Herzuma : monographie de produit

1 INDICATIONS

Les indications ont été accordées sur la base de la similarité entre HERZUMA^® et le médicament biologique de référence HERCEPTIN^®.

• Cancer du sein au stade précoce

  HERZUMA^® (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d’une surexpression de HER2 et d’un indice ECOG de 0 à 1,

  • à la suite d’une chirurgie ou d’une chimiothérapie;
  • à la suite d’une chimiothérapie d’adjuvant composée de doxorubicine et de cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel;
  • en association avec une chimiothérapie d’adjuvant composée de docétaxel et de carboplatine.

Pour plus de renseignements sur les critères d’inclusion aux études cliniques sur le trastuzumab dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, d’après le système de classification TNM (tumeur, atteinte ganglionnaire, métastases), veuillez consulter la partie II : Essais cliniques – Médicament biologique de référence.

D’après l’analyse des données de l’essai HERA, le bienfait du traitement adjuvant par le trastuzumab chez les patientes à faible risque n’ayant pas reçu de chimiothérapie d’adjuvant n’a pas été établi. L’efficacité et l’innocuité comparatives entre les différents schémas chimiothérapeutiques (à savoir administration concomitante ou séquentielle, chimiothérapie à base d’anthracycline ou sans anthracycline) n’ont pas été étudiées.

• Cancer du sein métastatique (CSM)

  HERZUMA^® est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, en présence d’un degré élevé de surexpression de HER2.

  Les avantages du traitement avec le trastuzumab chez les patients qui ne surexpriment pas HER2 (degré de surexpression de HER2 de 0, tel que défini par un essai immunohistochimique [IHC] validé) ou qui présentent une surexpression de niveau inférieur (degré de surexpression de 1+ tel que défini par un essai IHC validé) et le sous-groupe de patients ayant un degré de surexpression de HER2 de 2+ tel que défini par un essai IHC validé, qui correspond à un score de 1+ dans la méthode expérimentale utilisée dans les essais cliniques) ne sont pas clairs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Sélection des patients/tests diagnostiques).

  HERZUMA^® peut être administré en association avec pertuzumab et le docétaxel pour le traitement de patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2+ n'ayant jamais reçu de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie contre le cancer métastatique. Pour plus de renseignements sur l’emploi de HERZUMA^® en association avec pertuzumab et le docétaxel, veuillez consulter la monographie de pertuzumab.

• Cancer gastrique métastatique (CGM)

  HERZUMA^®, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile i.v. et le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique métastatique, HER2-positif, n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux préalable pour leur maladie métastatique.

  HERZUMA^® ne doit être administré qu’aux patients atteints d’un cancer gastrique métastatique en présence d’une surexpression de HER2 définie par un score IHC 2+ confirmé par FISH+, ou un score IHC 3+ déterminé par une méthode précise et validée.

1.1 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de HERZUMA^® n’ont pas été établies chez les enfants (< 18 ans).

1.2 Personnes âgées

Les données cliniques signalées ne sont pas adéquates pour déterminer si les patients plus âgés répondent au traitement par HERZUMA^® différemment des patients plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• HERZUMA^® (trastuzumab) est contre-indiqué en présence d’une hypersensibilité connue au trastuzumab, aux protéines des cellules ovariennes de hamsters chinois ou à tout ingrédient du produit, y compris les ingrédients non médicinaux et les constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, reportez-vous à la section Forme pharmaceutique, teneur, composition et conditionnement.
• Avant d’administrer HERZUMA^® en association avec pertuzumab et le docétaxel, veuillez consulter les monographies respectives de ces agents pour plus de renseignements à leur sujet.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Il existe un risque d’erreur de médication pour HERZUMA^® (trastuzumab) et KADCYLA^® (trastuzumab emtansine). Afin de réduire ce risque au minimum, vérifier l’étiquette des fioles afin d’assurer que le médicament en préparation qui doit être administré est bien HERZUMA^® (trastuzumab) et non KADCYLA^® (trastuzumab emtansine). L’ordonnance de HERZUMA^® doit indiquer à la fois sa marque et sa dénomination commune (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Cardiotoxicité

L’administration de HERZUMA^® (trastuzumab) peut entraîner une dysfonction ventriculaire et une insuffisance cardiaque congestive. Dans le cas du traitement adjuvant, l’incidence de dysfonction cardiaque était plus élevée avec le traitement par trastuzumab et une chimiothérapie qu’avec la chimiothérapie seule. On a observé une augmentation de l’incidence de manifestations cardiaques symptomatiques et asymptomatiques lorsque le trastuzumab était administré avec une chimiothérapie à base d’anthracycline, comparativement à l’administration avec un schéma sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. L’incidence était plus nette lorsque le trastuzumab était administré de façon concomitante plutôt que séquentielle avec un taxane. Dans le cas du traitement du CSM, l’incidence et la gravité de la dysfonction cardiaque ont été particulièrement marquées chez les patientes qui avaient reçu le trastuzumab en concomitance avec des anthracyclines et du cyclophosphamide (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

La fonction du ventricule gauche de tous les patients doit être évaluée avant et pendant le traitement par HERZUMA^® (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Réactions liées à la perfusion; toxicité pulmonaire

L’administration de HERZUMA^® peut produire de graves réactions à la perfusion et une toxicité pulmonaire. Des cas de réactions mortelles à la perfusion ont été signalés. Dans la plupart des cas, les symptômes sont apparus pendant l’administration du trastuzumab ou dans les 24 heures ayant suivi la fin de la perfusion. Il y a lieu d’arrêter la perfusion de HERZUMA^® chez les patients qui présentent une dyspnée ou une hypotension significative sur le plan clinique. Il faut surveiller ces patients jusqu’à la disparition complète des signes et des symptômes. Il faut arrêter d’administrer HERZUMA^® en cas de réactions à la perfusion se manifestant par une anaphylaxie, un œdème de Quincke, une pneumonie interstitielle ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Toxicité embryo-fœtale

L’exposition à HERZUMA^® pendant la grossesse peut entraîner une altération de la croissance des reins et/ou de la fonction rénale du fœtus entraînant un oligoamnios et une séquence oligoamnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques, un retard de croissance intra-utérine et une mort néonatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il existe un risque d’erreur de médication pour HERZUMA^® (trastuzumab) et KADCYLA^® (trastuzumab emtansine). Afin de réduire ce risque au minimum, vérifier l’étiquette des fioles afin d’assurer que le médicament en préparation qui doit être administré est bien HERZUMA^® et non KADCYLA^®. En outre, s’assurer que la dose recommandée de HERZUMA^® est administrée (voir Posologie recommandée et ajustement posologique).

L’ordonnance de HERZUMA^® doit indiquer à la fois sa marque et sa dénomination commune. Ne pas substituer HERZUMA^® à KADCYLA^® (trastuzumab emtansine) ni l’inverse.

Avant d’administrer HERZUMA^® en association avec pertuzumab et le docétaxel pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2+, veuillez consulter les monographies respectives de ces agents pour plus de renseignements à leur sujet, notamment les sections sur l'ajustement posologique, la séquence d'administration des agents et la durée du traitement. 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Cancer du sein au stade précoce

Administration toutes les trois semaines : La dose d’attaque recommandée est de 8 mg/kg de HERZUMA^® (trastuzumab) administrée par perfusion durant 90 minutes. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de HERZUMA^® administrée toutes les trois semaines suivantes, administrée par perfusions sur environ 90 minutes. Si la dose précédente a été bien tolérée, la dose suivante peut être administrée par perfusion durant 30 minutes. Ne pas administrer par injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus intraveineux (voir Préparation en vue de l’administration).

Administration hebdomadaire : Pour le schéma hebdomadaire, la dose d’attaque recommandée de HERZUMA^® est de 4 mg/kg, suivie de 2 mg/kg toutes les semaines.

Pour la posologie en association avec une chimiothérapie, voir la section Essais cliniques – Médicament biologique de référence.

Cancer du sein métastatique (CSM)

Administration hebdomadaire : La dose d’attaque recommandée de HERZUMA^® est de 4 mg/kg, administrée par perfusion durant 90 minutes. La dose d’entretien hebdomadaire recommandée est de 2 mg/kg de HERZUMA^®, qui peut être administrée par perfusion de 30 minutes si la dose d’attaque initiale a été bien tolérée. HERZUMA^® peut être administré en externe. Ne pas administrer par injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus intraveineux (voir Préparation en vue de l’administration).

Cancer gastrique métastatique (CGM)

Administration toutes les trois semaines : La dose d’attaque recommandée de HERZUMA^® est de 8 mg/kg administrée par perfusion durant 90 minutes. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de HERZUMA^® administrée trois semaines plus tard, puis une nouvelle dose de 6 mg/kg administrée à trois semaines d’intervalle par perfusion durant 90 minutes environ. Si la dose précédente a été bien tolérée, la dose suivante peut être administrée par perfusion durant 30 minutes. Ne pas administrer par injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus (voir Préparation en vue de l’administration).

Durée du traitement

Dans les essais cliniques sur le CSM ou le cancer gastrique métastatique, les patients ont été traités avec le trastuzumab jusqu’à la progression de la maladie. Les patientes atteintes de cancer du sein au stade précoce doivent être traitées pendant un an ou jusqu’à la survenue d’une récidive de la maladie ou d’une toxicité cardiaque inacceptable, selon la première occurrence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire). Il n’est pas recommandé de poursuivre le traitement au-delà d’un an chez les patientes atteintes d’un CSP (voir Essais cliniques – Médicament biologique de référence, Cancer du sein au stade précoce, Essai HERA).

Réduction de la dose

Aucune diminution n’a été apportée à la dose de trastuzumab au cours des essais cliniques. On peut poursuivre le traitement par HERZUMA^® durant les périodes de myélosuppression réversible provoquée par la chimiothérapie, mais on doit rechercher attentivement les complications de la neutropénie pendant ces périodes. Observer les directives concernant la réduction ou la stabilisation de la dose de chimiothérapie.

Le tableau 1 décrit les critères pour l’arrêt définitif du trastuzumab en cas de dysfonction cardiaque dans les études pivots sur le traitement adjuvant du cancer du sein.

Tableau 1 Critères pour l’arrêt définitif du trastuzumab en cas de dysfonction cardiaque dans les études pivots sur le traitement adjuvant du cancer du sein

Suspension d’une dose

Surveillance de la fonction cardiaque (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, cardiotoxicité)

Tableau 2 Recommandations pour la poursuite ou l’arrêt du traitement par

HERZUMA^® chez les patientes asymptomatiques en fonction des mesures en série de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)^a (adapté des lignes directrices consensuelles canadiennes*)

^a Selon le protocole de l’étude NSABP B-31. Modifié pour inclure des recommandations relatives à la consultation en cardiologie ou le traitement de la dysfonction cardiaque (ou les deux), le cas échéant, comme indiqué dans les notes de bas de page subséquentes.

^b Envisager une évaluation cardiaque et l’instauration d’un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

^c Après deux doses suspendues, envisager l’arrêt définitif de HERZUMA^®.

^d Amorcer un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et aiguiller vers un cardiologue. LIN = limite inférieure de la normale; MUGA = multiple-gated acquisition scan.

