Trazimera : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ...................................................... 4

1 Indications ............................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................ 5 1.2 Gériatrie ................................................................................................................................ 5

2 Contre-indications ................................................................................................................. 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ..................................................... 5

4 Posologie et administration .................................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................ 6 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .......................................................... 8 4.3 Reconstitution ..................................................................................................................... 10 4.4 Administration .................................................................................................................... 12 4.5 Dose oubliée ....................................................................................................................... 13

5 Surdose ............................................................................................................................... 13

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .................................... 14

7 Mises en garde et précautions .............................................................................................. 15

Généralités ..................................................................................................................................... 15 Appareil cardiovasculaire ............................................................................................................... 15 Conduite et utilisation de machines .............................................................................................. 26 Système sanguin et lymphatique ................................................................................................... 26 Système immunitaire ..................................................................................................................... 27 Santé reproductive ........................................................................................................................ 29 Appareil respiratoire ...................................................................................................................... 29 7.1. Populations particulières .................................................................................................... 29 7.1.1. Grossesse ........................................................................................................................ 29 7.1.2. Allaitement ...................................................................................................................... 30 7.1.3. Enfants et adolescents .................................................................................................... 31 7.1.4. Personnes âgées ............................................................................................................. 31

8 Effets indésirables ................................................................................................................ 31

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................................. 31 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................................... 33 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........................ 74

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................................... 80

9 Interactions médicamenteuses ............................................................................................. 81

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................................ 81 9.3 Interactions médicament-comportement .......................................................................... 82 9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................................. 82 9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................................... 82 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................................... 82 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ............................................................ 82

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................................ 82

10.1 Mode d’action ................................................................................................................. 82 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................................. 86 10.3 Pharmacocinétique ......................................................................................................... 86 10.4 Immunogenicité ..................................................................................................................... 88

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ............................................................................... 88

12 Instructions particulières de manipulation du produit ........................................................... 89

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................................ 90

13 Renseignements pharmaceutiques ....................................................................................... 90

14 Études cliniques ................................................................................................................... 91

14.1 Études cliniques par indication ....................................................................................... 91 Cancer du sein au stade précoce ................................................................................................... 91 Cancer du sein métastatique (CSM) ............................................................................................ 105 Cancer gastrique métastatique (CGM) ........................................................................................ 108

15 Microbiologie .................................................................................................................... 113

16 Toxicologie non clinique ..................................................................................................... 113

17 Monographies de référence ............................................................................................... 127

Renseignements destinés aux patient·e·s – Cancer du sein .............................................................. 128

Renseignements destinés aux patient·e·s – Cancer de l’estomac ..................................................... 136

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

Trazimera (trastuzumab pour injection) est un médicament biologique biosimilaire (ou produit biosimilaire) à Herceptin^®. Un biosimilaire est un médicament biologique qui a été autorisé selon une preuve de similarité avec une version déjà autorisée au Canada, appelée médicament biologique de référence.

1 Indications

Trazimera (trastuzumab pour injection) est indiqué pour :

Cancer du sein au stade précoce

• le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d’une surexpression de HER2 et d’un indice ECOG de 0 à 1,

  • à la suite d’une chirurgie ou d’une chimiothérapie;
  • à la suite d’une chimiothérapie adjuvante composée de doxorubicine et de cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel;
  • en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine.

Pour plus de renseignements sur les critères d’inclusion aux études cliniques sur le trastuzumab dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, d’après le système de classification TNM (tumeur, atteinte ganglionnaire, métastases), voir 14 Études cliniques, 14.5 Études cliniques – Médicament biologique de référence.

D’après l’analyse des données de l’essai HERA, le bienfait du traitement adjuvant par le trastuzumab chez les patientes à faible risque n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante n’a pas été établi.

Aucune étude comparative sur l’efficacité et l’innocuité n’a été menée entre les divers schémas chimiothérapeutiques (administration concomitante versus séquentielle, avec anthracycline versus sans anthracycline).

Cancer du sein métastatique (CSM)

• le traitement du CSM, en présence d’un degré élevé de surexpression de HER2.

On ignore les avantages du traitement par le trastuzumab chez les patientes dont le degré de surexpression de HER2 est nul (degré de surexpression de HER2 de 0, tel que défini par un test d’immunohistochimie [IHC] validé) ou faible (degré de surexpression de 1+ tel que défini par un test d’IHC validé, et le sous-groupe de patientes ayant un degré de surexpression de HER2 de 2+ tel que défini par un test d’IHC validé, qui correspond à un score de 1+ dans la méthode expérimentale utilisée dans les essais cliniques; voir 4 Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques).

Trazimera peut être administré en association avec le pertuzumab et le docétaxel pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2+ n’ayant jamais reçu de traitement anti-

HER2 ou de chimiothérapie contre le cancer métastatique. Pour plus de renseignements sur l’emploi de Trazimera en association avec le pertuzumab et le docétaxel, veuillez consulter la monographie du pertuzumab.

Cancer gastrique métastatique (CGM)

• en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile i.v. et le cisplatine pour le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique métastatique HER2-positif n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux préalable pour leur maladie métastatique.

Trazimera ne doit être administré qu’aux patients atteints d’un CGM en présence d’une surexpression de HER2 définie par un score IHC 2+ confirmé par FISH+, ou un score IHC 3+ déterminé par une méthode précise et validée.

Les indications ont été accordées en fonction de la similarité entre Trazimera et le médicament biologique de référence Herceptin.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du trastuzumab dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données cliniques signalées ne sont pas adéquates pour déterminer si les patients plus âgés répondent au traitement par le trastuzumab différemment des patients plus jeunes (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.4 Personnes âgées).

2 Contre-indications

Trazimera est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines des cellules ovariennes de hamsters chinois ou à l’un des ingrédients de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

Avant d’administrer Trazimera en association avec le pertuzumab et le docétaxel, veuillez consulter les monographies respectives de ces agents pour plus de renseignements à leur sujet.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Il existe un risque d'erreur de médication due à la confusion de Trazimera et du trastuzumab emtansine ou du trastuzumab déruxtécan. Afin de réduire ce risque au minimum, vérifier l’étiquette des fioles afin de s’assurer que le médicament en préparation qui doit être administré est bien Trazimera et non du trastuzumab emtansine ou du trastuzumab déruxtécan. L’ordonnance de Trazimera doit indiquer à la fois le nom commercial et la dénomination commune (voir 4 Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques).

Cardiotoxicité

L’administration de Trazimera peut entraîner une dysfonction ventriculaire et une insuffisance cardiaque congestive. Dans le cas du traitement adjuvant, l’incidence de dysfonction cardiaque était plus élevée avec le traitement par le trastuzumab et une chimiothérapie qu’avec la chimiothérapie seule. On a observé une augmentation de l’incidence de manifestations cardiaques symptomatiques et asymptomatiques lorsque le trastuzumab était administré avec une chimiothérapie à base d’anthracycline, comparativement à l’administration avec un schéma sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. L’incidence était plus nette lorsque le trastuzumab était administré de façon concomitante plutôt que séquentielle avec un taxane. Dans les cas d’atteinte métastatique, l’incidence et la gravité de la dysfonction cardiaque ont été particulièrement marquées chez les patientes qui avaient reçu le trastuzumab en concomitance avec des anthracyclines et du cyclophosphamide (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

La fonction du ventricule gauche de tous les patients doit être évaluée avant et pendant le traitement par Trazimera (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Réactions liées à la perfusion – Toxicité pulmonaire

L’administration de Trazimera peut produire de graves réactions à la perfusion et une toxicité pulmonaire. Des cas de réactions mortelles à la perfusion ont été signalés. Dans la plupart des cas, les symptômes sont apparus pendant l'administration de trastuzumab ou dans les 24 heures ayant suivi la fin de la perfusion. Il y a lieu d’arrêter la perfusion de Trazimera chez les patients qui présentent une dyspnée ou une hypotension significative sur le plan clinique. Il faut surveiller ces patients jusqu’à la disparition complète des signes et des symptômes. Il faut arrêter d’administrer Trazimera en cas de réactions à la perfusion se manifestant par une anaphylaxie, un œdème de Quincke, une pneumonite interstitielle ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (voir 7 Mises en garde et précautions).

Toxicité embryo-fœtale

L’exposition au trastuzumab pendant la grossesse peut causer une altération de la croissance des reins et/ou de la fonction rénale du fœtus entraînant un oligoamnios et une séquence oligoamnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques, un retard de croissance intra-utérine et une mort néonatale (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Grossesse).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Il existe un risque d'erreur de médication due à la confusion de Trazimera et du trastuzumab emtansine ou du trastuzumab déruxtécan. Afin de réduire ce risque au minimum, vérifier l’étiquette des fioles afin de s’assurer que le médicament en préparation qui doit être administré est bien Trazimera et non du trastuzumab emtansine ou du trastuzumab déruxtécan. En outre, s’assurer que la dose recommandée de Trazimera est administrée (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• L’ordonnance de Trazimera doit indiquer à la fois le nom commercial et la dénomination commune.

  Ne pas substituer Trazimera au trastuzumab emtansine ou au trastuzumab déruxtécan ni l’inverse.

• Avant d’administrer Trazimera en association avec le pertuzumab et le docétaxel pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2+, veuillez consulter les monographies respectives de ces agents pour plus de renseignements à leur sujet, notamment les sections sur la modification posologique, la séquence d'administration des agents et la durée du traitement.

Sélection des patients / tests diagnostiques

Cancer du sein au stade précoce/cancer du sein métastatique

Trazimera doit uniquement être administré aux patientes dont la tumeur surexprime HER2, ce qui doit être déterminé par coloration immunohistochimique. On peut aussi utiliser un test CISH ou FISH pour déterminer le statut HER2, à condition que le test soit effectué par un laboratoire expérimenté qui ait validé le test.

Pour assurer la précision et la reproductibilité des résultats, il est essentiel de recourir à un test diagnostique approprié, en suivant à la lettre le protocole décrit dans la notice d’emballage. Cependant, d’après les connaissances scientifiques actuelles, aucun test standard ne peut être recommandé pour le moment. Il n’existe pas de méthode standard de coloration, ni de norme quant au type d’anticorps utilisé. L’évaluation du degré de surexpression est subjective, et le signal peut s’atténuer avec le temps sur les lames entreposées.

