Flarex : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

FLAREX^MD (suspension ophtalmique d’acétate de fluorométholone) est indiqué pour le traitement des affections allergiques et des autres états inflammatoires répondant aux stéroïdes des conjonctives palpébrales et bulbaires, de la cornée et du segment antérieur de l’œil.

Personnes âgées (plus de 65 ans) :

L’utilisation de FLAREX est déconseillée chez les personnes âgées car l’innocuité et l’efficacité de FLAREX n’ont pas été établies pour cette population.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans) :

L’utilisation de FLAREX est déconseillée chez les enfants et les adolescents car l’innocuité et l’efficacité de FLAREX n’ont pas été établies pour cette population.

CONTRE-INDICATIONS

FLAREX est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité à la fluorométholone, à tout ingrédient de la formulation ou à tout composant du contenant. Pour la liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET PRÉSENTATION de la monographie du produit.
• Hypersensibilité à d’autres corticostéroïdes.
• Kératite herpétique superficielle aiguë, vaccine, varicelle ou la plupart des maladies virales de la cornée et de la conjonctive.
• Infections mycobactériennes, dont la tuberculose oculaire.
• Mycoses oculaires.
• Infections oculaires aiguës non traitées, qui peuvent, comme toute autre maladie imputable à des micro-organismes, être masquées out aggravées par la présence du stéroïde.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Général

Ne pas injecter.

L’ordonnance initiale et le renouvellement de FLAREX ne devraient être rédigés qu’après un examen ophtalmologique approprié (y compris, mais sans s’y limiter, une évaluation de la pression intra-oculaire et une biomicroscopie à la lampe à fente). Si certains signes et symptômes ne s’atténuent pas après deux jours, il convient de réévaluer le cas. Ne pas utiliser FLAREX au delà de 10 jours, à moins que cela ne soit absolument nécessaire, et seulement sous surveillance ophtalmologique.

Des infections oculaires aiguës peuvent être masquées ou exacerbées par les médicaments stéroïdiens. L’utilisation prolongée peut augmenter le risque d’infection oculaire secondaire par des pathogènes du fait de la suppression de la réponse de l’hôte.

Des infections fongiques de la cornée sont particulièrement susceptibles de survenir concurremment à une application locale prolongée d’un stéroïde. Il faut envisager la possibilité d'une invasion fongique dans toute ulcération persistante de la cornée consécutive ou concomitante à l'emploi d'un stéroïde. Un traitement par FLAREX doit être arrêté en cas d’infection fongique.

Durant les maladies causées par des micro-organismes, l’infection peut être masquée, aggravée ou déclenchée par les corticostéroïdes. Chaque fois qu’il y a possibilité d’infection, il convient d’envisager l’ajout d’antibiotiques appropriés.

Recommander aux patients d’aviser leur médecin de toute utilisation antérieure de corticostéroïdes. S’il se produit une réaction de sensibilité ou toute autre réaction indésirable, arrêter le médicament.

Système endocrinien et métabolisme

Chez les patients prédisposés, notamment les enfants et les patients recevant des inhibiteurs de la CYP3A4 (p. ex., le ritonavir ou le cobicistat), des événements indésirables liés à l’utilisation de corticostéroïdes à action générale peuvent se produire après une utilisation intensive ou continue de corticostéroïdes ophtalmiques durant une période prolongée.

Ophtalmologie

L’utilisation des corticostéroïdes ophtalmiques topiques peut causer une augmentation de la pression intra-oculaire (PIO). Il est nécessaire de vérifier fréquemment la PIO, surtout chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de glaucome. L’utilisation prolongée de ces médicaments peut entraîner un glaucome, des lésions du nerf optique, une diminution de l'acuité et du champ visuels et/ou la formation de cataractes sous-capsulaires postérieures.

Le risque d’élévation de la PIO et/ou de formation de cataracte induites par le corticostéroïde augmente aussi chez les patients prédisposés (p. ex., les patients diabétiques).

Les corticostéroïdes ophtalmiques topiques peuvent ralentir la guérison des plaies cornéennes. On a signalé des cas de perforation lors de l’utilisation chronique de stéroïdes topiques dans le traitement de maladies causant un amincissement de la cornée ou de la sclérotique. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) topiques sont aussi connus pour ralentir ou retarder la cicatrisation ; il en résulte que l’utilisation concomitante d’AINS topiques et de stéroïdes topiques peut augmenter le potentiel de problèmes de cicatrisation.

