Flagystatin (Sanofi-Aventis Canada, Ovule) : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 5

1. 1.

   Indications ................................................................................................................ 5

   1.1. Pédiatrie ................................................................................................................... 5

   1.2. Gériatrie ................................................................................................................... 5

2. 2. Contre-indications ..................................................................................................... 5
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ....................................... 5
4. 4.

   Posologie et administration ....................................................................................... 6

   4.1. Considérations posologiques ................................................................................... 6

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 6

   4.5. Dose oubliée ............................................................................................................ 6

5. 5. Surdose ..................................................................................................................... 6
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................ 7
7. 7.

   Mises en garde et précautions ................................................................................... 7

   Généralités ......................................................................................................................... 7

   Appareil cutané .................................................................................................................. 8

   Appareil digestif ................................................................................................................. 8

   Conduite et utilisation de machines .................................................................................. 8

   Fonction psychiatrique ...................................................................................................... 8

   Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ................................................................... 9

   Santé reproductive .......................................................................................................... 10

   Sensibilité et résistance ................................................................................................... 10

   Surveillance et examens de laboratoire .......................................................................... 10

   Système nerveux .............................................................................................................. 10

   Système sanguin et lymphatique ..................................................................................... 11

   7.1. Populations particulières ....................................................................................... 11

   7.1.1. Grossesse ......................................................................................................... 11

   7.1.2. Allaitement ....................................................................................................... 11

   7.1.3. Enfants et adolescents ..................................................................................... 12

   7.1.4. Personnes âgées .............................................................................................. 12

8. 8.

   Effets indésirables ................................................................................................... 12

   8.1. Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 12

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................. 12

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ...................................... 14

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................ 15

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................... 15

   9.3. Interactions médicament-comportement ............................................................. 15

   9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................. 15

   9.5. Interactions médicament-aliment ......................................................................... 16

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 16

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................... 16

10. 10.

    Pharmacologie clinique ........................................................................................... 16

    10.1. Mode d’action .................................................................................................. 16

    10.2. Pharmacodynamie ........................................................................................... 16

    10.3. Pharmacocinétique .......................................................................................... 17

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 22
12. 12. Instructions particulières de manipulation du produit .............................................. 22

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 23

1. 13. Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 23
2. 14. Études cliniques ...................................................................................................... 24
3. 15. Microbiologie .......................................................................................................... 24
4. 16. Toxicologie non clinique .......................................................................................... 24

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 26

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

FLAGYSTATIN (métronidazole et nystatine) est indiqué pour :

• Infections vaginales mixtes à Trichomonas vaginalis et à Candida albicans

FLAGYSTATIN a des propriétés antibactériennes et antifongiques. Pour réduire le développement de bactéries/champignons résistants aux médicaments et maintenir l'efficacité de FLAGYSTATIN et d'autres médicaments antibactériens/antifongiques, FLAGYSTATIN ne doit être utilisé que pour traiter des infections vaginales mixtes avérées ou fortement suspectées.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2. Gériatrie

Gériatrie : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2. Contre-indications

Hypersensibilité à FLAGYSTATIN (métronidazole et nystatine), à l’un de ses constituants ou aux imidazolés, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour une liste complète de ces ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

Le traitement combiné avec métronidazole par voie orale doit être évité chez les patientes présentant des troubles neurologiques en évolution ou des antécédents de dyscrasie sanguine, d’hypothyroïdisme ou d’hyposurrénalisme, à moins que, de l’avis du médecin, les avantages ne l’emportent sur les risques possibles pour les patientes.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Des cas graves d’hépatotoxicité ou d’insuffisance hépatique aiguë, ayant parfois mené au décès, survenus très rapidement après le début du traitement, ont été signalés avec des produits à base de métronidazole à action systémique chez des patientes atteintes du syndrome de Cockayne. Dans cette population, il convient donc d’utiliser FLAGYSTATIN seulement après avoir soigneusement évalué les risques et les avantages et uniquement s’il n'existe aucun autre choix de traitement (voir 7 Mises en garde et précautions).
• Des effets cutanés indésirables graves ont été signalés avec le métronidazole (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cutané)

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

Il ne faut envisager l’instauration d’un traitement par FLAGYSTATIN chez les femmes que dans les cas où l’infection à Trichomonas ou à Candida a été confirmée par les techniques diagnostiques appropriées. Chez les hommes, il est recommandé d’administrer le métronidazole par voie orale à ceux qui, de toute évidence, sont la source de la réinfection de leur partenaire sexuelle, ainsi qu’à ceux qui souffrent d’une infection génito-urinaire reconnue (voir 7 Mises en garde et précautions).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Introduire profondément dans le vagin chaque soir, pendant 10 jours consécutifs, un ovule vaginal.

