patients de ces risques et de la nécessité d’utiliser une méthode contraceptive efficace (voir 7 Mises en garde et précautions, Santé reproductive, 7.1 Populations particulières).
• Il y a un risque d’erreurs de médication entre ENHERTU (trastuzumab déruxtécan) et le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. Voir 4.1 Considérations posologiques.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Il y a un risque d’erreurs de médication entre ENHERTU (trastuzumab déruxtécan) et le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. Afin de prévenir des erreurs liées au produit médicinal, il est important de vérifier l’étiquette des fioles pour s’assurer que le produit médicinal préparé et administré est bien ENHERTU (trastuzumab déruxtécan) et non du trastuzumab ou du trastuzumab emtansine.

Cancer du sein HER2 positif

ENHERTU doit seulement être utilisé chez les patients chez qui la présence d’un cancer HER2 positif (score de 3+ à l’immunohistochimie [IHC] ou résultat positif au test d’hybridation in situ [ISH]) est documentée (voir 14 Études cliniques).

Cancer du sein à faible ou à ultrafaible expression de HER2

ENHERTU ne doit être administré qu’aux patients chez qui la présence d’un cancer à faible expression de HER2 (score de 1+ à l’IHC ou score de 2+ à l’IHC et résultat négatif à l’ISH) ou à ultrafaible expression de HER2 (score de 0 à l’IHC avec coloration de la membrane [score à l’IHC > 0 et < 1+]) est documentée par des méthodes d’analyse validées (voir 14 Études cliniques).

Cancer gastrique ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif

ENHERTU ne doit être administré qu’aux patients chez qui la présence d’un cancer HER2 positif est documentée (voir 14 Études cliniques).

Tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC)

ENHERTU ne doit être administré qu’aux patients chez qui la présence d’une tumeur HER2 positive (score de 3+ à l’IHC) est documentée (voir 14 Études cliniques).

Traitement préalable

ENHERTU est un médicament émétisant, qui provoque notamment des nausées et/ou des vomissements tardifs (voir 8 Effets indésirables). Avant l’administration de chaque dose d’ENHERTU, les patients doivent recevoir un schéma associant deux ou trois produits médicinaux (p. ex. de la dexaméthasone en association avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et/ou avec un antagoniste des récepteurs NK1 et d’autres produits médicinaux, si indiqués) pour prévenir les nausées et les vomissements provoqués par la chimiothérapie, conformément aux lignes directrices de l’établissement.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie recommandée

Tableau 1 – Posologie recommandée

Indication

Ajustement posologique

Les effets indésirables peuvent exiger l’interruption temporaire du traitement, la réduction de la dose ou l’abandon du traitement par ENHERTU, conformément aux directives présentées au tableau 2 et au tableau 3.

Après avoir été réduite, la dose d’ENHERTU ne doit pas être augmentée.

Tableau 2 – Schéma de réduction de la dose

Tableau 3 – Modifications de la dose en cas d’effets indésirables

^a Grades des effets toxiques conformes à la version 5.0 des critères communs de dénomination des effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).

Populations particulières

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies étant donné qu’il n’y a pas d’indication d’emploi pertinente dans cette population.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement posologique d’ENHERTU n’est requis chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est requis au départ en présence d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 et < 90 mL/min) ou modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 mL/min). Une fréquence plus élevée de manifestations indésirables entraînant l’arrêt du traitement (y compris la pneumopathie interstitielle) a été observée en présence d’insuffisance rénale modérée. Il faut surveiller étroitement l’apparition de manifestations indésirables, y compris la pneumopathie interstitielle et la pneumonite, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire). Les données sont limitées sur l’emploi d’ENHERTU en présence d’insuffisance rénale grave.

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est requis au départ en présence d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ la limite supérieure de la normale [LSN] et tout taux d’aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN et tout taux d’ASAT). Il existe peu de données pour formuler une recommandation concernant un ajustement posologique en présence d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et tout taux d’ASAT) compte tenu du faible nombre de personnes ayant pris part aux études cliniques sur ENHERTU. En présence d’insuffisance hépatique modérée, il faut surveiller étroitement les effets toxiques accrus liés à l’inhibiteur de topoisomérase, en raison d’une exposition potentiellement accrue. On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi d’ENHERTU en présence d’insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 3 fois la LSN et tout taux d’ASAT).

4.3 Reconstitution

• ENHERTU ne contient aucun agent de conservation. Reconstituer immédiatement avant la dilution.
• L’administration de la dose entière peut exiger plus d’une fiole. Calculer la dose (mg), le volume total de solution reconstituée nécessaire et le nombre de fioles d’ENHERTU qu’il faut.
• Reconstituer le contenu de chaque fiole de 100 mg en injectant lentement 5 mL d’eau stérile pour injection au moyen d’une seringue stérile dans chacune des fioles afin d’obtenir une concentration finale de 20 mg/mL.
• Faire tournoyer la fiole délicatement jusqu’à la dissolution complète de son contenu. Ne pas agiter.
• Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, l’utilisateur doit respecter la durée et les conditions d’entreposage et celles-ci ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 ºC.
• Si la reconstitution est effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées, les fioles contenant la solution d’ENHERTU reconstituée peuvent être conservées au réfrigérateur à une température de 2 à 8 ºC pendant une période maximale de 48 heures, à l’abri de la lumière, après la reconstitution. Ne pas congeler (voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut). Jeter toute fiole d’ENHERTU inutilisée après 48 heures de réfrigération.

Tableau 4 – Reconstitution

Instructions pour la dilution

Calcul du volume de solution d’ENHERTU reconstituée (mL) à diluer :

Solution d’ENHERTU reconstituée (mL) =

dose d’ENHERTU (mg/kg) x poids corporel du patient

(kg)

20 mg/mL

• Prélever le volume calculé de la (des) fiole(s) au moyen d’une seringue stérile. Examiner la solution reconstituée pour vérifier qu’elle ne contient pas de particules et n’a pas changé de couleur. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, a changé de couleur ou contient des particules visibles.

• Diluer le volume calculé de solution reconstituée dans un sac pour perfusion contenant

  100 mL de solution de dextrose à 5 %. NE PAS diluer dans une solution de chlorure de sodium. L’utilisation de sacs pour perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (copolymère d’éthylène et de polypropylène) est recommandée.

• Retourner délicatement le sac de perfusion pour bien mélanger la solution. Ne pas agiter.
• Recouvrir le sac de perfusion pour protéger le médicament de la lumière.

• Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution reconstituée et diluée peut être conservée

  à la température ambiante jusqu’à 4 heures (incluant la préparation et la perfusion) ou au réfrigérateur (entre 2 et 8 ºC) jusqu’à 24 heures, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler (voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut). Jeter la solution si la durée de la période de conservation dépasse cette limite.

• Jeter toute portion inutilisée restant dans la fiole.

4.4 Administration

Ne pas remplacer ENHERTU par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.

La première dose d’ENHERTU doit être administrée par perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées en 30 minutes.

Il faut réduire le débit de perfusion d’ENHERTU ou interrompre la perfusion si des symptômes liés à la perfusion apparaissent. On doit cesser définitivement le traitement par ENHERTU en présence de réactions graves liées à la perfusion.

ENHERTU est administré par voie intraveineuse. ENHERTU doit être reconstitué et dilué par un professionnel de la santé et administré sous forme de perfusion intraveineuse. Administrer ENHERTU uniquement au moyen d’une tubulure de perfusion intraveineuse munie d’un filtre intégré à pores de 0,2 à 0,22 micron en polyéthersulfone ou en polysulfone. NE PAS administrer ENHERTU par injection intraveineuse rapide ou en bolus.

Si la solution pour perfusion reconstituée est réfrigérée (entre 2 et 8 °C), il est recommandé de la retirer du réfrigérateur pour la laisser tiédir à température ambiante, à l’abri de la lumière, avant son administration.

Ne pas mélanger ENHERTU à d’autres produits médicinaux ni administrer d’autres produits médicinaux par la même tubulure pour perfusion qu’ENHERTU.

Voir 12 Instructions particulières de manipulation du produit pour des recommandations additionnelles.

4.5 Dose oubliée

Si la perfusion d’une dose est retardée ou oubliée, il faut l’administrer dès que possible sans

attendre le cycle suivant. Il faut ensuite corriger le calendrier d’administration afin de respecter l’intervalle de 3 semaines entre les perfusions. La dose administrée et le débit de perfusion doivent être ceux que le patient a bien tolérés la dernière fois.

5 Surdose

Il y a peu d’information concernant le surdosage avec le trastuzumab déruxtécan. Dans les études cliniques, la dose administrée la plus élevée était de 8,0 mg/kg. La fréquence des manifestations indésirables graves semblait être plus élevée chez les patients ayant reçu des doses plus élevées que la dose recommandée. En cas de surdosage, il faut surveiller l’état du patient et offrir les soins de soutien appropriés. Il n’y a pas d’antidote pour le trastuzumab déruxtécan.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région ou composer le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour faciliter la traçabilité des médicaments biologiques, les professionnels de la santé doivent noter le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif), ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 5 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Appareil cardiovasculaire

Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Les patients traités avec ENHERTU peuvent courir un risque accru de présenter un dysfonctionnement ventriculaire gauche (DVG). Un DVG a été observé avec les traitements anti-HER2, y compris ENHERTU (voir 8 Effets indésirables).

Le traitement par ENHERTU n’a pas été étudié chez des patients qui avaient des antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 50 % avant de commencer à le recevoir.

La FEVG doit être évaluée avant le début du traitement par ENHERTU et à intervalles réguliers pendant le traitement, selon la situation clinique. La réduction de la FEVG doit être prise en charge par l’interruption du traitement. L’administration d’ENHERTU doit être cessée définitivement si une FEVG de moins de 40 % ou une réduction absolue de plus de 20 % de la

FEVG par rapport à la valeur initiale est confirmée. L’administration d’ENHERTU doit être cessée définitivement chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (voir 4 Posologie et administration, tableau 3).

Conduite et utilisation de machines

ENHERTU pourrait nuire à la capacité de conduire des véhicules et à utiliser des machines. On a signalé des effets indésirables tels que la fatigue, les maux de tête et les étourdissements. Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système sanguin et lymphatique

Anémie/thrombocytopénie

Chez les patients atteints d’un cancer gastrique et traités par ENHERTU à 6,4 mg/kg, on a rapporté des cas d’anémie et de thrombocytopénie nécessitant une transfusion lors des études cliniques (voir 8 Effets indésirables). Les transfusions étaient principalement destinées à traiter l’anémie. Selon la gravité de la thrombocytopénie, ENHERTU peut nécessiter une interruption ou une réduction de la dose (voir 4 Posologie et administration, tableau 3).

Neutropénie

Des cas de neutropénie, y compris de neutropénie fébrile, ont été signalés au cours des études cliniques sur ENHERTU.

Il faut vérifier l’hémogramme avant le début du traitement par ENHERTU, avant l’administration de chaque dose et lorsque la situation clinique l’exige. Selon la gravité de la neutropénie, il peut être nécessaire de réduire la dose ou d’interrompre l’administration d’ENHERTU (voir 4 Posologie et administration, tableau 3).

Système immunitaire

Réactions liées à la perfusion

Des cas de réactions liées à la perfusion, y compris un cas grave d’hypersensibilité, ont été rapportés dans les études cliniques sur ENHERTU (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques). ENHERTU n’a pas fait l’objet d’études chez les patients ayant des antécédents de graves réactions d’hypersensibilité à d’autres anticorps monoclonaux.

Il faut surveiller l’apparition de réactions liées à la perfusion chez les patients. Selon la gravité de la réaction liée à la perfusion, il peut être nécessaire d’interrompre ou d’arrêter l’administration d’ENHERTU (voir 4 Posologie et administration).

Race

Lors des études cliniques, aucune différence pertinente sur le plan de l’exposition ou de l’efficacité n’a été observée entre les patients issus de groupes ethniques distincts. Sur le plan de l’innocuité, les différences suivantes ont été notées dans la population asiatique : les patients d’origine asiatique (328 sujets [60,1 %] de la population regroupée) atteints d’un cancer gastrique ayant reçu ENHERTU à 6,4 mg/kg ont présenté une fréquence plus élevée (différence ≥ 10 %) de neutropénie (61,9 % vs 36,2 %), d’anémie (61,6 % vs 41,7 %), de leucopénie (50,3 % vs 13,3 %) et de thrombocytopénie (47,3 % vs 17,9 %) que les patients d’origine non asiatique (218 sujets [39,9 %] de la population regroupée). Une proportion de 3,4 % des

patients d’origine asiatique a présenté une hémorragie dans les 14 jours suivant l’apparition de la thrombocytopénie, par rapport à 0,5 % des patients d’origine non asiatique. Au total, 73 patients asiatiques (22,3 %) ont reçu une transfusion dans les 28 jours suivant l’apparition de l’anémie ou de la thrombocytopénie, comparativement à 32 patients de la population non asiatique (14,7 %).

Les patients d’origine asiatique (130 sujets [41,8 %] de la population regroupée) atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) ayant reçu ENHERTU à 5,4 mg/kg ont présenté une fréquence plus élevée (différence ≥ 10 %) de neutropénie (36,2 % vs 12,9 %) et une baisse du nombre de plaquettes (25,4 % vs 9,6 %) par comparaison aux patients d’origine non asiatique (178 sujets [58,2 %] de la population regroupée).

Les patients d’origine asiatique (681 sujets [39,1 %] de la population regroupée) atteints de cancer du sein inopérable ou métastatique ayant reçu ENHERTU à 5,4 mg/kg ont présenté une fréquence plus élevée (différence ≥ 10 %) de neutropénie (44,5 % vs 30,5 %, de leucopénie (34,8 % vs 16,7 %) et de thrombocytopénie (30,8 % vs 18,5 %) par comparaison aux patients de race blanche (878 sujets [50,4 %] de la population regroupée.

Santé reproductive

• Fertilité

  Aucune étude sur la fertilité chez les femmes et les hommes n’a été réalisée avec ENHERTU. D’après les résultats d’études de toxicité menées chez les animaux, ENHERTU pourrait altérer la fonction reproductrice et la fertilité chez les hommes (voir 16 Toxicologie non clinique).

• Risque tératogène

  ENHERTU peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il faut éviter l’exposition à ENHERTU chez la femme enceinte (voir 7.1.1 Grossesse).

  Chez les femmes capables de procréer, il faut vérifier s’il y a ou non une grossesse en cours avant d’instaurer le traitement par ENHERTU (voir 7.1 Populations particulières).

  Les patientes capables de procréer doivent être informées des risques pour le fœtus. Il faut conseiller aux patientes capables de procréer d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement par ENHERTU et pendant au moins 7 mois après la dernière dose d’ENHERTU (voir 7.1 Populations particulières).

  Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines capables de procréer doivent être informés d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement par ENHERTU et pendant au moins 4 mois après la dernière dose d’ENHERTU.

  On ignore si le trastuzumab déruxtécan ou ses métabolites sont sécrétés dans le liquide séminal. Avant de commencer le traitement, on devrait aviser les patients de sexe masculin de s’informer sur le stockage de sperme. Les patients de sexe masculin ne doivent pas faire congeler ou faire don de sperme pendant la période de traitement, et pendant au moins 4 mois après la dernière dose d’ENHERTU.

Appareil respiratoire

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

Des cas de pneumopathie interstitielle et/ou de pneumonite ont été signalés avec ENHERTU

(voir 8 Effets indésirables). Des issues fatales ont été rapportées.

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été signalés plus fréquemment chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 mL/min) au départ (voir 8 Effets indésirables).

Il faut avertir les patients de signaler immédiatement une toux, une dyspnée, une fièvre et/ou tout symptôme respiratoire qui se déclare ou s’aggrave. Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes de pneumopathie interstitielle/pneumonite chez les patients. Il faut évaluer sans tarder les signes de pneumopathie interstitielle/pneumonite. En cas de pneumopathie interstitielle soupçonnée, l’évaluation doit se faire par radiographie. La consultation d’un pneumologue est à envisager. En cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite asymptomatique (de grade 1), envisager une corticothérapie (p. ex. > 0,5 mg/kg/jour de prednisolone ou l’équivalent). Le traitement par ENHERTU doit être interrompu jusqu’au retour à un grade 0 et peut être repris selon les directives fournies au tableau 3 (voir 4 Posologie et administration). En cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite symptomatique (de grade 2 ou plus), instaurer sans tarder une corticothérapie générale (p. ex. ≥ 1 mg/kg/jour de prednisolone ou l’équivalent) et la maintenir pendant au moins 14 jours, suivie d’une réduction graduelle de la dose pendant au moins 4 semaines. Le traitement par ENHERTU doit être cessé définitivement si une pneumopathie interstitielle/pneumonite symptomatique (de grade 2 ou plus) est diagnostiquée (voir 4 Posologie et administration). Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave pourraient être exposés à un risque accru de pneumopathie interstitielle/pneumonite et doivent être surveillés de près (voir 4 Posologie et administration).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

ENHERTU peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’ENHERTU chez les femmes enceintes. Toutefois, des rapports de pharmacovigilance indiquent que pendant la grossesse, l’emploi de trastuzumab, un antagoniste du récepteur HER2, a entraîné des cas d’oligoamnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire mortelle, des anomalies squelettiques et la mort néonatale. D’après les résultats obtenus chez les animaux et son mode d’action, l’inhibiteur de la topoïsomérase I qui entre dans la composition d’ENHERTU peut aussi causer des lésions embryofœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte (voir 16 Toxicologie non clinique).

ENHERTU ne doit pas être administré à des femmes enceintes, et les patientes doivent être informées des risques pour le fœtus avant de devenir enceintes. Si une patiente devient enceinte pendant le traitement par ENHERTU ou dans les 7 mois suivant l’administration de la dernière dose d’ENHERTU, elle doit immédiatement communiquer avec son médecin et doit être informée des risques pour le fœtus. Voir 7 Mises en garde et précautions, Santé reproductive, pour des recommandations concernant le test de grossesse et la contraception.

7.1.2 Allaitement

Il n’y a pas de données portant sur la présence d’ENHERTU dans le lait humain. Étant donné que l’IgG humain est excrété dans le lait humain, ENHERTU, un conjugué humanisé de type IgG1 au déruxtécan (voir 13 Renseignements pharmaceutiques) pourrait être excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez les bébés nourris au sein,

les femmes doivent cesser d’allaiter avant le début du traitement par ENHERTU. L’allaitement peut commencer 7 mois après la fin du traitement.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée à ce sujet; par conséquent, aucune indication n’a été autorisée par Santé Canada chez les enfants et les adolescents.