* Source : Mackey JR, Clemons M, Côté MA, et al. Cardiac management during adjuvant trastuzumab therapy: recommendations of the Canadian Trastuzumab Working Group. Curr Oncol. 2008 Jan;15 (1) : 24-35.

Pour connaître la fréquence de la surveillance cardiaque, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Cardiotoxicité.

Santé Canada n’a pas autorisé une indication dans la population pédiatrique (voir Indications).

4.3 Administration

Administration hebdomadaire : HERZUMA^® peut être administré en externe à raison de 4 mg/kg par perfusion intraveineuse (dose d’attaque) pendant 90 minutes. Ne pas administrer par injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus intraveineux. Il y a lieu de vérifier que les patientes ne présentent pas de fièvre, de frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion. Des réactions indésirables graves aux perfusions de trastuzumab – notamment dyspnée, hypotension, hypertension, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, diminution de la saturation en oxygène et détresse respiratoire – ont été signalées dans de rares occasions (voir aussi RÉACTIONS INDÉSIRABLES). L’interruption de la perfusion pourrait aider à maîtriser ces symptômes. On peut recommencer la perfusion après l’atténuation des symptômes.

Si la première perfusion est bien tolérée, on peut ensuite administrer des doses de 2 mg/kg de HERZUMA^® par semaine durant 30 minutes (voir Dose recommandée et ajustement posologique). Vérifier que les patients ne présentent pas de fièvre, de frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Administration toutes les trois semaines : HERZUMA^® peut être administré en externe à raison de 8 mg/kg par perfusion intraveineuse (dose d’attaque) pendant 90 minutes. Ne pas administrer par injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus intraveineux. Il y a lieu de vérifier que les patients ne présentent pas de fièvre, de frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). L’interruption de la perfusion pourrait aider à maîtriser ces symptômes. On peut recommencer la perfusion après l’atténuation des symptômes.

Si la première perfusion est bien tolérée, on peut ensuite administrer des doses de 6 mg/kg de HERZUMA^® durant 30 minutes, à intervalles de 3 semaines (voir Dose recommandée et ajustement posologique).Vérifier que les patients ne présentent pas de fièvre, de frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Ne pas mélanger ni diluer HERZUMA^® avec d’autres médicaments. Éviter d’administrer ou de mélanger les perfusions de HERZUMA^® avec une solution de dextrose.

Purger la ligne intraveineuse après chaque dose avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 %, USP.

4.4 Reconstitution

Tableau 3 Reconstitution

Préparation en vue de l’administration

Observer les conditions d’asepsie.

440 mg/fiole

Reconstituer chaque fiole de HERZUMA^® avec 20 mL d’eau bactériostatique pour injection (fiole fournie), contenant de l’alcool benzylique à 1,1 %, pour obtenir une solution multidose contenant 21 mg/mL de trastuzumab. Tout de suite après la reconstitution avec l’eau bactériostatique pour injection, inscrire sur l’étiquette (à la suite de « Ne pas utiliser après ») la date de péremption correspondant à un délai de 28 jours après la reconstitution.

Si le patient a une hypersensibilité connue à l’alcool benzylique, utiliser de l’eau stérile pour injection pour reconstituer HERZUMA^® (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les fioles de HERZUMA^® qui ont été reconstituées au moyen d’eau stérile pour injection doivent être utilisées immédiatement et toute portion non utilisée doit être jetée. L’emploi d’autres solvants pour la reconstitution est à éviter.

150 mg/fiole

Reconstituer chaque fiole de HERZUMA^® avec 7,2 mL d’eau stérile pour injection (non fournie), pour obtenir une solution unidose contenant 21 mg/mL de trastuzumab. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement et toute portion non utilisée doit être jetée.

HERZUMA^® doit être manipulé avec précaution durant la reconstitution. Si on remue trop la solution reconstituée ou si trop de mousse se forme durant la reconstitution, on risque d’avoir de la difficulté à prélever de la fiole de HERZUMA^® la quantité nécessaire.

Reconstitution :

440 mg/fiole

1. 1. À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement 20 mL d’eau bactériostatique pour injection dans la fiole contenant HERZUMA® lyophilisé, en dirigeant le jet dans le lyophilisat.
2. 2.

   Remuer délicatement la fiole d’un mouvement circulaire pour faciliter la reconstitution.

   Ne pas agiter.

150 mg/fiole

1. 1.

   À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement 7,2 mL d’eau stérile pour injection

   (non fournie) dans la fiole contenant HERZUMA^® lyophilisé, en dirigeant le jet dans le lyophilisat.

2. 2.

   Remuer délicatement la fiole d’un mouvement circulaire pour faciliter la reconstitution.

   Ne pas agiter.

Il n’est pas rare qu’une mousse légère se forme au moment de la reconstitution. Laisser reposer la fiole pendant environ 5 minutes. HERZUMA^® reconstitué produit une solution incolore à jaune pâle translucide qui ne doit présenter pratiquement aucune particule visible.

Déterminer le volume (en mL) de solution de HERZUMA^® nécessaire :

Administration hebdomadaire : en fonction d’une dose d’attaque de 4 mg de trastuzumab par kg de poids ou d’une dose d’entretien de 2 mg par kg de poids.

Volume

(

mL

)

= [Poids corporel (kg) × dose (4 mg/kg d’attaque OU 2 mg/mL comme dose d’entretien)]

21 mg/mL (concentration de la solution reconstituée)

Administration toutes les trois semaines : en fonction d’une dose d’attaque de 8 mg de trastuzumab par kg de poids ou d’une dose d’entretien de 6 mg de trastuzumab par kg de poids administrée toutes les trois semaines.

Volume

(

mL

)

= [Poids corporel (kg) × dose (8 mg/kg d’attaque OU 6 mg/mL comme dose d’entretien)]

21 mg/mL (concentration de la solution reconstituée)

Prélever le volume approprié de solution de la fiole et le verser dans un sac à perfusion contenant 250 mL de chlorure de sodium à 0,9 % USP. Ne pas utiliser une solution de dextrose (5 %) puisque celui-ci provoque l’agrégation de la protéine. Pour bien mélanger la solution et éviter que de la mousse ne se forme, inverser doucement le sac. La préparation reconstituée est une solution transparente incolore à jaune pâle. Inspecter visuellement les produits pour administration parentérale afin de vérifier l’absence de particule et de coloration avant l’administration. Aucune incompatibilité n’a été observée entre HERZUMA^® et le chlorure de polyvinyle, le polyéthylène ou le polypropylène des sacs à perfusion.

4.5 Dose manquée

Administration hebdomadaire : S’il y a un retard d’une semaine ou moins dans l’administration de la dose de HERZUMA^®, il faut administrer la dose d’entretien habituelle de trastuzumab (2 mg/kg) le plus tôt possible (sans attendre le prochain cycle prévu). Les doses d’entretien subséquentes de 2 mg/kg doivent ensuite être administrées 7 jours plus tard, selon le calendrier hebdomadaire.

S’il y a un retard de plus d’une semaine dans l’administration de la dose de HERZUMA^® , une nouvelle dose d’attaque doit être administrée (4 mg/kg pendant 90 minutes environ) le plus tôt possible. Les doses d’entretien subséquentes de 2 mg/kg doivent ensuite être administrées 7 jours plus tard, selon le calendrier hebdomadaire.

Administration toutes les trois semaines : S’il y a un retard d’une semaine ou moins dans l’administration de la dose de HERZUMA^®, il faut administrer la dose d’entretien habituelle de trastuzumab (6 mg/kg) le plus tôt possible (sans attendre le prochain cycle prévu). Les doses d’entretien subséquentes de 6 mg/kg doivent ensuite être administrées 21 jours plus tard, selon le calendrier de 3 semaines.

S’il y a un retard de plus d’une semaine dans l’administration de la dose de HERZUMA^®, une nouvelle dose d’attaque doit être administrée (8 mg/kg pendant 90 minutes environ) le plus tôt possible. Les doses d’entretien subséquentes de 6 mg/kg doivent ensuite être administrées 21 jours plus tard, selon le calendrier de 3 semaines.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé durant les essais cliniques chez l’humain. Des doses uniques supérieures à 500 mg (10 mg/kg) n’ont pas fait l’objet d’études.

Vérifier que la dose recommandée de HERZUMA^® (trastuzumab) est administrée et NON la dose de KADCYLA^® (trastuzumab emtansine). Pour plus de renseignements sur le risque de surdosage de KADCYLA^® en raison d’une erreur de médication, voir la monographie de KADCYLA^®.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORME PHARMACEUTIQUE, TENEUR, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Pour aider à veiller à la traçabilité de produits biologiques, incluant de biosimilaires, les praticiens de la santé devraient reconnaître l’importance d’enregistrer la marque nominative et la dénomination commune (l’ingrédient actif), ainsi que d’autres identifiants propres aux produits, comme le numéro d’identification de médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 4 Forme pharmaceutique, teneur, composition et conditionnement

Composition :

HERZUMA^® (trastuzumab) est une poudre lyophilisée stérile, de couleur blanche à jaune pâle, sans agent de conservation, pour administration intraveineuse.

440 mg/fiole

Chaque fiole de HERZUMA^® contient 440 mg de trastuzumab, 6,4 mg de L-histidine, 9,9 mg de chlorhydrate de L-histidine monohydraté, 1,8 mg de polysorbate 20 et 879 mg d’α,α-tréhalose dihydraté. La reconstitution avec 20 mL d’eau bactériostatique pour injection (fiole fournie), contenant de l’alcool benzylique à 1,1 % comme agent de conservation, donne une solution multidose contenant 21 mg/mL de trastuzumab, à un pH avoisinant 6.

150 mg/fiole

Chaque fiole de HERZUMA^® contient 150 mg de trastuzumab, 2,2 mg de L-histidine, 3,4 mg de chlorhydrate de L-histidine monohydraté, 0,6 mg de polysorbate 20 et 299,6 mg d’α,α-tréhalose dihydraté. La reconstitution avec 7,2 mL d’eau bactériostatique pour injection (fiole fournie), contenant de l’alcool benzylique à 1,1 % comme agent de conservation, donne une solution multidose contenant 21 mg/mL de trastuzumab, à un pH avoisinant 6.

Présentation :

440 mg/fiole

HERZUMA^® est offert sous forme de poudre stérile lyophilisée contenant 440 mg de trastuzumab par fiole scellée sous vide.

L’eau bactériostatique pour injection est fournie dans des fioles de 20 mL sous forme de solution stérile contenant de l’alcool benzylique à 1,1 % comme agent de conservation antimicrobien.

Chaque emballage contient une fiole de 440 mg de HERZUMA^® et une fiole de 20 mL d’eau bactériostatique pour injection, contenant de l’alcool benzylique à 1,1 %.

150 mg/fiole

HERZUMA^® est offert sous forme de poudre stérile lyophilisée contenant 150 mg de trastuzumab par fiole scellée sous vide.

Chaque emballage contient une fiole de 150 mg de HERZUMA^®.

7 DESCRIPTION

HERZUMA^® (trastuzumab) est un médicament biosimilaire à HERCEPTIN^®. Il se compose d’un anticorps monoclonal humanisé d’immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement avec une forte affinité pour les domaines extracellulaires (DPE) du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2).