Si, après 10 jours de traitement, la guérison n’est pas obtenue, un deuxième traitement de 10 jours peut être administré.

Si Trichomonas vaginalis n’est pas complètement éliminé, administrer par voie orale 250 mg de métronidazole deux fois par jour, pendant 10 jours.

Il ne faut pas utiliser l’applicateur après le 7^e mois de la grossesse.

Enfants (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de FLAGYSTATIN dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patientes n’est pas autorisée par Santé Canada.

Personnes âgées : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de FLAGYSTATIN dans la population gériatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patientes n’est pas autorisée par Santé Canada.

4.5. Dose oubliée

Si une dose est oubliée, la patiente doit omettre la dose oubliée et le schéma posologique régulier doit être repris. Les patientes doivent être informées qu'une double dose ne doit jamais être insérée.

5. Surdose

Symptômes

Aucun cas d’empoisonnement aigu accidentel de FLAGYSTATIN n’a encore été signalé. Cependant, on a rapporté l’ingestion de doses orales uniques de métronidazole, pouvant atteindre 12 g, dans des cas de tentatives de suicide et de surdoses accidentelles, dont les seuls symptômes ont été des vomissements, une ataxie et une légère désorientation.

L’administration orale de doses massives de nystatine peut également provoquer des troubles gastro intestinaux (nausées, vomissements et diarrhée).

Traitement

Il n’y a pas d’antidote spécifique. L’administration de charbon activé peut favoriser l’élimination du

médicament non absorbé. On recommande l’instauration de mesures de soutien générales.

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Disponible en boîtes de 10 ovules avec applicateur.

7. Mises en garde et précautions

Voir Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Le métronidazole s’est révélé carcinogène chez la souris et le rat (voir 16 Toxicologie non clinique). On doit éviter l’emploi superflu de ce médicament et son utilisation durant une période prolongée doit être évaluée soigneusement. Son emploi doit être strictement réservé aux affections décrites à la section 1 Indications.

La nystatine ne possède que peu ou pas d’activité antibactérienne tandis que le métronidazole exerce une activité sélective vis-à-vis certaines bactéries anaérobies; par conséquent, FLAGYSTATIN peut ne pas être efficace contre les infections vaginales bactériennes.

Une résistance primaire à la nystatine est rare; des cas de résistance croisée à d’autres antibiotiques polyènes ont déjà été signalés.

La nystatine n’est pas absorbée à travers les muqueuses; en conséquence, aucun effet systémique n’est attendu (voir 10 Pharmacologie clinique). On a signalé des cas d’irritation ou de sensibilisation locales après l’application locale; en pareil cas, il est recommandé de cesser le traitement (voir 8 Effets indésirables).

FLAGYSTATIN ne doit être prescrit qu’en présence évidente d’infestation à Trichomonas ou de candidose.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Une fois la candidose confirmée, il faut rechercher la présence de tout facteur pouvant favoriser la croissance fongique. Il est essentiel d’éliminer ces facteurs ou d’en contrer les effets pour éviter les récurrences.

Il est recommandé de traiter simultanément tous les sites atteints par Candida (p. ex., infection intestinale et vaginale ou autre).

Aviser les patientes de ne pas consommer d’alcool durant le traitement par FLAGYSTATIN et au moins une journée après celui-ci, vu le risque de réactions avec le métronidazole semblables à celles que l’on observe avec le disulfirame.

Appareil cutané

Effets cutanés indésirables graves : des cas de réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG) et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés dans le cadre de l’emploi de FLAGYSTATIN (voir 8 Effets indésirables). Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères, telles que la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalés avec le métronidazole (voir 8 Effets indésirables). Si des symptômes ou des signes de SSJ, NET, PEAG ou DRESS sont présents, le traitement par FLAGYSTATIN doit être immédiatement interrompu.

Les patientes doivent être informées des signes et des symptômes à surveiller et faire l’objet d’un suivi étroit visant à déceler toute manifestation cutanée grave. Il faut mettre fin au traitement dès les premiers signes d’éruption cutanée, de lésion des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Appareil digestif

L'utilisation du métronidazole peut augmenter le risque de maladie inflammatoire de l’intestin (MII) subséquente

Conduite et utilisation de machines

Il doit être conseillé aux patientes de ne pas conduire de véhicules ou d'utiliser des machines en raison du risque de confusion, d'étourdissements, de vertiges, d'hallucinations, de convulsions ou de troubles oculaires lorsqu'elles sont traitées avec le métronidazole.