7.1.4 Personnes âgées

Des 4146 patients traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg au cours des études cliniques portant sur divers types de tumeurs, 946 (22,8 %) avaient 65 ans ou plus et 186 (4,5 %) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale sur le plan de l’efficacité n’a été notée en fonction de l’âge dans les études cliniques. La fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 observée chez les patients de 65 ans ou plus (46,1 %) était similaire à celle observée chez les patients plus jeunes (42,5 %).

Des 546 patients ayant un cancer gastrique et traités par ENHERTU à 6,4 mg/kg, 45,8 % avaient 65 ans ou plus et 9,3 % avaient 75 ans ou plus. La fréquence des effets indésirables de grade 3 ou 4 observée chez les patients de 65 ans ou plus était de 63,2 % et celle observée chez les patients plus jeunes était de 62,8 %. La fréquence des effets indésirables graves ayant entraîné l’interruption du traitement chez les patients âgés de 65 ans ou plus était de 8,4 %, comparativement à 3,0 % chez les patients plus jeunes. Voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire.

L’analyse pharmacocinétique de population indique que l’âge n’a pas d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab déruxtécan dans les populations étudiées.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

• Dysfonctionnement ventriculaire gauche (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques,

•

Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques,

•

Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique et

Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Renseignements

•

Mises en garde et précautions, Système immunitaire)

•

Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Renseignements supplémentaires sur certains effets indésirables)

-Breast11 (groupe monothérapie), DESTINY-Breast12, DESTINY-Lung01, DESTINY-Lung02,

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des études cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique courante et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les études cliniques d’un autre médicament.

Cancer du sein précoce HER2 positif

Étude DESTINY-Breast05

L’innocuité d’ENHERTU a été évaluée dans l’étude DESTINY-Breast05 chez 806 patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif présentant une maladie infiltrante résiduelle après un traitement néoadjuvant et ayant reçu au moins une dose d’ENHERTU à 5,4 mg/kg. La durée médiane du traitement a été de 9,8 mois (plage de 0,7 à 16,2) dans le groupe sous ENHERTU et de 9,7 mois (plage de 0,7 à 16,6) dans le groupe sous trastuzumab emtansine.

Les principaux effets indésirables (fréquence ≥ 20 %) chez les patients traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg ont été les suivants : nausées, fatigue, neutropénie, leucopénie, constipation, vomissements, hausse des transaminases, anémie, thrombocytopénie, diarrhée, douleur musculosquelettique et diminution de l’appétit. Les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquence ≥ 1 %) dans le groupe sous ENHERTU ont été la pneumopathie interstitielle/pneumonite (2,6 %) et la thrombocytopénie (1,1 %). Deux patients (0,2 %) ont présenté des effets indésirables ayant mené à un décès attribuable à une pneumopathie interstitielle/pneumonite; un patient (0,1 %) a présenté un effet indésirable survenu en cours de traitement ayant mené à un décès attribuable à une infection des voies respiratoires.

Des interruptions de dose en raison d’effets indésirables ont eu lieu chez 30,5 % des patients traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence > 2 %) entraîné une interruption du traitement ont été les suivants : neutropénie (14,1 %), leucopénie (6,2 %), thrombocytopénie (3,6 %), infection des voies respiratoires supérieures (3,1 %), pneumopathie interstitielle (2,4 %), fatigue (2,2 %) et pyrexie (2,1 %). On a procédé à des réductions de dose chez 22,3 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence > 2 %) entraîné une réduction de la dose ont été les suivants : nausées (6,1 %), fatigue (6,0 %), neutropénie (4,0 %) et thrombocytopénie (3,3 %). L’abandon du traitement en raison d’effets indésirables s’est produit chez 8,7 % des patients traités par ENHERTU. L’effet indésirable ayant entraîné le plus d’arrêts définitifs du traitement (fréquence > 2 %) a été la pneumopathie interstitielle (5,6 %).

Parmi les patients ayant reçu une radiothérapie adjuvante séquentielle ou concomitante, 31,4 % des patients traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg (N = 757) et 30,5 % des patients traités par le

trastuzumab emtansine (T-DM1) à 3,6 mg/kg (N = 750) ont présenté une pneumopathie radique, selon l’évaluation du chercheur. Parmi ces patients, des événements graves (pneumopathie radique) sont survenus chez 1,3 % des patients traités par ENHERTU et chez 0,9 % des patients traités par le T-DM1.Tous les cas survenus chez les patients recevant ENHERTU et une radiothérapie adjuvante étaient de grade 1 (26,6 %) ou de grade 2 (4,9 %). Tous les cas survenus chez les patients recevant le T-DM1 et une radiothérapie adjuvante étaient de grade 1 (23,6 %) ou de grade 2 (6,9 %).

Le tableau 6 présente la liste des effets indésirables rapportés au cours de l’étude.

Tableau 6 – Effets indésirables fréquents (≥ 1 % de tous grades) signalés chez les patients traités par ENHERTU au cours de l’étude DESTINY-Breast05

neutrophiles.

^b Le terme groupé «leucopénie» comprend les TP leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

^c Le terme groupé «anémie» comprend les TP anémie, diminution de l’hématocrite, diminution du taux d’hémoglobine et diminution du nombre de globules rouges.

^d Le terme groupé «thrombocytopénie» comprend les TP thrombocytopénie et diminution du nombre de plaquettes.

^e Le terme groupé «lymphopénie» comprend les TP lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.

douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et douleur gastro-intestinale.

^j Le terme groupé «hausse des transaminases» comprend les TP hausse des transaminases, hausse

^k Le terme groupé «infection des voies respiratoires supérieures» comprend les TP infection des voies

^l Le terme groupé «hausse du taux sanguin de bilirubine» comprend les TP hausse du taux sanguin

^m Le terme groupé «hypokaliémie» comprend les TP hypokaliémie et baisse du taux sanguin de potassium.

ⁿ Le terme groupé «douleur musculosquelettique» comprend les TP douleur musculosquelettique,

^q Le terme groupé «éruption cutanée» comprend les TP éruption cutanée, éruption cutanée

^r Le terme groupé «hyperpigmentation de la peau» comprend les TP hyperpigmentation de la peau, trouble de la pigmentation et changement de couleur de la peau.

Cancer du sein HER2 positif métastatique

DESTINY-Breast03

L'innocuité d'ENHERTU a été évaluée dans l’étude DESTINY-Breast03 chez 257 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui ont reçu au moins une dose d'ENHERTU à 5,4 mg/kg. La durée médiane du traitement a été de 14,3 mois (plage de 0,7 à 29,8) dans le groupe ENHERTU et de 6,9 mois (plage de 0,7 à 25,1) dans le groupe trastuzumab emtansine.

Les principaux effets indésirables (fréquence ≥ 20 %) ont été les suivants : nausées, fatigue, vomissements, neutropénie, alopécie, constipation, anémie, hausse des transaminases, douleur musculosquelettique, leucopénie, diminution de l’appétit, diarrhée, thrombocytopénie, céphalées et douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquence > 1 %) ont été les suivants : pneumopathie interstitielle et vomissements. Au total, 0,8 % des patients ont présenté des effets indésirables ayant entraîné leur décès, soit 1 cas chacun de COVID-19 et de décès soudain.

Dans l’étude DESTINY-Breast03, des interruptions de dose en raison d’effets indésirables ont eu lieu chez 34,2 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence > 2 %) entraîné une interruption du traitement ont été les suivants : neutropénie (16,7 %), leucopénie (5,1 %), thrombocytopénie (4,3 %), fatigue (4,3 %), anémie

(3,5 %), nausées (3,1 %) et pneumopathie interstitielle (2,7 %). On a procédé à des réductions de dose chez 19,8 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné une réduction de la dose (fréquence > 2 %) ont été les suivants : nausées (6,2 %), neutropénie (3,5 %) et fatigue (3,1 %). L’abandon du traitement en raison d’effets indésirables s’est produit chez 10,5 % des patients traités par ENHERTU. L’effet indésirable ayant entraîné le plus d’arrêts définitifs du traitement (fréquence > 2 %) a été la pneumopathie interstitielle (8,2 %).

Le tableau 7 présente la liste des effets indésirables rapportés au cours de l’étude.

Tableau 7 – Effets indésirables fréquents (≥ 1 % de tous grades) signalés par les patients traités par ENHERTU dans l’étude DESTINY-Breast03

MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires en matière de médicaments (Medical Dictionary for Regulatory Activities); TP = terme privilégié

*Le nombre réel avant de l’arrondir = 9,96

**Aucun effet indésirable de grade 5 n’a été signalé dans l’un ou l’autre des groupes ^a Le terme groupé «neutropénie» comprend les TP neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.

^b Le terme groupé «anémie» comprend les TP anémie, diminution du taux d’hémoglobine et diminution du nombre de globules rouges.

^c Le terme groupé «leucopénie» comprend les TP leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

^d Le terme groupé «thrombocytopénie» comprend les TP thrombocytopénie et diminution du nombre de plaquettes.

^e Le terme groupé «lymphopénie» comprend les TP lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.

^f Le terme groupé «douleurs abdominales» comprend les TP douleur abdominale, gêne abdominale, douleur abdominale basse et douleur abdominale haute.

^g Le terme groupé «stomatite» comprend les TP stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale et éruption de la muqueuse buccale.

^h Le terme groupé «fatigue» comprend les TP fatigue, asthénie, malaise et léthargie. ^I Le terme groupé «hausse des transaminases» comprend les TP hausse des transaminases, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, anomalie des épreuves de la fonction hépatique et dysfonctionnement hépatique.

^j Le terme groupé «infection respiratoire» comprend les TP infection des voies respiratoires, infection des voies respiratoires inférieures et supérieures, pneumonie, grippe, maladie pseudogrippale, infection virale des voies respiratoires supérieures, bronchite et infection par le virus respiratoire syncytial.

^k Le terme groupé «réactions liées à la perfusion» comprend les TP hypersensibilité et réactions liées

à la perfusion.

^l Le terme groupé «hypokaliémie» comprend les TP hypokaliémie et diminution du taux sanguin de potassium.

^m Le terme groupé «douleur musculosquelettique» comprend les TP dorsalgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculosquelettique, spasmes musculaires, douleur osseuse, douleur au cou, douleur thoracique musculosquelettique et gêne dans les membres.

ⁿ Le terme groupé «céphalées» comprend les TP céphalées et migraines.

^o Le terme groupé «neuropathie périphérique» comprend les TP neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensorielle et paresthésie.

^p La pneumopathie interstitielle comprend les événements qui ont été jugés comme étant une pneumopathie interstitielle dans le cadre d’un traitement par ENHERTU : pneumonite, pneumopathie interstitielle, pneumonie organisée, pneumonie et masse pulmonaire. Dans le cadre d’un traitement par le trastuzumab emtansine : pneumonite, pneumopathie interstitielle, pneumonie organisée et embolie pulmonaire. Des événements de grade 1, de grade 2 et de grade 3 ont été signalés, respectivement, chez 2,7 %, 7,0 % et 0,8 % des patients du groupe sous ENHERTU. Aucun événement de pneumopathie interstitielle de grade 4 ou de grade 5 lié au médicament n’a été signalé dans les deux groupes de traitement.

^q Le terme groupé «éruption cutanée» comprend les TP éruption cutanée, éruption cutanée pustuleuse et éruption cutanée maculopapuleuse.

^r Le terme groupé «hyperpigmentation de la peau» comprend les TP hyperpigmentation de la peau, changement de couleur de la peau et trouble de la pigmentation.

Étude DESTINY-Breast02

L’innocuité d’ENHERTU a été évaluée dans le cadre de l’étude DESTINY-Breast02 chez 404 patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui avaient reçu au moins une dose d’ENHERTU à 5,4 mg/kg. La durée médiane du traitement a été de 11,3 mois (plage de 0,7 à 45,1) dans le groupe sous ENHERTU et de 4,6 mois (plage de 0,1 à 43,0) dans le groupe sous le choix du médecin.

Les principaux effets indésirables (fréquence ≥ 20 %) ont été les suivants : nausées, fatigue, vomissements, alopécie, constipation, neutropénie, diminution de l’appétit, anémie, diarrhée, douleur musculosquelettique, hausse des transaminases, douleurs abdominales, thrombocytopénie, céphalées. Les effets indésirables graves signalés chez > 1 % des patients qui recevaient ENHERTU ont été une pneumopathie interstitielle, des vomissements, de la fatigue et des nausées. Des effets indésirables ayant entraîné le décès sont survenus chez 2,5 % des patients, dont 2 patients (0,5 %) en raison d’une pneumopathie interstitielle.

Des interruptions de dose en raison d’effets indésirables ont eu lieu chez 30,7 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence > 2 %) entraîné une interruption du traitement ont été les suivants : neutropénie (15,4 %), anémie (6,2 %), fatigue (5,0 %), leucopénie (4,0 %) et thrombocytopénie (2,5 %). On a procédé à des réductions de dose chez 21,8 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence > 2 %) entraîné une réduction de la dose ont été les suivants : fatigue (7,4 %), nausées (5,7 %), neutropénie (3,7 %) et vomissements (2,5 %). L’abandon du traitement en raison d’effets indésirables s’est produit chez 10,9 % des patients traités par ENHERTU. L’effet indésirable ayant entraîné le plus (fréquence > 2 %) d’arrêts définitifs du traitement a été la pneumopathie interstitielle (8,7 %).

Le tableau 8 présente la liste des effets indésirables rapportés au cours de l’étude.

Tableau 8 – Effets indésirables fréquents (≥ 1 % de tous grades) signalés chez les patients traités par ENHERTU dans l’étude DESTINY-Breast02

CTCAE = critères communs de dénomination des effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 5.0; MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires en matière de médicaments (Medical Dictionary for Regulatory Activities), version 25.0; TP = terme privilégié

^a Le terme groupé «neutropénie» comprend les TP neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.

^b Le terme groupé «anémie» comprend les TP anémie, diminution du taux d’hémoglobine et diminution du nombre de globules rouges.

^c Le terme groupé «thrombocytopénie» comprend les TP thrombocytopénie et diminution du nombre de plaquettes.

^d Le terme groupé «leucopénie» comprend les TP leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

^e Le terme groupé «lymphopénie» comprend les TP lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.

^f Le terme groupé «vision trouble» comprend les TP vision trouble et trouble visuel. ^g Le terme groupé «douleurs abdominales» comprend les TP douleur abdominale, gêne abdominale, douleur abdominale basse et douleur abdominale haute.

^h Le terme groupé «stomatite» comprend les TP stomatite, ulcère aphteux et ulcération buccale. ^I Le terme groupé «fatigue» comprend les TP fatigue, asthénie, malaise et léthargie. ^j Le terme groupé «hausse des transaminases» comprend les TP hausse des transaminases, hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, dysfonctionnement hépatique, hausse des taux mesurés aux tests de la fonction hépatique et hypertransaminasémie.

^k Le terme groupé «infection des voies respiratoires supérieures» comprend les TP infection des voies respiratoires supérieures, grippe, maladie pseudogrippale, rhinopharyngite, pharyngite, sinusite, rhinite et laryngite.

^l Le terme groupé «hausse du taux sanguin de bilirubine» comprend les TP hausse du taux sanguin de bilirubine, hyperbilirubinémie, hausse du taux sanguin de bilirubine conjuguée et hausse du taux sanguin de bilirubine non conjuguée.

^m Le terme groupé «hypokaliémie» comprend les TP hypokaliémie et diminution du taux sanguin de potassium.

ⁿ Le terme groupé «douleur musculosquelettique» comprend les TP dorsalgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculosquelettique, spasmes musculaires, douleur osseuse, douleur au cou, douleur thoracique musculosquelettique et gêne dans les membres.

^o Le terme groupé «céphalées» comprend les TP céphalées et migraines.

^p Le terme groupé «pneumopathie interstitielle» comprend les événements qui ont été jugés comme étant une pneumopathie interstitielle liée au médicament : pneumonie interstitielle, pneumonite, trouble pulmonaire, pneumonie, pneumonie interstitielle idiopathique, toxicité pulmonaire, pneumonie interstitielle aigüe et pneumonie organisée.

^q Le terme groupé «éruption cutanée» comprend les TP éruption cutanée, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée maculeuse et éruption cutanée prurigineuse.

^r Le terme groupé «hyperpigmentation de la peau» comprend les TP hyperpigmentation de la peau, changement de couleur de la peau et trouble de la pigmentation.

Études DESTINY-Breast01 et DS8201-A-J101

L’innocuité d’ENHERTU a été évaluée dans le cadre des études DESTINY-Breast01 et DS8201-A-J101 par une analyse des données regroupées de 234 patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui avaient reçu au moins une dose d’ENHERTU à 5,4 mg/kg (voir 14 Études cliniques). La durée médiane du traitement a été de 9,8 mois (plage de 0,7 à 37,1).

Les principaux effets indésirables (fréquence ≥ 20 %) ont été les suivants : nausées, fatigue, vomissements, alopécie, constipation, diminution de l’appétit, anémie, diminution du nombre de neutrophiles, diarrhée, toux, leucopénie, céphalées et diminution du nombre de plaquettes (tableau 9). Les effets indésirables ont été graves chez 20 % des patients recevant ENHERTU. Les effets indésirables graves signalés chez > 1 % des patients qui recevaient ENHERTU ont été une pneumopathie interstitielle, des vomissements, des nausées et une hypokaliémie. Des effets indésirables ayant entraîné le décès sont survenus chez 5,1 % des patients, y compris une pneumopathie interstitielle (2,6 %).

Des interruptions de dose en raison d’effets indésirables ont eu lieu chez 25 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence > 2 %) entraîné une interruption du traitement ont été les suivants : neutropénie (14,5 %), anémie (3,4 %), infection des voies respiratoires supérieures (3,0 %), leucopénie (3,0 %), pneumopathie interstitielle (2,6 %), thrombocytopénie (2,6 %) et fatigue (2,1 %). On a procédé à des réductions de dose chez 15 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence > 2 %) entraîné une réduction de la dose ont été les suivants : fatigue (3,8 %), nausées (3,4 %) et neutropénie (3,4 %). L’abandon du traitement en raison d’effets indésirables s’est produit chez 11 % des patients traités par ENHERTU. L’effet indésirable ayant entraîné le plus (fréquence > 2 %) d’arrêts définitifs du traitement a été la pneumopathie interstitielle (9,4 %).