8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter l’encadré sur les mises en garde et précautions importantes situé au début de la partie I : Renseignements pour le professionnel de la santé

Généralités

Le traitement par HERZUMA^® devrait être mis en route uniquement sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Avant d’administrer HERZUMA^® en association avec pertuzumab et le docétaxel, veuillez consulter les monographies respectives de ces agents pour plus de renseignements à leur sujet

Pour faciliter le retraçage des produits médicinaux biologiques, le nom commercial du produit administré et le numéro de lot doivent être clairement consignés dans le dossier du patient.

Cancer du sein au stade précoce

L’innocuité de différentes associations chimiothérapeutiques administrées avant le traitement par trastuzumab n’a pas été évaluée séparément dans l’essai HERA. Les données présentées dans la monographie reflètent l’innocuité et l’efficacité d’un traitement par trastuzumab pour la durée recommandée d’un an.

Alcool benzylique : La présence d’alcool benzylique comme agent de conservation dans l’eau bactériostatique pour injection a été associée à des effets toxiques chez les nouveau-nés et les enfants jusqu’à l’âge de trois ans. Si on sait qu’une patiente est hypersensible à l’alcool benzylique (l’agent de conservation contenu dans l’eau bactériostatique pour injection), on reconstituera HERZUMA^® avec de l’eau stérile pour injection. Utiliser immédiatement la solution de HERZUMA^® reconstituée avec de l’eau stérile pour injection et jeter la fiole

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Appareil cardiovasculaire

Cardiotoxicité : L’administration de HERZUMA^® peut donner lieu à une dysfonction ventriculaire et à une insuffisance cardiaque congestive. Dans le cas du traitement adjuvant, l’incidence de dysfonction cardiaque était plus élevée avec le traitement par trastuzumab et une chimiothérapie qu’avec la chimiothérapie seule. On a observé une augmentation de l’incidence de manifestations cardiaques symptomatiques et asymptomatiques lorsque le trastuzumab était administré avec une chimiothérapie à base d’anthracycline, comparativement à l’administration avec un schéma sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. L’incidence était plus nette lorsque le trastuzumab était administré de façon concomitante plutôt que séquentielle avec un taxane. En ce qui concerne le traitement du CSM, l’incidence et la gravité de la dysfonction cardiaque ont été particulièrement marquées chez les patientes qui ont reçu du trastuzumab en concomitance avec des anthracyclines et le cyclophosphamide. Les données de pharmacovigilance montrent aussi que l’incidence de manifestations indésirables cardiaques était supérieure chez les patientes ayant déjà été exposées à des anthracyclines.

Étant donné que la demi-vie du trastuzumab calculée avec une méthode de pharmacocinétique de population avoisine 28,5 jours (IC à 95 % : 25,5-32,8 jours), le trastuzumab peut persister dans la circulation pendant quelque 24 semaines (extrêmes : 22-28 semaines) après l’arrêt du traitement par HERZUMA^®. Comme l’administration d’une anthracycline durant cette période pourrait donner lieu à un risque accru de dysfonction cardiaque, une évaluation approfondie des risques et des avantages potentiels de même qu’une surveillance cardiaque étroite sont recommandées. Dans la mesure du possible, les médecins devraient éviter de prescrire un traitement à base d’anthracyclines tant qu’il y a présence de trastuzumab dans la circulation sanguine du patient.

Les patientes qui reçoivent HERZUMA^® soit comme composante d’un traitement adjuvant soit en traitement d’un CSM surexprimant HER2 pourraient présenter des signes et des symptômes de dysfonction cardiaque tels que dyspnée, augmentation de la toux, dyspnée nocturne paroxystique, œdème périphérique, bruit de galop S3 ou réduction de la fraction d’éjection. La dysfonction cardiaque associée au traitement par HERZUMA^® peut être grave et a été associée à une insuffisance cardiaque invalidante, à un décès et à un thrombus mural entraînant un accident vasculaire cérébral.

La fonction du ventricule gauche de tous les patients doit être évaluée avant et durant le traitement par HERZUMA^®. Si la FEVG baisse de 10 points par rapport à la valeur initiale ou qu’elle devient inférieure à 50 %, il faut interrompre le traitement par HERZUMA^® et mesurer de nouveau la FEVG dans les trois semaines environ qui suivent. Si celle-ci ne s’est pas améliorée ou qu’elle a continué à baisser, il faut envisager sérieusement l’arrêt définitif du traitement par HERZUMA^®, sauf si l’on considère que les bienfaits pour le patient l’emportent sur les risques. L’interruption du traitement par HERZUMA^® est fortement à envisager en cas de diminution cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche. Les bases scientifiques de la dysfonction cardiaque ont été étudiées de façon incomplète dans les études précliniques. Il faut être extrêmement prudent quand on traite des patients qui ont une dysfonction cardiaque préexistante et, dans les cas de cancer du sein au stade précoce, chez les patientes dont la FEVG est inférieure ou égale à 55 %. Les candidates au traitement adjuvant par HERZUMA^® pour un cancer du sein opérable ou métastatique, en particulier celles qui ont déjà été exposées à une anthracycline et au cyclophosphamide (AC), devraient être soumises à une évaluation cardiaque initiale approfondie, comprenant une anamnèse, un examen physique, un électrocardiogramme (ECG) et soit une échocardiographie en deux dimensions soit une ventriculographie isotopique (MUGA). Il faut bien peser les risques et les avantages avant de décider d’instaurer le traitement par HERZUMA^®. Les évaluations cardiaques comme celles qui ont été effectuées au départ doivent être répétées tous les trois mois pendant le traitement puis tous les six mois après l’arrêt du traitement, et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de HERZUMA^®. Chez les patientes atteintes de cancer du sein précoce qui reçoivent une chimiothérapie à base d’anthracycline, il est recommandé de poursuivre le suivi une fois par année pendant un maximum de cinq ans après la dernière administration de HERZUMA^®, ou plus longtemps si l’on observe une diminution continue de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG). Une telle surveillance peut permettre de détecter la présence d’une dysfonction cardiaque. Il pourrait être utile de surveiller plus fréquemment (p. ex. toutes les 6-8 semaines) les cas de dysfonction cardiaque asymptomatique. Si la fonction ventriculaire gauche diminue constamment mais que le patient demeure asymptomatique, le médecin devrait envisager d’arrêter le traitement, sauf s’il juge que ses bienfaits l’emportent sur les risques.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît durant le traitement par HERZUMA^®, elle doit être traitée au moyen des traitements classiques appropriés. L’interruption du traitement par HERZUMA^® est fortement à envisager chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque congestive cliniquement significative. Dans les essais cliniques sur le CSM, environ les deux tiers des patientes qui présentaient une dysfonction cardiaque ont été traités pour des symptômes cardiaques. La plupart ont répondu au traitement approprié (qui peut comprendre un ou plusieurs des agents suivants : diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, bêtabloquants, inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II ou glucosides cardiotoniques), qui comportait souvent l’arrêt du traitement par trastuzumab. L’innocuité de la poursuite ou de la reprise de l’administration de trastuzumab chez les patientes ayant présenté auparavant une toxicité cardiaque n’a pas fait l’objet d’études prospectives.

Cancer du sein au stade précoce

HERZUMA^® et les anthracyclines ne doivent pas être administrées en concomitance dans le cadre du traitement adjuvant.

Les facteurs de risque de manifestation cardiaque observés dans quatre études de grande envergure sur le traitement adjuvant comprenaient l’âge avancé (> 50 ans), la FEVG initiale faible ou une diminution de la FEVG (< 55 %), une FEVG faible avant ou après l’instauration du traitement par le paclitaxel, le traitement par trastuzumab et la prise antérieure ou concomitante d’antihypertenseurs. Chez les patientes qui ont reçu du trastuzumab après avoir terminé une chimiothérapie d’adjuvant, le risque de dysfonction cardiaque était associé à une dose cumulative d’anthracycline plus élevée avant l’instauration du trastuzumab et un indice de masse corporelle élevé (IMC > 25 kg/m²).

Dans le cas du cancer du sein au stade précoce, on ne dispose pas de données sur le rapport avantages/risques des patientes dont les critères sont énumérés ci-dessous, qui étaient exclues des essais HERA, JA (NSABP B-31 et NCCTG N9831) et BCIRG-006. De ce fait, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patientes qui présentent ce qui suit :

• Antécédents d’infarctus du myocarde (IM)
• Angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux;
• Antécédents d’ICC (classe II à IV de la NYHA) ou ICC actuelle;
• Autre cardiomyopathie;
• Arythmie cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux;
• Valvulopathie cardiaque cliniquement significative;
• Hypertension artérielle mal maîtrisée (hypertension contrôlée par un médicament standard admissible); et
• Épanchement péricardique cliniquement significatif.

L’innocuité de la poursuite ou de la reprise de l’administration de trastuzumab chez les patientes ayant présenté auparavant une toxicité cardiaque n’a pas fait l’objet d’études prospectives. Selon les comptes rendus de manifestations cardiaques, environ la moitié des cas s’étaient complètement résorbés au moment de l’analyse préliminaire. Veuillez consulter le Tableau 7 et le Tableau 8 ci-dessous.

Pour les patientes atteintes de cancer du sein précoce, les évaluations cardiaques comme celles qui ont été effectuées au départ doivent être répétées tous les trois mois pendant le traitement puis tous les six mois après l’arrêt du traitement, et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de HERZUMA^®. Chez les patientes qui reçoivent une chimiothérapie à base d’anthracycline, il est recommandé de poursuivre le suivi une fois par année pendant un maximum de cinq ans après la dernière administration de HERZUMA^®, ou plus longtemps si l’on observe une diminution continue de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG).

Un indice de suspicion clinique élevé est nécessaire pour arrêter le traitement en présence de symptômes cardio-pulmonaires. Il faut surveiller étroitement la fonction cardiaque chez tous les patients et administrer un traitement adéquat contre l’ICC, indépendamment de l’arrêt du traitement par HERZUMA^®. Pour de l’information sur la poursuite ou l’abandon du traitement par HERZUMA^® en fonction des évaluations périodiques de la FEVG au tableau 2, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Suspension de dose, suivi de la fonction cardiaque.

HERA

Dans l’essai HERA, on a effectué des tests de surveillance cardiaque (électrocardiogramme [ECG], fraction d’éjection ventriculaire gauche [FEVG], signes et symptômes et questionnaire sur la fonction cardiaque) au début de l’étude et de façon périodique pendant toute la durée de l’étude. Le calendrier des évaluations cardiaques était le suivant : après 3 et 6 mois, puis tous les 6 mois par la suite jusqu’au mois 36 (3 ans après le début du traitement) et au mois 60 (5 ans après le début du traitement). De plus, on a mesuré la FEVG après 48 mois (4 ans après le début du traitement) et tous les 12 mois de la 6^e à la 10^e année de l’étude.

Lorsque le trastuzumab était administré après l'arrêt de la chimiothérapie d'adjuvant, on a observé, après un suivi médian allant jusqu'à 12 mois, une insuffisance cardiaque de classe III-IV de la NYHA chez 0,6 % des patientes dans le groupe recevant le traitement pendant un an.