Le port de lentilles cornéennes est déconseillé durant le traitement d’une inflammation oculaire. Si des patients portent des lentilles cornéennes durant le traitement, FLAREX ne doit pas être administré en présence de lentilles cornéennes souples. FLAREX contient du chlorure de benzalkonium, qui est connu pour décolorer les lentilles cornéennes souples. Il faut rappeler aux patients qu’ils doivent enlever leurs lentilles avant d’appliquer FLAREX et attendre 15 minutes au moins avant de les remettre.

L’instillation du produit peut causer un flou visuel ou d’autres troubles visuels momentanés réduisant la capacité du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Si cela se produit, le patient doit attendre que sa vue soit revenue normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’utilisation de FLAREX est déconseillée chez les femmes enceintes. L’innocuité de FLAREX durant la grossesse n’a pas été évaluée par des études cliniques adéquates et bien contrôlées chez l’humain. Des études chez l’animal ont montré que la fluorométholone, instillée dans les yeux, pouvait être embryocide, fœtotoxique et tératogène chez le lapin (voir la section TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : On ignore si FLAREX est excrété dans le lait maternel. Il convient d’être prudent en administrant FLAREX^* à une femme qui allaite.

Personnes âgées (plus de 65ans) : L’utilisation de FLAREX est déconseillée chez les personnes âgées.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans) : L’utilisation de FLAREX est déconseillée chez les enfants et les adolescents.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Il peut se produire un glaucome avec lésion du nerf optique, diminution de l'acuité visuelle et défauts de champ visuel, formation de cataracte et infection oculaire secondaire (consécutive à la suppression de la réponse inflammatoire de l’hôte). Le traitement oculaire prolongé par les corticostéroïdes peut entraîner une augmentation de la pression intra-oculaire chez certains sujets. Par ailleurs, on a observé des perforations cornéennes dans le cas de maladies causant un amincissement de la cornée. On a observé de rares cas de bulles filtrantes lors de l’utilisation de stéroïdes topiques après une opération de la cataracte. Il peut se produire occasionnellement des sensations de piqûre ou de brûlure.

Réactions indésirables observées après commercialisation

Troubles oculaires : Augmentation de la pression intra-oculaire, douleur oculaire ; irritation oculaire ; gêne oculaire ; sensation de corps étrangers dans l’œil ; vision floue ; hyperémie oculaire ; larmoiement accru ;

Autres troubles : Dysgueusie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été menée avec l’acétate de fluorométholone. L’utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdien (AINS) topique et de stéroïdes topiques peut retarder encore davantage la cicatrisation des plaies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie).

La prise concomitante de FLAREX et d’un inhibiteur de la CYP3A4, y compris le ritonavir et le cobicistat, peut accroître l’exposition systémique et ainsi augmenter le risque d’événements indésirables généraux. Il est déconseillé d’employer ces deux médicaments en même temps, sauf si les avantages sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires généraux des corticostéroïdes; dans ce cas, le patient devrait faire l’objet d’une surveillance de tels effets secondaires.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et ajustement de la posologie

Adultes : Instiller une ou deux gouttes du médicament dans le sac conjonctival de l’œil affecté ou des deux yeux, deux à quatre fois par jour. Au cours des 24 à 48 premières heures, les doses peuvent être augmentées, en toute sécurité, à deux gouttes toutes les deux heures. Il faut veiller à ne pas arrêter prématurément le traitement.

Si les signes et symptômes ne s’améliorent pas après 2 jours, le patient devrait être réévalué.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, administrer la dose oubliée le plus tôt possible. Continuer le traitement en prenant la dose suivante tel que prévu.

Administration

Recommander aux patients de bien agiter la bouteille avant chaque utilisation et de veiller à ce que l’extrémité du compte-gouttes ne touche pas l’œil, la paupière, ni aucune autre surface, pour éviter tout risque de contamination dangereuse du compte-gouttes et du médicament. Signaler aux patients que, si, après avoir enlevé le bouchon, le collet indicateur d’effraction est détaché, ils doivent l’enlever avant d’utiliser le produit.