Le tableau 9 présente la liste des effets indésirables du médicament et leur fréquence, sans égard à l’évaluation de la causalité par les chercheurs, rapportés chez cette population de patients.

Tableau 9 – Effets indésirables fréquents (≥ 10 % de tous grades ou ≥ 2 % de grades 3 ou 4) signalés au cours des études DESTINY-Breast01 et DS8201-A-J101

N = nombre de patients exposés; MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires en matière de médicaments (Medical Dictionary for Regulatory Activities); TP = terme privilégié. ^a Selon la version 20.1 du MedDRA; les manifestations ont été classées selon le NCI-CTCAE, version 4.03.

^b Le terme groupé «anémie» comprend les TP anémie, diminution du taux d’hémoglobine, diminution du nombre de globules rouges et diminution de l’hématocrite.

^c Le terme groupé «neutropénie» comprend les TP neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.

^d Le terme groupé «thrombocytopénie» comprend les TP thrombocytopénie et diminution du nombre de plaquettes.

^e Le terme groupé «leucopénie» comprend les TP leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

^f Le terme groupé «lymphopénie» comprend les TP lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.

^g Le terme groupé «douleurs abdominales» comprend les TP gêne abdominale, douleur gastro-intestinale, douleur abdominale, douleur abdominale basse et douleur abdominale haute. ^h Le terme groupé «stomatite» comprend les TP stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale et vésication de la muqueuse buccale.

^I Le terme groupé «fatigue» comprend les TP fatigue et asthénie.

^j L’infection des voies respiratoires supérieures (terme groupé) comprend les TP infection des voies respiratoires supérieures, grippe et maladie pseudogrippale.

^k Le terme groupé «céphalées» comprend les TP céphalée, céphalée d’origine sinusale et migraine. ^l La pneumopathie interstitielle comprend les manifestations qui ont été jugées comme étant une pneumopathie interstitielle : pneumonite, pneumopathie interstitielle, insuffisance respiratoire, pneumonie organisée, insuffisance respiratoire aiguë, infiltration pulmonaire, lymphangite et alvéolite, et comprend 6 événements fatals (2,6 %).

^m Le terme groupé «éruption cutanée» comprend les TP éruption cutanée, éruption cutanée pustuleuse et éruption cutanée maculopapuleuse.

Cancer du sein à faible et à ultrafaible expression de HER2

Étude DESTINY-Breast04

L’innocuité d’ENHERTU a été évaluée dans le cadre de l’étude DESTINY-Breast04 chez 371 patients atteints d’un cancer du sein inopérable ou métastatique à faible expression de HER2 (score de 1+ à l’IHC ou score de 2+ à l’IHC et résultat négatif à l’ISH) qui avaient reçu au moins une dose d’ENHERTU à 5,4 mg/kg. La durée médiane du traitement a été de 8,2 mois (plage de 0,2 à 33,3) dans le groupe sous ENHERTU et de 3,5 mois (plage de 0,3 à 17,6) dans le groupe sous chimiothérapie.

Les principaux effets indésirables (fréquence ≥ 20 %) ont été les suivants : nausées, fatigue, vomissements, alopécie, anémie, constipation, neutropénie, hausse des transaminases, diminution de l’appétit, diarrhée, douleur musculosquelettique, thrombocytopénie et leucopénie. Les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquence > 1 %) ont été les suivants : pneumopathie interstitielle/pneumonite, dyspnée, douleur musculosquelettique, anémie, neutropénie fébrile, nausées, pyrexie et vomissements. Au total, 5 patients (1,3 %) ont présenté des effets indésirables ayant entraîné leur décès, soit 3 cas (0,8 %) attribués à une pneumopathie interstitielle et 1 cas chacun (0,3 %) de dyspnée et de neutropénie fébrile.

Des interruptions de dose en raison d’effets indésirables ont eu lieu chez 26 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence > 2 %) entraîné une interruption du traitement ont été les suivants : neutropénie (9,2 %), fatigue (5,1 %), anémie (4,6 %), leucopénie (3,5 %), pneumopathie interstitielle/pneumonite (3,0 %), hausse des transaminases (3,0 %) et hausse du taux sanguin de bilirubine (2,2 %). On a procédé à des réductions de dose chez 20 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné une réduction de la dose (fréquence > 2 %) ont été les suivants : fatigue (4,6 %), nausées (4,6 %), thrombocytopénie (3,5 %) et neutropénie (3,0 %). L’abandon

du traitement en raison d’effets indésirables s’est produit chez 11 % des patients traités par ENHERTU. L’effet indésirable ayant entraîné le plus d’arrêts définitifs du traitement (fréquence > 2 %) a été la pneumopathie interstitielle/pneumonite (8,4 %).

Le tableau 10 présente la liste des effets indésirables rapportés au cours de l’étude.

Tableau 10 – Effets indésirables fréquents (≥ 1 % de tous grades) signalés chez les patients traités par ENHERTU au cours de l’étude DESTINY-Breast04

MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires en matière de médicaments (Medical Dictionary for Regulatory Activities), version 24.0; TP = terme privilégié

^a Critères communs de dénomination des effets indésirables (Common Terminology Criteria for

Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI-CTCAE), version 5.0. ^b Le terme groupé «anémie» comprend ce qui suit : anémie, diminution du taux d’hémoglobine, diminution de l’hématocrite et diminution du nombre de globules rouges.

^c Le terme groupé «neutropénie» comprend ce qui suit : neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.

^d Le terme groupé «thrombocytopénie» comprend ce qui suit : thrombocytopénie et diminution du nombre de plaquettes.

^e Le terme groupé «leucopénie» comprend ce qui suit : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

^f Le terme groupé «lymphopénie» comprend ce qui suit : lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.

^g Le terme groupé «vision trouble» comprend ce qui suit : vision trouble et trouble visuel. ^h Le terme groupé «douleurs abdominales» comprend ce qui suit : douleur abdominale, gêne abdominale, douleur gastro-intestinale, douleur abdominale basse et douleur abdominale haute. ^I Le terme groupé «stomatite» comprend ce qui suit : stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, vésication de la muqueuse buccale et éruption de la muqueuse buccale.

^j Le terme groupé «fatigue» comprend ce qui suit : fatigue, asthénie, malaise et léthargie. ^k Le terme groupé «hausse des transaminases» comprend ce qui suit : hausse des transaminases, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, anomalie des épreuves de la fonction hépatique et dysfonctionnement hépatique.

^l Le terme groupé «infection des voies respiratoires supérieures» comprend ce qui suit : infection des voies respiratoires supérieures, grippe, maladie pseudogrippale, rhinopharyngite, pharyngite, sinusite et rhinite.

^m Le terme groupé «hypokaliémie» comprend ce qui suit : hypokaliémie et diminution du taux sanguin de potassium.

ⁿ Le terme groupé «douleur musculosquelettique» comprend ce qui suit : dorsalgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculosquelettique, spasmes musculaires, douleur osseuse, douleur au cou, douleur thoracique musculosquelettique et gêne dans les membres.

^o Le terme groupé «céphalées» comprend ce qui suit : céphalée, migraine et céphalée d’origine sinusale.

^p Le terme groupé «neuropathie périphérique» comprend ce qui suit : neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensorielle, neuropathie périphérique motrice, polyneuropathie, paresthésie, hypoesthésie, dysesthésie et névralgie.

^q Le terme groupé «étourdissements» comprend ce qui suit : étourdissements, vertiges orthostatiques et vertiges.

^r La pneumopathie interstitielle comprend les événements qui ont été jugés comme étant une pneumopathie interstitielle dans le cadre d’un traitement par ENHERTU : pneumonite, pneumopathie interstitielle, pneumonie organisée, pneumonie et pneumonite radique. Des événements de grade 1, de grade 2 et de grade 3 ont été signalés, respectivement, chez 3,5 %, 6,5 % et 1,3 % des patients du groupe sous ENHERTU. Aucun événement de grade 4 n’a été signalé dans le groupe sous ENHERTU. Des événements de grade 5 qui ont été jugés comme étant une pneumopathie interstitielle liée au médicament ont été signalés chez 0,8 % des patients du groupe sous ENHERTU.

^s Le terme groupé «éruption cutanée» comprend ce qui suit : éruption cutanée, éruption cutanée pustuleuse et éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée maculeuse et éruption cutanée prurigineuse.

^t Le terme groupé «hyperpigmentation de la peau» comprend ce qui suit : hyperpigmentation de la peau, changement de couleur de la peau et trouble de la pigmentation.

Étude DESTINY-Breast06

L’innocuité d’ENHERTU a été évaluée dans le cadre de l’étude DESTINY-Breast06 chez 434 patientes atteintes d’un cancer du sein inopérable ou métastatique à faible expression de HER2 (score de 1+ à l’IHC ou score de 2+ à l’IHC et résultat négatif à l’ISH) ou à ultrafaible expression de HER2 (score de 0 à l’IHC avec coloration de la membrane) qui avaient reçu au moins une dose d’ENHERTU à 5,4 mg/kg au cours de l’étude DESTINY-Breast06. La durée médiane du traitement a été de 11,02 mois (plage de 0,4 à 39,6) dans le groupe sous ENHERTU et de 5,62 mois (plage de 0,1 à 35,9) dans le groupe sous chimiothérapie.

Les principaux effets indésirables (fréquence ≥ 20 %) signalés par les patients traités par ENHERTU ont été les suivants : nausées, fatigue, alopécie, neutropénie, anémie, hausse des transaminases, diarrhée, vomissements, constipation, diminution de l’appétit, leucopénie, COVID-19 et douleur musculosquelettique. Les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquence > 1 %) ont été les suivants : pneumopathie interstitielle, COVID-19, neutropénie fébrile, hypokaliémie. Trois patients (0,7 %) sont décédés des suites d’une pneumopathie interstitielle liée au médicament. De plus, une détérioration générale de la santé physique, un sepsis neutropénique et un sepsis (0,2 % chacun) ont été signalés à titre d’effets indésirables fatals liés au médicament.

Des effets indésirables ont entraîné une interruption du traitement chez 41,7 % des patientes traitées par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence > 2 %) entraîné une interruption du traitement ont été les suivants : COVID-19 (15,4 %) neutropénie (14,3 %), infection des voies respiratoires supérieures (4,4 %), anémie (3,5 %), leucopénie (3,5 %), pyrexie (2,8 %), hausse des transaminases (2,8 %), pneumopathie interstitielle (2,8 %), fatigue (2,5 %) et pneumonie (2,3 %). On a procédé à des réductions de dose chez 22,4 % des patientes traitées par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné une réduction de la dose (fréquence > 2 %) ont été les suivants : fatigue (5,8 %), nausées (4,4 %), neutropénie (3,2 %) et thrombocytopénie (2,3 %). L’abandon du traitement en raison d’effets

indésirables s’est produit chez 9,4 % des patientes traitées par ENHERTU. L’effet indésirable ayant entraîné le plus d’arrêts définitifs du traitement (fréquence > 2 %) a été la pneumopathie interstitielle (6,5 %).

Le tableau 11 présente la liste des effets indésirables rapportés au cours de l’étude.

Tableau 11 – Effets indésirables fréquents (≥ 1 % de tous grades) signalés chez les patientes traitées par ENHERTU au cours de l’étude DESTINY-Breast06

CTCAE = critères communs de dénomination des effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 5.0; MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires en matière de médicaments (Medical Dictionary for Regulatory Activities), version 26.1; TP = terme privilégié.

Les pourcentages ont été calculés en utilisant comme dénominateur le nombre de patients de l’ensemble d’analyse de l’innocuité.

Un sujet ayant eu un même effet indésirable à plusieurs reprises a été compté une fois pour cet effet indésirable.

^a Le terme groupé «douleurs abdominales» comprend les TP gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et douleur gastro-intestinale. ^b Le terme groupé «anémie» comprend les TP anémie, diminution de l’hématocrite, diminution du taux d’hémoglobine et diminution du nombre de globules rouges.

^c Le terme groupé «hausse du taux sanguin de bilirubine» comprend les TP hausse du taux de bilirubine conjuguée, hausse du taux sanguin de bilirubine, hausse du taux de bilirubine libre sanguine et hyperbilirubinémie.

^d Le terme groupé «fatigue» comprend les TP asthénie, fatigue, léthargie et malaise. ^e Le terme groupé «céphalées» comprend les TP céphalée et migraine.

^f Le terme groupé «hypokaliémie» comprend les TP diminution du taux sanguin de potassium et hypokaliémie.

^g Le terme groupé «leucopénie» comprend les TP leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

^h Le terme groupé «lymphopénie» comprend les TP diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie.

ⁱ Le terme groupé «douleur musculosquelettique» comprend les TP dorsalgie, douleur osseuse, gêne dans les membres, spasmes musculaires, douleur thoracique musculosquelettique, douleur musculosquelettique, myalgie, douleur au cou et douleur dans les extrémités. ^j Le terme groupé «neutropénie» comprend les TP neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.

^k Le terme groupé «éruption cutanée» comprend les TP éruption cutanée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse et éruption cutanée pustuleuse.

^l Le terme groupé «stomatite» comprend les TP ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite. ^m Le terme groupé «thrombocytopénie» comprend les TP diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie.

ⁿ Le terme groupé «hausse des transaminases» comprend les TP hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, anomalie des résultats aux épreuves de la fonction hépatique, hypertransaminasémie, hausse des valeurs obtenues aux épreuves de la fonction hépatique et hausse des transaminases.

^o Le terme groupé «COVID-19» comprend les TP COVID-19 et pneumonie liée à la COVID-19. ^p Le terme groupé «infection des voies respiratoires supérieures» comprend les TP grippe, maladie pseudogrippale, laryngite, rhinopharyngite, pharyngite, rhinite, sinusite et infection des voies respiratoires supérieures,

^q Le terme groupé «vision trouble» comprend les TP vision trouble et trouble visuel. ^r Le terme groupé «pneumopathie interstitielle» comprend les TP bronchectasie (n = 1), pneumopathie interstitielle (n = 24), infection des voies respiratoires inférieures (n = 1), pneumonie (n = 1), pneumonie bactérienne (n = 1), pneumonite (n = 20) et effet toxique pulmonaire (n = 1). Ces événements ont été jugés comme étant une pneumopathie interstitielle et liés à l’emploi d’ENHERTU. Des événements de grade 1, de grade 2 et de grade 3 ont été signalés, respectivement, chez 1,6 %, 8,3 % et 0,7 % des patients du groupe sous ENHERTU. Aucun événement de grade 4 n’a été signalé dans le groupe sous ENHERTU. Des événements de grade 5 qui ont été jugés comme étant une pneumopathie interstitielle liée au médicament ont été signalés chez 0,7 % des patients du groupe sous ENHERTU.

Cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique

Étude DESTINY-Gastric04

L’innocuité d’ENHERTU a été évaluée dans le cadre de l’étude DESTINY-Gastric04 chez 244 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique qui ont reçu au moins une dose de 6,4 mg/kg d’ENHERTU. La durée médiane du traitement a été de 5,4 mois (plage de 0,7 à 30,3) dans le groupe sous ENHERTU et de 4,6 mois (plage de 0,9 à 34,9) dans le groupe recevant l’association de ramucirumab et de paclitaxel.

1 cas attribué à une

Le tableau 12 présente les effets indésirables signalés dans l’étude.

Tableau 12 – Effets indésirables fréquents (≥ 1 % de tous grades) signalés chez les patients traités par ENHERTU au cours de l’étude DESTINY-Gastric04

MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires en matière de médicaments (Medical

Dictionary for Regulatory Activities)

TP = terme privilégié

^a Critères communs de dénomination des effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse

Events) du National Cancer Institute

^b Le terme groupé «neutropénie» comprend les TP neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles. ^c Le terme groupé «anémie» comprend les TP anémie et diminution du taux d’hémoglobine. ^d Le terme groupé «leucopénie» comprend les TP leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

^e Le terme groupé «thrombocytopénie» comprend les TP thrombocytopénie et diminution du nombre de plaquettes.

^f Le terme groupé «lymphopénie» comprend les TP lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.

^g Le terme groupé «douleurs abdominales» comprend les TP douleur abdominale, gêne abdominale, douleur gastro-intestinale et douleur abdominale haute.

^h Le terme groupé «stomatite» comprend les TP stomatite, ulcère aphteux et ulcération buccale. ⁱ Le terme groupé «fatigue» comprend les TP fatigue, asthénie, malaise et léthargie. ^j Le terme groupé «hausse des transaminases» comprend les TP hausse des transaminases, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, anomalie des résultats aux épreuves de la fonction hépatique et hypertransaminasémie.

^k Le terme groupé «infection des voies respiratoires supérieures» comprend les TP infection des voies respiratoires supérieures, maladie pseudogrippale, rhinopharyngite, pharyngite, sinusite et rhinite. ^l Le terme groupé «hausse du taux sanguin de bilirubine» comprend les TP hausse du taux sanguin de bilirubine, hyperbilirubinémie et hausse du taux de bilirubine conjuguée.

^m Le terme groupé «hypokaliémie» comprend les TP hypokaliémie et baisse du taux sanguin de potassium.

ⁿ La pneumopathie interstitielle comprend les manifestations qui ont été jugées comme étant une pneumopathie interstitielle et considérées comme liées au médicament de l’étude par le comité d’évaluation : pneumopathie interstitielle, alvéolite, pneumonite et effet toxique pulmonaire.

^o Le terme groupé «éruption cutanée» comprend les TP éruption cutanée et éruption cutanée papuleuse.

Études DESTINY-Gastric01, DESTINY-Gastric02 et DS8201-A-J101

L’innocuité d’ENHERTU à la dose de 6,4 mg/kg a été évaluée à partir des données groupées de 229 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique lors des études DESTINY-Gastric01 (N = 125), DESTINY-Gastric02 (N = 79) et DS8201-A-J101 (cohorte de patients atteints d’un cancer gastrique, N = 25).

Dans l’ensemble des études, les effets indésirables observés le plus souvent (fréquence ≥ 20 %) chez les patients traités par ENHERTU à 6,4 mg/kg ont été les suivants : nausées (65,5 %), diminution de l’appétit (54,1 %), fatigue (52,8 %), neutropénie (49,3 %), anémie (49,3 %), thrombocytopénie (34,5 %), vomissements (32,3 %), diarrhée (32,3 %), leucopénie (29,3 %), constipation (25,8 %), alopécie (22,3 %) et pyrexie (20,5 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents (> 1 %) ont été les suivants : diminution de l’appétit (7,0 %), pneumopathie interstitielle (3,9 %), pneumonie (3,9 %), nausées (2,2 %), vomissements (1,7 %), déshydratation (1,7 %), anémie (1,7 %), diarrhée (1,3 %), douleur abdominale (1,3 %) et pyrexie (1,3 %). Au total, 2 patients (0,9 %) ont présenté des effets indésirables ayant entraîné leur décès, soit 1 cas attribué à une pneumopathie interstitielle et 1 cas attribué à une pneumonie.