La méthode d’évaluation de la surexpression de HER2 qui a été utilisée pour déterminer l’admissibilité des patientes aux essais cliniques sur le cancer du sein métastatique était une méthode de coloration immunohistochimique. Des coupes fixées de tissu provenant d’une biopsie ont été analysées à l’aide des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Les patientes qui affichaient un degré de surexpression 2+ ou 3+, d’après cette méthode de coloration, étaient incluses dans l’étude, tandis que les patientes ayant un degré 0 ou 1+ étaient exclues. Plus de 70 % des patientes inscrites présentaient un degré de surexpression 3+. Les données semblent indiquer que les effets bénéfiques étaient plus marqués chez les patientes ayant un degré élevé de surexpression de HER2.

Dans les études, on a utilisé une méthode d’analyse expérimentale dont l’échelle d’évaluation allait de 0 à 3+. Il se peut qu’il n’y ait pas de corrélation entre le degré de surexpression de HER2 indiqué par d’autres méthodes d’analyse et le degré utilisé comme critère d’inclusion dans les essais cliniques. Par exemple, le test HercepTest® (marque déposée de Genentech, Inc.) comporte aussi une échelle d’évaluation de 0 à 3+. Un résultat de 3+ avec le test HercepTest® correspondrait probablement à un résultat de 2+ ou de 3+ avec la méthode d’analyse expérimentale utilisée dans les essais cliniques. Un bon nombre de patientes qui ont obtenu un résultat de 1+ avec la méthode d’analyse expérimentale auraient très bien pu obtenir un résultat de 2+ si le test HercepTest® avait été utilisé. Ces patientes (1+) n’auraient pas satisfait au critère d’inclusion. Il se peut que l’on obtienne un rapport bienfaits:risques différent du rapport observé dans les essais cliniques si on utilise une méthode d’analyse ayant une plus grande sensibilité que la méthode d’analyse expérimentale utilisée dans les essais cliniques. Au moment de décider quelles patientes devraient recevoir Trazimera, on doit mettre en balance le risque de dysfonction cardiaque (voir 7 Mises en garde et précautions) et les bienfaits possibles du traitement, surtout chez les patientes dont le degré de surexpression de HER2 n’est pas élevé.

Les critères d’inclusion relativement à l’expression de HER2 dans les essais cliniques portant sur le cancer du sein au stade précoce sont présentés à la section 14 Études cliniques.

Cancer gastrique métastatique (CGM)

Trazimera ne doit être administré qu’aux patients atteints d’un cancer gastrique métastatique en présence d’une surexpression de HER2 définie par un test d’immunohistochimie (IHC) et par hybridation in situ en fluorescence (analyse FISH) ayant été effectués selon une méthode validée. Les tests doivent être réalisés par des laboratoires expérimentés qui ont validé les tests.

Les patients sont admissibles au traitement par Trazimera s’ils affichent une forte surexpression de la protéine HER2 définie par un score IHC 3+ ou un score IHC 2+ confirmé par un résultat positif à l’analyse FISH.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Cancer du sein au stade précoce

Administration toutes les trois semaines : La dose d’attaque recommandée de Trazimera est de 8 mg/kg, administrée par perfusion durant 90 minutes. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg administrée trois semaines plus tard, suivie de doses de 6 mg/kg administrées à trois semaines d’intervalle par perfusion durant 90 minutes environ. Si la dose précédente a été bien tolérée, la dose suivante peut être administrée par perfusion durant 30 minutes. Ne pas administrer par injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus (voir 4 Posologie et administration, 4.3 Reconstitution).

Administration hebdomadaire : Pour le schéma hebdomadaire, la dose d’attaque recommandée de Trazimera est de 4 mg/kg, suivie de 2 mg/kg toutes les semaines. Voir la section 14 Études cliniques, Études cliniques par indication pour la posologie en association avec une chimiothérapie.

Cancer du sein métastatique (CSM)

Administration hebdomadaire : La dose d’attaque recommandée de Trazimera est de 4 mg/kg, administrée par perfusion durant 90 minutes. La dose d’entretien hebdomadaire recommandée est de 2 mg/kg, qui peut être administrée par perfusion de 30 minutes si la dose d’attaque initiale a été bien tolérée. Trazimera peut être administré en externe. Ne pas administrer par injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus intraveineux (voir 4 Posologie et administration, 4.3 Reconstitution).

Cancer gastrique métastatique (CGM)

Administration toutes les trois semaines : La dose d’attaque recommandée de Trazimera est de 8 mg/kg, administrée par perfusion durant 90 minutes. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg administrée trois semaines plus tard, suivie de doses de 6 mg/kg administrées à trois semaines d’intervalle, par perfusion durant 90 minutes environ. Si la dose précédente a été bien tolérée, la dose suivante peut être administrée par perfusion durant 30 minutes. Ne pas administrer par injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus (voir 4 Posologie et administration, 4.3 Reconstitution).

Durée du traitement

Les patients atteints d’un CSM ou d’un CGM doivent être traités par le trastuzumab jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’effets toxiques non maîtrisables.

Les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce doivent être traitées pendant un an ou jusqu’à la survenue d’une récidive de la maladie ou d’une toxicité non maîtrisable, selon la première occurrence (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire). Il n’est pas recommandé de poursuivre le traitement au-delà d’un an chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce (voir 14 Études cliniques, 14.1 Études cliniques par indication, Cancer du sein au stade précoce).

Modification de la dose

En cas de réaction liée à la perfusion, la perfusion de Trazimera peut être ralentie ou suspendue.

Aucune diminution n’a été apportée à la dose de trastuzumab au cours des essais cliniques. On peut poursuivre le traitement par Trazimera durant les périodes de myélosuppression réversible provoquée par la chimiothérapie, mais on doit rechercher attentivement les complications de la neutropénie pendant ces périodes. Observer les directives concernant la réduction ou la suspension de la dose de chimiothérapie.

Le tableau 1 décrit les critères pour l’arrêt définitif du traitement par le trastuzumab en cas de dysfonction cardiaque dans les études pivots sur le traitement adjuvant du cancer du sein.

Tableau 1 – Critères pour l’arrêt définitif du traitement par le trastuzumab en cas de dysfonction cardiaque dans les études pivots sur le traitement adjuvant du cancer du sein

Suspension d’une dose

Surveillance de la fonction cardiaque (voir aussi 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Cardiotoxicité)

Tableau 2 – Recommandations pour la poursuite ou l’arrêt du traitement par le trastuzumab chez les patientes asymptomatiques en fonction des mesures en série de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)^a (d’après les lignes directrices consensuelles canadiennes*)

^a Selon le protocole de l’étude NSABP B-31. Modifié pour inclure des recommandations relatives à la consultation en cardiologie ou le traitement de la dysfonction cardiaque (ou les deux), le cas échéant, tel qu’indiqué dans les notes de bas de page subséquentes.

^b Envisager une évaluation cardiaque et l’instauration d’un traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

^c Après deux doses suspendues, envisager l'arrêt définitif du traitement par le trastuzumab. ^d Amorcer un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l’angiotensine et aiguiller vers un cardiologue. LIN = limite inférieure de la normale; MUGA = multiple-gated acquisition scan

* Source : Mackey JR, Clemons M, Côté MA et al. Cardiac management during adjuvant trastuzumab therapy: recommendations of the Canadian Trastuzumab Working Group. Curr Oncol. janvier 2008;15(1):24-35.

Pour connaître la fréquence de la surveillance cardiaque, voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil Cardiovasculaire, Cardiotoxicité.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux

Préparation en vue de l’administration

Observer les conditions d’asepsie.

Fiole de 440 mg

Reconstituer chaque fiole de 440 mg de Trazimera avec 20 mL d’eau bactériostatique pour injection (fiole fournie) contenant de l’alcool benzylique à 1,1 % à titre d’agent de conservation, pour obtenir une solution multidose contenant 21 mg/mL de trastuzumab. Conserver la solution Trazimera reconstituée entre 2 et 8 °C. Jeter toute portion inutilisée de la solution reconstituée avec de l’eau bactériostatique pour injection après 28 jours.

Chez les patients hypersensibles à l’alcool benzylique, reconstituer Trazimera avec 20 mL d’eau stérile pour injection (non fournie) sans agent de conservation afin d’obtenir une solution pour usage unique (voir 7 Mises en garde et précautions). Sur le plan microbiologique, la solution doit être utilisée le plus rapidement possible et pas plus de 48 heures après la reconstitution avec de l’eau stérile pour injection. Jeter toute portion inutilisée de la solution reconstituée.

Fiole de 150 mg

Reconstituer chaque fiole de 150 mg de Trazimera avec 7,2 mL d’eau stérile pour injection (non fournie) afin d’obtenir une solution pour usage unique contenant 21 mg/mL de trastuzumab. Sur le plan microbiologique, la solution doit être utilisée le plus rapidement possible et pas plus de 48 heures après la reconstitution. Jeter toute portion inutilisée de la solution reconstituée.

Manipuler Trazimera avec soin lors de la reconstitution. S’il se forme trop de mousse lors de la reconstitution ou que la solution reconstituée est secouée, il peut être difficile d’extraire la quantité voulue de Trazimera de la fiole.

Tableau 3 – Reconstitution

1. 1.

   À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement le diluant dans la fiole contenant

   Trazimera lyophilisé.

2. 2. Remuer délicatement la fiole d’un mouvement circulaire pour faciliter la reconstitution. Ne pas agiter.

Il n’est pas rare qu’une mousse légère se forme au moment de la reconstitution. Laisser reposer la fiole pendant environ 5 minutes. Trazimera reconstitué produit une solution incolore ou d’un jaune-brun pâle, translucide ou légèrement opalescente, qui ne doit présenter pratiquement aucune particule visible. Ne pas reconstituer à l’aide d’autres diluants.