Fonction psychiatrique

Des cas d'idées suicidaires avec ou sans dépression ont été rapportés pendant le traitement par FLAGYSTATIN. Les patientes doivent être avisées d'arrêter le traitement et de contacter immédiatement leur professionnel de la santé si elles présentent des symptômes psychiatriques pendant le traitement.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

FLAGYSTATIN, une préparation contenant du métronidazole, doit être utilisé avec beaucoup de précautions chez les patientes ayant des antécédents de concentrations élevées d’enzymes hépatiques ou de lésions hépatiques associées à l’administration antérieure de métronidazole (voir 8 Effets indésirables).

Des cas graves d’hépatotoxicité ou d’insuffisance hépatique aiguë, ayant parfois mené au décès, survenus très rapidement après le début du traitement, ont été signalés avec des produits à base de métronidazole à action systémique chez des patientes atteintes du syndrome de Cockayne. Dans cette population, il convient donc d’utiliser FLAGYSTATIN seulement après avoir soigneusement évalué les risques et les avantages et uniquement s’il n'existe aucun autre choix de traitement. Il est impératif de procéder à des bilans hépatiques immédiatement avant le début du traitement, pendant et après le traitement, tant que la fonction hépatique ne se situe pas à l’intérieur des limites de la normale ou que les valeurs de départ ne sont pas atteintes. Si les valeurs du bilan hépatique augmentent de façon marquée pendant le traitement, il faut arrêter l’administration du médicament. Il faut aviser les patientes atteintes du syndrome de Cockayne de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme de lésion hépatique possible et de cesser de prendre FLAGYSTATIN (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

FLAGYSTATIN doit être administré avec prudence aux patientes atteintes d’encéphalopathie hépatique. Les patientes qui ont une grave maladie du foie métabolisent le métronidazole plus lentement, ce qui provoque l’accumulation du métronidazole et de ses métabolites dans le plasma. Par conséquent, il faut administrer à de telles patientes des doses de FLAGYSTATIN inférieures à celles qui sont habituellement recommandées, en usant de prudence.

Il faut aviser les patientes que leurs urines peuvent être plus foncées pendant la prise de FLAGYSTATIN (effet du métabolite du métronidazole).

Santé reproductive

Si le partenaire sexuel présente des symptômes d’infestation à Trichomonas, il devra aussi être traité avec du métronidazole, par voie orale, pour éviter une réinfestation.

L’efficacité des condoms ou des diaphragmes pourrait être réduite par les corps gras contenus dans les ovules vaginaux à base de nystatine et de métronidazole. Leur emploi n’est donc pas recommandé durant le traitement par FLAGYSTATIN.

Le traitement ne doit pas être interrompu durant les menstruations.

L’injection de produits dans le vagin, le port de tampons menstruels et l’utilisation de savons au pH acide (pour l’hygiène personnelle) ne doivent pas être utilisés pendant le traitement, car ils peuvent favoriser la réplication fongique.

Il est possible que des effets indésirables normalement associés à l’administration orale de métronidazole ou de nystatine puissent se produire après l’administration vaginale de FLAGYSTATIN.

Sensibilité et résistance

Développement d’organismes pharmacorésistants

La prescription de FLAGYSTATIN en l'absence d'infection vaginale mixte avérée ou fortement suspectée est peu susceptible de procurer des avantages à la patiente, et risque de développer des organismes résistants.

Potentiel de prolifération microbienne

L'utilisation prolongée de FLAGYSTATIN peut entraîner une prolifération de bactéries et de champignons non sensibles. Si l'infection n'est pas améliorée après 2 traitements de 10 jours, il faut obtenir des cultures pour guider le traitement ultérieur. Si de telles infections surviennent, cesser l'utilisation et instaurer un autre traitement.

Surveillance et examens de laboratoire

Le métronidazole peut interférer avec le dosage de certaines substances dans le sang, ce qui peut produire des résultats faussement négatifs ou des taux anormalement bas (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Système nerveux

Il faut surveiller l’apparition de réactions indésirables au métronidazole, telles que neuropathie périphérique ou centrale (paresthésie, ataxie, étourdissements, vertige et convulsions).

FLAGYSTATIN doit être utilisé avec prudence en présence de troubles nerveux périphériques et centraux graves, qu’ils soient évolutifs ou chroniques, car le métronidazole peut aggraver l’atteinte neurologique.

Arrêter le traitement par le métronidazole si l’on note de l’ataxie ou d’autres symptômes d’atteinte du SNC.

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patientes traitées par métronidazole. Si les patientes prenant du métronidazole présentent des symptômes indiquant un SEPR comme des maux de tête, une altération de l'état mental, des convulsions et des troubles visuels, une procédure radiologique (p. ex., IRM) doit être effectuée. Si un SEPR est diagnostiqué, une maîtrise adéquate de la tension artérielle et l'arrêt immédiat du métronidazole sont conseillés. La plupart des patientes se rétablissent complètement après la prise des mesures appropriées.