SURDOSAGE

Le surdosage de corticostéroïdes topiques appliqués dans l’œil est peu probable. Arrêter le traitement si on soupçonne une utilisation excessive ou prolongée.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Les corticostéroïdes suppriment la réponse inflammatoire de l'organisme (œdème, formation de dépôts de fibrine, dilatation des capillaires, migration leucocytaire, prolifération des capillaires, formation de dépôts de collagène et de tissu cicatriciel) aux agents irritants chimiques, immunologiques ou mécaniques. Les corticostéroïdes peuvent entraîner une augmentation de la pression intra-oculaire chez les personnes sensibles. Ils sont absorbés par l’humeur aqueuse, la cornée, l’iris, la choroïde, le corps ciliaire et la rétine. L’absorption générale des corticostéroïdes ne prend de l’importance que si les doses utilisées dépassent les doses recommandées.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Protéger le médicament du froid et ranger le contenant à température ambiante, en position verticale. Ranger le produit hors de la vue et de la portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET PRÉSENTATION

FLAREX est une suspension ophtalmique stérile contenant :

Ingrédient médicinal : acétate de fluorométholone à 0,1 % p/v

Agent de conservation : chlorure de benzalkonium à 0,01 % p/v

Ingrédients non médicinaux : chlorure de sodium, phosphate de sodium monobasique, édétate disodique, hydroxyéthylcellulose, tyloxapol, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) et eau purifiée.

FLAREX est présenté en distributeurs DROP-TAINER^MD de 5 mL.

La protection contre l’effraction est assurée par un dispositif de fermeture à jupe immobilisée par le revêtement de la bouteille, qui se sépare du bouchon à l’ouverture.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, contacter le centre antipoison régional.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance active

Nom commun : acétate de fluorométholone

Nom chimique : 17-acétate de 9-fluoro-11β, 17-dihydroxy-6α-méthylprégna-1,4-diène-3, 20-dione

Formule et masse moléculaires : C₂₄H₃₁FO₅; 418,5

Formule structurelle :

Propriétés physico-chimiques

Description : Poudre blanche à blanc crème.

Solubilité : Très soluble dans le chloroforme et l’acétone, soluble dans l’éthanol, très légèrement soluble dans l'eau. Point de fusion : Environ 230^o C

Pouvoir rotatoire spécifique : +28^o dans le chloroforme.

ÉTUDES CLINIQUES

L’efficacité des corticostéroïdes dans le traitement des affections inflammatoires de l’œil est bien établie. Divers stéroïdes, comme la dexaméthasone (alcool) ou le phosphate de dexaméthasone, l’acétate ou le phosphate de prednisolone et la fluorométholone (alcool), ont été commercialisés à cette fin. Les effets anti-inflammatoires des stéroïdes réduisent l’intensité des signes et des symptômes de l’inflammation oculaire et peuvent prévenir des changements structuraux permanents susceptibles de détériorer la vision.

L’activité anti-inflammatoire intrinsèque du corticostéroïde et sa capacité de pénétrer dans la cornée (voie principale d’absorption des médicaments topiques dans l’humeur aqueuse), déterminent non seulement son efficacité, mais aussi sa tendance à provoquer des effets secondaires. Certaines des propriétés physico-chimiques des esters stéroïdiens peuvent être différentes de celles des alcools qui leur ont donné naissance. Des caractéristiques comme la solubilité ou le coefficient de partage (entre des solvants aqueux et non aqueux) peuvent influer sur la biodisponibilité des molécules dans l’œil.

Des études randomisées à double insu ont démontré que FLAREX^MD était significativement plus efficace (p = 0,03) que la fluorométholone (alcool) et aussi efficace que l’acétate de prednisolone dans le traitement de l’inflammation oculaire externe d’origine non microbienne. Ces trois stéroïdes se sont révélés essentiellement aussi efficaces les uns que les autres dans le traitement de l’uvéite antérieure.

L’élévation de la pression intra-oculaire (PIO) imputable à l’utilisation prolongée est probablement l’effet le plus grave de l’utilisation ophtalmique topique des corticostéroïdes. Le risque de provoquer une telle réaction varie suivant les médicaments actuellement commercialisés. Cependant, selon les données dont on dispose, la fluorométholone (alcool) est moins susceptible d’entraîner une élévation de la PIO chez les personnes sensibles que d’autres stéroïdes comme la dexaméthasone, la prednisolone et leurs dérivés.