Déterminer le volume de solution nécessaire :

Administration hebdomadaire : en fonction d’une dose d’attaque de 4 mg de trastuzumab par kg de poids ou d’une dose d’entretien de 2 mg par kg de poids :

Volume (mL) = [Poids corporel (kg) x dose (4 mg/kg comme dose d’attaque OU 2 mg/kg comme dose d’entretien)]

_______________________________________________________________

______________________________________________________________

21 mg/mL (concentration de la solution reconstituée)

Administration toutes les trois semaines : en fonction d’une dose d’attaque de 8 mg de trastuzumab par kg de poids ou d’une dose d’entretien de 6 mg de trastuzumab par kg de poids administrée toutes les trois semaines :

Volume (mL) = [Poids corporel (kg) x dose (8 mg/kg comme dose d’attaque OU 6 mg/kg comme dose d’entretien)]

21 mg/mL (concentration de la solution reconstituée)

Prélever le volume de solution calculé de la fiole au moyen d’une seringue munie d’une aiguille stérile et l’ajouter dans un sac à perfusion contenant 250 mL de chlorure de sodium à 0,9 %, USP. Ne pas utiliser une solution de dextrose ou de glucose. Pour bien mélanger la solution et éviter que de la mousse ne se forme, inverser doucement le sac. Trazimera reconstitué produit une solution incolore ou d’un jaune-brun pâle, translucide ou légèrement opalescente. Avant l’administration, il faut examiner les produits médicamenteux pour usage parentéral afin d’y déceler toute particule ou tout changement de couleur. Aucune incompatibilité n’a été observée entre Trazimera et les flacons de verre ou les sacs pour perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène, en polypropylène ou en copolymère d'acétate de vinyle-éthylène.

4.4 Administration

Administration hebdomadaire : Trazimera peut être administré en externe à raison de 4 mg/kg par perfusion intraveineuse (dose d’attaque) pendant 90 minutes. Ne pas administrer par injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus intraveineux. Il y a lieu de vérifier que les patients ne présentent pas de fièvre, de frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion. Des réactions indésirables graves aux perfusions de trastuzumab – notamment dyspnée, hypotension, hypertension, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, diminution de la saturation en oxygène et détresse respiratoire – ont été signalées dans de rares occasions (voir aussi 8 Effets indésirables). L’interruption de la perfusion pourrait aider à maîtriser ces symptômes. On peut recommencer la perfusion après l’atténuation des symptômes.

Si la première perfusion est bien tolérée, on peut ensuite administrer des doses de 2 mg/kg de Trazimera par semaine durant 30 minutes (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Vérifier que les patients ne présentent pas de fièvre, de frissons ni d’autres symptômes liés à la perfusion (voir 8 Effets indésirables).

Administration toutes les trois semaines : Trazimera peut être administré en externe à raison de 8 mg/kg par perfusion intraveineuse (dose d’attaque) pendant 90 minutes. Ne pas administrer par

injection dans la tubulure intraveineuse ni sous forme de bolus intraveineux. Il y a lieu de vérifier que les patients ne présentent pas de fièvre, de frissons ni d’autres symptômes liés à la perfusion (voir 8 Effets indésirables). L’interruption de la perfusion pourrait aider à maîtriser ces symptômes. On peut recommencer la perfusion après l’atténuation des symptômes.

Si la première perfusion est bien tolérée, on peut ensuite administrer des doses d’entretien de 6 mg/kg de Trazimera durant 30 minutes, à intervalles de trois semaines (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Vérifier que les patients ne présentent pas de fièvre, de frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion (voir 8 Effets indésirables).

Ne pas mélanger ni diluer Trazimera avec d’autres médicaments.

4.5 Dose oubliée

Administration hebdomadaire : S’il y a un retard d’une semaine ou moins dans l’administration de la dose de Trazimera, il faut administrer la dose d’entretien habituelle de trastuzumab (2 mg/kg) le plus tôt possible (sans attendre le prochain cycle prévu). Les doses d’entretien subséquentes de 2 mg/kg doivent être administrées 7 jours plus tard, selon le calendrier hebdomadaire.

S’il y a un retard de plus d’une semaine dans l’administration de la dose de Trazimera, une nouvelle dose d’attaque doit être administrée (4 mg/kg pendant 90 minutes environ) le plus tôt possible. Les doses d’entretien subséquentes de 2 mg/kg doivent ensuite être administrées 7 jours plus tard, selon le calendrier hebdomadaire.

Administration toutes les trois semaines : S’il y a un retard d’une semaine ou moins dans l’administration de la dose de Trazimera, il faut administrer la dose d’entretien habituelle de trastuzumab (6 mg/kg) le plus tôt possible (sans attendre le prochain cycle prévu). Les doses d’entretien subséquentes de 6 mg/kg doivent ensuite être administrées 21 jours plus tard, selon le calendrier de 3 semaines.

S’il y a un retard de plus d’une semaine dans l’administration de la dose de Trazimera, une nouvelle dose d’attaque doit être administrée (8 mg/kg pendant 90 minutes environ) le plus tôt possible. Les doses d’entretien subséquentes de 6 mg/kg doivent ensuite être administrées 21 jours plus tard, selon le calendrier de 3 semaines.

5 Surdose

Aucun cas de surdose n’a été signalé durant les essais cliniques chez l’humain. Des doses uniques supérieures à 500 mg (10 mg/kg) n’ont pas fait l’objet d’études.

Vérifier que la dose administrée est bel et bien la dose recommandée de Trazimera et NON celle du trastuzumab emtansine ou du trastuzumab déruxtécan. Pour plus de renseignements sur le risque de surdose de trastuzumab emtansine ou de trastuzumab déruxtécan en raison d’une erreur de médication, voir la monographie de chacun de ces produits.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris des agents biosimilaires, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres indicateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 4 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Composition :

Trazimera est une poudre lyophilisée stérile de couleur blanche, sans agent de conservation, pour administration intraveineuse (i.v.).

Chaque fiole de Trazimera à 440 mg contient 440 mg de trastuzumab, 8,3 mg de L-histidine, 10 mg de chlorhydrate de L-histidine monohydraté, 1,8 mg de polysorbate 20 et 405 mg de saccharose. La reconstitution avec les 20 mL d’eau bactériostatique pour injection fournie, qui renferme de l’alcool benzylique à 1,1 % à titre d’agent de conservation, permet d’obtenir une solution multidose contenant 21 mg/mL de trastuzumab.

Chaque fiole de Trazimera à 150 mg contient 150 mg de trastuzumab, 2,8 mg de L-histidine, 3,4 mg de chlorhydrate de L-histidine monohydraté, 0,6 mg de polysorbate 20 et 138 mg de saccharose. La reconstitution avec 7,2 ml d’eau stérile pour injection (non fournie) permet d’obtenir une solution multidose contenant 21 mg/mL de trastuzumab.

Le bouchon de la fiole de Trazimera n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel.

Présentation :

Fiole de 440 mg

Trazimera est offert sous forme de poudre ou de pain de poudre lyophilisée stérile contenant 440 mg de trastuzumab par fiole.

L’eau bactériostatique pour injection est fournie dans des fioles de 20 mL sous forme de solution stérile contenant de l’alcool benzylique à 1,1 % comme agent de conservation antimicrobien.

Chaque boîte contient une fiole de 440 mg de Trazimera et une fiole de 20 mL d’eau bactériostatique pour injection renfermant de l’alcool benzylique à 1,1 %.

Fiole de 150 mg

Trazimera est offert sous forme de poudre ou de pain de poudre lyophilisée stérile contenant 150 mg de trastuzumab par fiole.

Chaque boîte contient une fiole de 150 mg de Trazimera.

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Le traitement par Trazimera doit être mis en route uniquement sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Avant d’administrer Trazimera en association avec le pertuzumab et le docétaxel, veuillez consulter les monographies respectives de ces agents pour plus de renseignements à leur sujet.

Pour faciliter le retraçage des produits médicinaux biologiques, le nom commercial du produit administré et le numéro de lot doivent être clairement consignés dans le dossier du patient.

Cancer du sein au stade précoce

L’innocuité de différentes associations chimiothérapeutiques administrées avant le traitement par le trastuzumab n’a pas été évaluée séparément dans l’essai HERA. Les données présentées dans la monographie reflètent l’innocuité et l’efficacité d’un traitement par le trastuzumab pour la durée recommandée d’un an.

Alcool benzylique

La présence d’alcool benzylique comme agent de conservation dans l’eau bactériostatique pour injection a été associée à des effets toxiques chez les nouveau-nés et les enfants jusqu’à l’âge de trois ans. Si on sait qu’un patient est hypersensible à l’alcool benzylique (l’agent de conservation contenu dans l’eau bactériostatique pour injection), on reconstituera Trazimera avec de l’eau stérile pour injection. Sur le plan microbiologique, la solution doit être utilisée le plus rapidement possible et pas plus de 48 heures après la reconstitution avec de l’eau stérile pour injection. Jeter toute portion inutilisée de la solution reconstituée (voir 4 Posologie et administration).

Appareil cardiovasculaire

Cardiotoxicité : L’administration de Trazimera peut donner lieu à une dysfonction ventriculaire et à une insuffisance cardiaque congestive. Dans un contexte de traitement adjuvant, l’incidence de dysfonction cardiaque était plus élevée chez les patientes traitées par le trastuzumab et une chimiothérapie que

chez celles qui ont reçu uniquement la chimiothérapie. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, on a observé une augmentation de l’incidence de manifestations cardiaques symptomatiques et asymptomatiques lorsque le trastuzumab était administré avec une chimiothérapie à base d’anthracycline, comparativement à l’administration avec un schéma sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. L’incidence était plus nette lorsque le trastuzumab était administré de façon concomitante plutôt que séquentielle avec un taxane. En cas d’atteinte métastatique, l’incidence et la gravité de la dysfonction cardiaque ont été particulièrement marquées chez les patientes qui ont reçu le trastuzumab en concomitance avec des anthracyclines et le cyclophosphamide. Les données de pharmacovigilance montrent aussi que l’incidence de manifestations indésirables cardiaques était supérieure chez les patientes ayant déjà été exposées à des anthracyclines.