Système sanguin et lymphatique

Bien qu’aucune anomalie hématologique persistante n’ait été observée durant les études cliniques, il convient de contrôler la formule leucocytaire (totale et différentielle) avant et après l’administration de métronidazole, surtout s’il faut répéter le traitement.

Les patientes traitées par le métronidazole peuvent développer un purpura thrombopénique thrombotique (PTT) dans les 1 à 2 semaines suivant l’exposition. Le PTT se caractérise par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des signes neurologiques, à un dysfonctionnement rénal ou à de la fièvre. Le PTT est une affection potentiellement mortelle nécessitant un traitement rapide, y compris la plasmaphérèse.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Métronidazole : le métronidazole traverse la barrière placentaire. Bien qu’il ait été donné à des femmes enceintes sans provoquer de complications apparentes, on ignore ses effets sur l’organogenèse fœtale humaine; il vaut mieux l’éviter chez les patientes enceintes et ne pas administrer le produit pendant le premier trimestre de la grossesse.

Nystatine : on ne dispose d’aucune donnée fiable sur la tératogénicité de la nystatine issue d’études animales. Son emploi doit être évité, à moins que les avantages pour la mère ne l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus ou le bébé.

Il ne faut pas utiliser l’applicateur après le 7^e mois de la grossesse.

7.1.2. Allaitement

Métronidazole : comme le métronidazole est excrété dans le lait humain, il faut éviter de le prendre durant l’allaitement.

Nystatine : on ne sait pas si la nystatine passe dans le lait maternel.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (≤ 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables sont peu nombreux et bénins : sensation de brûlure ou d’irritation vaginales. Le goût amer, les nausées et les vomissements déjà constatés avec le métronidazole ont surtout été observés lorsque celui-ci était administré par voie orale en même temps que le traitement local par FLAGYSTATIN.

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Au cours des essais cliniques avec FLAGYSTATIN, certaines réactions, qui ne sont pas nécessairement dues au produit, ont été notées : taches de pigmentation cutanée dans la région des genoux, boursouflures sur tout le corps, douleur et œdème aux poignets et aux chevilles, prurit, céphalées, langue saburrale et fatigue.

Sont listés ci-après d’autres effets indésirables associés au métronidazole généralement observés après l’administration orale ou i.v. de métronidazole et à la nystatine :

Troubles sanguins et lymphatiques

Métronidazole : éosinophilie transitoire, neutropénie; des cas d’agranulocytose et de thrombocytopénie ont été signalés.

Troubles cardiaques

Métronidazole : palpitations et douleur thoracique.

Troubles oculaires

Métronidazole : troubles visuels passagers, tels que diplopie, myopie, vision trouble, diminution de l’acuité visuelle et altération de la vision en couleur. On a rapporté des cas de neuropathie/névrite optiques.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Métronidazole : déficience auditive/perte de l’ouïe (y compris hypoacousie, surdité, surdité neurosensorielle), acouphène.

Troubles gastro-intestinaux

Métronidazole : diarrhée, nausées, vomissements, douleur épigastrique, dyspepsie, constipation, décoloration de la langue/langue saburrale, sécheresse buccale, troubles du goût (y compris goût métallique) et mucosite orale. Des cas de pancréatite réversible ont été signalés.

Troubles généraux/touchant le point d’administration

Métronidazole : des cas de thrombophlébite sont survenus après l’administration i.v.; on a signalé des cas de fièvre.

Troubles hépatobiliaires

Métronidazole : une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline), ainsi que des cas d’hépatite cholestatique ou mixte et de lésions hépatocellulaires, s’accompagnant parfois d’ictère, ont été signalés.

Des cas d’insuffisance hépatique nécessitant une greffe ont été signalés chez des patientes traitées avec le métronidazole en association avec d’autres antibiotiques.

Des cas graves d’hépatotoxicité ou d’insuffisance hépatique aiguë, ayant parfois mené au décès, ont été signalés avec des produits à base de métronidazole chez des patientes atteintes du syndrome de Cockayne.

Troubles du système immunitaire

Métronidazole : œdème de Quincke, choc anaphylactique.

Nystatine : des réactions d’hypersensibilité peuvent se produire. On a signalé des cas d’irritation ou de sensibilisation locales après l’application locale. Des réactions cutanées (syndrome de Stevens-Johnson, entre autres) ont été rapportées.

Infections et infestations

Métronidazole : des cas de colite pseudomembraneuse ont été signalés.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Métronidazole : on a rapporté des cas d’anorexie.