Des interruptions de dose en raison d’effets indésirables ont eu lieu chez 39,3 % des patients traités par 6,4 mg/kg d’ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné une interruption du traitement (fréquence > 2 %) ont été les suivants : neutropénie (17,9 %), anémie (8,3 %), diminution de l’appétit (7,0 %), leucopénie (5,2 %), fatigue (4,4 %), pneumopathie interstitielle (3,5 %), pneumonie (3,5 %), thrombocytopénie (2,6 %) et infection des voies respiratoires supérieures (2,2 %). On a procédé à des réductions de dose chez 27,5 % des patients traités par ENHERTU. Les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné une réduction de la dose (fréquence > 2 %) ont été les suivants : neutropénie (9,2 %), diminution de l’appétit (8,3 %), nausées (6,6 %), fatigue (5,7 %) et neutropénie fébrile (2,2 %). L’abandon du traitement en raison d’effets indésirables s’est produit chez 11,4 % des patients traités par ENHERTU. L’effet indésirable ayant entraîné le plus d’arrêts définitifs du traitement

(fréquence > 2 %) a été la pneumopathie interstitielle (6,6 %).

Le tableau présente les effets indésirables signalés dans les études DESTINY-Gastric01 et DESTINY-Gastric02. La durée médiane du traitement a été de 4,6 mois (plage de 0,7 à 29,7) dans le groupe sous ENHERTU de la cohorte principale de l’étude DESTINY-Gastric01 et de 4,3 mois (plage de 0,7 à 15,9) dans le groupe sous ENHERTU de l’étude à un seul groupe DESTINY-Gastric02.

Tableau 13 – Effets indésirables fréquents (≥1 % de tous grades) signalés chez les patients traités par ENHERTU dans les études DESTINY-Gastric01 et DESTINY-Gastric02

MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires en matière de médicaments (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

TP = terme privilégié

* Date limite de collecte des données : 3 juin 2020 (étude DESTINY-Gastric01), 9 avril 2021 (étude DESTINY-Gastric02)

^a Les grades des MI survenues lors des études DESTINY-Gastric01 et DESTINY-Gastric02 ont été établis respectivement selon les versions 4.03 et 5.0 des critères communs de dénomination des effets indésirables (CTCAE, pour Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI).

^b Le terme groupé «neutropénie» comprend les TP neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles. ^c Le terme groupé «anémie» comprend les TP anémie, baisse du taux d’hémoglobine, baisse de l’hématocrite et baisse du nombre de globules rouges.

^d Le terme groupé «leucopénie» comprend les TP leucopénie et baisse du nombre de globules blancs.

^e Le terme groupé «lymphopénie» comprend les TP lymphopénie et baisse du nombre de lymphocytes.

^f Le terme groupé «thrombocytopénie» comprend les TP thrombocytopénie et baisse du nombre de plaquettes.

^g Le terme groupé «douleurs abdominales» comprend les TP douleur abdominale, gêne abdominale, douleur gastro-intestinale, douleur abdominale basse et douleur abdominale haute. ^h Le terme groupé «stomatite» comprend les TP stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale et formation d’ampoules sur la muqueuse buccale. ⁱ Le terme groupé «fatigue» comprend les TP fatigue, asthénie et malaise.

^j Le terme groupé «infection des voies respiratoires supérieures» comprend les TP infection des voies respiratoires supérieures, grippe, maladie pseudogrippale, rhinopharyngite, pharyngite, sinusite et rhinite.

^k Réactions liées à la perfusion en tant que TP.

^l La pneumopathie interstitielle comprend les manifestations qui ont été jugées comme étant une pneumopathie interstitielle : pneumonite, pneumopathie interstitielle et pneumonie. ^m Le terme groupé «éruption cutanée» comprend les TP éruption cutanée, éruption cutanée pustuleuse et éruption cutanée maculopapuleuse.

Tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC)

L’innocuité d’ENHERTU a été évaluée dans le cadre d’une analyse des données combinées d’un sous-groupe de 311 patients atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques ayant reçu au moins une dose d’ENHERTU à 5,4 mg/kg lors de quatre études multicentriques de phase II menées en mode ouvert : DESTINY-PanTumor02 (N = 75), DESTINY-Lung01 (N = 17), DESTINY-CRC02 (N = 65) et DESTINY-Breast01 (N = 154). Étaient exclus des études les patients qui avaient des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite ayant nécessité une corticothérapie ou qui étaient atteints d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite au moment de la sélection, ainsi que les patients qui avaient des antécédents de cardiopathie cliniquement importante. Les données démographiques et les caractéristiques initiales du sous-groupe analysé étaient les suivantes : l’âge médian était de 59 ans (plage de 25 à 96), 76,8 % des patients étaient de sexe féminin, 50,2 % étaient de race blanche, 41,8 % étaient d’origine asiatique, 2,9 % étaient de race noire ou afro-américaine, 53,4 % avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 et 46,3 %, un indice fonctionnel ECOG de 1. La durée médiane du traitement a été de 8,4 mois (plage de 0,7 à 29,5).

L’innocuité d’ENHERTU à 5,4 mg/kg a été évaluée dans le cadre d’une analyse des données combinées d’un sous-groupe de 311 patients atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques qui ont participé aux études DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01, DESTINY-CRC02 et DESTINY-Breast01.

Dans l’ensemble des études, les effets indésirables signalés le plus souvent (fréquence ≥ 20 %) ont été les suivants : nausées (70,4 %), fatigue (60,1 %), neutropénie (38,3 %), vomissements (35,7 %), alopécie (35,4 %), diminution de l’appétit (34,7 %), anémie (32,8 %), diarrhée (32,2 %), constipation (29,9 %), thrombocytopénie (23,2 %), infection des voies respiratoires supérieures (20,9 %) et douleur musculosquelettique (20,6 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquence > 1 %) ont été les suivants : pneumopathie interstitielle (4,8 %), vomissements (2,6 %), nausées (2,3 %), pneumonie (1,9 %), fatigue (1,3 %) et douleur abdominale (1,3 %). Au total, 10 patients (3,2 %) ont présenté des effets indésirables ayant entraîné leur décès : 9 cas attribués à une pneumopathie interstitielle (2,9 %) et 1 cas attribué à une pneumonie (0,3 %).

Des effets indésirables ont entraîné des interruptions du traitement chez 32,5 % des patients

recevant ENHERTU. Les principaux effets indésirables (fréquence > 2 %) associés à une interruption du traitement ont été les suivants : neutropénie (14,1 %), anémie (4,8 %), infection des voies respiratoires supérieures (4,8 %), fatigue (3,9 %), pneumopathie interstitielle (3,5 %), leucopénie (3,5 %) et thrombocytopénie (2,6 %). Des réductions de doses ont été effectuées chez 24,8 % des patients traités par ENHERTU. La fatigue (5,8 %), des nausées (5,1 %), une neutropénie (4,8 %) et une pneumopathie interstitielle (2,6 %) ont été les principaux effets indésirables (fréquence > 2 %) associés à des réductions de la dose. Un effet indésirable a été un motif d’abandon du traitement chez 11,9 % des patients recevant ENHERTU. Le principal effet indésirable (fréquence > 2 %) associé à l’abandon définitif du traitement a été une pneumopathie interstitielle (10 %).

Le tableau 14 présente les effets indésirables signalés au cours de ces quatre études.

Tableau 14 – Effets indésirables fréquents (≥ 1 % de tous grades) signalés chez les patients atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques qui ont été traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg

MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires en matière de médicaments (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

TP = terme privilégié

^a Le terme groupé «neutropénie» comprend les TP baisse du nombre de neutrophiles et neutropénie. ^b Le terme groupé «anémie» comprend les TP baisse du taux d’hémoglobine, baisse du nombre de globules rouges, anémie et baisse de l’hématocrite.

^c Le terme groupé «thrombocytopénie» comprend les TP baisse du nombre de plaquettes et thrombocytopénie.

^d Le terme groupé «leucopénie» comprend les TP baisse du nombre de globules blancs et leucopénie.

^e Le terme groupé «lymphopénie» comprend les TP baisse du nombre de lymphocytes et lymphopénie.

^f Le terme groupé «vision trouble» comprend les TP vision trouble et trouble visuel. ^g Le terme groupé «douleurs abdominales» comprend les TP gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et douleur gastro-intestinale.

^h Le terme groupé «stomatite» comprend les TP stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, vésication de la muqueuse buccale et éruption de la muqueuse buccale. ⁱ Le terme groupé «fatigue» comprend les TP fatigue, asthénie, malaise et léthargie. ^j Le terme groupé «hausse des transaminases» comprend les TP hausse des transaminases, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, anomalie des épreuves de la fonction hépatique, dysfonctionnement hépatique et hausse des taux mesurés aux tests de la fonction hépatique. ^k Le terme groupé «infection des voies respiratoires supérieures» comprend les TP grippe, maladie pseudogrippale, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, pharyngite, sinusite, rhinite et laryngite.

^l Le terme groupé «réaction liée à la perfusion» comprend les TP réaction liée à l’administration, réaction anaphylactique, hypersensibilité, réaction liée à la perfusion et réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion.

^m Le terme groupé «hausse du taux sanguin de bilirubine» comprend les TP hausse du taux sanguin de bilirubine, hyperbilirubinémie, hausse du taux sanguin de bilirubine conjuguée et hausse du taux sanguin de bilirubine non conjuguée.

ⁿ Le terme groupé «hypokaliémie» comprend les TP hypokaliémie et baisse du taux sanguin de potassium.

^o Le terme groupé «douleur musculosquelettique» comprend les TP dorsalgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculosquelettique, spasmes musculaires, douleur osseuse, douleur au cou, douleur thoracique musculosquelettique et gêne dans les membres.

^p Le terme groupé «céphalées» comprend les TP migraine, céphalée et céphalée d’origine sinusale. ^q La pneumopathie interstitielle comprend les manifestations qui ont été jugées comme étant une pneumopathie interstitielle liée au médicament : pneumonite, pneumopathie interstitielle, pneumonie organisée, insuffisance respiratoire, insuffisance respiratoire aiguë, alvéolite, opacité pulmonaire, lymphangite, pneumonie, pneumonie bactérienne, fibrose pulmonaire et pneumonite radique. Les manifestations de grade 5 jugées comme étant une pneumopathie interstitielle liée au médicament ont été : pneumonite, insuffisance respiratoire, pneumonie organisée, insuffisance respiratoire aiguë, lymphangite et fibrose pulmonaire.

^r Le terme groupé «éruption cutanée» comprend les TP éruption cutanée, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée maculeuse et éruption cutanée prurigineuse.

^s Le terme groupé «hyperpigmentation de la peau» comprend les TP hyperpigmentation de la peau, changement de couleur de la peau et trouble de la pigmentation.

Renseignements supplémentaires sur certains effets indésirables

Les données d’innocuité décrites dans la présente section reflètent les populations regroupées traitées par ENHERTU dans les études cliniques.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Cancer du sein précoce inopérable ou métastatique

Chez les 3444 patients atteints d’un cancer du sein précoce inopérable ou métastatique traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg, un DVG a été signalé chez 184 patients (5,3 %) : 154 cas (4,5 %) étaient de grade 2 et 15 (0,4 %) étaient de grade 3 (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques). Des réductions de la FEVG de grade 2 et de grade 3, révélées par des résultats anormaux aux examens de laboratoire, ont également été observés (voir 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives). Aucune réduction de la FEVG à moins de 20 % n’a été signalée.

Cancer gastrique ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique

Sur les 546 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique et traités par ENHERTU à 6,4 mg/kg, un DVG a été signalé chez 12 patients (2,2 %) : 8 cas (1,5 %) étaient de grade 2 et 4 (0,7 %) était de grade 3 (voir 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives). Aucune réduction de la FEVG à moins de 20 % n’a été signalée.

Tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC)

Chez les 311 patients atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques qui ont été traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg, un DVG a été signalé chez 10 patients (3,2 %) : 6 cas (1,9 %) étaient de grade 2, 3 (1,0 %,) de grade 3 et 1 (0,3 %) de grade 4. Aucune réduction de la FEVG à moins de 20 % n’a été signalée.

Anémie/thrombocytopénie

Chez les patients atteints de cancer gastrique traités par ENHERTU à 6,4 mg/kg (n = 546), 19,2 % (105/546) ont reçu une transfusion dans les 28 jours suivant l’apparition d’une anémie ou d’une thrombocytopénie. Les transfusions étaient principalement destinées à traiter l’anémie.

Neutropénie

Cancer du sein précoce inopérable ou métastatique

Chez les 3444 patients atteints d’un cancer du sein précoce inopérable ou métastatique qui ont reçu ENHERTU à 5,4 mg/kg, 1296 (37,6 %) ont présenté une neutropénie et 656 (19,0 %), une manifestation de grade 3 ou 4. Une neutropénie fébrile a été décelée chez 0,7 % des patients (voir 8 Effets indésirables).

Cancer gastrique ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique

Chez les 546 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique qui ont été traités par ENHERTU à 6,4 mg/kg, une neutropénie a été signalée chez 282 patients (51,6 %). Des manifestations de grade 3 ou 4 ont été signalées chez 174 patients (31,9 %). Une neutropénie fébrile a été décelée chez 3,1 % des patients (voir 8 Effets indésirables).

Tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC)

Chez les 311 patients atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques qui ont reçu ENHERTU à 5,4 mg/kg, une neutropénie a été signalée chez 119 patients (38,3 %) et a été de grade 3 ou 4 chez 67 patients (21,5 %). Une neutropénie fébrile a été décelée chez 1,9 % des patients (voir 8 Effets indésirables).

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

Cancer du sein précoce inopérable ou métastatique

Au cours des études cliniques, chez les 2940 patients atteints d’un cancer du sein précoce inopérable ou métastatique traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg, 340 (11,6 %) ont eu une pneumopathie interstitielle jugée comme étant liée au médicament selon l’évaluation d’un comité d’examen indépendant. La plupart des cas de pneumopathie interstitielle étaient de grade 1 (2,6 %) ou de grade 2 (7,6 %). Des cas de grade 3 sont survenus chez 0,7 % des patients. Des cas de grade 5 sont survenus chez 0,6 % des patients. La médiane du temps

écoulé avant la première apparition était de 5,1 mois (plage de 0,8 à 40,2).

Des 2940 patients atteints d’un cancer du sein précoce inopérable ou métastatique traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg, 255 (8,7 %) présentaient une insuffisance rénale modérée au début du traitement, et une pneumopathie interstitielle jugée comme étant liée au médicament a été signalée chez 55 (21,6 %) d’entre eux (grade 1 : 3,1 %; grade 2 : 15,3 %; grade 3 : 0,8 %; grade 5 : 2,4 %), comparativement à 177 (10,9 %) des patients ayant une fonction rénale normale (n = 1625) et à 104 (10,0 %) de ceux atteints d’une insuffisance rénale légère (n = 1045). Les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min) ont été exclus des études cliniques.

Cancer gastrique ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif inopérable ou métastatique

Au cours des études cliniques, parmi les 546 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique qui ont été traités par ENHERTU à 6,4 mg/kg, 64 cas (11,7 %) de pneumopathie interstitielle sont survenus, selon l’évaluation d’un comité d’examen indépendant; 8,8 % (26/296) des patients étaient âgés de < 65 ans et 15,2 % (38/250) des patients étaient âgés de ≥ 65 ans. La plupart des cas étaient de grade 1 (2,7 %) ou de grade 2 (7,9 %). Des cas de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 0,5 % et 0,2 % des patients, respectivement. Deux cas (0,4 %) de grade 5 ont été signalés. La médiane du temps écoulé avant le premier épisode était de 2,8 mois (plage de 1,1 à 21,0).

Des 546 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique qui ont été traités par ENHERTU à 6,4 mg/kg, 104 (19,0 %) présentaient une insuffisance rénale modérée au début du traitement, et une pneumopathie interstitielle liée au médicament a été signalée chez 18 (17,3 %) des patients dans ce sous-groupe (grade 1 : 3,8 %; grade 2 : 11,5 %; grade 3 : 1,0 %; grade 4 : 1,0 %), comparativement à 23 (10,6 %) des patients ayant une fonction rénale normale (n = 217) et à 22 (10,4 %) de ceux atteints d’une insuffisance rénale légère (n = 211). Les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min) ont été exclus des études cliniques.

Tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC)

Au cours des études cliniques, parmi les 311 patients atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques ayant été traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg, 51 (16,4 %) ont présenté une pneumopathie interstitielle jugée comme étant liée au médicament, selon l’évaluation d’un comité d’examen indépendant. La plupart des cas de pneumopathie interstitielle étaient de grade 1 (3,2 %) ou de grade 2 (9,6 %). Des cas de grade 3 sont survenus chez 0,6 % des patients. On a signalé des cas de grade 5 chez 9 patients (2,9 %). La médiane du temps écoulé avant la première apparition était de 4,2 mois (plage de 1,2 à 22,3). La fréquence des cas de pneumopathie interstitielle jugée comme étant liée au médicament était de 20,0 % (19/95) chez les patients âgés de ≥ 65 ans et de 14,8 % (32/216) chez les patients âgés de < 65 ans; elle était de 33,3 % (5/15) chez les patients pesant ≥ 89 kg et de 15,5 % (46/296) chez les patients pesant < 89 kg.