Étant donné que la demi-vie du trastuzumab calculée avec une méthode de pharmacocinétique de population avoisine 28,5 jours (IC à 95 % : de 25,5 à 32,8 jours), le trastuzumab peut persister dans la circulation pendant quelque 24 semaines (extrêmes : 22 et 28 semaines) après l’arrêt du traitement. Comme l’administration d’une anthracycline durant cette période pourrait donner lieu à un risque accru de dysfonction cardiaque, une évaluation approfondie des risques et des avantages potentiels de même qu’une surveillance cardiaque étroite sont recommandées. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter de prescrire un traitement à base d'anthracyclines tant qu’il y a présence de trastuzumab dans la circulation sanguine du patient.

Les patientes qui reçoivent Trazimera soit comme composante d’un traitement adjuvant soit en traitement d’un CSM surexprimant HER2 pourraient présenter des signes et des symptômes de dysfonction cardiaque tels que dyspnée, augmentation de la toux, dyspnée nocturne paroxystique, œdème périphérique, bruit de galop S3 ou réduction de la fraction d’éjection. La dysfonction cardiaque associée au traitement par le trastuzumab peut être sévère et a été associée à une insuffisance cardiaque invalidante, à un décès et à un thrombus mural entraînant un accident vasculaire cérébral.

La fonction du ventricule gauche de tous les patients doit être évaluée avant et durant le traitement par Trazimera. Si la FEVG baisse de 10 points par rapport à la valeur initiale ou qu’elle devient inférieure à 50 %, il faut interrompre le traitement par Trazimera et mesurer de nouveau la FEVG dans les trois semaines environ qui suivent. Si celle-ci ne s’est pas améliorée ou qu’elle a continué à baisser, il faut envisager sérieusement l’arrêt définitif du traitement par Trazimera, sauf si l’on considère que les bienfaits pour le patient l’emportent sur les risques. L’interruption du traitement par Trazimera est fortement à envisager en cas de diminution cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche. Les bases scientifiques de la dysfonction cardiaque ont été étudiées de façon incomplète dans les études précliniques.

Il faut être extrêmement prudent quand on traite des patients qui ont une dysfonction cardiaque préexistante et, dans les cas de cancer du sein au stade précoce, chez les patientes dont la FEVG est inférieure ou égale à 55 %. Les candidates au traitement adjuvant par Trazimera pour un cancer du sein opérable ou métastatique, en particulier celles qui ont déjà été exposées à une anthracycline et au cyclophosphamide (AC), devraient être soumises à une évaluation cardiaque initiale approfondie, comprenant une anamnèse, un examen physique, un électrocardiogramme (ECG) et soit une échocardiographie en deux dimensions soit une ventriculographie isotopique (MUGA). Il faut bien peser les risques et les avantages avant de décider d’instaurer le traitement par Trazimera. Les évaluations cardiaques comme celles qui ont été effectuées au départ doivent être répétées tous les trois mois pendant le traitement puis tous les six mois après l’arrêt du traitement, et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de Trazimera. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce

qui reçoivent une chimiothérapie à base d’anthracycline, il est recommandé de poursuivre le suivi une fois par année pendant un maximum de cinq ans après la dernière administration de Trazimera, ou plus longtemps si l’on observe une diminution continue de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG). Une telle surveillance peut permettre de détecter la présence d’une dysfonction cardiaque. Il pourrait être utile de surveiller plus fréquemment (p. ex., toutes les 6-8 semaines) les cas de dysfonction cardiaque asymptomatique. Lorsque la fonction ventriculaire gauche diminue constamment, mais que le patient demeure asymptomatique, le médecin devrait envisager d’arrêter le traitement s’il estime que les bienfaits cliniques du traitement pour ce patient ne l’emportent pas sur les risques.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît durant le traitement par Trazimera, elle doit être traitée au moyen des traitements classiques appropriés. L’interruption du traitement par Trazimera est fortement à envisager chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque congestive cliniquement significative. Dans les essais cliniques sur le CSM, environ les deux tiers des patientes qui présentaient une dysfonction cardiaque ont été traitées pour des symptômes cardiaques. La plupart ont répondu au traitement approprié (qui peut comprendre un ou plusieurs des agents suivants : diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, β-bloquants, inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II ou glucosides cardiotoniques), qui comportait souvent l’arrêt du traitement par le trastuzumab. On n’a pas évalué de manière prospective si la poursuite ou la reprise du traitement par le trastuzumab était sans danger pour les patientes qui avaient déjà éprouvé des effets cardiotoxiques.

Cancer du sein au stade précoce

Trazimera et les anthracyclines ne doivent pas être administrés en concomitance dans le cadre du traitement adjuvant.

Les facteurs de risque de manifestation cardiaque observés dans quatre études de grande envergure sur le traitement adjuvant comprenaient l’âge avancé (> 50 ans), la FEVG initiale faible ou une diminution de la FEVG (< 55 %), une FEVG faible avant ou après l'instauration du traitement par le paclitaxel, le traitement par le trastuzumab et la prise antérieure ou concomitante d’antihypertenseurs. Chez les patientes qui ont reçu le trastuzumab après avoir terminé une chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonction cardiaque était associé à une dose cumulative d’anthracycline plus élevée avant l’instauration du traitement par le trastuzumab et un indice de masse corporelle élevé (IMC > 25 kg/m²).

Dans le cas du cancer du sein au stade précoce, on ne dispose pas de données sur le rapport bienfaits:risques des patientes dont les critères sont énumérés ci-dessous, qui étaient exclues des essais HERA, JA (NSABP B-31 et NCCTG N9831) et BCIRG006. De ce fait, le traitement ne peut pas être recommandé chez les patientes qui présentent les affections suivantes :

• antécédents d’infarctus du myocarde (IM);
• angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux;
• antécédents d’ICC (classe II à IV de la NYHA) ou ICC actuelle;
• autre cardiomyopathie;
• arythmie cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux;
• valvulopathie cardiaque cliniquement significative;
• hypertension artérielle mal maîtrisée (hypertension contrôlée par un médicament standard admissible);
• épanchement péricardique cliniquement significatif.

L’innocuité de la poursuite ou de la reprise de l’administration du trastuzumab chez les patientes ayant présenté auparavant une toxicité cardiaque n’a pas fait l’objet d’études prospectives. Selon les comptes rendus de manifestations cardiaques, environ la moitié des cas s’étaient complètement résorbés au moment de l’analyse provisoire (voir le tableau 6).

Pour les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, les évaluations cardiaques comme celles qui ont été effectuées au départ doivent être répétées tous les trois mois pendant le traitement puis tous les six mois après l’arrêt du traitement, et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de trastuzumab. Chez les patientes qui reçoivent une chimiothérapie à base d’anthracycline, il est recommandé de poursuivre le suivi une fois par année pendant un maximum de cinq ans après la dernière administration de trastuzumab, ou plus longtemps si l’on observe une diminution continue de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG).

Un indice de suspicion clinique élevé est nécessaire pour arrêter le traitement en présence de symptômes cardio-pulmonaires. Il faut surveiller étroitement la fonction cardiaque chez tous les patients et administrer un traitement adéquat contre l’ICC, indépendamment de l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Pour de l’information sur la poursuite ou l’abandon du traitement par le trastuzumab en fonction des évaluations périodiques de la FEVG, voir le tableau 2 à la section 4 Posologie et administration, Suspension d’une dose, Surveillance de la fonction cardiaque.

Essai HERA

Dans l’essai HERA, on a effectué des tests de surveillance cardiaque (électrocardiogramme [ECG], fraction d’éjection ventriculaire gauche [FEVG], signes et symptômes et questionnaire sur la fonction cardiaque) au début de l'étude et de façon périodique pendant toute la durée de l’étude. Le calendrier des évaluations cardiaques était le suivant : après 3 et 6 mois, puis tous les 6 mois par la suite jusqu’au mois 36 (3 ans après le début du traitement) et au mois 60 (5 ans après le début du traitement). De plus, on a mesuré la FEVG après 48 mois (4 ans après le début du traitement) et tous les 12 mois de la 6^e à la 10^e année de l'étude.

Lorsque le trastuzumab était administré après l'arrêt de la chimiothérapie adjuvante, on a observé, après un suivi médian allant jusqu'à 12 mois, une insuffisance cardiaque de classe III-IV de la NYHA chez 0,6 % des patientes dans le groupe recevant le traitement pendant un an.

Tableau 5 – Nombres absolus et taux de manifestations liées aux critères d’évaluation cardiaques dans l’essai HERA (suivi médian de 12 mois)

Tableau 6 – Nombres absolus et taux de manifestations liées aux critères d’évaluation cardiaques dans l’essai HERA (suivi médian de 8 ans)

Tableau 7 – Délai médian avant le retour à la FEVG initiale / stabilisation de la FEVG dans l’essai HERA (suivi médian de 8 ans) – Principal critère d’évaluation cardiaque

Tableau 8 – Délai médian avant le retour à la FEVG initiale / stabilisation de la FEVG dans l’essai HERA (suivi médian de 8 ans) – Critère d’évaluation cardiaque secondaire

Une diminution significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est définie comme une diminution absolue de la FEVG d’au moins 10 points par rapport à la FEVG initiale et à une valeur inférieure à 50 %, telle que mesurée par ventriculographie isotopique (MUGA) ou par échographie.

Le principal critère d’évaluation cardiaque était défini comme la survenue, à tout moment après la répartition aléatoire, mais avant l’administration de tout nouveau traitement pour une récidive de la maladie, d’une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, confirmée par un cardiologue, et une diminution significative de la FEVG ou un arrêt cardiaque.

Le critère d’évaluation cardiaque secondaire était défini comme une dysfonction cardiaque asymptomatique (classe I de la NYHA) ou symptomatique légère (classe II de la NYHA) avec une diminution significative de la FEVG. De plus, les manifestations qui ne répondaient pas aux critères d’évaluation cardiaques secondaires mais qui, de l’avis du Comité consultatif cardiovasculaire, devaient être classées comme des critères d’évaluation cardiaques secondaires étaient aussi incluses.