Tableau 5 Nombres absolus et taux d’événements liés aux critères d’évaluation cardiaques dans l’essai HERA (suivi médian de 12 mois)

Tableau 6 Nombres absolus et taux d’événements liés aux critères d’évaluation cardiaques dans l’essai HERA (suivi médian de 8 ans)

Tableau 7 Délai médian avant le retour à la FEVG initiale/stabilisation de la FEVG dans l’essai HERA (suivi médian de 8 ans) – Principal critère d’évaluation cardiaque

Tableau 8 Délai médian avant le retour à la FEVG initiale/stabilisation de la FEVG dans l’essai HERA (suivi médian de 8 ans) – Critère d’évaluation cardiaque secondaire

Une diminution significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est définie comme une diminution absolue de la FEVG d’au moins 10 points par rapport à la FEVG initiale et à une valeur inférieure à 50 %, telle que mesurée par ventriculographie isotopique (MUGA) ou par échographie.

Le principal critère d’évaluation cardiaque était défini comme la survenue, à tout moment après la randomisation, mais avant l’administration de tout nouveau traitement pour une récidive de la maladie, d’une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, confirmée par un cardiologue, et une diminution significative de la FEVG ou un arrêt cardiaque.

Le critère d’évaluation cardiaque secondaire était défini comme une dysfonction cardiaque asymptomatique (classe I de la NYHA) ou symptomatique légère (classe II de la NYHA) avec une diminution significative de la FEVG. De plus, les manifestations qui ne répondaient pas aux critères d’évaluation cardiaques secondaires, mais qui, de l’avis du Comité consultatif cardiovasculaire, devaient être classées comme des critères d’évaluation cardiaque secondaires étaient aussi incluses.

Après un suivi médian de 3,6 ans, les incidences d’ICC grave, d’ICC symptomatique et d’au moins une diminution significative de la FEVG (diminution absolue d’au moins 10 % par rapport à la FEVG initiale et à moins de 50 %) après 1 an de traitement par trastuzumab étaient de 0,8 %, de 1,9 % et de 9,8 %, respectivement.

Après un suivi médian de 8 ans, l’incidence d’ICC grave (classes III et IV de la NYHA) dans le groupe ayant reçu du trastuzumab pendant un an était de 0,8 %, et le taux de dysfonction ventriculaire gauche symptomatique légère et asymptomatique était de 4,6 %. Chez 20,8 % des patientes du groupe en observation et 32,0 % des patientes du groupe traité par trastuzumab pendant un an, les résultats d’au moins une évaluation de la FEVG étaient manquants. Pendant la période de suivi, jusqu’au mois 60, il manquait au moins une évaluation de la FEVG pour 18,0 % des patientes du groupe en observation et 17,9 % des patientes traitées par trastuzumab pendant un an.

La réversibilité de l’ICC grave (définie comme une séquence d’au moins deux valeurs de FEVG ≥ 50 % après l’événement) était évidente chez 71,4 % des patientes traitées par trastuzumab. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche symptomatique légère et asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patientes. Environ 17 % (14/83) des événements liés à un critère d’évaluation cardiaque se sont produits après la fin du traitement par trastuzumab dans le groupe ayant reçu cet agent pendant un an.

Analyse conjointe : NSABP B-31 et NCCTG N9831

Les manifestations indésirables cardiaques étaient définies dans les études B-31 et N9831 comme des manifestations cardiaques symptomatiques et des manifestations asymptomatiques liées à la FEVG. Les manifestations cardiaques symptomatiques ont été évaluées et confirmées par le comité d’examen des données cardiaques de chaque étude, et comprenaient la survenue d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique (avec des observations objectives et la confirmation par imagerie), le décès attribuable à des causes cardiaques (ICC, IM ou arythmie primaire confirmée) et le décès attribuable à une cause cardiaque probable (décès soudain sans étiologie documentée). Les manifestations asymptomatiques liées à la FEVG étaient définies comme une diminution absolue de la FEVG 10 %, à 55 % ou une diminution absolue de la FEVG de 5 % à moins de la limite inférieure de la normale (LIN) de l’établissement. Dans l’étude B-31, 15,5 % des patientes du groupe trastuzumab plus chimiothérapie ont abandonné le traitement par trastuzumab en raison d’une baisse asymptomatique de la FEVG (12,2 %), d’une insuffisance cardiaque congestive (ICC; 2,2 %) ou d’un diagnostic de maladie cardiaque autre qu’une ICC (1,1 %); aucun patient du groupe sous chimiothérapie seulement n’a abandonné le traitement pour ces raisons. Dans toutes les analyses, le taux de dysfonction cardiaque était plus élevé chez les patientes du groupe trastuzumab plus chimiothérapie que chez celles du groupe recevant la chimiothérapie seule. De l’instauration du paclitaxel à l’évaluation à six mois, à neuf mois et à dix-huit mois, la variation moyenne de la FEVG était plus prononcée dans le groupe trastuzumab plus chimiothérapie (-4,2 %, -5,1 % et 3,1 % pour le groupe trastuzumab + chimiothérapie, respectivement, vs -0,5 %, -0,4 % et 0,9 % dans le groupe recevant uniquement la chimiothérapie, respectivement).

Tableau 9 Analyse conjointe : (NSABP B-31 et NCCTG N9831)

Incidence et type de manifestations cardiaques (durée moyenne du suivi de l’innocuité supérieure à 8 ans**)

A = doxorubicine; C = cyclophosphamide; ICC = insuffisance cardiaque congestive; H = trastuzumab; FEVG = fraction d’éjection ventriculaire; IM = infarctus du myocarde; T = paclitaxel.

*Manifestations asymptomatiques liées à la FEVG définies dans le protocole à n’importe quel moment après l’instauration d’AC : 1. Chute de la FEVG de 10 points, comparativement à la FEVG à l’instauration du schéma AC à moins de 55, ou 2. Chute de la FEVG de 5 points, comparativement à la FEVG à l’instauration du schéma AC, à une valeur inférieure à la limite inférieure de la normale.

** Dans la population combinée de l’analyse de l’innocuité, la durée moyenne du suivi était de 8,1 ans pour le groupe sous AC→T

+ H et de 8,5 ans pour le groupe sous AC→T.

^a 16 patientes recevant le schéma AC→T présentaient une ICC symptomatique établie et confirmée sur les 62 cas d’ICC possibles étudiés par les comités des études.

^b 62 patientes recevant le schéma AC→T +H présentaient une ICC symptomatique établie et confirmée sur les 135 cas d’ICC possibles étudiés par les comités des études.

^c Une patiente ayant reçu le schéma AC→T dans l’étude B-31; non incluse ici. Rapport d’autopsie indiquant « emphysème ».

Après 3 ans, on estimait que taux de manifestations cardiaques chez les patientes recevant le schéma AC→TH (doxorubicine plus cyclophosphamide suivi du paclitaxel + trastuzumab) était de 3,2 %, comparativement à 0,9 % chez les patientes recevant le schéma AC→T. Après un suivi d’une durée de 5 à 7 ans, un patient de plus dans chaque groupe de traitement avait présenté une manifestation cardiaque; le taux de manifestations cardiaques après 9 ans de suivi était évalué à 3,2 % dans le groupe recevant le schéma AC→TH et de 1,0 % dans le groupe recevant le schéma AC→T.

Le tableau 10 résume l’information de suivi de 84 patientes (52 de l’étude B-31 et 32 de l’étude N9831) chez qui l’ICC symptomatique a été déterminée et confirmée par le comité de l’étude.

Tableau 10 Analyse conjointe (NSABP B-31 et NCCTG N9831)

Suivi des cas d’ICC symptomatique (durée moyenne du suivi de l’innocuité supérieure à 8 ans**)

(Patientes de la population combinée de l’analyse de l’innocuité présentant une ICC symptomatique confirmée par le comité de l’étude)

A = doxorubicine; C = cyclophosphamide; H = trastuzumab; FEVG = fraction d’éjection ventriculaire gauche; É.T. = écart-type; T = paclitaxel

* = Dans la population combinée de l’analyse de l’innocuité, la durée moyenne du suivi était de 8,1 ans pour le groupe sous AC→T+ H et de 8,5 ans pour le groupe sous AC→T.

Après l’instauration du traitement par le paclitaxel, 344 patients recevant le schéma AC→TH (18,5 %) ont présenté une baisse de la FEVG en pourcentage d’au moins 10 points par rapport à la valeur notée au début du traitement par paclitaxel jusqu’à une valeur inférieure à 50 points, comparativement à 82 patientes du groupe recevant le schéma AC→T (7,0 %) après un suivi médian de 8,1 ans pour le groupe sous AC→TH. L’incidence par patient de nouveaux cas de dysfonction cardiaque, après instauration du traitement par paclitaxel, tels que déterminés par la FEVG, est demeurée inchangée comparativement aux résultats de l’analyse effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe sous AC→TH.

Une analyse clinique indépendante a été effectuée chez 62 patientes atteintes d’insuffisance cardiaque congestive dans le groupe recevant du trastuzumab plus une chimiothérapie afin d’évaluer l’état du traitement et de la résolution de l’ICC. La majorité des patientes recevaient les médicaments par voie orale couramment utilisés pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque congestive. Une résolution complète ou partielle de la baisse FEVG a été confirmée chez 56 patientes (90,3 %), soit une résolution complète chez 17 patientes (27,4 %) et une résolution partielle chez 39 patientes (62,9 %), comparativement à 6 patientes (9,7 %) de cas où la FEVG n’est pas revenue à la normale. Les résultats de cette analyse montrent des signes de réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche chez 64,5 % des patientes atteintes d’ICC symptomatique dans le groupe sous AC→TH, attestée par une ICC asymptomatique lors du dernier suivi.

Les facteurs de risque de manifestation cardiaque comprenaient le traitement par trastuzumab, l’âge avancé, le traitement antérieur ou actuel par des antihypertenseurs et une FEVG faible avant ou après l’instauration du traitement par le paclitaxel. Dans le groupe trastuzumab plus chimiothérapie, le risque de manifestation cardiaque augmentait avec le nombre de facteurs de risque présents. Dans l’étude B-31, il n’y avait aucun lien entre l’incidence de manifestations cardiaques et la radiation du côté gauche ou le tabagisme.

BCIRG-006

Dans l’étude BCIRG-006, les manifestations cardiaques étaient définies comme une insuffisance cardiaque congestive (ICC; dysfonction ventriculaire gauche de grade 3 ou 4, conformément aux critères NCI-CTC, v 2.0), une arythmie cardiaque de grade 3 ou 4, une ischémie cardiaque ou un infarctus de grade 3 ou 4, un décès d’origine cardiaque et des manifestations indésirables graves d’étiologie cardiaque non préalablement définie comme une manifestation cardiaque dans le protocole, mais évaluée comme étant une manifestation cardiaque significative par le Comité d’examen indépendant des données cardiaques (CEIC). Les manifestations asymptomatiques liées à la FEVG étaient définies comme une diminution absolue de la valeur de la FEVG > 15 % par rapport au début de l’étude, à une valeur inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) de l’établissement. [Remarque : Les manifestations asymptomatiques liées à la FEVG étaient définies comme suit dans l’essai HERA : chute de la FEVG d’au moins 10 points de la fraction d’éjection par rapport au départ et à moins de 50 %, et dans l’étude JA : une diminution absolue de la FEVG 10 %, à 55 % ou une diminution absolue de la FEVG de 5 % à moins de la limite inférieure de la normale (LIN) de l’établissement.