Troubles du système nerveux

Métronidazole : convulsions, neuropathie sensorielle périphérique, ataxie transitoire, étourdissements, somnolence, insomnie, céphalées et méningite aseptique.

Des cas d’encéphalopathie (confusion, vertige) et de syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, trouble de la démarche, nystagmus et tremblements) ont été rapportés, lesquels peuvent se résorber à l’arrêt du traitement par le métronidazole.

Troubles psychiatriques

Métronidazole : troubles psychiatriques y compris confusion et hallucinations. Humeur déprimée.

Troubles de l’appareil génital

Sensation de brûlure au vagin.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Métronidazole : réactions d’hypersensibilité y compris bouffées vasomotrices, urticaire éruptions pustuleuses, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG). Éruption cutanée, prurit, et éruption médicamenteuse fixe. On a signalé des cas du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET). Plusieurs de ces rapports de cas ont révélé l’usage de médicaments concomitants communément associés avec le SSJ ou la NET.

Nystatine : on a signalé des cas d’irritation ou de sensibilisation locales après l’application locale; en pareil cas, cesser le traitement. Des réactions cutanées (notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), et la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG)) ont été rapportées.

Autres

Métronidazole : prolifération de Candida albicans dans le vagin, sécheresse et sensation de brûlure vaginales, dysurie et céphalées. Des baisses réversibles des lipides sériques ont été signalées. Un cas de gynécomastie a été rapporté; il s’est résorbé à l’arrêt du traitement par le métronidazole.

Nystatine : La nystatine n’est pas absorbée à travers les muqueuses; en conséquence, l’on n’observe pas d’effets systémiques à la suite d’applications locales du produit (voir 10 Pharmacologie clinique).

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Troubles cardiaques :

Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés, plus particulièrement lorsque le métronidazole était administré avec des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.

Troubles du système nerveux :

Métronidazole : vertiges.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été signalées avec le métronidazole.

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de ces interactions (celles qui constituent des contre-indications).

Il faut garder à l’esprit que les interactions médicamenteuses généralement associées à l’administration orale de métronidazole ou de nystatine peuvent se produire avec l’administration vaginale de FLAGYSTATIN.

9.3. Interactions médicament-comportement

Alcool : il faut éviter la consommation d’alcool et la prise de médicaments contenant de l’alcool pendant le traitement et au moins 1 jour par la suite, vu le risque de réaction semblable à celle qu’on observe avec le disulfirame (effet antabuse; bouffées vasomotrices, vomissements, tachycardie).

9.4. Interactions médicament-médicament

Busulfan : le métronidazole peut faire augmenter les concentrations plasmatiques du busulfan, ce qui peut mener à une intoxication aiguë par le busulfan.

Cyclosporine : les concentrations sériques de cyclosporine risquent d’augmenter. Si l’administration concomitante avec le métronidazole est nécessaire, il faut surveiller étroitement les taux sériques de cyclosporines et de créatinine.

Disulfirame : des réactions psychotiques ont été signalées lors de la prise concomitante de métronidazole et de disulfirame.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT : Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés, plus particulièrement lorsque le métronidazole était administré avec des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.

5-fluorouracile : l’administration concomitante de métronidazole réduit la clairance de la 5-fluorouracile, ce qui augmente les effets toxiques de cette dernière.

Lithium : le métronidazole peut faire augmenter les concentrations plasmatiques du lithium. Il faut surveiller les taux plasmatiques de lithium, de créatinine et des électrolytes pendant l’administration concomitante de lithium et de métronidazole.

Anticoagulothérapie orale (warfarine) : l’effet anticoagulant est accentué et le risque hémorragique est accru dû à une réduction du catabolisme hépatique. En cas d’administration concomitante avec le métronidazole, il faut mesurer le temps de Quick plus souvent et ajuster l’anticoagulothérapie au besoin.

Phénytoïne ou phénobarbital : l’élimination du métronidazole peut être accrue, ce qui se traduit par une baisse des concentrations plasmatiques du médicament. Chez des patientes recevant un traitement d’entretien par la phénytoïne, celle-ci a atteint un taux sanguin toxique après l’administration orale de métronidazole. Les taux de phénytoïne ont regagné le seuil thérapeutique sanguin après l’arrêt du traitement par le métronidazole.

Vécuronium : Une faible potentialisation de l’activité inhibitrice neuromusculaire du vécuronium a été observée chez des patientes recevant du métronidazole à raison de 15 mg/kg.