Après un suivi médian de 3,6 ans, les incidences d’ICC sévère, d’ICC symptomatique et d’au moins une diminution significative de la FEVG (diminution absolue d’au moins 10 % par rapport à la FEVG initiale et à moins de 50 %) après 1 an de traitement par le trastuzumab étaient de 0,8 %, de 1,9 % et de 9,8 %, respectivement.

Après un suivi médian de 8 ans, l’incidence d’ICC sévère (classes III et IV de la NYHA) dans le groupe ayant reçu le trastuzumab pendant un an était de 0,8 %, et le taux de dysfonction ventriculaire gauche symptomatique légère et asymptomatique était de 4,6 %. Chez 20,8 % des patientes du groupe sous

observation et 32,0 % des patientes du groupe traité par le trastuzumab pendant un an, les résultats d'au moins une évaluation de la FEVG étaient manquants. Pendant la période de suivi, jusqu’au mois 60, il manquait au moins une évaluation de la FEVG pour 18,0 % des patientes du groupe sous observation et 17,9 % des patientes traitées par le trastuzumab pendant un an.

La réversibilité de l’ICC sévère (définie comme une séquence d’au moins deux valeurs de FEVG ≥ 50 % après la manifestation) était évidente chez 71,4 % des patientes traitées par le trastuzumab. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche symptomatique légère et asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patientes. Environ 17 % (14/83) des manifestations liées à un critère d’évaluation cardiaque se sont produits après la fin du traitement par le trastuzumab dans le groupe ayant reçu cet agent pendant un an.

Analyse conjointe : NSABP B-31 et NCCTG N9831

Les manifestations indésirables cardiaques étaient définies dans les études B-31 et N9831 comme des manifestations cardiaques symptomatiques et des manifestations asymptomatiques liées à la FEVG. Les manifestations cardiaques symptomatiques ont été évaluées et confirmées par le comité d'examen des données cardiaques de chaque étude, et comprenaient la survenue d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique (avec des observations objectives et la confirmation par imagerie), le décès attribuable à des causes cardiaques (ICC, IM ou arythmie primaire confirmée) et le décès attribuable à une cause cardiaque probable (décès soudain sans étiologie documentée). Les manifestations asymptomatiques liées à la FEVG étaient définies comme une diminution absolue de la FEVG ≥ 10 %, à < 55 %, ou une diminution absolue de la FEVG de ≥ 5 % à moins de la limite inférieure de la normale (LIN) de l’établissement. Dans l’étude B-31, 15,5 % des patientes du groupe trastuzumab plus chimiothérapie ont abandonné le traitement par le trastuzumab en raison d’une baisse asymptomatique de la FEVG (12,2 %), d’une insuffisance cardiaque congestive (ICC; 2,2 %) ou d’un diagnostic de maladie cardiaque autre qu’une ICC (1,1 %); aucune patiente du groupe sous chimiothérapie seulement n’a abandonné le traitement pour ces raisons. Dans toutes les analyses, le taux de dysfonction cardiaque était plus élevé chez les patientes du groupe trastuzumab plus chimiothérapie que chez celles du groupe recevant la chimiothérapie seule. De l’instauration du paclitaxel à l’évaluation à six mois, à neuf mois et à dix-huit mois, la variation moyenne de la FEVG était plus prononcée dans le groupe trastuzumab plus chimiothérapie (−4,2 %, −5,1 % et −3,1 % pour le groupe trastuzumab plus chimiothérapie, respectivement, vs −0,5 %, −0,4 % et −0,9 % dans le groupe recevant uniquement la chimiothérapie, respectivement).

Tableau 9 – Analyse conjointe (NSABP B-31 et NCCTG N9831)

Incidence et type de manifestations cardiaques (durée médiane du suivi de l’innocuité supérieure à 8 ans**)

Tableau 9 – Analyse conjointe (NSABP B-31 et NCCTG N9831)

Incidence et type de manifestations cardiaques (durée médiane du suivi de l’innocuité supérieure à 8 ans**)

A = doxorubicine; C = cyclophosphamide; ICC = insuffisance cardiaque congestive; H = trastuzumab; FEVG = fraction d’éjection ventriculaire gauche; IM = infarctus du myocarde; T = paclitaxel

* Manifestations asymptomatiques liées à la FEVG définies dans le protocole à n’importe quel moment après l’instauration d’AC : 1. Chute de la FEVG de 10 points, comparativement à la FEVG à l’instauration du schéma AC, à moins de 55; ou 2. Chute de la FEVG de 5 points, comparativement à la FEVG à l’instauration du schéma AC, à une valeur en deçà de la limite inférieure de la normale.

** Dans la population combinée de l'analyse de l’innocuité, la durée médiane du suivi était de 8,1 ans pour le groupe sous AC→T + H et de 8,5 ans pour le groupe sous AC→T.

^a 16 patientes recevant le schéma AC→T présentaient une ICC symptomatique établie et confirmée sur les 62 cas d’ICC possibles examinés par les comités des études.

^b 62 patientes recevant le schéma AC→T + H présentaient une ICC symptomatique établie et confirmée sur les 135 cas d’ICC possibles examinés par les comités des études.

^c Une patiente ayant reçu le schéma AC→T dans l’étude B-31; non incluse ici. Rapport d'autopsie indiquant « emphysème ».

Après 3 ans, on estimait que le taux de manifestations cardiaques chez les patientes recevant le schéma AC→TH (doxorubicine plus cyclophosphamide suivi du paclitaxel + trastuzumab) était de 3,2 %, comparativement à 0,9 % chez les patientes recevant le schéma AC→T. Après un suivi d’une durée de 5 à 7 ans, une patiente de plus dans chaque groupe de traitement avait présenté une manifestation

cardiaque; le taux de manifestations cardiaques après 9 ans de suivi était évalué à 3,2 % dans le groupe recevant le schéma AC→TH et à 1,0 % dans le groupe recevant le schéma AC→T.

Le tableau 10 résume l’information de suivi de 84 patientes (52 de l’étude B-31 et 32 de l’étude N9831) chez qui l’ICC symptomatique a été déterminée et confirmée par le comité de l’étude

Tableau 10 – Analyse conjointe (NSABP B-31 et NCCTG N9831)

Suivi des cas d’ICC symptomatique (durée médiane du suivi de l’innocuité supérieure à 8 ans*; patientes de la population combinée de l’analyse de l’innocuité présentant une ICC symptomatique confirmée par le comité de l’étude)

A = doxorubicine; C = cyclophosphamide; H = trastuzumab; FEVG = fraction d’éjection ventriculaire gauche; É.-T. = écart-type; T = paclitaxel

* Dans la population combinée de l’analyse de l’innocuité, la durée médiane du suivi était de 8,1 ans pour le groupe sous AC→T + H et de 8,5 ans pour le groupe sous AC→T.

Après l’instauration du traitement par le paclitaxel, 344 patientes recevant le schéma AC→TH (18,5 %) ont présenté une baisse de la FEVG en pourcentage d’au moins 10 points par rapport à la valeur notée au début du traitement par le paclitaxel jusqu'à une valeur inférieure à 50 points, comparativement à 82 patientes du groupe recevant le schéma AC→T (7,0 %) après un suivi médian de 8,1 ans pour le groupe sous AC→TH. L’incidence par patiente de nouveaux cas de dysfonction cardiaque après l’instauration du traitement par le paclitaxel (objectivés par la FEVG) est demeurée inchangée comparativement aux résultats de l'analyse effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe sous AC→TH.

Une analyse clinique indépendante a été effectuée chez 62 patientes atteintes d'insuffisance cardiaque congestive dans le groupe recevant le trastuzumab plus une chimiothérapie afin d’évaluer l’état du traitement et de la résolution de l’ICC. La majorité des patientes recevaient les médicaments par voie orale couramment utilisés pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque congestive. Une résolution complète ou partielle de la baisse de la FEVG a été confirmée chez 56 patientes (90,3 %), soit une résolution complète chez 17 patientes (27,4 %) et une résolution partielle chez 39 patientes (62,9 %); chez 6 patientes (9,7 %), la FEVG n’est pas revenue à la normale. Les résultats de cette

analyse montrent également des signes de réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche chez 64,5 % des patientes atteintes d'ICC symptomatique dans le groupe sous AC→TH, attestée par une ICC asymptomatique lors du dernier suivi.

Les facteurs de risque de manifestation cardiaque comprenaient le traitement par le trastuzumab, l’âge avancé, le traitement antérieur ou actuel par des antihypertenseurs et une FEVG faible avant ou après l’instauration du traitement par le paclitaxel. Dans le groupe trastuzumab plus chimiothérapie, le risque de manifestation cardiaque augmentait avec le nombre de facteurs de risque présents. Dans l’étude B-31, il n’y avait aucun lien entre l’incidence de manifestations cardiaques et la radiation du côté gauche ou le tabagisme.

Étude BCIRG006

Dans l’étude BCIRG006, les manifestations cardiaques étaient définies comme une insuffisance cardiaque congestive (ICC; dysfonction ventriculaire gauche de grade 3 ou 4, conformément aux critères NCI-CTC, v 2.0), une arythmie cardiaque de grade 3 ou 4, une ischémie cardiaque ou un infarctus de grade 3 ou 4, un décès d’origine cardiaque et des manifestations indésirables graves d’étiologie cardiaque non préalablement définie comme une manifestation cardiaque dans le protocole, mais évaluée comme étant une manifestation cardiaque significative par le Comité d’examen indépendant des données cardiaques (CEIC). Les manifestations asymptomatiques liées à la FEVG étaient définies comme une diminution absolue de la valeur de la FEVG > 15 % par rapport au début de l’étude, à une valeur en deçà de la limite inférieure de la normale (LIN) de l’établissement. [Remarque : Les manifestations asymptomatiques liées à la FEVG étaient définies comme suit dans l’essai HERA : chute de la FEVG d’au moins 10 points de la fraction d’éjection par rapport au départ et à moins de 50 %. Dans l’étude JA, elles étaient définies comme suit : chute absolue de la FEVG ≥ 10 % à une valeur < 55 %, ou chute absolue de la FEVG de ≥ 5 %, à une valeur inférieure à la LIN de l’établissement.]