Des 311 patients atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques qui ont été traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg, 45 (14,5 %) présentaient une insuffisance rénale modérée au début du traitement, et une pneumopathie interstitielle jugée comme étant liée au médicament a été signalée chez 11 (24,4 %) d’entre eux (grade 1 : 6,7 %; grade 2 : 11,1 %; grade 3 : 0 %; grade 4 : 0 %), comparativement à 21 (14,4 %) des patients ayant une fonction rénale normale (n = 146) et à 19 (16,0 %) de ceux atteints d’une insuffisance

rénale légère (n = 119). Les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min) ont été exclus des études cliniques.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Cancer du sein HER2 positif

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés au cours de l’étude DESTINY-Breast05

D’autres effets indésirables cliniquement pertinents ont été signalés chez moins de 1 % des patients du groupe traité par ENHERTU :

Troubles hématologiques et du système lymphatique : neutropénie fébrile (0,5 %)

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : réactions liées à la perfusion (0,7 %)

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés au cours de l’étude DESTINY-Breast03

Un autre effet indésirable cliniquement pertinent a été signalé chez moins de 1 % des patients du groupe traité par ENHERTU :

Troubles hématologiques et du système lymphatique : neutropénie fébrile (0,8 %)

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés au cours de l’étude DESTINY-Breast02

Un autre effet indésirable cliniquement pertinent a été signalé chez moins de 1 % des patients du groupe traité par ENHERTU :

Troubles hématologiques et du système lymphatique : neutropénie fébrile (0,3 %)

Effets indésirables peu fréquents (< 10 %) observés au cours des études DESTINY-Breast01 et DS8201-A-J101

D’autres effets indésirables cliniquement pertinents ont été signalés chez moins de 10 % des patients du groupe traité par ENHERTU :

Troubles hématologiques et du système lymphatique : neutropénie fébrile (1,7 %)

Troubles cardiaques : diminution de la fraction d’éjection (1,3 %)

Infections et infestations : sepsis (0,9 %)

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : réactions liées à la perfusion (2,6 %)

Cancer du sein à faible et à ultrafaible expression de HER2

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés au cours de l’étude DESTINY-Breast04

Un autre effet indésirable cliniquement pertinent a été signalé chez moins de 1 % des patients du groupe traité par ENHERTU :

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : réactions liées à la perfusion^a (0,5 %)

^a Le terme groupé «réactions liées à la perfusion» comprend les TP réactions au point d’injection et frissons.

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés au cours de l’étude DESTINY-Breast06

D’autres effets indésirables cliniquement pertinents ont été signalés chez moins de 1 % des patientes du groupe traité par ENHERTU :

Troubles gastro-intestinaux : gastrite (0,7 %)

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : hyperpigmentation de la peau (0,9 %)

Cancer gastrique ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés au cours de l’étude DESTINY-Gastric04

Aucun effet indésirable cliniquement pertinent n’a été signalé chez moins de 1 % des patients du groupe traité par ENHERTU.

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés au cours des études DS8201-A-J101, DESTINY-Gastric01 et DESTINY-Gastric02

Un autre effet indésirable cliniquement pertinent a été signalé chez moins de 1 % des patients du groupe traité par ENHERTU :

Infections et infestations : sepsis (0,9 %)

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Résultats d’études cliniques

Cancer du sein HER2 positif

Tableau 15 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire chez les patients de l’étude DESTINY-Breast05

Tableau 16 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire chez les patients de l’étude DESTINY-Breast03

Les pourcentages ont été calculés en utilisant le nombre de patients dont les résultats aux examens de laboratoire se sont détériorés par rapport aux résultats initiaux, et comme dénominateur, le nombre de patients ayant à la fois des valeurs initiales et des valeurs obtenues après le traitement. Les fréquences ont été calculées conformément à la définition des résultats anormaux aux examens de laboratoire de la version 5.0 des grades CTCAE du NCI.

Tableau 17 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire chez les patients de l’étude DESTINY-Breast02

Les pourcentages ont été calculés en utilisant le nombre de patients dont les résultats aux examens de laboratoire se sont détériorés par rapport aux résultats initiaux, et comme dénominateur, le nombre de patients ayant à la fois des valeurs initiales et des valeurs obtenues après le traitement dont les grades étaient fondés sur les CTCAE.

Les fréquences ont été calculées conformément à la définition des résultats anormaux aux examens de laboratoire de la version 5.0 des grades CTCAE du NCI.

Tableau 18 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire chez les patients des études DESTINY-Breast01 et DS8201-A-J101

Anomalies observées en

laboratoire^a

ENHERTU à 5,4 mg/kg

N = 234

^a D’après les résultats des examens de laboratoire définis conformément aux NCI-CTCAE (National

Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.03.

Fraction d’éjection du ventricule gauche

Des mesures de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) (ECHO/MUGA) ont été effectuées en laboratoire au départ et tous les 2 cycles dans l’étude DS8201-A-J101 et tous les 4 cycles dans l’étude DESTINY-Breast01. Au total, 37 patients sur 219 (16,9 %) dans le groupe HER2 positif recevant 5,4 mg/kg ont satisfait le critère d’une réduction de grade 2 de la FEVG (NCI-CTCAE, version 4.03). De ce nombre, 23 patients sur 37 sont subséquemment revenus à environ 90 % de leur valeur de départ.

Cancer du sein à faible et à ultrafaible expression de HER2

Tableau 19 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire chez les patients de l’étude DESTINY-Breast04

Les pourcentages ont été calculés en utilisant le nombre de patients dont les résultats aux examens de laboratoire se sont détériorés par rapport aux résultats initiaux, et comme dénominateur, le nombre de patients ayant à la fois des valeurs initiales et des valeurs obtenues après le traitement. Les fréquences ont été calculées conformément à la définition des résultats anormaux aux examens de laboratoire de la version 5.0 des grades CTCAE du NCI.

Tableau 20 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire chez les patientes de l’étude DESTINY-Breast06

CTCAE = critères communs de dénomination des effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 5.0.

Les pourcentages ont été calculés en utilisant le nombre de patients dont les résultats aux examens de laboratoire se sont détériorés par rapport aux résultats initiaux, et comme dénominateur, le nombre de patients ayant à la fois des valeurs initiales et des valeurs obtenues après le traitement dont les grades étaient fondés sur les CTCAE.

La valeur initiale était définie comme étant la dernière mesure non manquante enregistrée avant la première dose du médicament à l’étude.

Les paramètres sont présentés par ordre décroissant de fréquence dans la colonne Tous grades du groupe ENHERTU à 5,4 mg/kg.

Fraction d’éjection ventriculaire gauche

Des mesures en laboratoire de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) (ECHO/MUGA) ont été effectuées au début de l'étude et par la suite, tous les 2 cycles dans l'étude DS8201-A-J101 et tous les 4 cycles dans l'étude DESTINY-Breast06. Au total, 61/396 (15,4 %) patients atteints d'un cancer du sein inopérable ou métastatique et traitées par ENHERTU à 5,4 mg/kg (n = 434) répondaient aux critères d'une diminution de la FEVG de grade ≥ 2 (NCI-CTCAE version 5.0). Trente-sept de ces 61 patients sont revenus à des valeurs situées autour de 90 % de leur valeur initiale.

Cancer gastrique ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique

Tableau 21 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire chez les patients de l’étude DESTINY-Gastric04

Les pourcentages ont été calculés en utilisant le nombre de patients dont les résultats aux examens de laboratoire se sont détériorés par rapport aux résultats initiaux selon les critères définis par les CTCAE du NCI version 5.0, et comme dénominateur, le nombre de patients ayant à la fois des valeurs initiales et des valeurs obtenues après le traitement.

La valeur initiale était définie comme étant la dernière mesure non manquante enregistrée avant la première dose du médicament à l’étude.

Tableau 22 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire chez les patients des études DESTINY-Gastric01 et DESTINY-Gastric02

Les pourcentages ont été calculés en utilisant le nombre de patients dont les résultats aux examens de laboratoire se sont détériorés par rapport aux résultats initiaux selon les critères définis par les CTCAE du NCI versions 4.03 (étude DESTINY-Gastric01) et 5.0 (étude DESTINY-Gastric02), et comme dénominateur, le nombre de patients ayant à la fois des valeurs initiales et des valeurs obtenues après le traitement.

La valeur initiale était définie comme étant la dernière mesure non manquante enregistrée avant la première dose du médicament à l’étude.

Fraction d’éjection du ventricule gauche

Des mesures de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG)

(échocardiogramme/examen MUGA) ont été effectuées en laboratoire au départ et tous les 2 cycles dans l’étude DS8201-A-J101 et tous les 4 cycles dans les études DESTINY-Gastric01, DESTINY-Gastric02 et DESTINY-Gastric04.

Au total, 38 patients sur 546 (7,0 %) atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique ayant reçu ENHERTU à 6,4 mg/kg ont présenté une réduction de grade ≥ 2 de la FEVG (selon les critères des CTCAE du NCI, version 4.03 ou 5.0). De ce nombre, 13 patients sur 38 sont subséquemment revenus à environ 90 % de leur valeur de départ.

Tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC)

Tableau 23 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire chez les patients atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques qui ont été traités par ENHERTU à 5,4 mg/kg

Les pourcentages ont été calculés en utilisant le nombre de patients dont les résultats aux examens de laboratoire se sont détériorés par rapport aux résultats initiaux, et comme dénominateur, le nombre de patients ayant à la fois des valeurs initiales et des valeurs obtenues après le traitement. Les fréquences ont été calculées conformément à la définition des résultats anormaux aux examens de laboratoire de la version 5.0 des grades CTCAE du NCI.

Fraction d’éjection du ventricule gauche

Des mesures de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG)

(échocardiogramme/examen MUGA) ont été effectuées en laboratoire au départ et tous les 4 cycles dans les études DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01, DESTINY-CRC02 et DESTINY-Breast01. Au total, 41 patients sur 279 (14,7 %) atteints de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC) inopérables ou métastatiques ayant été traités par ENHERTU à

5,4 mg/kg ont présenté une réduction de grade ≥ 2 de la FEVG (selon les critères des CTCAE du NCI, version 4.03 ou 5.0). De ce nombre, 19 patients sur 41 sont subséquemment revenus à environ 90 % de leur valeur de départ.

9 Interactions médicamenteuses

9.4 Interactions médicament-médicament

Effets d’autres produits médicinaux sur la pharmacocinétique d’ENHERTU

L’administration en concomitance avec le ritonavir, un double inhibiteur du polypeptide transporteur d’anions organiques (OATP) 1B et de l’isoenzyme CYP3A, ou avec l’itraconazole, un puissant inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A, n’a pas entraîné de hausse cliniquement importante des expositions à ENHERTU ou à l’inhibiteur de la topoïsomérase I libéré. Aucun ajustement posologique n’est requis pour l’administration concomitante d’ENHERTU et de médicaments qui sont des inhibiteurs de l’OATP1B ou de l’isoenzyme CYP3A.

ENHERTU ne devrait pas avoir d’interaction cliniquement importante avec des médicaments qui inhibent les transporteurs glycoprotéine P, MATE2 K, MRP1 ou BCRP.

Effets d’ENHERTU sur la pharmacocinétique d’autres produits médicinaux

Des études in vitro montrent que l’inhibiteur de la topoïsomérase I contenu dans ENHERTU n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des principales enzymes du CYP450.

9.5 Interactions médicament-aliment

On n’a pas établi d’interactions avec les aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas établi d’interactions avec les produits à base de plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

On n’a pas établi d’interactions avec les examens de laboratoire.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

ENHERTU (trastuzumab déruxtécan) est un conjugué anticorps-médicament ciblant HER2 constitué de trois composants : 1) un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) anti-HER2 ayant la même séquence d’acides aminés que le trastuzumab, lié par covalence à 2) un inhibiteur de la topoïsomérase I (DXd), dérivé de l’exatécan, par 3) un segment de liaison tétrapeptidique clivable. Le déruxtécan est composé du segment de liaison et de l’inhibiteur de la topoïsomérase I. Les études de stabilité ont révélé que < 5 % du conjugué anticorps-médicament se dissocie sous forme de DXd libéré dans les 21 jours.

Une fois lié au récepteur HER2 sur les cellules tumorales, le trastuzumab déruxtécan subit une internalisation et un clivage intracellulaire du segment de liaison par des enzymes lysosomales régulées à la hausse dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, l’inhibiteur de la

topoïsomérase I à perméabilité membranaire endommage l’ADN et cause la mort cellulaire par apoptose.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude de phase I, ouverte et à un seul groupe au cours de laquelle on a administré ENHERTU à des patientes atteintes d’un cancer du sein inopérable et/ou métastatique exprimant HER2, on n’a détecté aucune augmentation moyenne importante par rapport au départ dans l’intervalle QTc (c.-à-d. > 20 ms) à la suite d’un traitement par ENHERTU à raison de 6,4 mg/kg toutes les 3 semaines (1,2 fois plus élevé que la dose recommandée) par rapport au cycle 1 ou au cycle 3, 7 heures après la dose (N = 49).

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan a été évaluée chez des patients atteints de cancer. Après l’administration d’une dose unique, les expositions (C_max et ASC) au trastuzumab déruxtécan et à l’inhibiteur de la topoïsomérase I (DXd) libéré ont augmenté de façon proportionnelle à la dose sur une gamme posologique allant de 3,2 mg/kg à 8 mg/kg (environ de 0,6 à 1,5 fois la dose recommandée). Les paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab déruxtécan et du DXd se sont révélés semblables chez les patients atteints d’un cancer du sein à faible expression de HER2 et chez ceux porteurs de tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC)

Tableau 24 – Paramètres pharmacocinétiques suivant l’administration d’une dose de 5,4 mg/kg de trastuzumab déruxtécan d’après une analyse non compartimentale de patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif

Le tableau montre les valeurs moyennes arithmétiques (écart type) des paramètres pharmacocinétiques dans le cycle 1. ASCinf = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps 0 à l’infini; ASC(tau) = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps durant l’intervalle posologique; Cl = clairance; C_max = concentration sérique maximale observée; C_min = concentration sérique minimale; DXd = inhibiteur de la topoïsomérase I libéré; ND = Non déterminée (étant donné que l’on n’a pas évalué le DXd en tant que dose administrée, V_éq et Cl pour le DXd n’ont pas été évalués); T_max = temps nécessaire pour obtenir la concentration sérique maximale observée; V_éq = volume de distribution à l’état d’équilibre.

^a Pour le trastuzumab déruxtécan

^b Pour le DXd

^c Les valeurs rapportées sont des médianes (plage)

^d Le taux d’accumulation de trastuzumab déruxtécan et de DXd pour l’ASC(tau) au cycle 3 vs le cycle 1 a été déterminé suivant l’administration d’une dose de 6,4 mg/kg

Tableau 25 – Paramètres pharmacocinétiques suivant l’administration d’une dose de 6,4 mg/kg de trastuzumab déruxtécan d’après une analyse non compartimentale de patients atteints d’un cancer gastrique ou d’un cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif

Le tableau montre les valeurs moyennes arithmétiques (écart type) des paramètres pharmacocinétiques dans le cycle 1. ASCinf = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps 0 à l’infini; ASC(tau) = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps durant l’intervalle posologique; Cl = clairance; C_max = concentration sérique maximale observée; C_min = concentration sérique minimale; DXd = inhibiteur de la topoïsomérase I libéré; ND = non déterminée (étant donné que l’on n’a pas évalué le DXd en tant que dose administrée, V_éq et Cl pour le DXd n’ont pas été évalués); T_max = temps nécessaire pour obtenir la concentration sérique maximale observée; V_éq = volume de distribution à l’état d’équilibre.

^a Pour le trastuzumab déruxtécan

^b Pour le DXd

^c Les valeurs rapportées sont des médianes (plage)

^d Le taux d’accumulation de trastuzumab déruxtécan et de DXd a été déterminé à l’aide de l’ASC(tau) au cycle 3 vs le cycle 1

ENHERTU^MC (trastuzumab déruxtécan) Page 63 de 109

Distribution

D’après une analyse non compartimentale, le volume de distribution à l’état d’équilibre (V_éq) est de 3,66 L.

In vitro, le taux de liaison moyen de l’inhibiteur de la topoïsomérase I aux protéines plasmatiques humaines a été d’environ 97 %.

In vitro, le rapport des concentrations sanguine/plasmatique de l’inhibiteur de la topoïsomérase I a été d’environ 0,6.

Métabolisme

Le trastuzumab déruxtécan subit un clivage intracellulaire par les enzymes lysosomales, ce qui libère l’inhibiteur de la topoïsomérase I sous sa forme active.

L’anticorps monoclonal IgG1 humanisé anti-HER2 devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques de la même manière que l’IgG endogène.

Des études du métabolisme in vitro dans des microsomes hépatiques humains indiquent que l’inhibiteur de la topoïsomérase I est biotransformé principalement par l’isoenzyme CYP3A4, par des voies oxydatives, et qu’il n’est pas métabolisé de manière significative par les enzymes UGT ou d’autres enzymes du CYP.

Élimination

D’après une analyse non compartimentale, après l’administration par voie intraveineuse de trastuzumab déruxtécan chez des patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif métastatique, le paramètre de clairance du trastuzumab déruxtécan a été estimé à 10,4 mL/jour/kg. La demi-vie d’élimination apparente (t_½) du trastuzumab déruxtécan et de l’inhibiteur de la topoïsomérase I libéré a été d’environ 5,6 jours. D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, une augmentation cliniquement significative de la clairance du trastuzumab déruxtécan a été observée chez les patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif localement avancé ou métastatique par rapport à la clairance observée chez les patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif métastatique.

In vitro, l’inhibiteur de la topoïsomérase I a été un substrat de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1, de l’OATP1B3, de MATE2-K, de la MRP1 et de la BCRP. Une accumulation modérée (environ 35 % au cycle 3 par rapport au cycle 1) du trastuzumab déruxtécan a été observée.

Après avoir été administré par voie intraveineuse à des rats, l’inhibiteur de la topoïsomérase I a été principalement excrété dans les fèces, par la voie biliaire. L’inhibiteur de la topoïsomérase I a été le composant le plus abondant dans l’urine, les fèces et la bile. Après l’administration d’une seule dose de trastuzumab déruxtécan (6,4 mg/kg) par voie intraveineuse à des singes, l’inhibiteur de la topoïsomérase I libéré inchangé a été le composant le plus abondant dans l’urine et les fèces.

Linéarité/non-linéarité : Après l’administration par voie intraveineuse, l’exposition au trastuzumab déruxtécan et à l’inhibiteur de la topoïsomérase I libéré a augmenté de manière proportionnelle à la dose pour la gamme posologique allant de 3,2 mg/kg à 8,0 mg/kg (environ de 0,6 à 1,5 fois la dose recommandée), avec une variabilité interindividuelle faible ou modérée.

Populations et pathologies particulières

D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, l’âge (20 à 96 ans), la race, l’origine ethnique, le sexe et le poids corporel n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif

ENHERTU^MC (trastuzumab déruxtécan) Page 64 de 109

sur les paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab déruxtécan ou de l’inhibiteur de la topoïsomérase I libéré.