L’acétate de fluorométholone résulte de l’estérification de la fluorométholone (alcool) par l’acide acétique en position 17. Il est probable que ce composé est hydrolysé in vivo pour régénérer la fluorométholone (alcool) qui lui a donné naissance. La tendance de l’acétate de fluorométholone à élever la PIO devrait donc être aussi faible que celle de la fluorométholone.

Sur les 20 volontaires en bonne santé, à qui on a administré deux gouttes de FLAREX quatre fois par jour, pendant 15 jours, seulement trois ont présenté une élévation de la PIO. Une étude croisée à double insu a démontré que FLAREX avait une tendance notablement plus faible à élever la PIO que le phosphate de dexaméthasone à 0,1 %.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études chez l’animal

Des expériences antérieures ont démontré la possibilité de modifier la biodisponibilité et, par conséquent, l’activité et l’efficacité des stéroïdes oculaires topiques par la formation de dérivés. On sait que les tissus oculaires contiennent des enzymes capables d’hydrolyser les esters, en particulier les esters de l’acide acétique et des stéroïdes. Le groupe acétate peut changer la lipophilie du stéroïde et modifier ainsi sa vitesse de passage à travers la cornée. On pense que les enzymes oculaires détachent le groupe acétate de la molécule par hydrolyse.

Pour déterminer si l’acétate de fluorométholone (estérification en position 17) conserve des propriétés anti-inflammatoires suffisantes dans l’œil, on a comparé son efficacité à celle d’autres stéroïdes en utilisant un modèle d’uvéite immunogène chez le lapin albinos. L’efficacité anti-inflammatoire de l’acétate de fluorométholone a été démontrée dans chacune des six expériences d’uvéite. Dans cette série d’expériences, l’acétate de fluorométholone et la fluorométholone (alcool) (tous les deux à la concentration de 0,1%) ont montré une activité égale comme agents anti-inflammatoires. Cependant, ces études n’ayant pas été conçues pour permettre une comparaison exhaustive des relations dose-réponse, il est impossible de conclure que les deux médicaments sont exactement équivalents.

L’effet de la suspension ophtalmique d’acétate de fluorométholone à 0,1 % a été étudié chez le lapin en utilisant un modèle de kératite dans lequel on mesurait la migration des granulocytes dans la cornée. L’administration topique de la suspension du médicament toutes les heures a entraîné une diminution moyenne de 46,8 % du nombre de granulocytes dans le stroma cornéen. Lors d’une étude suivant un protocole expérimental similaire, une suspension ophtalmique de fluorométholone (alcool) à 0,1% a provoqué une diminution moyenne de 30,8% de l’activité inflammatoire dans la cornée, telle que déterminée par la migration des leucocytes. Ainsi, l’acétate de fluorométholone semble plus efficace que la fluorométholone (alcool) pour réduire le nombre de leucocytes envahissant la cornée à la suite d’un stimulus inflammatoire.

TOXICOLOGIE

La suspension ophtalmique de fluorométholone à 0,1 % est commercialisée comme corticostéroïde ophtalmique aux États-Unis, au Canada et dans d’autres pays depuis la dernière décennie. Des études de la toxicité de la fluorométholone chez l’animal, y compris la DL₅₀ aiguë en administration intrapéritonéale chez la souris et le rat, la toxicité subaiguë des doses orales chez le rat et le chien et la toxicité subaiguë associée à l’application oculaire topique du médicament chez le lapin, ont permis de démontrer l’innocuité de la fluorométholone chez l’humain.

Les études toxicologiques sur l’acétate de fluorométholone sont résumées dans le tableau suivant :

Tableau 1 : Résumé des études de toxicologie menées avec l’acétate de fluorométholone

Lors d’études de reproduction, on a signalé que la fluorométholone (alcool) était tératogène et embryocide quand elle était instillée dans les deux yeux de lapines gestantes entre le 6^e et le 18^e jour de la gestation, avec des pertes et anomalies fœtales reliées à la dose, y compris : fente palatine, déformation de la cage thoracique, anomalies des membres et anomalies neurales comme l’encéphalocèle, craniorachischisis et spina bifida. On a signalé des anomalies fœtales accompagnant l’application oculaire de cortisone, d’hydrocortisone et de dexaméthasone lors d’études chez l’animal.

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’activité carcinogène ou mutagène de la fluorométholone.

RÉFÉRENCES

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