Le tableau 11 résume les manifestations cardiaques symptomatiques signalées à n’importe quel moment pendant l’étude.

Tableau 11 – Manifestations cardiaques symptomatiques établies par le Comité d’examen indépendant des données cardiaques (CEIC) survenues à n’importe quel moment pendant l’étude (population de l’analyse de l’innocuité) – Suivi à 5 ans

AC→T = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel; AC→TH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel plus trastuzumab; ICC = insuffisance cardiaque congestive; FVG = fonction ventriculaire gauche; TCH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab

À 5,5 ans, les taux de manifestations symptomatiques cardiaques ou liées à la FEVG étaient de 1,0 %, de 2,3 % et de 1,1 % dans les groupes de traitement AC→T (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel), AC→TH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel plus trastuzumab) et TCH

(docétaxel, carboplatine et trastuzumab), respectivement. Pour l’ICC symptomatique (grade 3 - 4), les taux à 5 ans étaient de 0,6 %, de 1,9 % et de 0,4 % dans les groupes de traitement AC→T, AC→TH et TCH, respectivement. Le risque global de présenter une manifestation cardiaque symptomatique était semblable chez les patientes des groupes AC→T et TCH. Il y avait un risque accru de présenter une manifestation cardiaque symptomatique pour les patientes du groupe AC→TH, dans lequel le taux cumulatif de manifestations symptomatiques cardiaques ou liées à la FEVG était de 2,3 %, comparativement à environ 1 % dans les deux autres groupes (AC→T et TCH, respectivement).

Dans l’étude BCIRG006, 155 patientes ayant reçu le schéma AC→TH (14,4 %) ont présenté une diminution de la FEVG ≥ 10 % par rapport au départ, à une valeur < 50 %, comparativement à 79 patientes (7,6 %) recevant le schéma AC→T et à 63 patientes (6,0 %) traitées par TCH.

Le tableau 12 présente l’incidence de manifestations symptomatiques et asymptomatiques liées à la FEVG.

Tableau 12 – Diminutions asymptomatiques et symptomatiques de la FEVG en fonction des manifestations initiales, avec la même méthode d’évaluation qu’au départ (population de l’analyse de l’innocuité) – Suivi à 5 ans

AC→T = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel; AC→TH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de docétaxel plus trastuzumab; NAN = numération absolue des neutrophiles; LIN = limite inférieure de la normale; TCH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab

Cancer du sein métastatique (CSM)

Le trastuzumab et les anthracyclines ne doivent pas être administrés en concomitance dans le traitement du CSM.

Plus particulièrement, on a observé une dysfonction cardiaque modérée ou sévère chez les femmes atteintes d’un CSM traitées par le trastuzumab en association avec une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine) et le cyclophosphamide (voir 8 Effets indésirables). Les patientes participant aux essais qui ont présenté une insuffisance cardiaque congestive ont été réparties en catégories selon le système de classification de la NYHA (New York Heart Association [classes I à IV¹, IV étant le stade le plus sévère]; tableau 13).

¹ Classification de la New York Heart Association

Classe I : Aucune limitation des activités physiques. Pas de fatigue excessive, de palpitations, de dyspnée ni de douleur angineuse durant les activités courantes.

Classe II : Légère limitation des activités physiques. Pas de gêne au repos. Fatigue, palpitations, dyspnée ou douleur angineuse lors des activités courantes.

Classe III : Limitation franche des activités physiques. Pas de gêne au repos. Fatigue, palpitations, dyspnée ou douleur angineuse lors des activités d'une intensité moindre que les activités courantes.

Tableau 13 – Incidence et gravité de l’insuffisance cardiaque chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique

^a Études sur la monothérapie (H0551g, H0649g et H0650g)

^b Étude à répartition aléatoire de phase III comparant l’association chimiothérapie plus trastuzumab à la chimiothérapie seule; protocole de chimiothérapie = anthracycline/cyclophosphamide ou paclitaxel

Lors d’un essai subséquent comportant la surveillance prospective de la fonction cardiaque, l’incidence d’insuffisance cardiaque symptomatique a été de 2,2 % chez les patientes recevant le trastuzumab et le docétaxel, comparativement à 0 % chez celles recevant seulement le docétaxel. Dans les essais sur le CSM, la probabilité de dysfonction cardiaque a été la plus élevée chez les patientes qui ont reçu le trastuzumab en association avec des anthracyclines. Les données sur le CSM laissent supposer que ce risque pourrait augmenter avec l’âge.

Une maladie cardiaque préexistante ou un traitement cardiotoxique (p. ex., traitement par une anthracycline ou radiothérapie thoracique) antérieur pourrait réduire la capacité de tolérer le trastuzumab; toutefois, les données ne sont pas suffisantes pour permettre d’établir une corrélation entre la dysfonction cardiaque observée avec le trastuzumab et ces facteurs chez les patientes atteintes d’un CSM surexprimant HER2.

Conduite et utilisation de machines

Le trastuzumab exerce une légère influence sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Des étourdissements et de la somnolence peuvent être ressentis durant un traitement par le trastuzumab. Les patients qui présentent des symptômes liés à la perfusion doivent être avisés de ne pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à la disparition complète des symptômes.

Système sanguin et lymphatique

Exacerbation d’une neutropénie causée par la chimiothérapie : Dans le cadre des essais cliniques comparatifs, avec répartition aléatoire, portant sur le CSM et le traitement adjuvant, conçus pour évaluer l’effet de l’ajout du trastuzumab à une chimiothérapie, les taux d’incidence par patiente de neutropénie modérée ou sévère et de neutropénie fébrile étaient plus élevés chez les patientes recevant le trastuzumab en association avec une chimiothérapie myélodépressive que chez celles recevant uniquement une chimiothérapie.

Classe IV : Incapacité d’effectuer toute activité physique sans gêne. Symptômes d’insuffisance cardiaque ou d’angine même au repos. Gêne accrue par la moindre activité physique.

Dans l’essai HERA portant sur le traitement adjuvant, 0,4 % des patientes traitées par le trastuzumab sont passées à un grade 3 ou 4 par rapport au grade initial, comparativement à 0,6 % dans le groupe sous observation, d’après les critères NCI-CTC.

Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831 sur le traitement adjuvant, il y a eu six décès attribuables à une septicémie ou à une neutropénie sévère. Cinq décès ont eu lieu dans le groupe recevant la chimiothérapie seule : deux patientes sont décédées d’une pneumonie accompagnée d’une neutropénie fébrile et trois patientes sont décédées de septicémie. Un décès est survenu dans le groupe trastuzumab plus chimiothérapie, attribuable à une infection / fièvre neutropénique avec infiltration pulmonaire. Tous les décès, à l’exception de deux décès attribuables à une septicémie, ont eu lieu pendant la période de traitement de l’étude.

Dans les rapports de pharmacovigilance sur le CSM, on a signalé des décès attribuables à un état septique chez des patientes atteintes de neutropénie sévère qui recevaient le trastuzumab et une chimiothérapie myélosuppressive, même si, dans les essais cliniques comparatifs sur le CSM (menés avant ou après la commercialisation), l’incidence de décès en raison d’un état septique n’était pas nettement accrue.

Le mécanisme physiopathologique de l’exacerbation de la neutropénie n’a pas été élucidé; l’effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique des agents chimiothérapeutiques n’a pas été parfaitement évalué. Si une neutropénie survient, il faut commencer un traitement approprié conforme aux lignes directrices et aux pratiques locales, et suivre les directives de la monographie des agents chimiothérapeutiques en ce qui concerne la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement (voir 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Modification de la dose).

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité telles l’anaphylaxie, les réactions à la perfusion et les manifestations pulmonaires :

L’administration de trastuzumab peut produire des réactions sévères d’hypersensibilité (y compris l’anaphylaxie), des réactions à la perfusion et des manifestations pulmonaires. Rarement, de telles réactions ont été mortelles (voir la discussion ci-dessous).

Il n’existe aucune donnée sur la meilleure façon de déterminer les patients qui peuvent être traités sans danger par le trastuzumab après avoir éprouvé une réaction sévère. Le trastuzumab a parfois été administré de nouveau à des patients qui s’étaient complètement rétablis de telles réactions. Avant la réadministration du trastuzumab, la majorité d’entre eux avaient reçu un traitement prophylactique comprenant des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes. Même si certains ont toléré la reprise du traitement, d’autres ont de nouveau présenté des réactions sévères, malgré la prophylaxie.

Réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie :

Des réactions sévères d’hypersensibilité ont été signalées dans de rares cas chez des patients traités par le trastuzumab. Les signes et symptômes comprennent l’anaphylaxie, l’urticaire, le bronchospasme, l’œdème de Quincke ou l’hypotension. Dans certains cas, les réactions ont été mortelles. Les symptômes survenaient habituellement durant la perfusion, mais certains rapports font mention d’une survenue

après la fin d’une perfusion. Les réactions le plus souvent signalées étaient liées à la perfusion initiale. Dans l’essai HERA, une patiente sous observation et dix patientes sous trastuzumab ont présenté une hypersensibilité. Huit des dix manifestations ont été considérées comme liées au trastuzumab. L’incidence de réactions allergiques dans l’analyse conjointe (chimiothérapie seule vs trastuzumab + chimiothérapie : 3,6 % vs 3,1 % dans l’étude B-31 et 1,1 % vs 0,3 % dans l’étude N9831) était comparable entre les deux groupes de traitement dans les deux études. Dans l’étude BCIRG006, l’incidence de réactions allergiques conformément aux critères NCI-CTC v 2.0 était de 9,4 %, de 12,3 % et de 14,9 % dans les groupes AC→T, AC→TH et TCH, respectivement.