9.5. Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Interférence avec les tests de laboratoire :

Le métronidazole peut interférer avec le dosage de certaines substances dans le sang (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], lactate déshydrogénase [LDH], triglycérides, glucose), ce qui peut produire des résultats faussement négatifs ou des taux anormalement bas. Cette détermination analytique repose sur une diminution de l'absorption dans l'ultraviolet, un phénomène qui se produit lorsque l’hydrure de nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) est oxydé pour former le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Cette interférence est attribuable à la similitude entre le pic d’absorption du NADH (340 nm) et celui du métronidazole (322 nm) à un pH de 7 (voir 7 Mises en garde et précautions).

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le métronidazole exerce une action bactéricide contre les bactéries anaérobies; il est doté d’une activité trichomonacide et agit également Giardia lamblia et Entamoeba histolytica. Son mécanisme d’action précis n’a pas encore été entièrement déterminé. On a suggéré qu’un intermédiaire dans la réduction du métronidazole, produit seulement dans les bactéries anaérobies et les protozoaires, se lie à l’acide désoxyribonucléique et aux protéines de transport d’électrons, inhibant la synthèse ultérieure d’acides nucléiques.

La nystatine est un antibiotique antifongique, produit par une souche de Streptomyces noursei, actif contre les levures et les champignons similaires aux levures, y compris Candida albicans. L’activité antifongique provient probablement de la liaison des stérols dans la membrane cellulaire du champignon, induisant un changement de perméabilité membranaire qui provoque une fuite des composants intracellulaires. La nystatine n’a pas d’activité appréciable contre les bactéries.

10.2. Pharmacodynamie

L’effet du métronidazole est minime, voire nul sur les systèmes cardiovasculaire, respiratoire ou nerveux autonome du chien, du rat et de la souris.

L’activité in vitro a été étudiée en ajoutant du métronidazole en concentrations décroissantes à une série de cultures de Trichomonas vaginalis maintenues à 37 ºC. Dilué selon un rapport de 1:400 000, le métronidazole tue jusqu’à 99 % des souches de Trichomonas en 24 heures.

In vivo, l’injection sous-cutanée de 0,5 mL d’une culture de Trichomonas vaginalis, vieille de 48 heures, dans la région dorsale de souris traitées et de souris témoins permet d’observer, 7 jours plus tard, la présence chez les animaux témoins, de multiples abcès très riches en Trichomonas alors que les souris traitées à la dose orale de 12,5 mg par kg de métronidazole par jour présentent un tissu sous-cutané normal exempt de Trichomonas.

In vitro, la nystatine a une activité fongistatique sur Candida albicans, à une concentration de 3,12 mcg/mL (4,4 – 6,2 U/mL), en milieu liquide. On observe une activité fongicide après 5 heures de contact avec 1000 mcg/mL (1400 – 2000 U/mL) ou après 24 heures avec 100 mcg/mL (140 – 200 U/mL).

In vivo, des lapins ont été infestés par administration orale de 2,5 x 108 cellules de Candida albicans. Un traitement de 50 mg/kg (100 000 U/kg) per os, pendant 3 jours consécutifs, a réduit le nombre de microorganismes dans les selles de quelques millions à moins de 20 cellules de levure par gramme.

La mortalité, chez les lapins infestés par Candida albicans par voie i.v., est habituellement de 100 %. Elle est réduite à 62,5 % lorsqu’on administre, par voie sous-cutanée, 20 mg (40 000 UI) de nystatine deux fois par jour, pendant quatre jours.

Le métronidazole et la nystatine ne montrent pas d’antagonisme in vitro. Il a aussi été démontré qu’en association (dans la proportion de 5 mcg de métronidazole pour l’unité de nystatine, comme on les retrouve dans les comprimés vaginaux de FLAGYSTATIN), la nystatine n’altère pas l’activité trichomonacide du métronidazole et que celui-ci n’affecte pas l’activité de la nystatine contre Candida albicans. De plus, des quantités plus grandes de métronidazole n’ont pas eu d’effets contraires sur l’activité de la nystatine, et vice versa.

Il a également été démontré que les comprimés vaginaux, les ovules et la crème à base de métronidazole et de nystatine exercent sur Trichomonas vaginalis et Candida albicans une activité semblable à celle de chacun de leurs composants.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Après son administration par voie orale, le métronidazole est complètement absorbé, et sa concentration plasmatique atteint son maximum généralement en 1 ou 2 heures. Après l’administration de doses orales uniques de 500 mg, les concentrations plasmatiques maximales ont atteint approximativement 13 mg/L. À la posologie de 500 mg administrés 3 fois par jour par voie i.v., on a atteint l’état d’équilibre après environ 3 jours. Les moyennes des concentrations maximales et minimales établies à ce moment-là étaient respectivement de 26 et de 12 mg/L, et la demi-vie d’élimination, d’environ 7 à 8 heures. La comparaison de la pharmacocinétique du métronidazole par voie orale et par voie i.v. a révélé que pour les 2 voies, les surfaces sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps étaient essentiellement identiques.