Le tableau 11 résume les manifestations cardiaques symptomatiques signalées à n’importe quel moment pendant l’étude.

Tableau 11 Manifestations cardiaques symptomatiques établies par le Comité d’examen indépendant des données cardiaques (CEIC) et survenues à n’importe quel moment pendant l’étude (population de l’analyse de l’innocuité) (suivi de 5 ans)

AC→T = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel; AC→TH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel plus trastuzumab; ICC insuffisance cardiaque congestive; FVG fonction ventriculaire gauche; TCH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab

À 5,5 ans, les taux de manifestations symptomatiques cardiaques ou liées à la FEVG étaient de 1,0 %, de 2,3 % et de 1,1 % dans le groupe de traitement AC→T (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel), AC→TH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel plus trastuzumab) et TCH (docétaxel, carboplatine et trastuzumab), respectivement. Pour l’ICC symptomatique (grade 3 - 4), les taux à 5 ans étaient de 0,6 %, de 1,9 % et de 0,4 % dans les groupes de traitement AC→T, AC→TH et TCH, respectivement. Le risque global de présenter une manifestation cardiaque symptomatique était semblable chez les patientes des groupes AC→T et TCH. Il y avait un risque accru de présenter une manifestation cardiaque symptomatique pour les patientes du groupe AC→TH, dans lequel le taux cumulatif de manifestations symptomatiques cardiaques ou liées à la FEVG était de 2,3 %, comparativement à environ 1 % dans les deux groupes de comparaison (AC→T et TCH, respectivement).

Dans l’étude BCIRG-006, 155 patientes ayant reçu le schéma AC→TH (14,4 %) ont présenté une diminution de la FEVG ≥ 10 % par rapport au départ, à une valeur < 50 %, comparativement à 79 patientes (7,6 %) recevant le schéma AC→T et 63 patientes (6,0 %) traitées par TCH.

Le tableau 12 présente l’incidence de manifestations symptomatiques et asymptomatiques liées à la FEVG.

Tableau 12 Diminutions asymptomatiques et symptomatiques de la FEVG en fonction des manifestations initiales, avec la même méthode d’évaluation qu’au départ (population de l’analyse de l’innocuité) Suivi à 5 ans

AC→T = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel; AC→TH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel plus trastuzumab; ICC = insuffisance cardiaque congestive; FVG = fonction ventriculaire gauche; TCH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab.

Cancer du sein métastatique (CSM)

HERZUMA^® et les anthracyclines ne doivent pas être administrées en concomitance dans le traitement du CSM.

Plus particulièrement, on a observé une dysfonction cardiaque modérée ou grave chez les femmes atteintes d’un CSM traitées par trastuzumab en association avec une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine) et le cyclophosphamide (voir la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Les patientes participant aux essais qui ont présenté une insuffisance cardiaque congestive ont été réparties en catégories selon le système de classification de la NYHA (New York Heart Association [classes I à IV¹, le stade IV étant le degré le plus grave]) (Voir le tableau 13).

¹ Classification de la New York Heart Association

Classe I : Aucune limitation des activités physiques. Pas de fatigue excessive, de palpitations,

de dyspnée, ni de douleur angineuse durant les activités courantes. Classe II : Légère limitation des activités physiques. Pas de gêne au repos. Fatigue, palpitations, dyspnée ou douleur angineuse lors des activités courantes.

Classe III : Limitation franche des activités physiques. Pas de gêne au repos. Fatigue, palpitations, dyspnée ou douleur angineuse lors des activités d’une intensité moindre que les activités courantes.

Classe IV : Incapacité d’effectuer toute activité physique sans gêne. Symptômes d’insuffisance

cardiaque ou d’angine même au repos. Gêne accrue par la moindre activité physique.

Tableau 13 Incidence et gravité de l’insuffisance cardiaque chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique

^a Études sur la monothérapie (H0551g, H0649g et H0650g).

^b Étude randomisée de phase III comparant l’association chimiothérapie plus trastuzumab à la chimiothérapie seule; protocole de chimiothérapie = anthracycline/cyclophosphamide ou paclitaxel.

Lors d’un essai subséquent comportant la surveillance prospective de la fonction cardiaque, l’incidence d’insuffisance cardiaque symptomatique a été de 2,2 % chez les patientes recevant du trastuzumab et le docétaxel, comparativement à 0 % chez celles recevant seulement le docétaxel. Dans les essais sur le CSM, la probabilité de dysfonction cardiaque a été le plus élevée chez les patientes qui ont reçu du trastuzumab en association avec des anthracyclines. Les données sur le CSM laissent supposer qu’elle pourrait augmenter avec l’âge.

Une maladie cardiaque préexistante ou un traitement cardiotoxique (p. ex. traitement par une anthracycline ou radiothérapie thoracique) antérieur pourrait réduire la capacité de tolérer le trastuzumab; toutefois, les données ne sont pas suffisantes pour permettre d’établir une corrélation entre la dysfonction cardiaque observée avec trastuzumab et ces facteurs chez les patientes atteintes de CSM surexprimant HER2.

Hématologie

Exacerbation d’une neutropénie causée par la chimiothérapie : Dans le cadre des essais cliniques randomisés et contrôlés portant sur le CSM et sur le traitement adjuvant et conçus pour évaluer l’effet de l’ajout de trastuzumab à une chimiothérapie, les taux d’incidence par patiente de neutropénie de modérée à grave et de neutropénie fébrile étaient plus élevés chez les patientes recevant du trastuzumab en association avec une chimiothérapie myélodépressive que chez celles recevant uniquement une chimiothérapie.

Dans l’essai HERA portant sur le traitement adjuvant, 0,4 % des patientes traitées par trastuzumab sont passées à un grade 3 ou 4 par rapport au grade initial, comparativement à 0,6 % dans le groupe en observation, d’après les critères CTC-NCI.

Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831 sur le traitement adjuvant, il y a eu six décès attribuables à une septicémie ou à une neutropénie grave. Cinq décès ont eu lieu dans le groupe recevant la chimiothérapie seule : deux patientes sont décédées d’une pneumonie accompagnée d’une neutropénie fébrile et trois patientes sont décédées de septicémie. Un décès est survenu dans le groupe trastuzumab plus chimiothérapie, attribuable à une infection/fièvre neutropénique avec infiltration pulmonaire. Tous les décès, à l’exception de deux décès attribuables à une septicémie, ont eu lieu pendant la période de traitement du protocole.

Dans les rapports de pharmacovigilance sur le CSM après la commercialisation, on a signalé des décès attribuables à un état septique chez des patientes atteintes de neutropénie grave, qui prenaient du trastuzumab et une chimiothérapie myélosuppressive, même si, dans les essais cliniques contrôlés sur le CSM (menés avant ou après la commercialisation), l’incidence de décès en raison d’un état septique n’était pas nettement accrue.

Le mécanisme physiopathologique de l’exacerbation de la neutropénie n’a pas été élucidé; l’effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique des agents chimiothérapeutiques n’a pas été parfaitement évalué. Si une neutropénie survient, il faut commencer un traitement approprié conforme aux lignes directrices et aux pratiques locales, et suivre les directives de la monographie des agents chimiothérapeutiques en ce qui concerne la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Posologie recommandée et ajustement posologique, Réduction de la dose).

Réactions d’hypersensibilité comme l’anaphylaxie, les réactions liées à la perfusion et les manifestations pulmonaires :

L’administration de HERZUMA^® peut produire de graves réactions d’hypersensibilité (y compris l’anaphylaxie), des réactions à la perfusion et des manifestations pulmonaires. Dans de rares cas, ces réactions ont été mortelles. Voir la discussion ci-dessous.

Il n’existe aucune donnée sur la meilleure façon de déterminer les patients qui peuvent être traités sans danger par trastuzumab après avoir éprouvé une réaction grave. Le trastuzumab a parfois été administré de nouveau à des patients qui s’étaient complètement rétablis de telles réactions. Avant la réadministration de trastuzumab, la majorité d’entre eux avaient reçu un traitement prophylactique comprenant des antihistaminiques, des corticostéroïdes ou les deux. Même si certaines ont toléré la reprise du traitement, d’autres ont de nouveau présenté des réactions graves, malgré la prophylaxie antérieure.

Réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie : De graves réactions d’hypersensibilité ont été signalées dans de rares cas chez des patients traités par trastuzumab. Les signes et symptômes comprennent l’anaphylaxie, l’urticaire, le bronchospasme, l’œdème de Quincke ou l’hypotension. Dans certains cas, les réactions ont été mortelles. Les symptômes survenaient habituellement durant la perfusion, mais certains rapports font mention d’une survenue après la fin d’une perfusion. Les réactions le plus souvent signalées étaient liées à la perfusion initiale. Dans l’essai HERA, une patiente en observation et dix patientes sous trastuzumab ont présenté une hypersensibilité. Huit des dix manifestations ont été considérées comme liées au traitement par trastuzumab. L’incidence de réactions allergiques dans l’analyse conjointe (chimiothérapie seule vs trastuzumab + chimiothérapie : 3,6 % vs 3,1 % dans l’étude B-31 et 1,1 % vs 0,3 % dans l’étude N9831) était comparable entre les deux groupes de traitement dans les deux études. Dans l’étude BCIRG-006, l’incidence de réactions allergiques selon la classification NCI-CTC v 2,0 était de 9,4 %, de 12,3 % et de 14,9 % dans les groupes AC→T, AC→TH et TCH, respectivement.

Il faut arrêter la perfusion de HERZUMA^® chez tous les patients présentant de graves réactions d’hypersensibilité. En cas de réaction d’hypersensibilité, administrer un traitement médical approprié pouvant comprendre de l’adrénaline, des corticostéroïdes, de la diphenhydramine, des bronchodilatateurs et de l’oxygène. Évaluer les patients et les surveiller attentivement jusqu’à la disparition complète des signes et des symptômes.

Réactions liées à la perfusion : Des réactions liées à la perfusion de trastuzumab ont été signalées. Pour réduire le risque de réaction liée à la perfusion, une prémédication peut être administrée.

De graves réactions liées à la perfusion de trastuzumab, quoique rares, ont été signalées : dyspnée, hypotension, hypertension, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, baisse de la saturation en oxygène et détresse respiratoire, tachyarythmie supraventriculaire et urticaire (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Il y a lieu de surveiller le patient pour déceler l’apparition de réactions liées à la perfusion. L’interruption de la perfusion peut aider à maîtriser ces symptômes, et la perfusion peut être reprise une fois les symptômes disparus. On peut traiter ces symptômes avec un analgésique/antipyrétique comme la mépéridine ou le paracétamol, ou un antihistaminique comme la diphenhydramine. Des réactions graves ont été traitées avec succès par un traitement de soutien, soit l’administration d’oxygène, d’agonistes bêta-adrénergiques et de corticostéroïdes (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). La prise en charge appropriée des patients ayant une hypertension non maîtrisée ou des antécédents d’hypertension doit être envisagée avant la perfusion de HERZUMA^®.