• Insuffisance hépatique

  La pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan ou du DXd chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave n’est pas connue.

• Insuffisance rénale

  La pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan ou du DXd chez les patients présentant une insuffisance rénale grave n’est pas connue.

10.4 Immunogénicité

Toutes les protéines thérapeutiques sont potentiellement immunogènes.

La détection de la formation d’anticorps dépend grandement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. De plus, la fréquence de production d’anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, tels que la méthode d’analyse, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et toute maladie sous-jacente. C’est pourquoi il est difficile de tirer des conclusions de la comparaison de la fréquence d’anticorps observée dans les études décrites ci-dessous à celle d’anticorps dans d’autres études ou dirigés contre d’autres produits.

Aux doses de 5,4 mg/kg et de 6,4 mg/kg évaluées dans le cadre des études cliniques, 2,2 % (70/3124) des patients évaluables ont présenté des anticorps dirigés contre le trastuzumab déruxtécan après le traitement par ENHERTU. La fréquence des anticorps neutralisants dirigés contre le trastuzumab déruxtécan apparus en cours de traitement était de 0,1 % (3/3124). La production d’anticorps dirigés contre le trastuzumab déruxtécan n’a pas d’effet apparent sur les caractéristiques pharmacocinétiques d’ENHERTU, sur son efficacité ou sur son innocuité.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conservation des fioles

Conserver les fioles d’ENHERTU au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) dans la boîte d’origine pour protéger le médicament de la lumière jusqu’au moment de la reconstitution.

Ne pas congeler.

Durée de vie de la solution reconstituée

Le produit ne contient aucun agent de conservation. En raison de l’absence d’agents de conservation, il est recommandé d’utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, l’utilisateur doit respecter la durée et les conditions d’entreposage et celles-ci ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 ºC.

Si la reconstitution est effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées, la solution reconstituée peut être conservée à une température de 2 à 8 ºC pendant une période maximale de 48 heures après sa reconstitution, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

Durée de vie de la solution diluée

Il est recommandé d’utiliser la solution immédiatement après sa dilution. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution reconstituée qui a été diluée dans un sac de perfusion contenant une solution de dextrose à 5 % peut être conservée à la température ambiante

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jusqu’à 4 heures (incluant la préparation et la perfusion), ou au réfrigérateur (entre 2 et 8 ºC) jusqu’à 24 heures, à l’abri de la lumière. Ces durées de conservation débutent au moment de la dilution.

Mise au rebut

Voir 12 Instructions particulières de manipulation du produit.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Afin de prévenir des erreurs liées au produit médicinal, il est important de vérifier l’étiquette des fioles pour s’assurer que le produit médicinal préparé et administré est bien ENHERTU (trastuzumab déruxtécan) et non du trastuzumab ou du trastuzumab emtansine.

ENHERTU est un agent cytotoxique. Il faut appliquer les procédures appropriées pour la conservation, la préparation, l’administration et la mise au rebut des agents de chimiothérapie. Il faut appliquer les techniques aseptiques appropriées pour la reconstitution et la dilution des agents de chimiothérapie.

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Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : trastuzumab déruxtécan

Nom chimique : Immunoglobuline G1 kappa, anti-[Homo sapiens ERBB2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique, récepteur tyrosine-protéine kinase erbB-2, EGFR2, HER2, HER-2, p185c-erbB2, NEU, CD340)], anticorps monoclonal humanisé conjugué au déruxtécan, comprenant un segment de liaison et un dérivé de la camptothécine; chaîne lourde gamma1 (1-450) [VH humanisé (Homo sapiens IGHV3-66*01 (81,60 %) -(IGHD)-IGHJ4*02)[8.8.13] (1-120) -Homo sapiens IGHG1*03v, G1m3>G1m17, nG1m1 (CH1 R120>K (217) (121-218), charnière (219-233),CH2 (234-343), CH3 E12 (359), M14 (361) (344-448), CHS (449-450)) (121-450)], (223-214’)-disulfure avec la chaîne légère kappa (1'-214') [V-KAPPA humanisé (Homo sapiens IGKV1-39*01 (86,20 %) -IGKJ1*01)[6.3.9] (1'-107') -Homo sapiens IGKC*01, Km3 A45.1, V101 (108'-214')]; dimère (229-229":232-232")-bisdisulfure; conjugué, sur 8 cystéinyl en moyenne, au déruxtécan, comprenant un segment de liaison et un dérivé de la camptothécine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆₄₆₀H₉₉₇₂N₁₇₂₄O₂₀₁₄S₄₄ +H×8+C₅₂H₅₆FN₉O₁₃× 8 = C6876H10428F8N1796O2118S44

Masse : 153 701,98 [forme déglycosylée, C-terminal Lys (+)]

Structure :

Propriétés physicochimiques : Le trastuzumab déruxtécan est une poudre lyophilisée dont la couleur va de blanc à blanc jaunâtre.

Norme pharmaceutique : Reconnue

Caractéristiques du produit

Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps ciblant le récepteur HER2 conjugué à un inhibiteur de la topoïsomérase. L’anticorps est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant; l’inhibiteur de la topoïsomérase I et le segment de liaison sont produits par synthèse chimique. Environ 8 molécules de déruxtécan sont fixées à chaque molécule d’anticorps.

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14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Cancer du sein HER2 positif après un traitement néoadjuvant ciblant HER2

Tableau 26 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients de l’essai clinique atteints d’un cancer du sein HER2 positif présentant une maladie infiltrante résiduelle après un traitement néoadjuvant ciblant HER2

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude (DESTINY-Breast05)

L’efficacité et l’innocuité d’ENHERTU ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast05, une étude multicentrique de phase III à répartition aléatoire et menée en mode ouvert chez des patients adultes atteints d’un cancer du sein HER2 positif présentant une maladie infiltrante résiduelle après un traitement néoadjuvant. La surexpression de HER2 (score de 3+ à l’IHC ou résultat positif à l’ISH) a été confirmée par un laboratoire central.

Les patients étaient admis à l’étude s’ils présentaient au moins un critère de risque élevé : inopérables au moment du diagnostic (stades cliniques T4, N0-3, M0 ou T1-3, N2-3, M0) avec maladie infiltrante résiduelle dans les ganglions lymphatiques mammaires ou axillaires, ou opérables au moment du diagnostic (stades cliniques T1-3, N0-1, M0) avec présence d’une atteinte ganglionnaire à l’examen anatomopathologique (ypN1-3) après le traitement néoadjuvant.

Ont été exclus de l’étude les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite ayant nécessité un traitement par des stéroïdes, une pneumopathie interstitielle/pneumonite au moment de la sélection, ou un indice fonctionnel ECOG > 1.

Les patients ont reçu une radiothérapie adjuvante concomitante ou séquentielle à la discrétion du chercheur et une hormonothérapie conformément aux lignes directrices locales. Tous les patients ont subi une tomodensitométrie (TDM) thoracique lors de la sélection; ceux traités par radiothérapie ont également fait l’objet d’un suivi régulier par TDM thoracique pendant la période de traitement et après la fin du traitement.

Les patients ont été stratifiés en fonction de la possibilité d’opérer leur cancer au moment du diagnostic (opérable, inopérable), de l’atteinte ganglionnaire à l’examen anatomopathologique

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après le traitement néoadjuvant (positif, négatif), de l’expression tumorale des récepteurs hormonaux (positive, négative) et du traitement néoadjuvant ciblant HER2 (1 ou 2 agents).

Le traitement par ENHERTU a été administré pendant un maximum de 14 cycles ou jusqu’à la récidive de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la survie sans maladie infiltrante (SSMI), définie comme le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la survenue du premier des événements suivants : récidive locorégionale et ipsilatérale du cancer du sein infiltrant, récidive de la maladie à distance, cancer infiltrant le sein controlatéral, ou décès toutes causes confondues. Le critère d’évaluation secondaire clé de l’efficacité était la survie sans maladie (SSM), définie comme le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la date de la première survenue d’un événement lié à la SSM, notamment d’un deuxième cancer primitif non mammaire ou d’un carcinome canalaire in situ ipsilatéral ou controlatéral. Les autres critères d’évaluation secondaires étaient l’intervalle sans métastases cérébrales, l’intervalle sans récidive à distance et la survie globale (SG).

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient similaires entre les groupes de traitement. Parmi les 1635 patients répartis au hasard, l’âge médian était de 50,5 ans (fourchette : 21 à 83) et 10,0 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 99,6 % étaient des femmes; 38,8 % étaient de race blanche, 48,0 %, d’origine asiatique et 2,1 %, de race noire ou d’origine afro-américaine. Les caractéristiques tumorales étaient les suivantes : 71,2 % des patients présentaient des tumeurs RH+ et 28,8 %, des tumeurs RH-; 52,3 % avaient des tumeurs inopérables au moment du diagnostic (T4, N0-3, M0 ou T1-3, N2-3, M0); et 80,6 % présentaient une atteinte ganglionnaire à l’examen anatomopathologique après le traitement néoadjuvant (ypN1-3). Les caractéristiques du traitement néoadjuvant étaient les suivantes : 21,2 % des patients ont reçu un traitement néoadjuvant comportant un seul agent ciblant HER2; 78,8 % ont reçu un traitement néoadjuvant comportant deux agents ciblant HER2; 50,3 % des patients ont reçu des anthracyclines et 100 % ont reçu des taxanes dans le cadre du schéma néoadjuvant. Les caractéristiques de la radiothérapie adjuvante étaient les suivantes : 37,0 % des patients ont reçu une radiothérapie adjuvante séquentielle et 56,1 % ont reçu une radiothérapie adjuvante concomitante.

Résultat de l’étude (DESTINY-Breast05)

L’étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SSMI et de la SSM des patients répartis au hasard pour recevoir ENHERTU comparativement à ceux qui ont reçu le T-DM1. Les résultats de l’évaluation de l’efficacité sont résumés dans le tableau 27, la Figure 1 et la Figure 2.

Tableau 27 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité de l’étude DESTINY-Breast05

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IC = intervalle de confiance

^a La valeur p bilatérale, calculée à l’aide d’un test de Mantel-Haenszel stratifié, a franchi le seuil d’efficacité fixé à 0,0183.

^b La valeur p bilatérale, calculée à l’aide d’un test de Mantel-Haenszel stratifié, a franchi le seuil d’efficacité fixé à 0,0144.

Figure 1 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie infiltrante (SSMI)

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Figure 2 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie (SSM)

Des améliorations similaires de la SSMI et de la SSM ont été observées dans l’ensemble des sous-groupes prédéfinis.

Cancer du sein HER2 positif après au moins un traitement anti-HER2 antérieur

Tableau 28 – Résumé des caractéristiques démographiques des patientes ayant pris part à l’étude clinique sur le cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique après au moins un traitement anti-HER2

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude (DESTINY-Breast03)

L’efficacité et l’innocuité d’ENHERTU ont été démontrées dans une étude multicentrique de phase III à répartition aléatoire, en mode ouvert et contrôlée par un traitement actif intitulée DESTINY-Breast03.

L’étude a été menée chez des patients adultes atteints d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui avaient déjà reçu des traitements par le trastuzumab et un

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taxane pour une maladie métastatique ou qui avaient présenté une récidive de la maladie pendant le traitement adjuvant ou néoadjuvant, ou dans les 6 mois suivant la fin de ces traitements comprenant le trastuzumab et un taxane. Les échantillons de tumeur du sein archivés devaient permettre de confirmer la surexpression de HER2 définie comme un score de 3+ par immunohistochimie ou un résultat positif par hybridation in situ. Étaient exclus de l’étude les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite ayant nécessité un traitement par des stéroïdes ou présentant une pneumopathie interstitielle/pneumonite au moment de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques, les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire cliniquement importante et les patients ayant déjà reçu un traitement par un conjugué anticorps-médicament ciblant HER2 contre la maladie métastatique. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir ENHERTU à 5,4 mg/kg (N = 261) ou le trastuzumab emtansine à 3,6 mg/kg (N = 263) par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La répartition aléatoire a été stratifiée selon l’expression des récepteurs hormonaux, le traitement antérieur par le pertuzumab et les antécédents de maladie viscérale. Le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

La principale mesure de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par un examen central indépendant avec insu (ECII) selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La survie globale (SG) était un critère d’évaluation secondaire clé de l’efficacité. Le taux de réponse objective (TRO) confirmé constituait un critère d’évaluation secondaire.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient généralement similaires entre les groupes de traitement. Parmi les 524 patients répartis au hasard, l’âge médian était de 54 ans (plage de 20,2 à 83,1); 99,6 % étaient des femmes, 59,9 % étaient asiatiques, 27,3 %, blancs et 3,6 %, noirs ou afro-américains; indice fonctionnel de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (62,8 %) ou de 1 (36,8 %); expression des récepteurs hormonaux (51,9 %); présence d’une maladie viscérale (73,3 %); présence de métastases cérébrales stables (15,6 % au début de l’étude), et 253 (48,3 %) patients avaient déjà reçu un traitement par voie générale pour une maladie métastatique. Le pourcentage de patients qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique était de 9,5 %, et 6,7 % avaient précédemment reçu exactement un traitement anti-HER2 à titre de traitement néoadjuvant ou adjuvant et présenté une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 mois qui ont suivi ce dernier (12 mois chez ceux traités par le pertuzumab). Les précédents traitements anticancéreux anti-HER2 les plus souvent reçus par les patients comprenaient le trastuzumab (99,6 %), le pertuzumab (61,1 %) et un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de HER2 (14,9 %). Quarante-deux pour cent des patients avaient déjà reçu une hormonothérapie.

Résultats de l’étude (DESTINY-Breast03)

Lors de l’analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP fondée sur 245 événements (73 % du total des événements prévus pour l’analyse finale), l’étude a révélé une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP des patients répartis au hasard pour recevoir ENHERTU comparativement à ceux qui ont reçu le trastuzumab emtansine. La deuxième analyse intermédiaire prédéfinie de la SG a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG.

Les résultats sur l’efficacité sont résumés dans le tableau 29 et la figure 3.

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Tableau 29 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité de l’étude DESTINY-Breast03

IC = intervalle de confiance; NA = non atteint, NÉ = non évaluable

Les IC à 95 % pour la SSP sont calculés au moyen de la méthode de Brookmeyer et Crowley. ^a Date limite de collecte des données : 21 mai 2021. La durée médiane de suivi chez les patientes a été de 15,9 mois (plage de 0,0 à 32,7) dans le groupe sous ENHERTU et de 15,3 mois (plage de 0,0 à 31,3) dans le groupe sous trastuzumab emtansine.

^b Date limite de collecte des données : 25 juillet 2022 pour une analyse intermédiaire prédéfinie de la

SG. La durée médiane de suivi chez les patientes a été de 28,4 mois (plage de 0,0 à 46,9) dans le groupe sous ENHERTU et de 26,5 mois (plage de 0,0 à 45,0) dans le groupe sous trastuzumab emtansine.

^c TRO confirmé

^* Fondé sur un modèle de risques proportionnels de Cox stratifié

^† Fondée sur un test de Mantel-Haenzel stratifié; comparée au seuil d’efficacité de 2,04 x 10^{-4 ‡} Présentée avec 6 décimales

^ᶲ Fondée sur un test de Mantel-Haenzel stratifié; comparée au seuil d’efficacité de 1,3 x 10^-2 (avec

68 % du total des événements prévus pour l’analyse finale)

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Figure 3 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par ECII

Figure 4 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

Les résultats suivants relatifs à la SSP, confirmés par l’ECII, (groupe sous ENHERTU vs sous trastuzumab emtansine) ont été observés lors de l’analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP dans des sous-groupes prédéfinis en fonction de facteurs de stratification et de caractéristiques pathologiques : les rapports de risques instantanés (RRI) ont été de 0,32 (IC à 95 % : 0,22; 0,46) chez les patients dont la tumeur exprimait des récepteurs hormonaux (n = 272) et de 0,30 (IC à 95 % : 0,20; 0,44) chez ceux dont la tumeur n’exprimait pas de récepteurs hormonaux (n = 248), de 0,31 (IC à 95 % : 0,22; 0,43) chez les patients ayant suivi un traitement antérieur par le pertuzumab (n = 320) et de 0,30 (IC à 95 % : 0,19; 0,47) chez ceux qui n’ont pas reçu un tel traitement (n = 204) ainsi que de 0,28 (IC à 95 % : 0,21; 0,38) et de 0,32 (IC à 95 % : 0,17; 0,58) chez les patients chez qui une maladie viscérale était présente (n = 384) ou absente (n = 140), respectivement.

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Cancer du sein HER2 positif après un traitement par le trastuzumab emtansine

Tableau 30 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients ayant pris part à l’étude clinique sur le cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique après un traitement par le trastuzumab emtansine

TCM = traitement choisi par le médecin

¹ Trastuzumab : 8 mg/kg par voie i.v. au jour 1 suivis de 6 mg/kg tous les 21 jours (de chaque cycle de

21 jours); capécitabine : 1250 mg/m² par voie orale deux fois par jour, du jour 1 au jour 14 de chaque cycle de 21 jours

² Lapatinib : 1250 mg par jour par voie orale, du jour 1 au jour 21 de chaque cycle de 21 jours;

capécitabine : 1250 mg/m² par voie orale deux fois par jour, du jour 1 au jour 14 de chaque cycle de 21 jours)

Étude : DESTINY-Breast02

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude (DESTINY-Breast02)

L’efficacité et l’innocuité d’ENHERTU ont été évaluées dans l’étude DESTINY Breast02, une étude multicentrique de phase III à répartition aléatoire, menée en mode ouvert et contrôlée par traitement actif qui a recruté des patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique et qui ont été traités auparavant par le trastuzumab emtansine.