Il faut arrêter la perfusion de trastuzumab chez tous les patients présentant des réactions sévères d’hypersensibilité. En cas de réaction d’hypersensibilité, administrer un traitement médical approprié pouvant comprendre de l’adrénaline, des corticostéroïdes, de la diphenhydramine, des bronchodilatateurs et de l’oxygène. Évaluer les patients et les surveiller attentivement jusqu’à la disparition complète des signes et des symptômes.

Réactions liées à la perfusion :

Des réactions liées à la perfusion de trastuzumab ont été signalées. Pour réduire le risque de telles réactions, une prémédication peut être administrée.

De graves réactions liées à la perfusion de trastuzumab ont été signalées : dyspnée, hypotension, hypertension, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, baisse de la saturation en oxygène et détresse respiratoire, tachyarythmie supraventriculaire et urticaire (voir 8 Effets indésirables). Il y a lieu de surveiller le patient pour déceler l’apparition de réactions liées à la perfusion. L’interruption de la perfusion peut aider à maîtriser ces symptômes, et la perfusion peut être reprise une fois les symptômes disparus. On peut traiter ces symptômes avec un analgésique/antipyrétique comme la mépéridine ou le paracétamol, ou un antihistaminique comme la diphenhydramine. Des réactions graves ont été traitées avec succès par un traitement de soutien, soit l’administration d’oxygène, d’agonistes bêta-adrénergiques et de corticostéroïdes (voir 8 Effets indésirables). La prise en charge appropriée des patients ayant une hypertension non maîtrisée ou des antécédents d’hypertension doit être envisagée avant la perfusion de trastuzumab.

D’habitude, les réactions sévères étaient liées à la première perfusion de trastuzumab, survenant généralement pendant la perfusion ou immédiatement après. Chez certains patients, les symptômes se sont aggravés et ont dégénéré en d’autres complications pulmonaires. On a signalé des cas d’amélioration initiale suivie d’une détérioration clinique, ainsi que des réactions à retardement avec détérioration clinique rapide. Des décès sont survenus de quelques heures à une semaine après la perfusion. Très rarement, des patients ont éprouvé des symptômes de réaction à la perfusion ou des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion de trastuzumab. Il faut avertir les patients de la possibilité d’apparition tardive de tels symptômes, et leur indiquer de consulter leur médecin le cas échéant. Dans de rares cas, ces réactions ont été associées à une évolution clinique aboutissant au décès. Les patients présentant de la dyspnée au repos à cause des complications d’un cancer avancé et d’affections concomitantes courent peut-être un risque accru de réaction mortelle à la perfusion. Il ne faut donc pas traiter ces patients par le trastuzumab.

Manifestations pulmonaires :

Des manifestations pulmonaires sévères ayant entraîné la mort ont été signalées lors de l’emploi du trastuzumab dans les études cliniques sur le traitement adjuvant du cancer du sein et durant la période post-commercialisation chez des patientes atteintes d’un CSM. Ces manifestations peuvent ou non faire partie des réactions liées à la perfusion ou des réactions à apparition tardive (voir 7 Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion), et le délai avant leur apparition a varié de 24 heures à plus de 30 jours après le début du traitement par le trastuzumab. Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (souvent accompagnée de dyspnée), notamment des infiltrations pulmonaires, une pneumonite, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème pulmonaire aigu, une insuffisance respiratoire, un syndrome de détresse respiratoire aiguë et une pneumonie, ont été signalés. Les facteurs de risque associés à la maladie pulmonaire interstitielle comprennent le traitement antérieur ou concomitant par d’autres antinéoplasiques connus pour y être associés comme les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine, ainsi que la radiothérapie. Les patients qui présentent une dyspnée au repos attribuable à des complications d’un cancer avancé, ainsi que des affections concomitantes, pourraient courir un risque accru de manifestations pulmonaires. Par conséquent, ces patients ne doivent pas être traités par le trastuzumab.

D’autres réactions sévères, signalées rarement chez des patientes atteintes d’un CSM après la commercialisation du produit, comprennent la pneumonite et la fibrose pulmonaire. Tous les cas confirmés de fibrose pulmonaire qui ont été rapportés jusqu’à présent sont caractérisés par la présence d’au moins un facteur confusionnel important, tel qu’une maladie pulmonaire préexistante ou une chimiothérapie préalable ou concomitante par le cyclophosphamide, par exemple. Une relation causale entre le trastuzumab et la fibrose pulmonaire ne peut cependant pas être exclue. Santé reproductive

Il faut conseiller aux femmes qui peuvent devenir enceintes d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement par le trastuzumab et pendant au moins 7 mois après la fin de celui-ci (voir 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique).

• Fertilité

  On ignore si le trastuzumab peut avoir un effet sur la capacité de reproduction. Les études de reproduction animale n’ont montré aucun signe d’altération de la fertilité ni d’effets nocifs pour le fœtus (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement). Appareil respiratoire

Voir 7 Mises en garde et précautions, Manifestations pulmonaires.

Thrombose/embolie

On a observé une thrombose ou une embolie, mortelle dans de rares cas, chez des patientes ayant reçu le schéma trastuzumab plus chimiothérapie dans les études sur le traitement adjuvant et le traitement du cancer métastatique (voir 8 Effets indésirables).

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Des études de reproduction ont été effectuées chez le singe cynomolgus à des doses atteignant 25 fois la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab recommandée chez l’humain. Ces doses n’ont aucunement altéré la fécondité ni porté atteinte au fœtus (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement). Cependant, quand on évalue le risque de toxicité sur la reproduction chez l’humain, il est important de considérer la signification de la forme murine du récepteur HER2 dans le développement embryonnaire normal et la mort des embryons chez les souris mutantes dépourvues de ce récepteur. On a observé le passage trastuzumab dans le placenta au début de la gestation (jours 20-50) et à la fin de la gestation (jours 120-150).

Le trastuzumab peut avoir des effets nocifs sur le fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Durant la période suivant la commercialisation, des cas d’altération de la croissance rénale et/ou de la fonction rénale du fœtus, de retard de croissance intra-utérine et d’anomalies squelettiques liés à l’oligoamnios, dont certains ont été associés à une hypoplasie pulmonaire mortelle du fœtus, ont été signalés au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse chez des femmes traitées par le trastuzumab. De même, la relation de cause à effet n’a pu être exclue ni confirmée dans deux cas de défauts du septum interventriculaire signalés chez des nourrissons exposés au trastuzumab in utero. Dans un des deux cas, le défaut s’est spontanément résorbé neuf mois après la naissance. On ne dispose d’aucune autre information de suivi concernant la résolution du défaut dans le deuxième cas. On sait qu’HER2 est exprimé dans de nombreux tissus embryonnaires. Il faut conseiller aux femmes qui peuvent devenir enceintes d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement par le trastuzumab et pendant au moins 7 mois après la fin de celui-ci. Il y a lieu d’aviser les femmes qui deviennent enceintes du risque d’effets nocifs pour le fœtus. Si une femme enceinte est traitée par le trastuzumab, une surveillance étroite par une équipe pluridisciplinaire est souhaitable.

On doit surveiller la présence d’un oligoamnios chez les femmes traitées par le trastuzumab pendant la grossesse. En cas d’oligoamnios, il y a lieu d’effectuer une épreuve fœtale adaptée à l’âge gestationnel, conformément aux normes de soins communautaires. Une hydratation intraveineuse (i.v.) supplémentaire a été utile dans les cas d’oligoamnios, après l’administration d’autres agents chimiothérapeutiques, mais les effets de l’hydratation i.v. supplémentaire avec le traitement par le trastuzumab sont toutefois inconnus.

Les études de reproduction animale n’ont montré aucun signe d’altération de la fertilité ou d’effets nocifs pour le fœtus. Comme les études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prévoir ce qui va se passer chez l’humain, le trastuzumab ne doit être utilisé durant la grossesse que si les avantages potentiels pour la mère l’emportent sur le risque encouru par le fœtus.

7.1.2. Allaitement

Une étude menée sur des singes cynomolgus en période de lactation qui avaient reçu, du 120^e au 150^e jour de la gestation, des doses 25 fois plus élevées que la dose d’entretien hebdomadaire chez l’humain (2 mg/kg), a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel après la mise bas. L’exposition intra-utérine au trastuzumab et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n’ont été associées à aucun effet délétère sur la croissance et le développement des petits de la naissance à un mois. On ne sait pas si le trastuzumab passe dans le lait humain. Comme l’IgG humaine est excrétée dans le lait humain et qu’on ignore s’il y a absorption et risque pour l’enfant, il y a lieu de

décider s’il faut arrêter l’allaitement ou arrêter l’administration du médicament, compte tenu de la demi-vie d’élimination du trastuzumab et de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du trastuzumab dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Le trastuzumab a été administré dans le cadre d’études cliniques à 386 patientes âgées de 65 ans ou plus (253 dans les études sur le traitement adjuvant et 133 dans les études sur le traitement du CSM). Le risque de dysfonction cardiaque était plus élevé chez les patientes âgées, comparativement aux patientes plus jeunes, qu'il s’agisse du traitement adjuvant ou du traitement du cancer métastatique, et chez celles recevant le traitement adjuvant dans les études NSABP B-31, NCCTG N9831 et BCIRG006. Un âge ≥ 60 ans était associé à un risque accru de délai plus court avant la première manifestation cardiaque symptomatique dans l’étude BCIRG-006 (d’après 35 manifestations cardiaques chez 2066 patientes) (voir la définition des manifestations cardiaques dans la section 7 Mises en garde et précautions, Cardiotoxicité, Cancer du sein au stade précoce). Les limites dans la collecte des données et les différences dans les méthodologies des quatre études sur le trastuzumab dans le traitement adjuvant du cancer du sein empêchent de déterminer si le profil de toxicité du trastuzumab chez les patientes plus âgées est différent de celui que l’on observe chez les patientes plus jeunes. L’expérience clinique signalée n’est pas adéquate pour déterminer si les améliorations de l’efficacité (mesurées par le TRG, le DPM, la SG et la SSM) du traitement par le trastuzumab chez les patientes plus âgées diffèrent de celles que l'on observe chez les patientes de moins de 65 ans, et ce, tant pour le traitement de la maladie métastatique que pour le traitement adjuvant du cancer du sein précoce.