D’habitude, les réactions graves étaient liées à la première perfusion de trastuzumab, survenant généralement pendant la perfusion ou immédiatement après. Chez certains patients, les symptômes se sont aggravés et ont dégénéré en d’autres complications pulmonaires. On a signalé des cas d’amélioration initiale suivie d’une détérioration clinique ainsi que des réactions à retardement avec détérioration clinique rapide. Les décès sont survenus de quelques heures à une semaine après la perfusion. Très rarement, des patients ont éprouvé des symptômes de réaction à la perfusion ou des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être avertis de la possibilité d’une telle réaction tardive et, le cas échéant, ils doivent communiquer avec leur médecin si des symptômes surviennent. Dans de rares cas, ces réactions étaient associées à une évolution clinique aboutissant au décès. Les patients présentant de la dyspnée au repos à cause des complications d’un cancer avancé et d’affections concomitantes pourraient être davantage exposés au risque de réaction mortelle à la perfusion, c’est pourquoi ils ne doivent pas être traités par le trastuzumab

Manifestations pulmonaires : De graves manifestations pulmonaires ayant entraîné la mort ont été signalées à l’emploi de trastuzumab dans les études cliniques sur le traitement adjuvant du cancer du sein et durant la période post-commercialisation chez des patientes atteintes d’un CSM. Ces manifestations peuvent ou non faire partie des réactions liées à la perfusion ou des réactions à apparition tardive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions liées à la perfusion), et le délai avant leur apparition a varié de 24 heures à plus de 30 jours après le début du traitement par trastuzumab. Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (souvent accompagnée de dyspnée), notamment des infiltrations pulmonaires, une pneumonie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème pulmonaire aigu, une insuffisance respiratoire, un syndrome de détresse respiratoire aiguë et une pneumonie, ont été signalés. Les facteurs de risque associés à la maladie pulmonaire interstitielle comprennent le traitement antérieur ou concomitant par d’autres antinéoplasiques connus pour y être associés comme les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine, ainsi que la radiothérapie. Les patients qui présentent une dyspnée au repos attribuable à des complications d’un cancer avancé, ainsi que des affections concomitantes, pourraient courir un risque accru de manifestations pulmonaires. Par conséquent, ces patients ne doivent pas être traités par HERZUMA^®.

D’autres réactions graves signalées rarement après la mise sur le marché chez les patientes atteintes d’un CSM comprennent la pneumonie et la fibrose pulmonaire. Tous les cas confirmés de fibrose pulmonaire qui ont été rapportés jusqu’à présent sont caractérisés par la présence d’au moins un facteur confusionnel important, comme une maladie pulmonaire préexistante ou une chimiothérapie préalable ou concomitante par le cyclophosphamide, par exemple. Une relation causale entre le trastuzumab et la fibrose pulmonaire ne peut cependant pas être exclue.

Système immunitaire

Immunogénicité:

Aucun échantillon destiné à l’évaluation des anticorps humains anti-humains (HAHA) dirigés contre le trastuzumab n’a été prélevé dans les études sur le traitement adjuvant du cancer du sein. On a décelé des anticorps humains anti-humains dirigés contre le trastuzumab chez une des 903 patientes qui ont été évaluées dans les essais sur le CSM. La patiente n’a pas eu de réactions allergiques.

Appareil respiratoire

Voir la sous-section Manifestations pulmonaires sous MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Thrombose/embolie

On a observé une thrombose ou une embolie, mortelle dans de rares cas, chez des patientes ayant reçu le schéma trastuzumab plus chimiothérapie dans les études sur le traitement adjuvant et le traitement du cancer métastatique (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Conduite et utilisation de machines

Trastuzumab a une légère influence sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Des étourdissements et une somnolence peuvent se produire pendant le traitement par HERZUMA^®. Les patients qui présentent des symptômes liés à la perfusion doivent être avisés de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines jusqu’à la disparition complète des symptômes.

Sélection des patients/tests diagnostiques

Cancer du sein au stade précoce/cancer du sein métastatique

HERZUMA^® devrait être uniquement administré aux patientes dont la tumeur surexprime HER2, ce qui doit être déterminé par coloration immunohistochimique. On peut aussi utiliser un test CISH ou FISH pour déterminer le statut HER2, à condition que le test soit effectué par un laboratoire expérimenté qui ait validé le test.

Pour assurer la précision et la reproductibilité des résultats, il est essentiel de suivre à la lettre le protocole décrit dans le prospectus d’emballage d’un test diagnostique approprié. Cependant, d’après les connaissances scientifiques actuelles, aucun test standard ne peut être recommandé pour le moment. Il n’existe pas de méthode standard de coloration ni de standard pour le type d’anticorps utilisé. L’évaluation du degré de surexpression est subjective, et le signal peut s’atténuer avec le temps sur les lames entreposées.

La méthode d’évaluation de la surexpression de HER2 qui a été utilisée pour déterminer l’admissibilité des patientes aux essais cliniques sur le CSM était une méthode de coloration immunohistochimique. Des coupes fixées de tissu provenant d’une biopsie ont été analysées à l’aide des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Les patientes qui affichaient un degré de surexpression 2+ ou 3+, d’après cette méthode de coloration, étaient incluses dans l’étude, tandis que les patientes ayant un degré 0 ou 1+ étaient exclues. Plus de 70 % des patientes inscrites présentaient un degré de surexpression 3+. Les données semblent indiquer que les effets bénéfiques étaient plus marqués chez les patientes ayant un degré élevé de surexpression de HER2.

Dans les études, on a utilisé une méthode d’analyse expérimentale dont l’échelle d’évaluation allait de 0 à 3+. Il se peut qu’il n’y ait pas de corrélation entre le degré de surexpression de HER2 indiqué par d’autres méthodes d’analyse et le degré utilisé comme critère d’inclusion dans les essais cliniques. Par exemple, l’essai IHC validé comporte aussi une échelle d’évaluation de 0 à 3+. Avec cet essai, un résultat de 3+ correspondrait probablement à un résultat de 2+ ou de 3+ avec la méthode d’analyse expérimentale utilisée dans les essais cliniques. Bon nombre de patients qui ont obtenu un résultat de 1+ avec la méthode d’analyse expérimentale auraient très bien pu obtenir un résultat de 2+ si l’essai IHC validé avait été utilisé. Ces patients (1+) n’auraient pas satisfait au critère d’inclusion. Il se peut que l’on obtienne un rapport avantages-risques différent du rapport observé dans les essais cliniques si on utilise une méthode d’analyse ayant une plus grande sensibilité que la méthode d’analyse expérimentale utilisée dans les essais cliniques. Au moment de décider quelles patientes devraient recevoir HERZUMA^®, on doit mettre en balance le risque de dysfonction cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et les bienfaits possibles du traitement, surtout chez les patientes dont le degré de surexpression de HER2 n’est pas élevé.

Les critères d’inclusion relativement à l’expression de HER2 dans les essais cliniques portant sur le cancer du sein précoce sont présentés à la section Essais cliniques – Médicament biologique de référence.

Cancer gastrique métastatique (CGM)

HERZUMA^® ne doit être administré qu’aux patients atteints d’un cancer gastrique métastatique en présence d’une surexpression de HER2 définie par un test d’immunohistochimie (IHC) et par hybridation in situ en fluorescence (analyse FISH) ayant été effectués selon une méthode validée. Les tests doivent être réalisés par des laboratoires expérimentés qui ont validé les tests.

Les patients sont admissibles au traitement par HERZUMA^® s’ils affichent une forte surexpression de la protéine HER2 définie par un score IHC 3+ ou un score IHC 2+ confirmé par un résultat positif à l’analyse FISH.

8.1 Populations particulières

8.1.1 Femmes et hommes en âge de se reproduire

Fertilité

On ignore si HERZUMA^® peut avoir un effet sur la capacité de reproduction. Les études de reproduction animale n’ont montré aucun signe d’altération de la fertilité ou d’effets nocifs pour le foetus (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Toxicité sur la reproduction).

Contraception

Il faut conseiller aux femmes qui peuvent concevoir d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement par HERZUMA^® et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

8.1.2 Femmes enceintes

Des études de reproduction ont été effectuées chez le singe cynomolgus à des doses atteignant 25 fois la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab recommandée chez l’humain. Ces doses n’ont aucunement altéré la fécondité ni porté atteinte au fœtus (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Toxicité sur la reproduction). Cependant, quand on évalue le risque de toxicité sur la reproduction chez l’humain, il est important de considérer la signification de la forme murine du récepteur HER2 dans le développement embryonnaire normal et la mort des embryons chez les souris mutantes dépourvues de ce récepteur. On a observé le passage de trastuzumab dans le placenta au début de la gestation (jours 20-50) et à la fin de la gestation (jours 120-150).

HERZUMA^® peut avoir des effets nocifs sur le fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Durant la période de pharmacovigilance, des cas d’altération de la croissance rénale et/ou de la fonction rénale du fœtus, de retard de croissance intra-utérine et d’anomalies squelettiques liés à l’oligoamnios, dont certains ont été associés à une hypoplasie pulmonaire mortelle du fœtus, ont été signalés au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse chez des femmes traitées par trastuzumab. De même, la relation de cause à effet n’a pu être exclue ni confirmée dans deux cas de défauts du septum interventriculaire signalés chez des nourrissons exposés au trastuzumab in utero. Dans un des deux cas, le défaut s’est spontanément résorbé neuf mois après la naissance. On ne dispose d’aucune autre information de suivi concernant la résolution du défaut dans le deuxième cas. On sait qu’HER2 est exprimé dans de nombreux tissus embryonnaires. Il y a lieu d’aviser les femmes qui deviennent enceintes du risque d’effets nocifs pour le fœtus. Si une femme enceinte est traitée par HERZUMA^®, une surveillance étroite par une équipe pluridisciplinaire est souhaitable.

On doit surveiller la présence d’un oligoamnios chez les femmes traitées par HERZUMA^® pendant la grossesse. En cas d’oligoamnios, il y a lieu d’effectuer une épreuve fœtale adaptée à l’âge gestationnel, conformément aux normes de soins communautaires. Une hydratation intraveineuse (i. v.) supplémentaire a été utile dans les cas d’oligoamnios, après l’administration d’autres agents chimiothérapeutiques, mais les effets de l’hydratation i. v. supplémentaire avec le traitement par trastuzumab sont toutefois inconnus.

Les études de reproduction animale n’ont montré aucun signe d’altération de la fertilité ou d’effets nocifs pour le fœtus. Comme les études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prévoir ce qui va se passer chez l’humain, HERZUMA^® ne devrait être utilisé durant la grossesse que si les avantages potentiels pour la mère l’emportent sur le risque encouru par le fœtus.

8.1.3 Allaitement

Une étude au cours de laquelle des singes cynomolgus ont reçu des doses 25 fois plus élevées que la dose d’entretien hebdomadaire recommandée chez l’humain (2 mg/kg) entre les jours 120 et 150 de gestation a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel post-partum. L’exposition in utero au trastuzumab et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n’ont été associée à aucun effet délétère sur la croissance et le développement des petits de la naissance à un mois. On ne sait pas si le trastuzumab passe dans le lait humain. Comme l’IgG humaine est excrétée dans le lait humain et qu’on ignore s’il y a absorption et risque pour l’enfant, il y a lieu de décider s’il faut arrêter l’allaitement ou arrêter l’administration du médicament, compte tenu de la demi-vie d’élimination du trastuzumab et de l’importance du médicament pour la mère.