On note une absorption percutanée négligeable du métronidazole suivant l’application topique d’une crème dosée à 1 %. Chez des volontaires en bonne santé, on n’a décelé aucune trace du médicament dans le plasma 12 heures après l’application sur une peau intacte d’une dose unique de 100 mg de crème dosée à 2 % de métronidazole marqué au 14C. De faibles pourcentages d’environ 1 % et 0,1 % de la dose appliquée ont été retrouvés dans l’urine et les fèces, respectivement. Après l’application de la crème dosée à 1 %, 1 fois par jour, pendant 1 mois, le médicament n’a été décelé qu’à l’état de traces (environ 1 % de la C_max obtenue après l’administration d’une dose de 200 mg par voie orale) chez 25 % des patientes. Aucune concentration plasmatique de métronidazole décelable n’a été mise en évidence chez les autres patientes.

Figure 1 – Concentration plasmatique moyenne de métronidazole après l’administration d’une dose unique (500 mg) par voie orale ou intraveineuse (n = 9 femmes)

Durant 2 études cinétiques au cours desquelles on a administré une dose unique de 1,5 g de métronidazole en perfusion intraveineuse de 50 à 60 minutes à des volontaires, on a obtenu un pic plasmatique de 30 à 40 mg/L 1 heure après le début de la perfusion. Les concentrations ont baissé à 10 mg/L après 12 heures et à 4 mg/L après 24 heures.

Métabolisme et élimination

Le métronidazole et ses métabolites sont éliminés principalement dans l’urine (de 60 à 80 % de la dose), l’excrétion fécale ne représentant que de 6 à 15 % de la dose. Les métabolites qui apparaissent dans l’urine sont produits surtout par l’oxydation de la chaîne latérale [c'est-à-dire le 1-(β-hydroxyéthyl)-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et l’acide méthyl-2 nitro-5 imidazole-acétique-1] et par la glycuroconjugaison, le métronidazole inchangé représentant environ 20 % du total.

Le métronidazole est la principale substance à apparaître dans le plasma, mais des quantités moins importantes du métabolite 2-hydroxyméthylé s’y retrouvent aussi. La proportion de ces substances varie au fil du temps, mais la concentration maximale du métabolite (C_max) représente environ 20 % de la C_max du métronidazole lors de l’administration orale.

Administration par voie orale Perfusion intraveineuse

Temps après l’administration 10.0

20.0

Liaison aux protéines :

Moins de 20 % du métronidazole en circulation se lient aux protéines plasmatiques.

Distribution tissulaire :

Le Tableau 2 suivant indique les concentrations de métronidazole retrouvées dans les divers tissus et liquides de l’organisme.

Tableau 2 – Concentrations de métronidazole dans les divers tissus et liquides de l’organisme

* Données non disponibles

Fonction rénale diminuée :

Une fonction rénale diminuée ne semble pas altérer la pharmacocinétique d’une dose unique de métronidazole, bien que la demi-vie d’élimination des métabolites soit prolongée.

Hémodialyse

Au cours de l’hémodialyse, le métabolite hydroxylé est éliminé du plasma environ trois fois plus rapidement que chez les sujets normaux. La comparaison des demi-vies d’élimination du métronidazole et de ses 2 métabolites est exposée dans le Tableau 3 ci-après.

Tableau 3 – Élimination du métronidazole après l’administration d’une dose intraveineuse unique (500 mg) chez des sujets normaux et chez des patientes atteintes d’insuffisance rénale

Par conséquent, aucune accumulation ne devrait se produire chez les patientes anuriques soumises à une dialyse régulière.

Dialyse péritonéale ambulatoire continue

On a administré 750 mg de métronidazole i.v. à 5 patientes sous dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Aucun changement significatif n’a été observé en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques du métronidazole (volume de distribution apparent, demi-vie d’élimination, clairance totale). La dialyse péritonéale ne semble pas diminuer les concentrations sériques des métabolites du métronidazole.

Fonction hépatique diminuée :

Chez les patientes qui présentent une fonction hépatique diminuée, le taux de clairance plasmatique du métronidazole est réduit, risquant ainsi d’entraîner une accumulation.

Figure 2 – Concentration plasmatique moyenne de métronidazole après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse (1,5 g) (n = 10)

La nystatine n’est pas absorbée à travers les muqueuses; en conséquence, l’on n’observe pas d’effets systémiques à la suite d’applications locales du produit.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les ovules à la température ambiante, entre 15 et 25 °C; protéger de la lumière.