Dans l’étude ToGA (BO18255) sur cancer gastrique métastatique, sur les 294 patients traités par le trastuzumab, 108 (37 %) avaient 65 ans et plus, tandis que 13 (4,4 %) avaient 75 ans et plus. On n’a observé aucune différence globale dans l’innocuité ou l’efficacité.

Le risque de toxicité hématologique (leucopénie et thrombopénie) pourrait être accru chez les personnes âgées.

Des données laissent entendre que l’âge n’a pas d’influence sur le devenir du trastuzumab (voir 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique). Dans les études cliniques, les doses de trastuzumab n’ont pas été réduites chez les personnes âgées (≥ 65 ans).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Cancer du sein au stade précoce

Essai HERA

(traitement adjuvant séquentiel : utilisation du trastuzumab après une chirurgie ou après une chimiothérapie)

Voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Cardiotoxicité, Cancer du sein au stade précoce – tableaux 5 à 8 – pour la description des nombres absolus et des taux des critères d’évaluation cardiaque dans l’essai HERA, ainsi que du délai médian avant le retour à la FEVG initiale et la stabilisation de la FEVG dans l’essai HERA.

Dans l’essai HERA, après un suivi médian de 12 mois, une patiente sous observation et dix patientes sous trastuzumab ont présenté une réaction d’hypersensibilité. Huit des dix manifestations ont été considérées comme liées au traitement par le trastuzumab.

Au total, dans le groupe sous trastuzumab pendant 1 an, 124 patientes (7 %) ont mis fin à leur traitement par le trastuzumab en raison de manifestations indésirables, et 2 patientes (< 1 %) se sont retirées de l’étude pendant la phase de suivi après le traitement en raison de manifestations indésirables, selon les critères de retrait du protocole de l’essai HERA.

Veuillez consulter les tableaux 7 et 8 de la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Cardiotoxicité, Cancer du sein au stade précoce pour plus de renseignements sur le délai médian avant le retour à la FEVG initiale et la stabilisation de la FEVG après un suivi médian de 8 ans dans l’essai HERA.

Analyse conjointe – Étude B-31 du NSABP et étude N9831 du NCCTG

(traitement adjuvant concomitant : utilisation du trastuzumab en association avec le paclitaxel)

L’insuffisance ou la dysfonction cardiaque, les manifestations pulmonaires et l’exacerbation d’une neutropénie attribuable à la chimiothérapie ont été les réactions indésirables les plus graves signalées dans les deux études comparatives menées avec répartition aléatoire sur le traitement adjuvant du cancer du sein (étude B-31 du NSABP et étude N9831 du NCCTG, voir 14 Études cliniques). Voir 7 Mises en garde et précautions pour une description détaillée de ces réactions, et le tableau 9 pour une description de l’incidence et du type de manifestations cardiaques indiqués dans l’analyse conjointe.

Le profil de toxicité du trastuzumab semble être similaire dans les quatre essais (HERA, étude B-31 du NSABP, étude N9831 du NCCTG et étude BCIRG-006) sur le traitement adjuvant. La dysfonction cardiaque est la principale préoccupation associée au traitement par le trastuzumab (voir 7 Mises en garde et précautions).

Cancer du sein métastatique (CSM)

Les essais cliniques réalisés avant la commercialisation ont réuni 958 patientes traitées par le trastuzumab seul ou en association avec une chimiothérapie. Les données reproduites au tableau 20 sont issues de l’expérience avec le schéma posologique recommandé du trastuzumab dans l’essai clinique comparatif mené avec répartition aléatoire auprès de 234 patientes qui ont reçu le trastuzumab plus une chimiothérapie et l’étude sans insu où le trastuzumab a été administré seul à 213 patientes ayant un CSM surexprimant HER2.

Cancer gastrique métastatique (CGM)

L’étude ToGA (BO18255) était une étude de phase III, à répartition aléatoire, sans insu et multicentrique comparant le trastuzumab en association avec une fluoropyrimidine (FP) et le cisplatine à la chimiothérapie seule chez des patients atteints de cancer gastrique métastatique HER2-positif. Seuls 3,4 % des patients de chaque groupe de traitement présentaient un cancer au stade localement avancé. Chez la majorité des patients, le cancer était métastatique.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Cancer du sein au stade précoce

Essai HERA

(traitement adjuvant séquentiel : utilisation du trastuzumab après une chirurgie ou après une chimiothérapie)

L’essai HERA est un essai mené sans insu avec répartition aléatoire auprès de patientes atteintes d’un cancer du sein surexprimant HER2 au stade précoce. Le tableau 14 montre les manifestations indésirables signalées après un suivi médian de 8 ans chez ≥ 1 % des patientes, par traitement à l’étude.

Tableau 14 – Manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patientes de l’essai HERA, par traitement à l’étude – Analyse finale après un suivi médian de 8 ans (classification MedDRA v 15.0)

Tableau 14 – Manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patientes de l’essai HERA, par traitement à l’étude – Analyse finale après un suivi médian de 8 ans (classification MedDRA v 15.0)

Tableau 14 – Manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patientes de l’essai HERA, par traitement à l’étude – Analyse finale après un suivi médian de 8 ans (classification MedDRA v 15.0)

Tableau 14 – Manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patientes de l’essai HERA, par traitement à l’étude – Analyse finale après un suivi médian de 8 ans (classification MedDRA v 15.0)

Toute manifestation indésirable survenue plus d'une fois chez une même patiente n'est comptée qu'une seule fois. * Soixante-neuf des 93 manifestations de type insuffisance cardiaque congestive signalées dans le groupe ayant reçu le trastuzumab sur un an sont survenues dans les 365 premiers jours suivant la répartition aléatoire. # Des manifestations indésirables graves de cellulite et d’érésipèle ont aussi été signalées dans l’essai HERA.

Analyse conjointe – Étude B-31 du NSABP et étude N9831 du NCCTG

(traitement adjuvant concomitant : utilisation du trastuzumab en association avec le paclitaxel)

Les manifestations indésirables selon la classification NCI-CTC v. 2.0 (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria v 2.0) survenues à une fréquence ≥ 1 % dans les études NSABP-B31 et NCCTG N9831 sont résumées aux tableaux 15 et 16.

Tableau 15 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude B-31 (analyse finale après un suivi médian de 8,1 ans dans le groupe sous AC→T + H; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 15 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude B-31 (analyse finale après un suivi médian de 8,1 ans dans le groupe sous AC→T + H; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 15 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude B-31 (analyse finale après un suivi médian de 8,1 ans dans le groupe sous AC→T + H; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 15 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude B-31 (analyse finale après un suivi médian de 8,1 ans dans le groupe sous AC→T + H; classification NCI-CTC v. 2.0)

^a Terminologie NCIC-CTC

A = doxorubicine; C = cyclophosphamide; H = trastuzumab; T = paclitaxel

Note : Seules les manifestations de grade 3–5, les manifestations de grade 2 liées au traitement, la dysfonction ventriculaire gauche de grade 2–5 et la dyspnée de grade 2–5 ont été relevées pendant le traitement à l’étude et pendant 3 mois par la suite.

Le terme « neutropénie fébrile » fait référence à une neutropénie fébrile sans signe d’infection; il n’était pas prévu de relever une baisse des neutrophiles.

* Terme consigné sur la fiche d’observation des manifestations indésirables

Tableau 16 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude N9831 (analyse finale après un suivi médian de 8,1 ans dans le groupe sous AC→T + H; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 16 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude N9831 (analyse finale après un suivi médian de 8,1 ans dans le groupe sous AC→T + H; classification NCI-CTC v. 2.0)

^a Terminologie NCIC-CTC

A = doxorubicine; C = cyclophosphamide; H = trastuzumab; T = paclitaxel

Note : Seules les manifestations hématologiques de grades 4 et 5 liées au traitement, les manifestations non hématologiques de grade 3–5, les manifestations cardiaques de grade 1–5 et l’arthralgie, la myalgie, les altérations unguéales ainsi que la neuropathie motrice et sensorielle de grade 2–5 ont été relevées pendant la période de traitement. Pendant le suivi post-traitement, seules les ischémies/infarctus, les thromboses/embolies, les pneumonites/infiltrations pulmonaires et les manifestations lymphatiques de grade 3–5 ont été relevées.

* Terme consigné sur la fiche d’observation des manifestations indésirables

Étude BCIRG-006

(traitement adjuvant concomitant : utilisation du trastuzumab en concomitance avec le docétaxel)

Les manifestations indésirables (classification NCI-CTC v. 2.0) qui se sont produites à une fréquence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 sont résumées au tableau 17. Pour les manifestations indésirables qui n’ont pas pu être classées selon la classification NCI-CTC, on a utilisé le dictionnaire de codification COSTART (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms; tableau 18).

Tableau 17 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 17 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 17 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 17 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 17 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 17 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification NCI-CTC v. 2.0)

Tableau 17 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification NCI-CTC v. 2.0)

A = doxorubicine; C = cyclophosphamide; H = trastuzumab; T = docétaxel; C (dans TCH) = carboplatine Note : Dans l’étude BCIRG-006, on a relevé toutes les manifestations indésirables de nature hématologique et non hématologique, les manifestations indésirables de nature cardiaque ainsi que les données de laboratoire.

Tableau 18 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification COSTART)

Tableau 18 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification COSTART)

Tableau 18 – Manifestations indésirables (tous grades confondus) survenues à une incidence ≥ 1 % dans l’étude BCIRG-006 (suivi de 5 ans; classification COSTART)

Cancer du sein métastatique (CSM)

Tableau 19 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0649g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 19 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0649g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 19 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0649g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 19 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0649g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 20 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0648g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 20 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0648g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 20 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0648g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 20 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0648g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 20 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0648g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 20 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0648g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 20 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0648g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)

Tableau 20 – Manifestations indésirables dont l’incidence était ≥ 1 % chez les patientes de l’étude H0648g (jusqu’à la première progression de la maladie au cours de l’étude)