Des échantillons archivés de tumeurs mammaires étaient requis afin de confirmer la positivité pour HER2, définie comme un score de 3+ par immunohistochimie ou un résultat positif par hybridation in situ. Étaient exclus de l’étude les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite ayant nécessité un traitement par des stéroïdes ou présentant une pneumopathie interstitielle/pneumonite au moment de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques et les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque cliniquement importante. Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport de 2:1 pour recevoir ENHERTU à 5,4 mg/kg (N = 406) par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou un traitement choisi par le médecin (TCM; N = 202, trastuzumab plus capécitabine ou lapatinib plus capécitabine). La répartition aléatoire a été stratifiée selon l’expression des récepteurs hormonaux, le traitement antérieur par le pertuzumab et les antécédents de maladie viscérale. Le traitement a été administré jusqu’à la

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progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

La principale mesure de l’efficacité était la SSP évaluée par ECII selon les critères RECIST v1.1. La SG était le principal critère d’évaluation secondaire de l’efficacité. Le taux de réponse objective (TRO) confirmé et la durée de la réponse (DDR) constituaient les critères d’évaluation secondaires.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient similaires entre les groupes de traitement. Parmi les 608 patients répartis au hasard, l’âge médian était de 54 ans (plage de 22 à 88); 99,2 % étaient des femmes; 63,2 % étaient blancs, 29,3 % d’origine asiatique et 2,8 % noirs ou afro-américains; indice fonctionnel ECOG de 0 (57,4 %) ou de 1 (42,4 %); expression des récepteurs hormonaux (58,6 %); présence d’une maladie viscérale (78,3 %); présence de métastases cérébrales au départ (18,1 %); traitement antérieur à action générale pour une maladie métastatique (4,9 %); et traitement antérieur par le pertuzumab (78,0 %).

Résultats de l’étude (DESTINY-Breast02)

La durée médiane du suivi des patients a été de 21,5 mois (plage de 0,1 à 45,6) dans le groupe sous ENHERTU et de 18,6 mois (plage de 0,0 à 45,7) dans le groupe ayant reçu le TCM. L’étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP selon l’ECII et de la SG des patients affectés aléatoirement à ENHERTU plutôt qu’au TCM.

Les résultats sur l’efficacité sont résumés dans le tableau , la figure 5 et la figure 6.

Tableau 31 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité de l’étude DESTINY-Breast02

IC = intervalle de confiance; NÉ = non évaluable

Les IC à 95 % pour la SSP sont calculés au moyen de la méthode de Brookmeyer et Crowley.

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^a Fondée sur un modèle de risques proportionnels de Cox stratifié

^b Taux de réponse objective confirmé par ECII

^† Fondée sur un test de Mantel-Haenszel stratifié

^‡ Présentée avec 6 décimales

^ᶲ Fondée sur un test de Mantel-Haenszel stratifié; ayant dépassé le seuil d’efficacité de 0,004

Figure 5 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par ECII

Figure 6 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

Des résultats similaires en ce qui concerne la SSP ont été observés dans les sous-groupes de patients selon les facteurs de stratification suivants : expression des récepteurs hormonaux (positive ou négative), traitement antérieur par le pertuzumab et antécédents de maladie viscérale.

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Étude : DESTINY-Breast01

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude (DESTINY-Breast01)

L’efficacité et l’innocuité d’ENHERTU ont été démontrées au cours de l’étude DESTINY-Breast01, une étude multicentrique ouverte de phase II portant sur un seul agent.

L’étude a recruté des patientes adultes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui avaient déjà reçu un traitement par le trastuzumab emtansine. Les patientes avaient reçu au moins deux schémas anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100 %), le trastuzumab (100 %) et le pertuzumab (65,8 %). Des échantillons archivés de tumeurs mammaires étaient requis afin de confirmer la positivité pour HER2, définie comme un score de 3+ par IHC ou un résultat positif par ISH. Étaient exclues de l’étude les patientes ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle traitée ou de pneumopathie interstitielle au moment de la sélection, les patientes présentant des métastases cérébrales symptomatiques n’ayant pas été traitées et les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement importante. ENHERTU a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 5,4 mg/kg une fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie, jusqu’au décès, jusqu’au retrait du consentement ou jusqu’à l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmé selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) dans la population en intention de traiter, tel qu’il était évalué par un comité d’examen central indépendant. La durée de la réponse (DDR) était un critère d’évaluation secondaire de l’efficacité.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patientes inscrites à l’étude DESTINY-Breast01 (N = 184) étaient les suivantes : âge médian de 55 ans (plage de 28 à 96); sexe féminin (100 %); race blanche (54,9 %), asiatique (38,0 %) et noire ou afro-américaine (2,2 %); indice fonctionnel ECOG de 0 (55,4 %) ou de 1 (44,0 %); positivité pour les récepteurs hormonaux (52,7 %); présence d’une maladie viscérale (91,8 %); présence de métastases cérébrales stables (13 %); nombre médian de traitements antérieurs dans un contexte de maladie métastatique : 5 (plage de 2 à 17); traitement antérieur par le pertuzumab (65,8 %); somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm : 42,4 %, ≥ 5 cm : 50,0 %).

Résultat de l’étude (DESTINY-Breast01)

La durée médiane du suivi chez les patientes a été de 11,1 mois (plage de 0,7 à 19,9). Le TRO confirmé a été de 60,9 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 53,4 à 68,0) et la DDR médiane avec réponse confirmée a été de 14,8 mois (IC à 95 % : 13,8; 16,9).

Les résultats sur l’efficacité sont résumés au tableau 32.

Tableau 32 – Résultats sur l’efficacité déterminés par un comité d’examen central indépendant des données de l’étude DESTINY-Breast01

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Durée de la réponse

Médiane^†, mois (IC à 95 %)*

14,8

(13,8; 16,9) IC à 95 % pour le TRO calculé au moyen de la méthode de Clopper-Pearson IC = intervalle de confiance

IC à 95 % calculés au moyen de la méthode de Brookmeyer-Crowley

* La DDR est basée sur un suivi d’une durée médiane de 11,1 mois.

^† Selon les estimations de Kaplan-Meier

Chez les patientes de l’étude DESTINY-Breast01, le sous-groupe ayant reçu un traitement antérieur par le pertuzumab a eu un TRO confirmé de 65 % (IC à 95 % : 55; 73) et celui n’ayant reçu aucun traitement antérieur par le pertuzumab a eu un TRO confirmé de 54 % (IC à 95 % : 41; 67). Le sous-groupe à récepteurs hormonaux positifs (RH+) au départ a eu un TRO confirmé de 58 % (IC à 95 % : 47; 68) et le sous-groupe RH négatif (RH-) au départ, un TRO confirmé de 66 % (IC à 95 % : 55; 76). Les résultats doivent être interprétés avec prudence en raison des risques inhérents aux analyses de sous-groupes en général.

Cancer du sein à faible et à ultrafaible expression de HER2

Tableau 33 – Résumé des caractéristiques démographiques des patientes ayant pris part à l’étude clinique sur le cancer du sein inopérable ou métastatique à faible et à ultrafaible expression de HER2

*L’étude comprenait des patientes atteintes d’un cancer du sein à faible ou à ultrafaible expression de HER2.

** L’étude comprenait des patientes atteintes d’un cancer du sein à faible expression de HER2. ¹ Capécitabine : 1000 à 1250 mg/m² par voie orale deux fois par jour, du 1^er au 14^e jour de chaque cycle de 21 jours.

² Nab-paclitaxel : 100 mg/m² par voie i.v. les jours 1, 8 et 15 (de chaque cycle de 28 jours). ³ Paclitaxel : 80 mg/m² par voie i.v. les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. ⁴ Éribuline : 1,4 mg/m² par voie i.v. les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.

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⁵ Gemcitabine, option 1 : 800 à 1200 mg/m² par voie i.v. les jours 1 et 8 (de chaque cycle de 21 jours);

option 2 : 800 à 1200 mg/m² par voie i.v. les jours 1, 8 et 15 (de chaque cycle de 28 jours). ⁶ Nab-paclitaxel, option 1 : 260 mg/m² par voie i.v. (tous les 21 jours); option 2 : 100 mg/m² ou

125 mg/m² par voie i.v. les jours 1, 8, et 15 (de chaque cycle de 28 jours). ⁷ Paclitaxel, option 1 : 175 mg/m² par voie i.v. (tous les 21 jours); option 2 : 80 mg/m² par voie i.v. (une fois par semaine)

Étude DESTINY-Breast06

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude (DESTINY-Breast06)

L’efficacité d’ENHERTU a été évaluée dans l’étude DESTINY-Breast06, une étude multicentrique de phase III à répartition aléatoire et menée en mode ouvert chez 866 patientes adultes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique RH+ à faible expression de HER2 (1+ à l’IHC ou 2+ à l’IHC et ISH-) ou à ultrafaible expression de HER2 (score de 0 à l’IHC avec coloration de la membrane, correspondant à un score à l’IHC > 0 et < 1+ dans l’étude), selon l’évaluation réalisée au laboratoire central à l’aide de l’anticorps primaire monoclonal de lapin (4B5) de la trousse PATHWAY anti-HER2/neu de Ventana et une mesure de l’expression de HER2 par une méthode d’ISH validée. L’expression ultrafaible de HER2 est définie par une coloration faible et incomplète de la membrane dans > 0 % et ≤ 10 % des cellules tumorales. Les patientes étaient admissibles si leur maladie avait progressé (a) pendant au moins 2 endocrinothérapies pour une maladie métastatique ou (b) pendant une endocrinothérapie pour une maladie métastatique, si la progression était survenue dans les 24 mois suivant le début d’une endocrinothérapie adjuvante, ou dans les 6 mois suivant le début d’une endocrinothérapie de première intention en association avec un inhibiteur de CDK4/6 pour une maladie métastatique. Les patientes ayant déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante étaient admissibles à l’étude si l’intervalle sans maladie était supérieur à 12 mois. Étaient exclues de l’étude les patientes ayant déjà reçu une chimiothérapie pour une maladie avancée ou métastatique, les patientes ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite ayant nécessité un traitement par des stéroïdes ou présentant une pneumopathie interstitielle/pneumonite au moment de la sélection, ainsi que les patientes présentant une maladie cardiovasculaire non maîtrisée ou grave, des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques ou un indice fonctionnel ECOG > 1.

Les patientes ont été réparties selon un rapport de 1:1 pour recevoir ENHERTU à 5,4 mg/kg (N = 436) par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou une monochimiothérapie choisie par le médecin (N = 430, capécitabine : 60 %, nab-paclitaxel : 24 % ou paclitaxel : 16 %). Après la répartition aléatoire, les patientes ont été stratifiées en fonction de l’utilisation antérieure d’un inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non), de l’utilisation antérieure d’un taxane pour une maladie non métastatique (oui ou non) et de l’expression de HER2 dans les échantillons de tissu tumoral (score de 2+ à l’IHC et résultat négatif à l’ISH ou score de 1+ à l’IHC ou score > 0 et < 1+ à l’IHC). Le traitement par ENHERTU a été administré jusqu’à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la SSP chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à faible expression de HER2, évaluée par un ECII selon les critères RECIST v1.1. Les critères d’évaluation secondaires clés de l’efficacité étaient la SSP évaluée par un ECII selon les critères RECIST v1.1 dans l’ensemble de la population à l’étude (HER2 à faible expression et HER2 à ultrafaible expression), la SG chez les patientes ayant HER2 à faible expression et la SG dans l’ensemble de la population à l’étude. Le TRO et la DDR figuraient parmi les autres critères d’évaluation secondaires.

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Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la tumeur étaient similaires entre les groupes de traitement. Chez les 866 patientes réparties au hasard, l’âge médian était de 57 ans (plage de 28 à 87); 31 % étaient âgées de 65 ans ou plus; 99,9 % étaient des femmes; 53 % étaient de race blanche, 35 % étaient d’origine asiatique et 1 % étaient de race noire ou d’origine afro-américaine. Les patientes affichaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (59 %) ou 1 (39 %) au départ; 18 % avaient obtenu un score HER2 > 0 et < 1+ à l’IHC, 55 %, un score de 1+ à l’IHC, et 27 %, un score de 2+ à l’IHC et un résultat négatif à l’ISH; 67 % avaient des métastases hépatiques, 32 %, des métastases pulmonaires, 8 %, des métastases cérébrales et 3 %, uniquement des métastases osseuses. Les patientes avaient déjà reçu une médiane de 2 endocrinothérapies pour une maladie métastatique (plage de 1 à 5); 17 % en avaient reçu une et 68 % en avaient reçu deux. Quatre-vingt-neuf pour cent (89 %) des patientes avaient déjà reçu une endocrinothérapie en association avec un inhibiteur de CDK4/6 pour une maladie métastatique, et 41 % avaient déjà reçu un traitement par un taxane pour une maladie non métastatique.

Résultats de l’étude (DESTINY-Breast06)

La durée médiane du suivi chez les patientes a été de 18,6 mois dans le groupe sous ENHERTU et de 17,8 mois dans le groupe sous chimiothérapie. L’étude a révélé une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP des patientes affectées aléatoirement à ENHERTU plutôt qu’à la chimiothérapie à la fois dans la cohorte à faible expression de HER2 et dans l’ensemble de la population de l’étude. Les données de survie globale (SG) n’étaient pas complètes au moment de l’analyse finale de la SSP. Les résultats sur l’efficacité sont résumés au tableau 34, à la figure 7 et à la figure 8.

Tableau 34 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast06

ECII = examen central indépendant avec insu; IC = intervalle de confiance ^a Selon un modèle à risques proportionnels stratifié de Cox

^b Selon un modèle à risques proportionnels non stratifié de Cox

^c Présenté avec quatre décimales

^d Selon un test stratifié de Mantel-Haenszel; comparé à la valeur seuil de l’efficacité de 0,05. ^e Selon un test non stratifié de Mantel-Haenszel; comparé à la valeur seuil de l’efficacité de 0,015.

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Dans la population à faible expression de HER2, le taux confirmé de réponse objective était de 56,5 % (IC à 95 % : 51,2; 61,7) et de 32,2 % (IC à 95 % : 27,4; 37,3) chez les patientes réparties aléatoirement pour recevoir ENHERTU et la chimiothérapie, respectivement. La durée médiane de la réponse a été de 14,1 mois (IC à 95 % : 11,8; 15,9) et de 8,6 mois (IC à 95 % : 6,7; 11,3) chez les patientes réparties aléatoirement pour recevoir ENHERTU et la chimiothérapie, respectivement. Dans la population à faible expression de HER2, 9 (2,5 %) patientes ont obtenu une réponse complète et 194 (54,0 %) patientes ont obtenu une réponse partielle dans le groupe ENHERTU, comparativement à aucune patiente ayant obtenu une réponse complète et à 114 (32,2 %) patientes ayant obtenu une réponse partielle et traitées par chimiothérapie.

Dans l'ensemble de la population, le TRO était de 57,3 % (IC à 95 % : 52,5; 62,0) et de 31,2 % (IC à 95 % : 26,8; 35,8) chez les patientes du groupe ENHERTU et du groupe chimiothérapie, respectivement. La DDR médiane était de 14,3 mois (IC à 95 % : 12,5; 15,9) et de 8,6 mois (IC à 95 % : 6,9; 11,5) chez les patientes réparties aléatoirement pour recevoir ENHERTU et la chimiothérapie, respectivement. Dans l'ensemble de la population, 13 (3,0 %) patientes ont obtenu une réponse complète et 237 (54,4 %) patientes ont obtenu une réponse partielle dans le groupe ENHERTU, comparativement à aucune patiente ayant obtenu une réponse complète et à 134 (31,2 %) patientes ayant obtenu une réponse partielle parmi les patientes traitées par chimiothérapie.

Figure 7 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (population à faible expression de HER2)

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Figure 8 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (ensemble de la population à l’étude)

Dans le sous-groupe à ultrafaible expression de HER2, la SSP médiane a été de 13,2 mois (IC à 95 % : 9,8; 17,3) chez les patientes affectées aléatoirement à ENHERTU et de 8,3 mois (IC à 95 % : 5,8; 15,2) chez les patientes affectées aléatoirement à la chimiothérapie. La SSP a été plus longue dans le groupe traité par ENHERTU (rapport des risques instantanés de 0,78 [IC à 95 % : 0,50; 1,21]). Le taux de réponse objective confirmé a atteint 61,8 % (IC à 95 % : 50,0; 72,8) et 26,3 % (IC à 95 % : 16,9 à 37,7) chez les patientes affectées aléatoirement à ENHERTU et à la chimiothérapie, respectivement. La durée médiane de la réponse a été de 14,3 mois (IC à 95 % : 9,2; 20,7) et de 14,1 mois (IC à 95 % : 5,9; non estimable) chez les patientes réparties aléatoirement dans le groupe sous ENHERTU et dans le groupe sous chimiothérapie, respectivement.

Étude DESTINY-Breast04

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude (DESTINY-Breast04)

L’efficacité et l’innocuité d’ENHERTU ont été évaluées dans le cadre de l’étude DESTINY-Breast04, une étude multicentrique de phase III à répartition aléatoire, menée en mode ouvert chez 557 patients adultes atteints d’un cancer du sein inopérable ou métastatique à faible expression de HER2.

Cette étude se composait de 2 cohortes, soit 494 patients atteints d’un cancer à récepteurs hormonaux positifs (RH+) et 63 patients atteints d’un cancer à récepteurs hormonaux négatifs (RH-). La faible expression de HER2 était définie par l’obtention d’un score de 1+ à l’IHC ou d’un score de 2+ à l’IHC jumelé à un résultat négatif à l’ISH, selon l’évaluation d’un laboratoire central réalisée à l’aide de l’anticorps primaire monoclonal de lapin (4B5) de la trousse PATHWAY anti-HER2/neu et du test INFORM HER2 Dual ISH de Ventana, conformément aux lignes directrices de 2018 du College of American Pathologists (CAP) pour la détermination de l’expression de HER2 dans le cancer du sein. Pour être admises, les patients devaient avoir

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préalablement reçu au moins une chimiothérapie (mais pas plus de deux) pour une maladie métastatique ou présenté une récidive de la maladie pendant une chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de ce traitement. Les personnes atteintes d’un cancer du sein RH+ devaient être réfractaires à une endocrinothérapie antérieure, leur maladie ayant progressé pendant au moins un de ce type de traitement, et être considérées par le chercheur comme ne pouvant plus retirer de bienfaits additionnels d’une autre endocrinothérapie.

Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport de 2:1 pour recevoir ENHERTU à 5,4 mg/kg (N = 373) par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou un agent de chimiothérapie choisi par le médecin (N = 184; éribuline, capécitabine, gemcitabine, nab-paclitaxel ou paclitaxel). La répartition aléatoire a été stratifiée selon l’expression de HER2 des échantillons de tissu tumoral (1+ à l’IHC ou 2+ à l’IHC et ISH-), le nombre de chimiothérapies antérieures pour une maladie métastatique (1 ou 2) et l’expression des RH/un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (RH+ avec traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6, RH+ sans traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6, ou RH-). Le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. Étaient exclus de l’étude les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite ayant nécessité un traitement par des stéroïdes ou présentant une pneumopathie interstitielle/pneumonite au moment de la sélection et de cardiopathie cliniquement importante. Les patients qui présentaient des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou un indice fonctionnel ECOG > 1 étaient également exclus de l’étude.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la SSP chez les patients atteints d’un cancer du sein RH+, évaluée par un ECII selon les critères RECIST v1.1. Les critères d’évaluation secondaires clés de l’efficacité étaient la SSP évaluée par un ECII selon les critères RECIST v1.1 dans l’ensemble de la population à l’étude (tous les patients RH+ et RH- ayant fait l’objet de la répartition aléatoire), la SG chez les patients RH+ et la SG dans l’ensemble de la population à l’étude. Le TRO et la DDR constituaient d’autres critères d’évaluation secondaires.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la tumeur étaient généralement similaires entre les groupes de traitement. Chez les 557 patients répartis au hasard, l’âge médian était de 56,5 ans (plage de 28,4 à 80,5); 23,5 % étaient âgés de 65 ans ou plus, 99,6 % étaient des femmes et 0,4 % étaient des hommes; 47,9 % étaient de race blanche, 40,0 % étaient d’origine asiatique et 1,8 % étaient de race noire ou d’origine afro-américaine. Les patients affichaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (54,8 %) ou de 1 (45,2 %) au départ; 57,6 % avaient obtenu un score de 1+ à l’IHC et 42,4 % avaient obtenu un score de 2+ à l’IHC et un résultat négatif à l’ISH; 69,8 % avaient des métastases hépatiques; 32,9 %, des métastases pulmonaires et 5,7 %, des métastases cérébrales stables; 51,9 %, 34,5 % et 11,5 % des patients présentaient une fonction rénale normale, une atteinte rénale légère et une atteinte rénale modérée, respectivement. Les patients atteints d’une maladie métastatique avaient déjà reçu un nombre médian de 3 (plage de 1 à 9) traitements à action générale, 57,6 % et 40,9 % d’entre eux ayant respectivement reçu 1 et 2 chimiothérapies, et un nombre médian de 2 endocrinothérapies (plage de 0 à 7), 28,5 % et 30,3 % d’entre eux ayant respectivement reçu 1 et 2 endocrinothérapies; 3,9 % étaient des cas de progression précoce (définis comme ayant présenté une récidive de la maladie pendant une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de ce traitement). Dans le cadre du traitement néoadjuvant/adjuvant, 46,3 % des patients avaient reçu des anthracyclines. Les patients atteints d’une maladie métastatique avaient reçu les agents cytotoxiques suivants : taxane (55,1 %), capécitabine (49,4 %), anthracyclines (19,4 %) et éribuline (9,2 %). Les

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patients RH+ avaient déjà reçu un nombre médian de 2 endocrinothérapies (plage de 0 à 9), et 70,4 % avaient déjà reçu un inhibiteur de CDK4/6.

Résultats de l’étude (DESTINY-Breast04)

La durée médiane du suivi chez les patients a été de 16,1 mois (plage de 0,3 à 33,1) dans le groupe sous ENHERTU et de 13,5 mois (plage de 0,0 à 27,8) dans le groupe sous chimiothérapie. Dans la cohorte RH+ comme dans l’ensemble de la population à l’étude, l’étude a révélé une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SG et de la SSP des patients affectés aléatoirement à ENHERTU plutôt qu’à la chimiothérapie.

Les résultats sur l’efficacité sont résumés dans le tableau 35, la figure 9 et la figure 10.

Tableau 35 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast04

Survie globale

ECII = examen central indépendant avec insu; IC = intervalle de confiance

La SSP, la SG et les IC à 95 % sont calculés au moyen de la méthode de Brookmeyer et Crowley. ^† Fondé sur un modèle de risques proportionnels de Cox stratifié

^‡ Fondée sur un test de Mantel-Haenszel stratifié; comparée au seuil d’efficacité de 0,05 * Fondée sur un test de Mantel-Haenszel stratifié; comparée au seuil d’efficacité de 0,00748

Dans la cohorte RH+, le TRO et la DDR médiane ont été respectivement de 52,6 % (IC à 95 % : 47,0; 58,0) et de 10,7 mois (IC à 95 % : 8,5; 13,7) dans le groupe sous ENHERTU, et de 16,3 % (IC à 95 % : 11,0; 22,8) et de 6,8 mois (IC à 95 % : 6,5; 9,9) dans le groupe sous chimiothérapie. Dans l’ensemble de la population à l’étude, le TRO et la DDR médiane ont été de 52,3 % (IC à 95 % : 47,1; 57,4) et de 10,7 mois (IC à 95 % : 8,5; 13,2) dans le groupe sous ENHERTU, et de 16,3 % (IC à 95 % : 11,3; 22,5) et de 6,8 mois (IC à 95 % : 6,0; 9,9) dans le groupe sous chimiothérapie.

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Figure 9 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par ECII (ensemble de la population à l’étude)

Figure 10 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (ensemble de la population à l’étude)

Dans une analyse exploratoire d’un sous-groupe de 64 (11,5 %) patientes atteintes d’insuffisance rénale modérée, le rapport des risques instantanés pour la SG s’est établi à 1,91 (IC à 95 % : 0,84; 4,36). Ces résultats doivent cependant être interprétés avec prudence en raison des risques inhérents aux analyses de sous-groupes.

Cancer gastrique ou cancer de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique

Tableau 36 – Résumé des données démographiques des patients ayant pris part à l’étude clinique sur le cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique

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¹ Le ramucirumab a été administré par perfusion intraveineuse les jours 1 et 15 d’un cycle de 28 jours

à la dose de 8 mg/kg.

² Le paclitaxel a été administré par perfusion intraveineuse les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours à la dose de 80 mg/m².

3 L’irinotécan en monothérapie a été administré par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines à la dose de 150 mg/m².

⁴ Le paclitaxel en monothérapie a été administré par perfusion intraveineuse une fois par semaine à la dose de 80 mg/m².

Étude DESTINY-Gastric04

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude (DESTINY-Gastric04)

L’efficacité et l’innocuité d’ENHERTU ont été évaluées dans le cadre de l’étude DESTINY-Gastric04, une étude multicentrique de phase III à répartition aléatoire, contrôlée par traitement actif et menée en mode ouvert. Les patients adultes admis à l’étude présentaient un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant ou après un traitement à base de trastuzumab. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir ENHERTU (N = 246) ou l’association de ramucirumab et de paclitaxel (N = 248). Lors de la répartition aléatoire, les patients ont été stratifiés en fonction de l’expression de HER2 (score de 3+ à l’IHC ou score de

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2+ à l’IHC et résultat positif à l’ISH), de la région géographique (Asie [à l’exclusion de la Chine continentale] vs Europe de l’Ouest vs Chine continentale/reste du monde), et du temps écoulé jusqu’à la progression de la maladie pendant le traitement de première intention (< 6 mois vs ≥ 6 mois). La surexpression de HER2 dans les échantillons de tissus tumoraux, définie par un score de 3+ à l’IHC ou un score de 2+ à l’IHC jumelé à un résultat positif à l’ISH, devait être confirmée par un laboratoire local ou central. Étaient exclus de l’étude les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite ayant nécessité un traitement par des stéroïdes ou présentant une pneumopathie interstitielle/pneumonite au moment de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement importante et les patients présentant des métastases cérébrales actives. Le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie, le décès ou la survenue d’effets toxiques inacceptables. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la SG. La SSP, le TRO confirmé et la DDR étaient des critères d’évaluation secondaires.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient similaires entre les groupes de traitement. Parmi les 494 patients inscrits à l’étude DESTINY-Gastric04, l’âge médian était de 63,7 ans (plage de 21,1 à 87,0); 79,4 % étaient des hommes; 49,8 % étaient de race blanche, 40,1 %, d’origine asiatique et 0,4 %, de race noire ou afro-américaine. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (37,4 %) ou de 1 (61,9 %); 61,1 % présentaient un adénocarcinome gastrique et 38,9 %, un adénocarcinome de la JGO; 84 % portaient une tumeur HER2 positive définie par un score de 3+ à l’IHC et 16 %, une tumeur HER2 positive définie par un score de 2+ à l’IHC jumelé à un résultat positif à l’ISH; 70 % présentaient au moins deux foyers métastatiques; 61,7 % avaient des métastases hépatiques et 6,9 %, des métastases cérébrales; 15,6 % avaient déjà reçu une immunothérapie.

Résultats de l’étude (DESTINY-Gastric04)

L’étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG, de la SSP et du TRO confirmé chez les patients affectés aléatoirement à ENHERTU plutôt qu’à l’association de ramucirumab et de paclitaxel. Les résultats sur l’efficacité sont résumés au tableau 37, à la Figure 11 et à la figure 12.

Tableau 37 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité dans l’étude DESTINY-Gastric04 (ensemble d’analyse selon l’intention de traiter)

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IC = intervalle de confiance

* Valeur p bilatérale : test de Mantel-Haenszel stratifié et modèle de Cox à risques proportionnels stratifié avec correction en fonction de l’un des critères de la stratification établie par le système de réponse interactif (expression de HER2 : score de 3+ à l’IHC, ou score de 2+ à l’IHC et résultat positif à l’ISH). ^† Fondée sur un test de Mantel-Haenszel stratifié en fonction de l’expression de HER2 (score de 3+ à l’IHC, ou score de 2+ à l’IHC et résultat positif à l’ISH).

^†† Les sujets admissibles au calcul du TRO sont ceux qui ont été affectés aléatoirement au traitement pendant au moins 77 jours (c.-à-d. 2 × 6 semaines - 1 semaine) avant la date limite de collecte des données de l’analyse intermédiaire. Les TRO confirmés sont calculés en utilisant le nombre de sujets admissibles comme dénominateur : ENHERTU, n = 235, ramucirumab + paclitaxel, n = 237. ^§ La valeur p est calculée au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté en fonction de l’expression de HER2 (score de 3+ à l’IHC, ou score de 2+ à l’IHC et résultat positif à l’ISH).

La durée médiane de la réponse (DDR), selon l’évaluation du chercheur, a été de 7,4 mois (IC à 95 % : 5,7 à 10,1) dans le groupe ENHERTU et de 5,3 mois (IC à 95 % : 4,1 à 5,7) dans le groupe ramucirumab + paclitaxel.

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Figure 11 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (ensemble d’analyse intégral)

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Figure 12 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par le chercheur (ensemble d’analyse intégral)

Étude DESTINY-Gastric01

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude (DESTINY-Gastric01)

L’efficacité et l’innocuité d’ENHERTU ont été démontrées au cours de l’étude DESTINY-Gastric01, une étude multicentrique de phase II à répartition aléatoire et menée en mode ouvert dans des centres situés au Japon et en Corée du Sud. L’étude a réuni des patients adultes qui présentaient un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant l’administration d’au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs, y compris ceux à base de trastuzumab, de fluoropyrimidine et de sels de platine. Les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 2:1 pour recevoir ENHERTU (N = 126) ou la chimiothérapie choisie par le médecin : l’irinotécan (N = 55) ou le paclitaxel (N = 7). La répartition aléatoire a été stratifiée selon l’expression de HER2 (score de 3+ à l’IHC ou score de 2+ à l’IHC jumelé à un résultat positif à l’ISH), l’indice fonctionnel ECOG (0 ou 1) et la région (Japon ou Corée du Sud). La surexpression de HER2 dans les échantillons de tissus tumoraux, définie par un score de 3+ à l’IHC ou un score de 2+ à l’IHC jumelé à un résultat positif à l’ISH, devait être confirmée par le laboratoire central conformément aux lignes directrices de l’American Society of Clinical Oncology et du College of American Pathologists (ASCO-CAP) pour la détermination de l’expression de HER2. Étaient exclus de l’étude les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite traitée ou actuelle, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement importante et les patients

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présentant des métastases cérébrales actives ou un indice fonctionnel ECOG > 1. Le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. La principale mesure de l’efficacité était le TRO non confirmé évalué par un examen central indépendant (ECI) selon la version 1.1 des critères RECIST. La SG était un critère d’évaluation secondaire clé. La SSP, la DDR et le TRO confirmé constituaient d’autres critères d’évaluation secondaires.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient similaires entre les groupes de traitement. Sur les 188 patients de l’étude, l’âge médian était de 66 ans (plage de 28 à 82); 76 % étaient des hommes; 100 % étaient d’origine asiatique. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (49 %) ou de 1 (51 %); 87 % présentaient un adénocarcinome gastrique et 13 %, un adénocarcinome de la JGO; 76 % portaient une tumeur HER2 positive définie par un score de 3+ à l’IHC, tandis que 23 % portaient une tumeur HER2 positive définie par un score de 2+ à l’IHC et un résultat positif à l’ISH; 65 % avaient un cancer de stade avancé inopérable; 35 % présentaient une récidive de leur cancer survenue après un traitement chirurgical; 54 % avaient des métastases hépatiques et 29 % avaient des métastases pulmonaires; la somme des diamètres des lésions cibles était < 5 cm chez 47 % des patients, ≥ 5 cm et < 10 cm chez 30 % des patients et ≥ 10 cm chez 17 % des patients; 55 % avaient reçu 2 schémas thérapeutiques antérieurs pour une maladie inopérable localement avancée ou métastatique, tandis que 45 % en avaient reçu 3 ou plus.

Résultats de l’étude (DESTINY-Gastric01)

L’analyse principale a révélé une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante du TRO et de la SG dans le groupe traité par ENHERTU comparativement au groupe traité par chimiothérapie. Les résultats de l’analyse principale relatifs à l’efficacité sont résumés au tableau 38, et la courbe de Kaplan-Meier de la SG est présentée à la figure 13. Au moment de l’analyse principale (8 novembre 2019), la durée médiane du suivi était de 8,1 mois (plage de 1,0 à 23,1) dans le groupe sous ENHERTU et de 7,0 mois (plage de 0,3 à 20,3) dans le groupe sous chimiothérapie.

Tableau 38 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité dans l’étude DESTINY-Gastric01 (ensemble d’analyse selon l’intention de traiter)

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IC = intervalle de confiance

* La SG a été évaluée après l’obtention d’un TRO statistiquement significatif. ^† La médiane est fondée sur l’estimation de Kaplan-Meier; l’IC à 95 % pour la médiane a été calculé à l’aide de la méthode Brookmeyer-Crowley.

^‡ Stratifiée par région

^§ Évalués par un comité central indépendant

^¶ Intervalle de confiance binomial exact à 95 %

^# Fondée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel.

Au moment de l’analyse principale, la survie sans progression était de 5,6 mois (IC à 95 % : 4,3 à 6,9) dans le groupe sous ENHERTU et de 3,5 mois (IC à 95 % : 2,0 à 4,3) dans le groupe témoin.

La durée médiane de la réponse confirmée, selon l’évaluation d’un comité d’examen central indépendant, a été de 11,3 mois (IC à 95 % : 5,6 à NE) chez les patients ayant répondu au traitement (N = 51) dans le groupe sous ENHERTU et de 3,9 mois (IC à 95 % : 3,0 à 4,9) chez les patients ayant répondu au traitement (N = 7) dans le groupe témoin.

Les résultats de l’évaluation de l’efficacité obtenus lors de l’analyse actualisée (3 juin 2020) concordaient avec ceux de l’analyse principale (8 novembre 2019).

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Figure 13 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (ensemble d’analyse selon l’intention de traiter)

Étude DESTINY-Gastric02

Plan et caractéristiques démographiques de l’étude (DESTINY-Gastric02)

L’efficacité et l’innocuité d’ENHERTU ont été démontrées au cours de l’étude DESTINY-Gastric02, une étude multicentrique de phase II à un seul groupe menée en mode ouvert dans des centres situés en Europe et aux États-Unis. Les patients admis à l’étude présentaient un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER2 positif inopérable localement avancé ou métastatique ayant progressé lors d’un traitement antérieur à base de trastuzumab. La surexpression de HER2, définie par un score de 3+ à l’IHC ou un score de 2+ à l’IHC jumelé à un résultat positif à l’ISH, devait être confirmée par le laboratoire central conformément aux lignes directrices de l’ASCO et du CAP pour la détermination de l’expression de HER2. Étaient exclus de l’étude les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite traitée ou actuelle, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement importante et les patients présentant des métastases cérébrales actives ou un indice fonctionnel ECOG > 1. ENHERTU a été administré par perfusion intraveineuse à la dose de 6,4 mg/kg toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. La principale mesure de l’efficacité était le TRO confirmé évalué par un ECI selon la version 1.1 des critères RECIST.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie des 79 patients inscrits à l’étude DESTINY-Gastric02 étaient les suivantes : âge médian de 61 ans (plage de 20 à 78); 72 % étaient des hommes; 87 % étaient de race blanche, 5,0 %, d’origine asiatique et 1,0 %, de race noire ou afro-américaine. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (37 %) ou de 1 (63 %); 34 % présentaient un adénocarcinome gastrique et 66 % un adénocarcinome de la JGO; 86 % portaient une tumeur HER2 positive définie par un score de

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3+ à l’IHC et 13 %, une tumeur HER2 positive définie par un score de 2+ à l’IHC jumelé à un résultat positif à l’ISH, et 63 % avaient des métastases hépatiques. Le nombre médian de schémas thérapeutiques antérieurs reçus pour le traitement d’une maladie inopérable localement avancée ou métastatique était de 1.

Résultats de l’étude (DESTINY-Gastric02)

Les résultats de l’évaluation de l’efficacité sont résumés au tableau 399.

Tableau 39 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité de l’étude DESTINY-Gastric02 (ensemble d’analyse intégral*)^#

* Comprend tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’ENHERTU au cours d’une période médiane de suivi de 5,9 mois au moment de l’analyse principale.

^# Date limite de collecte des données : 9 avril 2021

^† Évalué par un examen central indépendant

^‡ Calculé au moyen de la méthode de Clopper-Pearson

^§ Selon les estimations de Kaplan-Meier

^¶ Calculé au moyen de la méthode de Brookmeyer et Crowley

Au moment de l’analyse principale, la durée médiane de la réponse était de 8,1 mois (IC à 95 % : 4,1 à NE) chez les 30 patients ayant répondu au traitement.

Les résultats de l’évaluation de l’efficacité obtenus lors de l’analyse actualisée (8 novembre 2021) concordaient avec ceux de l’analyse principale (9 avril 2021).

Tumeurs solides HER2 positives (score de 3+ à l’IHC)

Tableau 40 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients ayant pris part aux études cliniques DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 et DESTINY-CRC02

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