1. 12. Instructions particulières de manipulation du produit

Aucune instruction spéciale de manipulation requise.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune des

substances médicamenteuses :

1. a) Métronidazole
2. b) Nystatine

Nom chimique : a) 1H-Imidazole-1-éthanol,2-méthyl-5-nitro ou 2 méthyl-5 nitroimidazole-1-éthanol.

1. b) Nystatine

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

1. a) C₆H₉N₃O₃; 171,2
2. b) Sans objet – la nystatine est un mélange d’au moins deux substances

Formule de structure : a)

1. b) La nystatine est une substance, ou un mélange d’au moins deux substances, résultant de la croissance de Streptomyces noursei.

Propriétés physicochimiques : Le métronidazole se présente sous forme de cristaux inodores ou de poudre cristalline de couleur blanche à jaune pâle. Il est stable dans l’air, mais devient plus foncé lorsqu’il est exposé à la lumière. Il est soluble dans l’acide chlorhydrique (rapport de 1:2), moyennement soluble dans l’eau et l’alcool, et légèrement soluble dans le chloroforme et l’éther.

La nystatine est un antifongique du groupe des antibiotiques polyènes, produit par la croissance de Streptomyces noursei. C’est une poudre jaune à beige pâle dont l’odeur rappelle celle des céréales. Hygroscopique, elle est affectée par l’exposition prolongée à la lumière, à la chaleur et à l’air. Elle est très soluble dans le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, légèrement à moyennement soluble dans le méthanol, l’alcool propylique et l’alcool butylique, pratiquement insoluble dans l’eau et l’alcool, et insoluble dans le chloroforme et l’éther.

14. Études cliniques

On ne dispose d’aucune donnée sur les essais cliniques.

15. Microbiologie

Aucune information microbiologique n'est disponible.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

Tolérance locale

Les comprimés vaginaux FLAGYSTATIN ont été administrés pendant 30 jours à 6 singes rhésus femelles. La comparaison avec un groupe sous placebo n’a révélé aucun effet relié au produit quant à l’apparence de la muqueuse, au comportement, aux signes de toxicité ni aux valeurs sanguines et biochimiques. Aucune altération spécifique et constante, à l’examen macroscopique et microscopique du vagin ou du col, n’a pu être mise en évidence chez les animaux traités.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du métronidazole administré par voie orale s’observe à 4,35 g/kg chez la souris et à 5 g/kg chez le rat.

Par la même voie, des doses de 7,68 millions d’U/kg de nystatine chez le rat, et de 8,1 à 12,5 millions d’U/kg chez la souris, ne se sont pas avérées toxiques. Par voie i.p., les DL50 varient de 29 430 à 50 040 U/kg chez la souris et de 85 068 à 93 440 U/kg chez le rat.

Toxicité subaiguë

Chez le rat, des doses ayant atteint 1000 mg/kg per os de métronidazole pendant 30 jours ont été bien tolérées. Des chiens recevant jusqu’à 50 mg/kg pendant un mois n’ont pas présenté de signes de toxicité, tandis que d’autres, soumis à des doses allant jusqu’à 225 mg/kg pendant 6 mois, ont manifesté de l’ataxie, de la rigidité musculaire et des tremblements. Ces réactions pourraient être imputables à une différence propre à l’espèce, ajoutée à l’administration prolongée de doses élevées.

Chez le rat traité à des doses orales quotidiennes de 121 000 à 810 000 U/kg de nystatine pendant 3 mois on n’a observé aucun effet sur les globules rouges ou blancs. Aux plus faibles doses, de la diarrhée, un ralentissement de la croissance et des écoulements nasaux ont été notés. Parmi les animaux qui ont reçu 810 000 U/kg chaque jour, on a observé des cas d’irritation gastro-intestinale, de diarrhée, d’émaciation et de déshydratation, ainsi que des cas de mortalité. Chez les chiens, des doses orales allant jusqu’à 450 000 U/kg, pendant des périodes variant de 185 à 217 jours, n’ont produit aucun changement histologique des organes.

Cancérogénicité :

Le métronidazole s’est révélé carcinogène chez la souris et le rat, mais pas chez le hamster. Le métronidazole a fait preuve d’effets mutagènes sur des bactéries in vitro. Or, des études menées in vitro sur des cellules mammaliennes, et in vivo auprès de rongeurs et d’humains, n’ont pas permis de conclure avec certitude que le métronidazole exerce des effets mutagènes.

Par conséquent, l’administration de FLAGYSTATIN durant une période prolongée doit être évaluée soigneusement (voir 7 Mises en garde et précautions).