8.1.4 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de trastuzumab n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

8.1.5 Personnes âgées (> 65 ans) :

Le trastuzumab a été administré dans le cadre d’études cliniques à 386 patientes âgées de 65 ans ou plus (253 dans les études sur le traitement adjuvant et 133 dans les études sur le traitement du CSM). Le risque de dysfonction cardiaque était plus élevé chez les patientes âgées, comparativement aux patientes plus jeunes, qu’il s’agisse du traitement adjuvant ou du traitement du cancer métastatique, et chez celles recevant le traitement adjuvant dans les études NSABP B-31, NCCTG N9831 et BCIRG-006. Un âge ≥ 60 ans était associé à un risque accru de délai plus court avant la première manifestation cardiaque symptomatique dans l’étude BCIRG-006 (d’après 35 manifestations cardiaques chez 2 066 patientes) (voir la définition des manifestations cardiaques dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiotoxicité, Cancer du sein précoce).

Les limites dans la collecte des données et les différences dans les méthodologies des quatre études sur le trastuzumab dans le traitement adjuvant du cancer du sein empêchent de déterminer si le profil de toxicité du trastuzumab chez les patientes plus âgées est différent de celui que l’on observe chez les patientes plus jeunes. L’expérience clinique signalée n’est pas adéquate pour déterminer si les améliorations de l’efficacité (mesurées par le TRG, le DPM, la SG et la SSM) du traitement par trastuzumab chez les patientes plus âgées diffèrent de celles que l’on observe chez les patientes de moins de 65 ans, et ce, tant pour le traitement de la maladie métastatique que pour le traitement adjuvant du cancer du sein précoce.

Dans l’étude ToGA (BO18255) sur cancer gastrique métastatique, sur les 294 patientes traitées par trastuzumab, 108 (37 %) avaient 65 ans et plus, tandis que 13 (4,4 %) avaient 75 ans et plus. On n’a observé aucune différence globale dans l’innocuité ou l’efficacité.

Le risque de toxicités hématologiques (leucopénie et thrombopénie) pourrait être accru chez les personnes âgées.

Des données laissent entendre que l’âge n’a pas d’influence sur le devenir du trastuzumab (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique). Dans les études cliniques, les doses de trastuzumab n’ont pas été réduites chez les personnes âgées (< 65 ans).

9 EFFETS INDÉSIRABLES

Les manifestations indésirables des médicaments tirées des essais cliniques qui comparent HERZUMA^® au médicament biologique de référence étaient comparables. La description des manifestations indésirables de cette section est issue d’essais cliniques avec le médicament biologique de référence.

9.1 Effets indésirables du médicament observées au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des réactions indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter ceux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détection des réactions indésirables d’un médicament et pour l’approximation des taux.

Cancer du sein au stade précoce

Essai HERA

(Traitement adjuvant séquentiel : utilisation de trastuzumab après la chirurgie ou après la chimiothérapie)

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire, cardiotoxicité, cancer du sein au stade précoce – Tableaux 5 à 8 – pour la description du nombre absolu et du taux des critères d’évaluation cardiaque dans l’essai HERA, ainsi que du délai médian avant le retour à la FEVG initiale et la stabilisation de la FEVG dans l’essai HERA.

L’essai HERA est un essai ouvert et randomisé mené auprès de patientes atteintes d’un cancer du sein surexprimant HER2 au stade précoce. Le Tableau 14 montre les manifestations indésirables signalées après un suivi médian de 8 ans chez ≥1 % des patientes, par traitement à l’étude.

Tableau 14 Manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patientes de l’essai

HERA, par traitement à l’étude Analyse finale après un suivi médian de 8 ans, selon la classification MedDRA v 15.0

Toute manifestation indésirable survenue plus d’une fois chez une même patiente n’est comptée qu’une seule fois. * Soixante-neuf des 93 manifestations de type insuffisance cardiaque congestive signalées dans le groupe ayant reçu du trastuzumab sur un an sont survenues dans les 365 premiers jours suivant la randomisation. ^# Des manifestations indésirables graves de cellulite et d’érésipèle ont aussi été signalées dans l’essai HERA.

Dans l’essai HERA, après un suivi médian de 12 mois, une patiente en observation et dix patientes sous trastuzumab ont présenté une réaction d’hypersensibilité. Huit des dix manifestations ont été considérées comme liées au traitement par trastuzumab.

Au total, dans le groupe sous trastuzumab pendant 1 an, 124 patientes (7 %) ont mis fin à leur traitement par trastuzumab en raison de manifestations indésirables, et 2 patientes (< 1 %) se sont retirées de l’étude pendant la phase de suivi après le traitement en raison de manifestations indésirables, selon les critères de retrait du protocole de l’essai HERA.

Pour plus de renseignements sur le délai médian avant le retour à la FEVG initiale et la stabilisation de la FEVG après un suivi médian de 8 ans dans l’essai HERA, veuillez consulter les tableaux 7 et 8 de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire, Cardiotoxité et Cancer du sein au stade précoce.

Analyse conjointe - étude B-31 du NSABP et étude N9831 du NCCTG (traitement adjuvant concomitant : utilisation de trastuzumab en concomitance avec le paclitaxel)

L’insuffisance ou la dysfonction cardiaque, les manifestations pulmonaires et l’exacerbation d’une neutropénie attribuable à la chimiothérapie ont été les réactions indésirables les plus graves signalées dans les deux études contrôlées et randomisées sur le traitement adjuvant du cancer du sein (étude B-31 du NSABP et étude N9831 du NCCTG, voir ÉTUDES CLINIQUES). Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS pour une description détaillée de ces réactions, et le Tableau 9 pour une description de l’incidence et du type de manifestations cardiaques indiqués dans l’analyse conjointe.

Les manifestations indésirables selon la classification NCI-CTC v. 2,0 survenues à une fréquence ≥ 1 % dans les études NSABP-B31 et NCCTG N9831 sont résumées dans les tableaux 15 et 16 respectivement.

Tableau 15 Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues avec une incidence ≥ 1 % dans l’étude B-31 (analyse finale après un suivi médian de 8,1 ans dans le groupe sous AC→T+H) Selon la classification NCI-CTC v 2.0

Manifestation indésirable^a

AC – T (n = 885)

AC - T + H

(n = 1030)

Tous les

grades Grades 3–4 Grade 5 Tous les

grades

Grades

3–4 Grade 5

Allergie/immunologie

Réaction allergique* 33 (3,7 %) 10 (1,1 %) (0,0 %) 35 (3,4 %) 12 (1,2 %) (0,0 %) Rhinite allergique 11 (1,2 %) (0,0 %) (0,0 %) 29 (2,8 %) (0,0 %) (0,0 %) Sang/moelle osseuse

Hémoglobine* 156 (17,6 %) 27 (3,1 %) (0,0 %) 209 (20,3 %) 33 (3,2 %) (0,0 %) Leucocytes (nombre total de globules

blancs) 152 (17,2 %) 95 (10,7 %) (0,0 %) 201 (19,5 %) 103 (10,0 %) (0,0 %)

Lymphopénie 43 (4,9 %) 27 (3,1 %) (0,0 %) 54 (5,2 %) 31 (3,0 %) (0,0 %) Neutrophiles/granulocytes 112 (12,7 %) 88 (9,9 %) (0,0 %) 134 (13,0 %) 107 (10,4 %) (0,0 %) Plaquettes 22 (2,5 %) 11 (1,2 %) (0,0 %) 23 (2,2 %) 12 (1,2 %) (0,0 %) Cardiovasculaire (général)

Fonction ventriculaire gauche

cardiaque* 47 (5,3 %) 7 (0,8 %) (0,0 %) 151 (14,7 %) 35 (3,4 %) (0,0 %)

Œdème 26 (2,9 %) 1 (0,1 %) (0,0 %) 50 (4,9 %) (0,0 %) (0,0 %) Hypertension 6 (0,7 %) 4 (0,5 %) (0,0 %) 25 (2,4 %) 17 (1,7 %) (0,0 %) Thrombose/embolie* 24 (2,7 %) 23 (2,6 %) (0,0 %) 39 (3,8 %) 35 (3,4 %) (0,0 %) Symptômes constitutionnels

Fatigue* 323 (36,5 %) 54 (6,1 %) (0,0 %) 426 (41,4 %) 58 (5,6 %) (0,0 %) Fièvre (en l’absence de neutropénie)* 21 (2,4 %) 2 (0,2 %) (0,0 %) 38 (3,7 %) 7 (0,7 %) (0,0 %) Transpiration (diaphorèse) 10 (1,1 %) (0,0 %) (0,0 %) 19 (1,8 %) (0,0 %) (0,0 %) Gain de poids 5 (0,6 %) 1 (0,1 %) (0,0 %) 14 (1,4 %) 3 (0,3 %) (0,0 %) Dermatologie/peau

Alopécie 285 (32,2 %) 3 (0,3 %) (0,0 %) 354 (34,4 %) 2 (0,2 %) (0,0 %) Altérations unguéales 10 (1,1 %) (0,0 %) (0,0 %) 30 (2,9 %) 1 (0,1 %) (0,0 %) Prurit 18 (2,0 %) 1 (0,1 %) (0,0 %) 18 (1,7 %) 3 (0,3 %) (0,0 %) Dermatite attribuable aux radiations 20 (2,3 %) 3 (0,3 %) (0,0 %) 31 (3,0 %) 10 (1,0 %) (0,0 %) Éruption cutanée/desquamation* 88 (9,9 %) 12 (1,4 %) (0,0 %) 130 (12,6 %) 6 (0,6 %) (0,0 %) Peau – autre 14 (1,6 %) 2 (0,2 %) (0,0 %) 25 (2,4 %) 2 (0,2 %) (0,0 %) Plaie – infectieux 7 (0,8 %) 4 (0,5 %) (0,0 %) 15 (1,5 %) 8 (0,8 %) (0,0 %) Système endocrinien

Bouffées de chaleur/vasomotrices 157 (17,7 %) 2 (0,2 %) (0,0 %) 197 (19,1 %) (0,0 %) (0,0 %) Gastro-intestinal

Anorexie* 71 (8,0 %) 12 (1,4 %) (0,0 %) 64 (6,2 %) 11 (1,1 %) (0,0 %) Constipation* 81 (9,2 %) 7 (0,8 %) (0,0 %) 123 (11,9 %) 5 (0,5 %) (0,0 %) Déshydratation 22 (2,5 %) 7 (0,8 %) (0,0 %) 28 (2,7 %) 5 (0,5 %) (0,0 %) Diarrhée sans colostomie antérieure* 83 (9,4 %) 23 (2,6 %) (0,0 %) 112 (10,9 %) 26 (2,5 %) (0,0 %) Dyspepsie 46 (5,2 %) 2 (0,2 %) (0,0 %) 51 (5,0 %) 2 (0,2 %) (0,0 %) Gastro-intestinal – autre 14 (1,6 %) 2 (0,2 %) (0,0 %) 24 (2,3 %) 4 (0,4 %) (0,0 %) Nausées* 309 (34,9 %) 70 (7,9 %) (0,0 %) 356 (34,6 %) 69 (6,7 %) (0,0 %) Stomatite/pharyngite* 151 (17,1 %) 6 (0,7 %) (0,0 %) 179 (17,4 %) 10 (1,0 %) (0,0 %) Troubles du goût (dysgueusie) 13 (1,5 %) (0,0 %) (0,0 %) 25 (2,4 %) (0,0 %) (0,0 %) Vomissements* 232 (26,2 %) 66 (7,5 %) (0,0 %) 247 (24,0 %) 64 (6,2 %) (0,0 %) Hémorragie

Saignements vaginaux 4 (0,5 %) (0,0 %) (0,0 %) 18 (1,8 %) (0,0 %) (0,0 %) Hépatique

AST* 18 (2,0 %) 6 (0,7 %) (0,0 %) 27 (2,6 %) 5 (0,5 %) (0,0 %) ALT* 26 (2,9%) 5 (0,6%) (0,0%) 33 (3,2%) 5 (0,5%) (0,0%) Infection/neutropénie fébrile

Neutropénie fébrile* 42 (4,7 %) 42 (4,7 %) (0,0 %) 39 (3,8 %) 39 (3,8 %) (0,0 %) Infection* 246 (27,8 %) 124 (14,0 %) 3 (0,3 %) 341 (33,1 %) 140 (13,6 %) (0,0 %)

^a Terminologie NCIC CTC

A = doxorubicine; C = cyclophosphamide; H = trastuzumab; AST = aspartate aminotransférase; ALT = alanine transaminase; T = paclitaxel. Remarque : Seules les manifestations de grade 3–5, les manifestations de grade 2 liées au traitement, la dysfonction ventriculaire gauche de grade 2–5 et la dyspnée de grade 2–5 ont été relevées pendant le traitement à l’étude et pendant 3 mois par la suite.

Le terme « neutropénie fébrile » fait référence à une neutropénie fébrile sans signe d’infection; il n’était pas prévu de relever une baisse des neutrophiles.

Tableau 16 Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues avec une incidence ≥ 1 % dans l’étude N9831 (analyse finale après un suivi médian de 8,1 ans dans le groupe sous AC→T+H) Selon la classification NCI-CTC v 2,0

^a Terminologie NCIC CTC

A = doxorubicine; Æ = Manifestations indésirables; C = cyclophosphamide; H = trastuzumab; AST = aspartate aminotransférase; ALT = alanine transaminase; T = paclitaxel. Remarque : Seules les toxicités hématologiques de grades 4 et 5 liées au traitement, les toxicités non hématologiques de grade 3–5, les toxicités cardiaques de grade 1–5 et l’arthralgie, la myalgie, les altérations unguéales, la neuropathie motrice et sensorielle de grade 2–5 ont été relevées pendant la période de traitement. Pendant le suivi post-traitement, seules les ischémies/infarctus, les thromboses/embolies, les pneumonites/infiltrations pulmonaires et les manifestations lymphatiques de grade 3–5 ont été relevées.

*Le terme manifestation indésirable est détaillé sur la fiche d’observation de manifestation indésirable.

BCIRG-006

(traitement adjuvant concomitant : utilisation de trastuzumab en concomitance avec le docétaxel)

Les manifestations indésirables selon la classification de NCI-CTC v 2,0 qui se sont produites à une fréquence de ≥1 % dans l’étude BCIRG-006 sont résumées au Tableau 17. Pour les manifestations indésirables qui n’ont pas pu être classées selon la classification NCI-CTC, on a utilisé le dictionnaire de codification COSTART (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) (voir le tableau 18).

Tableau 17 Manifestations indésirables survenues avec une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans) selon la classification NCI-CTC v 2.0

A = doxorubicine; C = cyclophosphamide; H = trastuzumab; T = docétaxel; C (dans TCH) = carboplatine Remarque : Dans l’étude BCIRG-006, toutes les manifestations indésirables de nature hématologique et non hématologique, ainsi que les manifestations indésirables de nature cardiaque étaient recueillies, ainsi que les données de laboratoire.

Tableau 18 Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues avec une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans) selon la classification COSTART

Tous les

grades

Grade 3

ou 4

Tous les grades

Grade 3 ou 4

Tous les grades

Grade 3 ou 4

Terme COSTART AC->T

(n = 1041)

AC->T

(n = 1041)

AC->TH (n = 1077)

AC->TH (n = 1077)

TCH (n = 1056)

TCH

(n = 1056) Organisme entier Blessure accidentelle 19 (1,8 %) 2 (0,2 %) 18 (1,7 %) 1 (0,1 %) 20 (1,9 %) 3 (0,3 %) Dorsalgie 83 (8,0 %) 3 (0,3 %) 133 (12,3 %) 12 (1,1 %) 97 (9,2 %) 5 (0,5 %) Douleurs thoraciques 13 (1,2 %) 1 (0,1 %) 14 (1,3 %) (0,0 %) 10 (0,9 %) 1 (0,1 %) Kyste 13 (1,2 %) 1 (0,1 %) 12 (1,1 %) 1 (0,1 %) 13 (1,2 %) 1 (0,1 %) Œdème facial 12 (1,2 %) (0,0 %) 16 (1,5 %) (0,0 %) 12 (1,1 %) (0,0 %) Fièvre 32 (3,1 %) 7 (0,7 %) 30 (2,8 %) 2 (0,2 %) 22 (2,1 %) 4 (0,4 %) Syndrome grippal 33 (3,2 %) (0,0 %) 33 (3,1 %) (0,0 %) 29 (2,7 %) (0,0 %) Douleur au point d’injection 23 (2,2 %) (0,0 %) 39 (3,6 %) (0,0 %) 40 (3,8 %) 1 (0,1 %) Douleurs dans le cou 14 (1,3 %) 1 (0,1 %) 13 (1,2 %) (0,0 %) 16 (1,5 %) (0,0 %) Douleurs 228 (21,9 %) 5 (0,5 %) 257 (23,9 %) 8 (0,7 %) 208 (19,7 %) 3 (0,3 %) Manifestations indésirables

cardiaques (organisme entier)

Douleurs thoraciques 7 (0,7 %) (0,0 %) 16 (1,5 %) (0,0 %) 16 (1,5 %) (0,0 %) Manifestations indésirables

cardiaques (appareil

cardiovasculaire)

Cardiomégalie 7 (0,7 %) (0,0 %) 18 (1,7 %) (0,0 %) 9 (0,9 %) (0,0 %) Trouble cardiovasculaire 16 (1,5 %) 1 (0,1 %) 25 (2,3 %) (0,0 %) 16 (1,5 %) 1 (0,1 %) Hémorragie 19 (1,8 %) (0,0 %) 11 (1,0 %) 2 (0,2 %) 9 (0,9 %) 2 (0,2 %) Tachycardie 7 (0,7 %) (0,0 %) 18 (1,7 %) (0,0 %) 14 (1,3 %) 2 (0,2 %) Appareil digestif Anorexie 14 (1,3 %) (0,0 %) 12 (1,1 %) (0,0 %) 16 (1,5 %) (0,0 %) Dyspepsie 7 (0,7 %) (0,0 %) 10 (0,9 %) (0,0 %) 17 (1,6 %) (0,0 %) Œsophagite 20 (1,9 %) 2 (0,2 %) 8 (0,7 %) (0,0 %) 12 (1,1 %) (0,0 %) Flatulence 16 (1,5 %) (0,0 %) 24 (2,2 %) (0,0 %) 22 (2,1 %) (0,0 %) Hémorragie des gencives 1 (0,1 %) (0,0 %) 14 (1,3 %) (0,0 %) 5 (0,5 %) (0,0 %) Trouble rectal 17 (1,6 %) (0,0 %) 23 (2,1 %) 1 (0,1 %) 28 (2,7 %) 2 (0,2 %) Système hématologique ou

lymphatique

Lymphœdème 21 (2,0 %) (0,0 %) 23 (2,1 %) 1 (0,1 %) 28 (2,7 %) (0,0 %) Troubles métaboliques et

nutritionnels

Œdème 4 (0,4 %) (0,0 %) 6 (0,6 %) (0,0 %) 13 (1,2 %) (0,0 %) Œdème périphérique 349 (33,5 %) 4 (0,4 %) 395 (36,7 %) 4 (0,4 %) 346 (32,8 %) 2 (0,2 %) Appareil musculo-squelettique Arthralgie 19 (1,8 %) (0,0 %) 20 (1,9 %) (0,0 %) 24 (2,3 %) 1 (0,1 %) Trouble articulaire 9 (0,9 %) (0,0 %) 7 (0,6 %) 1 (0,1 %) 10 (0,9 %) 1 (0,1 %) Ostéoporose 6 (0,6 %) (0,0 %) 11 (1,0 %) 1 (0,1 %) 12 (1,1 %) 1 (0,1 %) Système nerveux Hypertonie 6 (0,6 %) (0,0 %) 11 (1,0 %) (0,0 %) 16 (1,5 %) (0,0 %) Crampes dans les jambes 8 (0,8 %) (0,0 %) 13 (1,2 %) (0,0 %) 7 (0,7 %) (0,0 %) Neuropathie 8 (0,8 %) 1 (0,1 %) 10 (0,9 %) (0,0 %) 9 (0,9 %) 2 (0,2 %) Secousses musculaires 7 (0,7 %) (0,0 %) 13 (1,2 %) (0,0 %) 26 (2,5 %) (0,0 %) Appareil respiratoire Pharyngite 71 (6,8 %) (0,0 %) 83 (7,7 %) (0,0 %) 55 (5,2 %) 2 (0,2 %) Rhinite 111 (10,7 %) 1 (0,1 %) 142 (13,2 %) 1 (0,1 %) 108 (10,2 %) (0,0 %) Sinusite 18 (1,7 %) (0,0 %) 21 (1,9 %) 1 (0,1 %) 22 (2,1 %) 1 (0,1 %) Peau et annexes cutanées Acné 11 (1,1 %) (0,0 %) 28 (2,6 %) (0,0 %) 33 (3,1 %) (0,0 %) Herpes simplex 20 (1,9%) 1 (0,1%) 27 (2,5%) 4 (0,4%) 19 (1,8%) 1 (0,1%)

Le profil de toxicité du trastuzumab semble être similaire dans les quatre essais sur le traitement adjuvant. La dysfonction cardiaque est la principale préoccupation associée au traitement par trastuzumab (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Cancer du sein métastatique (CSM)

Les essais cliniques réalisés avant la commercialisation ont réuni 958 patientes traitées par trastuzumab, seul ou en association avec une chimiothérapie. Les données reproduites au Tableau 20 sont issues de l’expérience avec le schéma posologique recommandé de trastuzumab dans l’essai clinique randomisé contrôlé regroupant 234 patientes qui ont reçu du trastuzumab plus une chimiothérapie et l’étude ouverte où du trastuzumab a été administré seul à 213 patientes ayant un CSM surexprimant HER2.

Tableau 19 Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0649g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 20 Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0648g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)